CN102816102A - 4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的合成方法和晶型以及包含其的药物组合物 - Google Patents

4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的合成方法和晶型以及包含其的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的合成方法和晶型以及包含其的药物组合物。

Description

4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的合成方法和晶型以及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种工业合成式(I)的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的方法:
Figure BDA00001742542800011
本发明还涉及4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I、其制备方法以及包含其的药物组合物。
此外，式(I)化合物的游离碱的晶型I也可以用本发明的方法获得并且构成了本发明的一部分，包含其的药物组合物也是如此。
背景技术
4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺具有在体内与中枢组胺能神经系统相互作用的特性。这些性质使其具有中枢神经系统活性，并且尤其可用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知缺陷。
在专利申请WO2005/089747中对4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺、其草酸盐形式的制备以及其治疗用途进行了描述。
由于这种化合物的药用价值，能够以可容易地转化成工业规模的有效合成方法获得这种化合物，从而以良好的收率和极佳的纯度生产4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐是很重要的。
能够以具有有价值的过滤特性并且易于配制成制剂的定义明确的、可以完美再现的晶型获得4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐也是十分重要的。
专利申请WO2005/089747描述了由4-羟基苄腈开始，经三步获得4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺草酸盐的方法，其中，所述4-羟基苄腈先经历O-烷基化反应，然后与八氢环戊二烯并[c]吡咯-型环系偶合形成4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苄腈。最后，使4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苄腈进行碱水解以生成4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺，其以草酸盐的形式结晶。三步的收率为46.6%。
发明内容
本发明涉及一种新的工业合成方法，该方法从药学观点看可以以令人满意的纯度、从工业观点看可以以有效的收率生成4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐。利用这种方法，可以确保具有遗传毒性的杂质的水平极低，这符合管理的要求。
更具体地讲，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法:
Figure BDA00001742542800021
该方法的特征在于，使式(II)的化合物:
Figure BDA00001742542800022
在高于100℃的温度下与氨反应，从而形成式(III)的化合物:
Figure BDA00001742542800031
将其还原得到式(IV)的二环的胺:
随后，使式(IV)的化合物:
-在碱性条件下、在极性介质中与式(V)的化合物进行偶合反应:
Figure BDA00001742542800033
其中Y表示其中的Hal是卤素的-CH2-Hal，或表示-CH2-OSO2-R基团，其中R是(C1-C6)烷基或-C6H4-CH3基团，
-或者在酸性介质中与式(V')的化合物一起进行还原胺化:
Figure BDA00001742542800034
其中R'和R″彼此独立地表示(C1-C6)烷基，或者R'和R″一起形成-(CH2)n-基团，其中n=2-3，或者基团R'和R″中的一个表示氢原子且另一个表示(C1-C6)烷基，
-或者与式(V″)的化合物一起进行还原胺化:
Figure BDA00001742542800035
从而得到式(I)化合物的游离碱，将其在HCl的存在下放置形成式(I)的化合物，将其以固体形式分离出来。
在本发明的一个优选实施方案中，使式(II)化合物与氨反应结束时所获得的反应混合物进行热解。所述的热解优选在高于或等于200℃，更优选高于或等于280℃的温度下进行。
式(III)化合物向式(IV)化合物的转化有利地是在存在氢和金属或包含金属的催化剂的条件下进行的。
式(V)的化合物优选是4-(3-氯丙氧基)苯甲酰胺。
式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应优选地是在存在碳酸盐、胺或氢氧化物的条件下进行的。在优选的碳酸盐、胺和氢氧化物中，可提及的有碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应更优选地是在存在碳酸钾或三乙胺的条件下进行的。此外，这一反应更优选地是在由一种或多种选自水、醇类、酮类、醚类、酰胺类、DMSO和乙腈的极性溶剂组成的极性介质中进行的。优选的醇是甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。优选的溶剂还包括酮类中的丙酮和甲基乙基酮、醚类中的四氢呋喃、甲基四氢呋喃和环戊基甲基醚，并且还包括酰胺类中的N-甲基-2-吡咯烷酮。式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应更优选地是在水/乙腈混合物或水/异丙醇混合物中进行的。
在式(IV)化合物与式(V')化合物在酸性介质中进行还原胺化的情况中，式(V')化合物优选是4-(3,3-二乙氧基丙氧基)苯甲酰胺。
此外，在HCl的存在下由式(I)化合物的游离碱形成盐的步骤优选地是在选自水、丙酮和醇的溶剂中进行的。优选的醇是甲醇、乙醇和异丙醇。对于这一成盐步骤而言，尤其优选地是丙酮和异丙醇。
任选地，使成盐步骤结束时分离出来的式(I)化合物进行重结晶。
要着重强调的是，这种合成方法使得能在工业规模以令人满意的收率特异性地获得化合物4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺，而非其反式同系物。除这一优点外，其还使得能够将各批产品中存在的具有遗传毒性的杂质(尤其是4-(3-氯丙氧基)苯甲酰胺)的水平控制在规定限以下。
其中Y表示-CH2-OSO2-R基团(其中R是(C1-C6)烷基或-C6H4-CH3基团)的式(V)化合物和式(V’)的化合物是新的，并且可用作式(I)化合物合成中的中间体。式(V”)的化合物也可用作式(I)化合物合成中的中间体。
本发明还涉及根据上述方法获得的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I。该晶型定义明确、可完美再现并且因此具有有价值的过滤、干燥、稳定特性并且易于配制成制剂。
式(I)化合物的晶型I的特征在于其X-射线粉末衍射图具有下列衍射线(布拉格角2θ,以±0.2°的度数进行表达):16.97°,17.84°,18.90°,20.32°,23.87°,27.10°,27.86°和30.34°。
更特定地，4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I可用下面的X-射线粉末衍射图来进行表征，所述衍射图是用具有X'Celerator检测器的PANalytical X'Pert Pro MPD衍射仪测量的并且用线位置(布拉格角2θ,以±0.2°的度数进行表达)和晶面间距d(以
Figure BDA00001742542800051
为单位进行表达)进行表达:
Figure BDA00001742542800052
除此之外，还用拉曼光谱对4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I进行了表征。在如下位置观察到显著的峰:1676cm-1,1606cm-1,1564cm-1,1152cm-1,830cm-1和296cm-1。
或者，可以同时用具有上面给出的8条显著线的X-射线粉末衍射图以及具有位于1606cm-1或1676cm-1处的显著峰的拉曼光谱对4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I进行表征。
获得这种晶型的优点是使得可以非常迅速和有效地进行过滤，并且可以制备具有一致和可再现的组成的药物制剂，当这些制剂准备用于口服施用时，这是尤其有利的。此外，4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I还具有突出的即时溶出特性。
由此获得的晶形具有足够的稳定性，从而可以长时间的储存而无需特定的温度、光、湿度或氧气水平条件。更具体地讲，已经发现4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I在如下条件下，在长达18个月的时期内非常稳定:
-在25°C、60%的湿度水平下，在聚乙烯双层袋中，
-在30°C、65%的湿度水平下，在聚乙烯双层袋中,
-在30°C、85%的湿度水平下，在聚乙烯双层袋中。
本发明另一方面涉及根据上述方法获得的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I。这种晶型定义明确并且可以完美地再现。在上述式(I)的盐酸盐的合成过程中获得这种形式并对其进行分离使得可以清除各批产品中存在的大部分具有遗传毒性的杂质。
式(I)化合物的游离碱的晶型I的特征在于其X-射线粉末衍射图具有下列衍射线(布拉格角2θ,以±0.2°的度数进行表达):6.25°,12.55°,17.74°,18.19°,19.43°,20.72°,21.00°,23.50°和27.00°。
更特定地，4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I可用下面的X-射线粉末衍射图来进行表征，所述衍射图是用具有X'Celerator检测器的PANalytical X'Pert Pro MPD衍射仪测量的并且用线位置(布拉格角2θ,以±0.2°的度数进行表达)和晶面间距d(以
Figure BDA00001742542800061
为单位进行表达)进行表达:
Figure BDA00001742542800071
此外，还用拉曼光谱对4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I进行了表征。在如下位置观察到显著的峰:292cm-1,618cm-1,1045cm-1,1483cm-1,1568cm-1,1683cm-1。
或者，可以同时用具有上面给出的9条显著线的X-射线粉末衍射图以及在1683cm-1处具有显著峰的拉曼光谱对4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I进行表征。
最后，还用固态NMR光谱对4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I进行了表征。在112.2ppm,119.2ppm,127.2ppm,128.6ppm,132.4ppm,162.2ppm和173.2ppm处观察到了显著的峰。更精确地，其13C CP/MAS(交叉极化魔角旋转)光谱具有如下峰(以ppm±0.2ppm进行表达):
Figure BDA00001742542800081
4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I以及其游离碱的晶型I的药理学研究已经表明，其对中枢神经系统具有显著活性，这使其可能用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症，以及用于治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛。更具体针对的神经变性疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆。
本发明还涉及包含作为活性成分的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I或其游离碱的晶型I以及一种或多种适宜的无毒惰性赋形剂的药物组合物。在本发明的药物组合物中，可提及的尤其是适用于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或鼻施用的那些药物组合物、片剂或糖锭剂、颗粒剂、舌下片、胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用的混悬液和口香糖。
可以根据病症的性质和严重程度、施用途径以及患者的年龄和体重来改变有用剂量。该有用剂量在每天1mg至100mg之间变化，每天施用一次或多次。4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I优选以2mg、5mg和20mg(以游离碱当量形式表达)(或者2.25mg、5.63mg和22.52mg盐酸盐)的日剂量进行施用。
具体实施方式
用下文的实施例来阐明本发明。
制备例1:4-(3-氯丙氧基)苯甲酰胺
将10.5kg4-羟基苯甲酰胺、10.58kg碳酸钾和83kg乙腈加入到反应器中。将该混合物搅拌，然后加入24.14kg 1-溴-3-氯丙烷的溶液。将该反应混合物在回流下加热4小时。在热的状态下加入水(105L)，然后，将该混合物冷却至5°C并过滤。将滤饼用水、然后用乙腈洗涤。以82%的收率得到粉末形式的标题产物。
熔点:144°C
制备例2:4-(3-氧代丙氧基)苯甲酰胺
步骤A:4-(3,3-二乙氧基丙氧基)苯甲酰胺
将500mg 4-羟基苯甲酰胺、1.51g碳酸钾、10mL DMF和730mg 3-氯-1,1-二乙氧基丙烷加入到烧瓶中。将该反应混合物在100℃下搅拌18小时，然后加入5mL水。将水相用乙酸乙酯萃取，然后收集有机相，用水洗涤并将其减压浓缩。以89%的收率和95%的化学纯度得到粉末形式的产物。
熔点:108°C
步骤B:4-(3-氧代丙氧基)苯甲酰胺
将5g步骤A得到的产物、100mL THF和94mL 1N盐酸溶液加入到烧瓶中。将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将水相用二氯甲烷萃取，然后将有机相减压浓缩。以96%的收率和93%的化学纯度得到固体形式的产物。
实施例1:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
步骤A:四氢环戊二烯并[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
将1kg 1,2-环戊烷二甲酸二乙酯和1.02kg 27%氨水加入到高压釜中。将该反应混合物在高压釜中在130°C的温度下加热最低4小时。在冷却至60°C和释压后，蒸发掉溶剂。然后，将残余物在280℃下热解1小时。通过在200℃下真空(4-12毫巴)蒸馏来对该酰亚胺进行纯化。在分离后，以96%的收率得到标题产物。
熔点:89°C
步骤B:顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯
将1kg步骤A的酰亚胺、250g亚铬酸铜和2L二恶烷加入到反应器中。将该反应混合物在265°C下在205巴的氢气压下搅拌至氢气吸收完全。在反应器冷却后，将催化剂滤出。
将该氢化液体加入到一个分离器中，然后加入0.37L水。通过加入96%的硫酸将其pH调至低于3。将下层的水相排出。在加入2.5L水后，在监测屈光指数的条件下，通过共沸蒸馏来除去残留的二恶烷。然后，通过加入30%氢氧化钠溶液来将其pH调至13。通过与水一起共沸蒸馏来对标题产物进行纯化，从而以83%的收率得到30%重量的溶液。
步骤C:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺
将13.35kg根据制备例1获得的4-(3-氯丙氧基)苯甲酰胺、10.33kg碳酸钾和168kg乙腈加入到反应器中。将该混合物搅拌。然后，以30%水溶液的形式加入34.74kg顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯、26.7L水。将该反应混合物在回流下加热至所有的起始材料都被消耗。然后加入水(13.3L)。将该混合物冷却至5°C，然后过滤并用水洗涤。以81%的收率和96%的化学纯度得到固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(600.13MHz;DMSO-d6;300K):7.82(d,2H,J=9.0Hz);7.79(bs,1H);7.14(bs,1H);6.95(d,2H,J=9.0Hz);4.06(t,2H,J=6.5Hz);2.57(m,2H);2.48(m,2H);2.44(bt,2H,J=6.5Hz);2.14(bd,2H,J=7.5Hz);1.86(qt,2H,J=6.5Hz);1.65-1.55(m,3H);1.45-1.38(m,1H);1.37-1.30(m,2H)其中bs:宽单峰;bd:宽二重峰;bt:宽三重峰
用实施例6至8给出的技术对由此获得的产物进行定性，证明得到了游离碱的晶型I。
步骤D:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
将14.69kg4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和122L水加入到反应器中。另外制备6.81kg 37%盐酸在11.54L水中的溶液。将13.75kg这种酸溶液加入到反应器中。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌1小时30分钟。在热的状态下对该混悬液进行过滤，然后，将滤器用水冲洗。然后，在保持体积恒定的条件下，对滤液进行溶剂变化以获得9/1的异丙醇/水比例。在0℃下对产物进行分离，用异丙醇对获得的沉淀进行洗涤。最后，以89%的收率和高于99%的化学纯度得到标题产物。
用实施例4至5给出的技术对由此形成的产物进行定性，证明得到了盐酸盐的晶型I。
步骤E:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
用异丙醇(264kg)和水(37.4L)的混合物对步骤D中获得的盐酸盐进行重结晶。将该混合物在回流下加热45分钟。在热的状态下对该溶液进行过滤，然后用异丙醇进行冲洗。然后，在55℃下引发结晶。将混合物在该温度下保持40分钟，然后冷却至0°C。数小时后，通过过滤对产物进行分离。在用异丙醇洗涤后，以93%的收率和高于99%的化学纯度得到粉末形式的标题产物。
熔点:213-215°C
用实施例4至5给出的技术对由此形成的产物进行定性，证明得到了盐酸盐的晶型I。
实施例2:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
步骤A:四氢环戊二烯并[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
该操作与实施例1步骤A所述的操作相同。
步骤B:顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯
该操作与实施例1步骤B所述的操作相同。
步骤C:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺
将15.2kg4-(3-氯丙氧基)苯甲酰胺、40.28kg顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯30%的水溶液、63.84kg水、21.48kg异丙醇和14.39kg三乙胺加入到反应器中。将该反应混合物搅拌并将其在回流下加热至所有的起始材料都被消耗掉。然后，将该反应混合物冷却至20°C，然后过滤并用异丙醇和水的混合物洗涤。以83%的收率和97%的化学纯度得到粉末形式的产物。
1H NMR:δ(600.13MHz;DMSO-d6;300K):7.82(d,2H,J=9.0Hz);7.79(bs,1H);7.14(bs,1H);6.95(d,2H,J=9.0Hz);4.06(t,2H,J=6.5Hz);2.57(m,2H);2.48(m,2H);2.44(bt,2H,J=6.5Hz);2.14(bd,2H,J=7.5Hz);1.86(qt,2H,J=6.5Hz);1.65-1.55(m,3H);1.45-1.38(m,1H);1.37-1.30(m,2H)其中bs:宽单峰;bd:宽二重峰;bt:宽三重峰
用实施例6至8给出的技术对由此形成的产物进行定性，证明得到了游离碱的晶型I。
步骤D:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
将16.49kg4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺、16.36kg丙酮、6.76kg浓盐酸水溶液和18.96kg水加入到反应器中。将混合物搅拌并在50°C下加热1小时。然后，在热的状态下将该混合物过滤到包含57.67kg丙酮和1.65kg水的第二个反应器中。然后，使该混合物回流并加入73.32kg丙酮。将回流维持10分钟，然后冷却至0°C。将产物滤出，用丙酮对获得的固体进行洗涤。以85%的收率和高于99%的化学纯度得到粉末形式的产物。
用实施例4至5给出的技术对由此形成的产物进行定性，证明得到了盐酸盐的晶型I。
实施例3:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
步骤A:四氢环戊二烯并[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
该操作与实施例1步骤A所述的操作相同。
步骤B:顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯
该操作与实施例1步骤B所述的操作相同。
步骤C:顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯盐酸盐
在一个烧瓶中，将2g顺式-八氢环戊二烯并[c]吡咯溶解于10mL乙醇中。将该溶液冷却至0°C，然后，加入1.64mL浓盐酸溶液(11M)。将该反应混合物在20℃下搅拌30分钟，然后减压浓缩。将该反应混合物在0℃下，在甲基叔-丁基醚中进行搅拌。通过过滤分离产物，以83%的收率和高于99%的化学纯度得到固体形式的产物。
熔点:126°C
步骤D:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
将915mg步骤C获得的产物、1.65g三乙酰氧基硼氢化钠、45mL THF和7.5mL原甲酸三甲酯加入到反应器中。然后，加入1g制备例2获得的化合物。将该反应混合物在40°C下加热50分钟，然后冷却至环境温度。然后，加入NaHCO3饱和溶液。将水相用乙酸乙酯萃取，然后，将有机相合并并用水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在盐酸的存在下混悬于异丙醇/水混合物中。将该反应混合物在40°C下加热，然后冷却至5°C。通过过滤，以33%的收率和98%的化学纯度分离出固体形式的产物。
用实施例4至5给出的技术对由此形成的产物进行定性，证明得到了盐酸盐的晶型I。
实施例4:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I
在记录X-射线衍射图前，将根据实施例1至3之一所述的操作获得的样品在每200mg活性成分存在100μL无水乙醇的条件下，在一个包含2个不锈钢球的25ml的不锈钢瓶中，在30Hz下研磨30秒。
用具有X’Celerator检测器的PANalytical X’Pert Pro MPD衍射仪，在下面的条件下进行数据记录:
-电压45kV,电流40mA,
-安装:θ/θ,
-阳极:铜,
-Kα-1波长:
Figure BDA00001742542800141
-Kα-2波长:
Figure BDA00001742542800142
-Kα-2/Kα-1比:0.5
-测量方式：连续，从3°至55°(布拉格角2θ)，增量为0.017°,
-每步的测量时间:35.53s。
用线位置(布拉格角2θ,以±0.2°的度数进行表达)、晶面间距(以为单位进行表达)和相对强度(以相对于最强线的百分比的形式进行表达)，对由此获得的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图进行表达。将显著的线整理在下表中:
Figure BDA00001742542800152
由此测得了如下参数:
-单斜晶晶胞,
-晶胞参数:
Figure BDA00001742542800153
Figure BDA00001742542800154
β=101.949°
-空间群:P 1 21/c1(14)
-晶胞中的分子数:4
-晶胞体积:
Figure BDA00001742542800156
-密度:d=1.2590g/cm3。
实施例5:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I
用拉曼光谱对4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I进行定性。使用CCD检测器，分别用785nm和830nm的激光聚焦以反射模式(PerkinElmer)和透射模式(钴)记录光谱。波长移动取决于材料并且是该材料的特征，其允许对所研究样品的化学组成和分子排列进行分析。获取光谱:
-在反射模式中，使用400mW的激光功率，100μm的斑点大小，5次5秒的暴露和2cm-1的光谱分辨率，
-在透射模式中，使用650mW的激光功率，4mm的斑点大小，20次3秒的暴露和2cm-1的光谱分辨率。
探究的光谱范围在反射模式中为0至3278cm-1，在透射模式中为37至2400cm-1。
在如下位置观察到显著的峰:1676cm-1,1606cm-1,1564cm-1,1152cm-1,830cm-1和296cm-1。
实施例6:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I
用具有X’Celerator检测器的PANalytical X’Pert Pro MPD衍射仪，在下面的条件下进行数据记录:
-电压45kV,电流40mA,
-安装:θ/θ,
-阳极:铜,
-Kα-1波长:
-Kα-2波长:
Figure BDA00001742542800162
-Kα-2/Kα-1比例:0.5
-测量方式:连续，从3°至55°(布拉格角2θ)，增量为0.017°,
-每步的测量时间:35.53s。
用线位置(布拉格角2θ,以±0.2°的度数进行表达)、晶面间距(以
Figure BDA00001742542800163
为单位进行表达)和相对强度(以相对于最强线的百分比的形式进行表达)，对根据实施例1至3之一的方法获得的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I的X-射线粉末衍射图进行表达。将显著的线整理在下表中:
Figure BDA00001742542800171
实施例7:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I
用拉曼光谱对4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I进行定性。使用CCD检测器，用830nm的激光聚焦以透射模式(钴)来记录光谱。波长移动取决于材料并且是该材料的特征，其允许对所研究样品的化学组成和分子排列进行分析。用650mW的激光功率，4mm的斑点大小，20次0.9秒的暴露和2cm-1的光谱分辨率来获取光谱。探究的光谱范围为37至2400cm-1。
在如下位置观察到显著的峰:292cm-1,618cm-1,1045cm-1,1483cm-1,1568cm-1,1683cm-1。
实施例8:4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I
还通过固态NMR光谱对4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺游离碱的晶型I进行了定性。固态13C NMR光谱在环境温度下，用具有4-mm CP/MAS SB VTN型探针的Bruker SB Avance光谱仪在如下条件下记录:
-频率:125.76MHz,
-谱宽:40kHz,
-魔角旋转速率:13kHz,
-脉冲程序:具有SPINAL64去偶(去偶功率为80kHz)的交叉极化,
-循环延迟:10s,
-采集时间:47ms,
-接触时间:4ms,
-扫描数:4096。
将由此获得的光谱相对于金刚烷样品进行参考。
将观察到的峰整理在下表中(以ppm±0.2ppm进行表达):
Figure BDA00001742542800181
实施例9:药物组合物
用于制备1000片各自包含5mg活性成分(以碱当量的形式进行表达)的片剂的配方:
实施例1的化合物(以碱当量的形式进行表达).................................5g
玉米淀粉................................................................20g
麦芽糖糊精..............................................................7.5g
胶体二氧化硅............................................................0.2g
淀粉羟乙酸钠............................................................3g
硬脂酸镁................................................................1g
乳糖....................................................................65g

Claims (47)

1.工业合成式(I)化合物的方法:
Figure FDA00001742542700011
其特征在于，使式(II)的化合物:
Figure FDA00001742542700012
在高于100℃的温度下与氨反应，从而形成式(III)的化合物:
Figure FDA00001742542700013
将其还原得到式(IV)的二环的胺:
Figure FDA00001742542700014
随后，使式(IV)的化合物:
-在碱性条件下、在极性介质中与式(V)的化合物进行偶合反应:
其中Y表示其中的Hal是卤素的-CH2-Hal，或表示-CH2-OSO2-R基团，其中R是(C1-C6)烷基或-C6H4-CH3基团，
-或者在酸性介质中与式(V')的化合物一起进行还原胺化:
Figure FDA00001742542700021
其中R'和R″彼此独立地表示(C1-C6)烷基，或者R'和R″一起形成-(CH2)n-基团，其中n=2-3，或者基团R'和R″中的一个表示氢原子且另一个表示(C1-C6)烷基,
-或者与式(V″)的化合物一起进行还原胺化:
Figure FDA00001742542700022
从而得到式(I)化合物的游离碱，将其在HCl的存在下放置形成式(I)的化合物，将其以固体形式分离出来。
2.权利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其中使式(II)化合物与氨反应结束时所获得的反应混合物进行热解。
3.权利要求2所述的合成式(I)化合物的方法，其中所述热解有利地是在高于或等于200℃的温度下进行的。
4.权利要求2所述的合成式(I)化合物的方法，其中所述热解有利地是在高于或等于280℃的温度下进行的。
5.权利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(III)化合物向式(IV)化合物的转化是在存在氢和金属或包含金属的催化剂的条件下进行的。
6.权利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(V)的化合物是4-(3-氯丙氧基)苯甲酰胺。
7.权利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应是在存在碳酸盐、胺或氢氧化物的条件下进行的。
8.权利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应是在存在碳酸钾或三乙胺的条件下进行的。
9.权利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应是在由一种或多种选自水、醇类、酮类、醚类、酰胺类、DMSO和乙腈的极性溶剂组成的极性介质中进行的。
10.权利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应是在水/乙腈混合物或水/异丙醇混合物中进行的。
11.权利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其中在HCl存在下的成盐步骤是在选自水、丙酮和醇的溶剂中进行的。
12.权利要求1所述的合成式(I)化合物的方法，其中在HCl存在下的成盐步骤是在丙酮或异丙醇中进行的。
13.权利要求1至6中的任意一项所述的合成式(I)化合物的方法，其中使式(I)的化合物进行重结晶。
14.在式(I)化合物的合成中用作中间体的权利要求1中所述的式(V)的化合物，其中Y表示-CH2-OSO2-R基团，其中R是(C1-C6)烷基或-C6H4-CH3基团。
15.权利要求1或14中所述的式(V)化合物在合成式(I)化合物中的用途。
16.在式(I)化合物的合成中用作中间体的权利要求1中所述的式(V’)的化合物。
17.权利要求16所述的式(V’)化合物，其是4-(3,3-二乙氧基丙氧基)苯甲酰胺。
18.权利要求16或17所述的式(V’)化合物在合成式(I)化合物中的用途。
19.权利要求1中所述的式(V”)化合物在合成式(I)化合物中的用途。
20.权利要求1中所述的式(I)化合物的晶型I:
Figure FDA00001742542700041
其特征在于其X-射线粉末衍射图具有如下衍射线(布拉格角2θ,以±0.2°的度数进行表达):16.97°,17.84°,18.90°,20.32°,23.87°,27.10°,27.86°和30.34°。
21.权利要求20所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于如下X-射线粉末衍射图，该图是用具有X’Celerator检测器的PANalytical X’Pert ProMPD衍射仪测量的，并且用线位置(布拉格角2θ,以±0.2°的度数进行表达)和晶面间距d(以
Figure FDA00001742542700042
为单位进行表达)进行表达:
Figure FDA00001742542700051
22.权利要求20或21所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于其拉曼光谱在1606cm-1或1676cm-1的位置上具有显著的峰。
23.权利要求20至22中任意一项所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于其拉曼光谱在1676cm-1,1606cm-1,1564cm-1,1152cm-1,830cm-1和296cm-1的位置上具有显著的峰。
24.包含作为活性成分的权利要求20至23中任意一项所述的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I和一种或多种可药用的无毒惰性载体的药物组合物。
25.用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的权利要求24所述的药物组合物。
26.用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的权利要求24所述的药物组合物。
27.权利要求20至23中任意一项所述的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I在制备用于治疗组胺能神经系统病症的药物中的用途。
28.权利要求20至23中任意一项所述的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I在制备用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的药物中的用途。
29.权利要求20至23中任意一项所述的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I在制备用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的药物中的用途。
30.用于治疗组胺能神经系统病症的权利要求20至23中任意一项所述的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I。
31.用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的权利要求20至23中任意一项所述的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I。
32.用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的权利要求20至23中任意一项所述的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I。
33.权利要求1中所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I:
Figure FDA00001742542700071
其特征在于其X-射线粉末衍射图具有如下衍射线(布拉格角2θ,以±0.2°的度数进行表达):6.25°,12.55°,17.74°,18.19°,19.43°,20.72°,21.00°,23.50°和27.00°。
34.权利要求33所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I，其特征在于如下X-射线粉末衍射图，该图是用具有X’Celerator检测器的PANalyticalX’Pert Pro MPD衍射仪测量的，并且用线位置(布拉格角2θ,以±0.2°的度数进行表达)和晶面间距d(以
Figure FDA00001742542700072
为单位进行表达)进行表达:
Figure FDA00001742542700073
35.权利要求33或34所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I，其特征在于其拉曼光谱在1683cm-1的位置上具有显著的峰。
36.权利要求33至35中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I，其特征在于其拉曼光谱在292cm-1,618cm-1,1045cm-1,1483cm-1,1568cm-1,1683cm-1的位置上具有显著的峰。
37.权利要求1中所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I:
Figure FDA00001742542700081
其特征在于其固态13C CP/MAS NMR光谱具有下列峰(以ppm±0.2ppm进行表达):112.2ppm,119.2ppm,127.2ppm,128.6ppm,132.4ppm,162.2ppm和173.2ppm。
38.权利要求37所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I，其特征在于其固态13C CP/MAS NMR光谱具有下列峰(以ppm±0.2ppm进行表达):
Figure FDA00001742542700082
39.包含作为活性成分的权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I和一种或多种可药用的无毒惰性载体的药物组合物。
40.用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的权利要求39所述的药物组合物。
41.用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的权利要求39所述的药物组合物。
42.权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I在制备用于治疗组胺能神经系统病症的药物中的用途。
43.权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I在制备用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的药物中的用途。
44.权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I在制备用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的药物中的用途。
45.用于治疗组胺能神经系统病症的权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I。
46.用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I。
47.用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103601666A (zh) * 2013-11-28 2014-02-26 遵义医学院 八氢环戊烷[c]吡咯的制备方法
CN104387313A (zh) * 2014-10-22 2015-03-04 滨海博大化工有限公司 一种1,2-环戊二甲酰亚胺的制备方法
CN115232058A (zh) * 2022-08-01 2022-10-25 上海巽田科技股份有限公司 一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3003466B1 (fr) * 2013-03-22 2015-08-07 Servier Lab Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques
KR101966221B1 (ko) * 2017-06-14 2019-04-12 최상근 유해가스 처리 장치

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314340A (zh) * 2000-03-21 2001-09-26 山东省医药工业研究所 环戊烷酰亚胺的制备方法
CN101230033A (zh) * 2004-02-20 2008-07-30 瑟维尔实验室 新型氮杂双环衍生物、其制备方法及包含其的药物组合物
WO2010043787A1 (fr) * 2008-10-16 2010-04-22 Les Laboratoires Servier Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US756120A (en) * 1902-07-28 1904-03-29 Krupp Gmbh Recoil-gun with special devices for protecting the slide-tracks from dust.
NL132376C (zh) * 1966-02-10
US4895840A (en) * 1987-06-10 1990-01-23 A. H. Robins Company, Incorporated N-(aryl-,aryloxy-,arylthio-arylsulfinyl-and arylsulfonyl-)alkyl-N,N'-(or n'n')alkylaminoalkyl ureas and cyanoguanidines
CN100424077C (zh) * 2005-06-07 2008-10-08 台州市四维化工厂 一种环戊烷1，2-二酰亚胺的制备方法
JP2012509940A (ja) * 2008-11-26 2012-04-26 アボット・ラボラトリーズ カルシウムチャンネル遮断薬としての置換されたオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン類
FR2953515B1 (fr) * 2009-12-09 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2974729B1 (fr) * 2011-05-02 2013-04-19 Servier Lab Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314340A (zh) * 2000-03-21 2001-09-26 山东省医药工业研究所 环戊烷酰亚胺的制备方法
CN101230033A (zh) * 2004-02-20 2008-07-30 瑟维尔实验室 新型氮杂双环衍生物、其制备方法及包含其的药物组合物
WO2010043787A1 (fr) * 2008-10-16 2010-04-22 Les Laboratoires Servier Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘妍: "格列齐特合成新工艺的研究", 《浙江大学硕士学位论文》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103601666A (zh) * 2013-11-28 2014-02-26 遵义医学院 八氢环戊烷[c]吡咯的制备方法
CN103601666B (zh) * 2013-11-28 2015-09-02 遵义医学院 八氢环戊烷[c]吡咯的制备方法
CN104387313A (zh) * 2014-10-22 2015-03-04 滨海博大化工有限公司 一种1,2-环戊二甲酰亚胺的制备方法
CN115232058A (zh) * 2022-08-01 2022-10-25 上海巽田科技股份有限公司 一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法

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