MD4345C1 - Procedeu de sinteză şi forme cristaline ale hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă şi a bazei libere, compoziţii farmaceutice care le conţin pentru tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale - Google Patents
Procedeu de sinteză şi forme cristaline ale hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă şi a bazei libere, compoziţii farmaceutice care le conţin pentru tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale Download PDFInfo
- Publication number
- MD4345C1 MD4345C1 MDA20120049A MD20120049A MD4345C1 MD 4345 C1 MD4345 C1 MD 4345C1 MD A20120049 A MDA20120049 A MD A20120049A MD 20120049 A MD20120049 A MD 20120049A MD 4345 C1 MD4345 C1 MD 4345C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- compound
- formula
- disease
- crystalline form
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză industrială a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă cu formula (I):Invenţia se referă, de asemenea, la forma cristalină I a acestei hidrocloruri, la forma cristalină a bazei libere respective, precum şi la compoziţii farmaceutice care le conţin pentru tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale.
Description
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză industrială a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă cu formula (I):
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la forma cristalină I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă, la un procedeu de preparare a ei şi la compoziţii farmaceutice care o conţin. Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I), pe lângă aceasta, este obţinută şi cu ajutorul procedeului conform invenţiei şi constituie o parte integrantă a invenţiei, la fel ca şi compoziţiile farmaceutice care o conţin.
4-{3-[cis-Hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamida are proprietatea de a interacţiona cu sistemele histaminergice centrale in vivo. Aceste proprietăţi îi asigură activitatea în sistemul nervos central şi, în special, în tratamentul deficienţelor cognitive asociate cu îmbătrânirea cerebrală şi afecţiunile neurodegenerative. 4-{3-[cis-Hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamida, prepararea sa în formă de oxalat şi utilizarea terapeutică a fost descrisă în Cererea de brevet [1]. Ţinând cont de valoarea farmaceutică a acestui compus, era important de a-l putea obţine printr-un procedeu eficient de sinteză care ar putea fi transferat uşor la scară industrială, obţinând hidroclorura de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă cu un randament bun şi o puritate excelentă. De asemenea, era important de a putea obţine hidroclorura de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă într-o formă cristalină bine definită, perfect reproductibilă, cu proprietăţi valoroase de filtrare şi o tehnologie simplă de preparare.
În cererea de brevet [1] este descrisă obţinerea oxalatului de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă în trei etape, începând de la 4-hidroxibenzonitril, care este supus unei reacţii de O-alchilare înainte de a fi cuplat cu un sistem ciclic de tip octahidrociclopenta[c]pirol pentru a forma 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzonitril. Cel din urmă compus este supus în final unei hidrolize bazice pentru a obţine 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă, care este cristalizată în formă de oxalat. Randamentul acestor trei etape este de 46,6%.
Prezenta invenţie se referă la un nou procedeu industrial de sinteză care permite obţinerea hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă cu o puritate satisfăcătoare din punct de vedere farmaceutic şi un randament eficient din punct de vedere industrial. Conform procedeului dat devine posibilă asigurarea unui nivel foarte scăzut de impurităţi genotoxice, care corespunde cerinţelor regulamentare.
Prezenta invenţie se referă, mai exact, la un procedeu de sinteză industrială a compusului cu formula (I):
unde procedeul se caracterizează prin aceea că compusul cu formula (II):
este supus reacţiei cu amoniac la o temperatură mai mare de 100°C pentru a forma compusul cu formula (III):
care este redus pentru a obţine amina biciclică cu formula (IV):
unde cel din urmă compus este ulterior supus:
- ori unei reacţii de cuplare, în condiţii bazice într-un mediu polar, cu un compus cu formula (V):
unde Y reprezintă -CH2-Hal, unde Hal este un halogen, sau o grupă -CH2-OSO2-R, unde R este o grupă alchil (C1-C6) sau o grupă -C6H4-CH3,
- ori aminării reductive, într-un mediu acid, cu un compus cu formula (V'):
pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1
unde R' şi R'' reprezintă, fiecare independent unul de celălalt, o grupă alchil (C1-C6) sau R' şi R'' formează împreună o grupă -(CH2)n-, unde n = 2-3, sau una dintre grupele R' şi R'' reprezintă un atom de hidrogen, iar cealaltă reprezintă o grupă alchil (C1-C6),
- ori aminării reductive cu un compus cu formula (V''):
pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1
pentru a obţine baza liberă a compusului cu formula (I), care este introdusă în prezenţa HCl pentru formarea compusului cu formula (I), care este izolat în forma unei substanţe solide.
Într-o variantă preferată de realizare a invenţiei, amestecul reacţiei obţinut la sfârşitul reacţiei compusului cu formula (II) cu amoniac este supus pirolizei. Această piroliză este, de preferinţă, efectuată la o temperatură mai mare sau egală cu 200°C, mai preferabil la o temperatură mai mare sau egală cu 280°C.
Transformarea compusului cu formula (III) în compusul cu formula (IV) este efectuată în mod avantajos în prezenţa hidrogenului şi a unui metal sau a unui catalizator metalic.
Se dă preferinţă compusului cu formula (V) care reprezintă 4-(3-clorpropoxi)benzamidă.
Reacţia de cuplare a compusului cu formula (IV) cu compusul cu formula (V) este, de preferinţă, efectuată în prezenţa unui carbonat, unei amine sau a unui hidroxid. Printre carbonaţii, aminele şi hidroxizii preferaţi pot fi menţionaţi carbonatul de potasiu, carbonatul de cesiu, trietilamina, piridina, hidroxidul de potasiu, hidroxidul de sodiu şi hidroxidul de litiu. Mai preferabil, reacţia de cuplare a compusului cu formula (IV) cu compusul cu formula (V) este efectuată în prezenţa carbonatului de potasiu sau trietilaminei. Această reacţie este, de asemenea, efectuată avantajos într-un mediu polar compus din unul sau mai mulţi solvenţi polari selectaţi din apă, alcooli, cetone, eteri, amide, DMSO şi acetonitril. Alcoolii preferaţi sunt metanol, etanol, izopropanol şi butanol. Solvenţii preferaţi includ, de asemenea, acetonă şi metiletilcetonă printre cetone, tetrahidrofuran, metiltetrahidrofuran şi eter metil ciclopentil printre eteri, şi de asemenea N-metil-2-pirolidonă printre amide. Mai preferabil, reacţia de cuplare a compusului cu formula (IV) cu compusul cu formula (V) este efectuată într-un amestec de apă/acetonitril sau un amestec de apă/izopropanol.
În cazul aminării reductive, într-un mediu acid, a compusului cu formula (IV) cu un compus cu formula (V'), cel din urmă, de preferinţă, este 4-(3,3-dietoxipropoxi)benzamidă.
Totodată, etapa de formare a unei sări din baza liberă a compusului cu formula (I) în prezenţa HCl are loc, de preferinţă, într-un solvent selectat din apă, acetonă şi un alcool. Alcoolii preferaţi sunt metanol, etanol şi izopropanol. Acetona şi izopropanolul sunt mai preferaţi pentru această etapă de formare a sării.
Opţional, compusul cu formula (I), izolat la sfârşitul etapei de formare a sării, este supus recristalizării.
Este important de subliniat că acest procedeu de sinteză permite obţinerea 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei, exclusiv, cu un randament satisfăcător la scară industrială, şi nu a omologului său trans. Pe lângă acest avantaj, procedeul permite menţinerea nivelului de impurităţi genotoxice (în special 4-(3-cloropropoxi)benzamidă), prezente în loturi, mult mai jos de parametrii reglementari.
Compuşii cu formula (V), unde Y reprezintă o grupă -CH2-OSO2-R, unde R este o grupă alchil (C1-C6) sau o grupă -C6H4-CH3, şi compuşii cu formula (V′) sunt noi şi utili în calitate de compuşi intermediari în sinteza compusului cu formula (I). Compusul cu formula (V′′) la fel este util în calitate de compus intermediar în sinteza compusului cu formula (I).
Invenţia se referă, de asemenea, la forma cristalină I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă obţinută conform procedeului descris mai sus. Această formă cristalină este bine definită, perfect reproductibilă şi, prin urmare, prezintă proprietăţi valoroase de filtrare, uscare şi o tehnologie simplă de preparare.
Forma cristalină I a compusului cu formula (I) se caracterizează printr-o diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere având următoarele linii de difracţie (unghiul Bragg 2 teta, exprimat în grade ±0.2°): 16.97°, 17.84°, 18.90°, 20.32°, 23.87°, 27.10°, 27.86° şi 30.34°. Mai exact, forma cristalină I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă se caracterizează în continuare prin diagrama de difracţie a razelor X pe pulbere, indicată mai jos, măsurată cu ajutorul unui difractometru PANalytical X'Pert Pro MPD cu un detector X'Celerator şi prezentată în formă de poziţiile liniei (unghiul Bragg 2 teta, exprimat în grade ±0.2°) şi distanţa interplanară d (exprimată în Å):
Nr. liniei Unghiul 2-teta (grade) Distanţa interplanară (Å) 1 16.97 5.219 2 17.84 4.967 3 18.90 4.690 4 20.32 4.366 5 23.87 3.724 6 27.10 3.288 7 27.86 3.200 8 30.34 2.943
Pe lângă aceasta, forma I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă este caracterizată prin spectroscopia Raman. Puncte maxime semnificative au fost observate în următoarele poziţii: 1676 cm-1, 1606 cm-1, 1564 cm-1, 1152 cm-1, 830 cm-1 şi 296 cm-1. În mod alternativ, forma I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă poate fi caracterizată prin diagrama de difracţie a razelor X pe pulbere având cele 8 linii semnificative indicate mai sus şi, de asemenea, printr-un spectru Raman având un punct maxim semnificativ în poziţia 1606 cm-1 sau 1676 cm-1.
Obţinerea acestei forme cristaline prezintă avantajul ce constă în permiterea filtrării în special rapide şi eficiente şi, de asemenea, preparării substanţelor farmaceutice având o compoziţie consistentă şi reproductibilă, ceea ce este îndeosebi avantajos când preparatele date sunt destinate administrării orale. Totodată, forma I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă prezintă proprietăţi valoroase în ce priveşte dizolvarea imediată.
Forma obţinută în acest mod este suficient de stabilă, ceea ce permite păstrarea ei de-a lungul unei perioade extinse de timp fără anumite condiţii privind temperatura, lumina, umiditatea sau nivelul de oxigen. Mai exact, s-a depistat că forma I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă este foarte stabilă în perioade de până la 18 luni în următoarele condiţii:
- la 25°C cu nivelul de umiditate de 60% într-o pungă dublă de polietilenă,
- la 30°C cu nivelul de umiditate de 65% într-o pungă dublă de polietilenă,
- la 30°C cu nivelul de umiditate de 85% într-o pungă dublă de polietilenă.
Un alt aspect al invenţiei se referă la forma cristalină I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei, obţinută conform procedeului descris mai sus. Această formă cristalină este bine definită şi perfect reproductibilă. Obţinerea formei date şi izolarea ei în timpul procedeului de sinteză a hidroclorurii cu formula (I), descris mai sus, permite eliminarea unei proporţii mari de impurităţi genotoxice prezente în loturi.
Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) se caracterizează prin diagrama sa de difracţie a razelor X pe pulbere având următoarele linii de difracţie (unghiul Bragg 2 teta, exprimat în grade ±0.2°): 6.25°, 12.55°, 17.74°, 18.19°, 19.43°, 20.72°, 21.00°, 23.50° şi 27.00°.
Mai exact, forma cristalină I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei este caracterizată în continuare prin diagrama de difracţie a razelor X pe pulbere, indicată mai jos, măsurată cu ajutorul unui difractometru PANalytical X'Pert Pro MPD cu un detector X'Celerator şi prezentată sub forma poziţiilor liniei (unghiul Bragg 2 teta, exprimat în grade ±0.2°) şi distanţa interplanară d (exprimată în Å):
Nr. liniei Unghiul 2-teta (grade) Distanţa interplanară(Å) 1 6.25 14.131 2 12.55 7.049 3 17.74 4.997 4 18.19 4.873 5 19.43 4.565 6 20.72 4.284 7 21.00 4.226 8 23.50 3.782 9 27.00 3.297
Pe lângă aceasta, forma I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei este caracterizată prin spectroscopia Raman. Puncte maxime semnificative au fost observate în următoarele poziţii: 292 cm-1, 618 cm-1, 1045 cm-1, 1483 cm-1, 1568 cm-1, 1683 cm-1. În mod alternativ, forma I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei poate fi caracterizată prin diagrama de difracţie a razelor X pe pulbere având cele 9 linii semnificative indicate mai sus şi, de asemenea, printr-un spectru Raman având un punct maxim semnificativ în poziţia 1683 cm-1.
În cele din urmă, forma I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei a fost, de asemenea, caracterizată prin spectroscopia de rezonanţă magnetică nucleară (RMN) în fază solidă. Puncte maxime semnificative au fost observate la 112.2 ppm, 119.2 ppm, 127.2 ppm, 128.6 ppm, 132.4 ppm, 162.2 ppm şi 173.2 ppm. Mai exact, spectrele 13C CP/MAS (Polarizare încrucişată cu unghi magic de rotaţie) au următoarele puncte maxime (exprimate în ppm ± 0.2 ppm):
Nr. punctului maxim Deplasarea chimică (ppm) Nr. punctului maxim Deplasarea chimică (ppm) 1 173.2 10 59.7 2 162.2 11 52.1 3 132.4 12 44.5 4 128.6 13 42.8 5 127.2 14 31.5 6 119.2 15 30.8 7 112.2 16 30.2 8 67.1 17 26.2 9 64.0
Studiul farmacologic al formei I a clorhidratului de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă şi, de asemenea, cel al formei I a bazei sale libere a demonstrat o activitate importantă în sistemul nervos central, ceea ce permite stabilirea utilităţii sale în tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale asociate cu îmbătrânirea cerebrală şi cu afecţiunile neurodegenerative şi de asemenea în tratamentul tulburărilor dispoziţiei, sindromului deficitului de atenţie şi hiperactivităţii, obezităţii şi durerii. Afecţiunile neurodegenerative îndeosebi vizate sunt boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Pick, boala Korsakoff, demenţele cu corpi Lewy, demenţele frontale şi subcorticale, demenţele fronto-temporale şi demenţele vasculare.
Invenţia se referă, de asemenea, la compoziţiile farmaceutice ce conţin în calitate de ingredient activ forma I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă sau forma cristalină I a bazei sale libere, împreună cu unul sau mai mulţi excipienţi netoxici, inerţi. Printre compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi menţionate îndeosebi compoziţiile care sunt potrivite pentru administrarea orală, parenterală (intravenoasă sau subcutanată) sau nazală, pastile sau drajeuri, granule, pastile sublinguale, capsule, tablete, supozitoare, creme, unguente, geluri dermice, preparate injectabile, suspensii de băut şi gume de mestecat.
Doza utilă poate varia în funcţie de natura şi gravitatea tulburării, modul de administrare şi, de asemenea, vârsta şi greutatea pacientului. Doza utilă variază de la 1 mg la 100 mg pe zi, în una sau mai multe administrări. De preferinţă, forma cristalină I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă este administrată în doze zilnice (exprimate sub formă de echivalent al bazei libere) de 2 mg, 5 mg şi 20 mg (sau, cu alte cuvinte, 2,25 mg, 5,63 mg şi 22,52 mg de hidroclorură).
Exemplele prezentate mai jos ilustrează invenţia.
Prepararea 1: 4-(3-clorpropoxi)benzamidă
10,5 kg de 4-hidroxibenzamidă, 10,58 kg de carbonat de potasiu şi 83 kg de acetonitril sunt introduse într-un reactor. Amestecul se agită şi apoi se adaugă 24,14 kg de soluţie de 1-brom-3-clorpropan. Amestecul reacţiei este încălzit la reflux timp de 4 ore. Se adaugă apă (105 L) în stare fierbinte, apoi amestecul este răcit până la 5°C şi filtrat. Reziduul din filtru este spălat cu apă şi apoi cu acetonitril. Produsul indicat în denumire este obţinut sub formă de praf cu un randament de 82%.
Punctul de topire: 144°C
Prepararea 2: 4-(3-oxopropoxi)benzamidă
Etapa A: 4-(3,3-dietoxipropoxi)benzamidă
500 mg de 4-hidroxibenzamidă, 1,51 g de carbonat de potasiu, 10 mL de DMF (dimetilformamidă) şi 730 mg de 3-clor-1,1-dietoxipropan sunt adăugate într-un balonaş chimic. Amestecul reacţiei este agitat la 100°C timp de 18 ore şi apoi sunt adăugaţi 5 mL de apă. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil, apoi fazele organice sunt colectate, spălate cu apă şi concentrate la o presiune scăzută. Produsul este obţinut sub formă de praf cu un randament de 89% şi o puritate chimică de 95%.
Punctul de topire: 108°C
Etapa B: 4-(3-oxopropoxi)benzamidă
5 g de produs obţinut în Etapa A, 100 mL de THF (tetrahidrofuran) şi 94 mL de 1N soluţie de acid clorhidric sunt adăugate într-un balon. Amestecul este agitat la temperatura mediului înconjurător timp de o oră. Faza apoasă este extrasă cu diclormetan, apoi fazele organice sunt concentrate la presiune scăzută. Produsul este obţinut sub formă de substanţă solidă cu un randament de 96% şi o puritate chimică de 93%.
Exemplul 1: hidroclorură de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă
Etapa A: tetrahidrociclopenta[c]pirol-1,3(2H,3aH)-dion
Se încarcă 1 kg de dietil 1,2-ciclopentandicarboxilat şi 1,02 kg amoniac de 27% într-o autoclavă. Amestecul reacţiei este încălzit în autoclavă la o temperatură de 130°C timp de minimum 4 ore. După răcire până la 60°C şi dezermetizare, se efectuează evaporarea solventului. Reziduul este apoi supus pirolizei la 280°C timp de o oră. Imida este purificată prin distilare în vid (4…12 mbari ) la temperatura de 200°C. După izolare, produsul indicat în denumire este obţinut cu un randament de 96%.
Punctul de topire: 89°C
Etapa B: cis-octahidrociclopenta[c]pirol
1 kg de imidă din Etapa A, 250 g de cromit de cupru şi 2 L de dioxan sunt încărcaţi într-un reactor. Amestecul reacţiei este agitat la o temperatură de 265°C şi la o presiune a hidrogenului de 205 bari până la finisarea absorbţiei hidrogenului. După răcirea reactorului, catalizatorul este filtrat.
Soluţiile de hidrogenare sunt încărcate într-un separator şi apoi se adăugă 0,37 L de apă. Valoarea pH este ajustată la un pH mai mic de 3 prin adăugarea acidului sulfuric de 96%. Faza apoasă inferioară este înlăturată. După adăugarea a 2,5 L de apă, dioxanul rezidual este eliminat prin distilare azeotropică cu monitorizarea indicelui de refracţie. pH-ul este apoi adus la 13 prin adăugarea soluţiei de hidroxid de sodiu de 30%. Produsul indicat în denumire este purificat prin distilare azeotropică cu apă pentru a obţine o soluţie de 30% mas. cu un randament de 83%.
Etapa C: 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă
13,35 kg de 4-(3-clorpropoxi)benzamidă obţinută conform Preparării 1, 10,33 kg de carbonat de potasiu şi 168 kg de acetonitril sunt introduse într-un reactor. Amestecul este agitat. Apoi se încarcă 34,74 kg de cis-octahidrociclopenta[c]pirol, sub formă de soluţie apoasă de 30 % şi 26,7 L de apă. Amestecul reacţiei este încălzit la reflux până la consumarea completă a materialului iniţial. Apoi se adaugă apă (13,3 L). Amestecul este răcit până la 5°C, înainte de a fi filtrat şi spălat cu apă. Produsul indicat în denumire este obţinut sub formă de substanţă solidă cu un randament de 81% şi o puritate chimică de 96%.
1H RMN: δ (600.13 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz); 7.79 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 6.95 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (t, 2H, J=6.5 Hz); 2.57 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.44 (bt, 2H, J=6.5 Hz); 2.14 (bd, 2H, J=7.5 Hz); 1.86 (qt, 2H, J=6.5 Hz); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 1H); 1.37-1.30 (m, 2H),
unde bs: singlet larg; bd: dublet larg; bt: triplet larg
Caracteristica produsului, format în acest mod, cu utilizarea metodelor indicate în Exemplele 6 - 8, a demonstrat că a fost obţinută forma cristalină I a bazei libere.
Etapa D: hidroclorura de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă
14,69 kg de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă şi 122 L de apă sunt introduse într-un reactor. De asemenea se prepară o soluţie de 6,81 kg de acid clorhidric de 37% în 11,54 L de apă. 13,75 kg de această soluţie acidă sunt adăugate în reactor. Amestecul este agitat timp de 1 oră la temperatura mediului înconjurător, apoi timp de 1 oră 30 minute la 60°C. Suspensia este filtrată în stare fierbinte, iar filtrul este spălat cu apă. Mai apoi se schimbă solventul din filtrat, menţinând volumul constant, pentru a obţine o proporţie izopropanol/apă de 9/1. Produsul este izolat la 0°C şi precipitatul obţinut este spălat cu izopropanol. Produsul titlu se obţine în final cu un randament de 89% şi o puritate chimică mai mare de 99%.
Caracteristica produsului, format în acest mod, cu utilizarea metodelor indicate în Exemplele 4 - 5, a demonstrat că a fost obţinută forma cristalină I a hidroclorurii.
Etapa E: recristalizarea hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă
Sarea de hidroclorură obţinută în Etapa D este recristalizată dintr-un amestec de izopropanol (264 kg) şi apă (37,4 L). Amestecul este refluxat timp de 45 minute. Soluţia este filtrată în stare fierbinte şi spălată cu izopropanol. Cristalizarea este iniţiată la 55°C. Amestecul este menţinut la temperatura dată timp de 40 minute, apoi este răcit până la 0°C. După câteva ore, produsul este izolat prin filtrare. După spălarea cu izopropanol, produsul titlu se obţine sub formă de praf cu un randament de 93% şi o puritate chimică mai mare de 99%.
Punctul de topire: 213…215°C
Caracteristica produsului, format în acest mod, cu utilizarea tehnicilor indicate în Exemplele 4 - 5, a demonstrat că a fost obţinută forma cristalină I a hidroclorurii.
Exemplul 2: hidroclorura de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}-benzamidă
Etapa A: tetrahidrociclopenta[c]pirol-1,3(2H,3aH)-dion
Procedura este identică cu cea descrisă în Etapa A din Exemplul 1.
Etapa B: cis-octahidrociclopenta[c]pirol
Procedura este identică cu cea descrisă în Etapa B din Exemplul 1.
Etapa C: 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă
15,2 kg de 4-(3-clorpropoxi)benzamidă, 40,28 kg de cis-octahidrociclopenta[c]pirol în soluţie apoasă de 30%, 63,84 kg de apă, 21,48 kg de izopropanol şi 14,39 kg de trietilamină sunt introduse într-un reactor. Amestecul reacţiei este agitat şi încălzit la reflux până la consumarea completă a materialului iniţial. Amestecul reacţiei este apoi răcit până la 20°C, ulterior este filtrat şi spălat cu un amestec de izopropanol şi apă. Produsul este obţinut sub formă de praf cu un randament de 83% şi o puritate chimică de 97%.
1H RMN: δ (600.13 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz); 7.79 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 6.95 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (t, 2H, J=6.5 Hz); 2.57 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.44 (bt, 2H, J=6.5 Hz); 2.14 (bd, 2H, J=7.5 Hz); 1.86 (qt, 2H, J=6.5 Hz); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 1H); 1.37-1.30 (m, 2H),
unde bs: singlet larg; bd: dublet larg; bt: triplet larg
Caracteristica produsului, format în acest mod, cu utilizarea metodelor indicate în Exemplele 6 - 8, a demonstrat că a fost obţinută forma cristalină I a bazei libere.
Etapa D: hidroclorura de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă
16,49 kg de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă, 16,36 kg de acetonă, 6,76 kg de acid clorhidric concentrat apos şi 18,96 kg de apă sunt introduse într-un reactor. Amestecul este agitat şi încălzit la 50°C timp de 1 oră. Apoi amestecul este filtrat în stare fierbinte în cel de-al doilea reactor ce conţine 57,67 kg de acetonă şi 1,65 kg de apă. Amestecul este apoi refluxat cu adăugarea a 73,32 kg de acetonă timp de 10 minute şi ulterior răcit până la 0°C. Produsul este filtrat, substanţa solidă obţinută este spălată cu acetonă. Produsul este obţinut sub formă de praf cu un randament de 85% şi o puritate chimică mai mare de 99%.
Caracteristica produsului, format în acest mod, cu utilizarea tehnicilor indicate în Exemplele 4 - 5, a demonstrat că a fost obţinută forma cristalină I a hidroclorurii.
Exemplul 3: hidroclorura de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă
Etapa A: tetrahidrociclopenta[c]pirol-1,3(2H,3aH)-dion
Procedura este identică cu cea descrisă în Etapa A din Exemplul 1.
Etapa B: cis-octahidrociclopenta[c]pirol
Procedura este identică cu cea descrisă în Etapa B din Exemplul 1.
Etapa C: hidroclorura de cis-octahidrociclopenta[c]pirol
Se dizolvă 2 g de cis-octahidrociclopenta[c]pirol în 10 mL de etanol într-un balonaş chimic. Soluţia este răcită până la 0°C, apoi sunt adăugate 1,64 mL de soluţie concentrată de acid clorhidric (11M). Amestecul reacţiei este agitat la 20°C timp de 30 minute, apoi este concentrat la presiune scăzută. Amestecul reacţiei este amestecat în eter metil-terţ-butilic la 0°C. Produsul este izolat prin filtrare sub formă de substanţă solidă cu un randament de 83% şi o puritate chimică de 99%.
Punctul de topire: 126°C
Etapa D: hidroclorura de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă
Se adaugă într-un reactor 915 mg de produs obţinut în Etapa C, 1,65 g de sodiu triacetoxiborohidrură, 45 mL de THF şi 7,5 mL de trimetil-ortoformat. Apoi se adăugă 1 g din compusul obţinut în Prepararea 2. Amestecul reacţiei este încălzit la 40°C timp de 50 minute, apoi este răcit la temperatura mediului înconjurător. Se adaugă o soluţie saturată de NaHCO3. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil, iar fazele organice sunt combinate şi spălate cu apă. Faza organică este uscată deasupra a MgSO4, filtrată şi concentrată la presiune scăzută. Reziduul este suspendat într-un amestec de izopropanol/apă în prezenţa acidului clorhidric. Amestecul reacţiei este încălzit la 40°C, apoi este răcit până la 5°C. Produsul este izolat prin filtrare sub formă de substanţă solidă cu un randament de 33% şi o puritate chimică de 98%.
Caracteristica produsului, format în acest mod, cu utilizarea tehnicilor indicate în Exemplele 4 - 5, a demonstrat că a fost obţinută forma cristalină I a hidroclorurii.
Exemplul 4: forma cristalină I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă
Înainte de înregistrarea diagramei de difracţie a razelor X, probele obţinute conform procedurii descrise în unul dintre Exemplele 1-3 au fost fărâmiţate timp de 30 secunde la 30 Hz în prezenţa a 100 µL de etanol anhidru la 200 mg de ingredient activ într-un vas din oţel inoxidabil cu volumul de 25 mL ce conţine 2 bile de oţel inoxidabil.
Înregistrarea datelor a fost efectuată cu ajutorul unui difractometru PANalytical X'Pert Pro MPD cu un detector X'Celerator în următoarele condiţii:
- Tensiunea 45 kV, intensitatea curentului 40 mA,
- Montarea: teta/teta,
- Anod: cupru,
- Lungimea undei K alpha-1: 1,54060 Å,
- Lungimea undei K alpha-2: 1,54443 Å,
- Proporţia K alpha-2/K alpha-1: 0,5
- Modul de măsurare: continuu de la 3° până la 55° (unghiul Bragg 2 teta) cu o creştere de 0,017°,
- Timpul de măsurare pe etapă: 35,53 s.
Diagrama de difracţie a razelor X pe pulbere a formei I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă, obţinută în acest mod, este prezentată în formă de poziţiile liniei (unghiul Bragg 2 teta, exprimat în grade ±0.2°), distanţa interplanară (exprimată în Å) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie). Liniile semnificative au fost adunate în următorul tabel:
Nr. liniei Unghiul 2-teta (grade) Distanţa interplanară (Å) Intensitatea relativă (%) 1 16.97 5.219 9.7 2 17.84 4.967 21.6 3 18.90 4.690 100 4 20.32 4.366 41.8 5 23.87 3.724 15.4 6 27.10 3.288 44.7 7 27.86 3.200 6.6 8 30.34 2.943 21.7
În acest mod au fost determinaţi următorii parametri:
- celula elementară cristalină monoclinică,
- parametrii celulei elementare: a = 10.6621 Å, b = 10.4945 Å, c = 15.6542 Å, β = 101.949°,
- grupare sterică: P 1 21/c 1 (14),
- numărul moleculelor în celula elementară: 4,
- volumul celulei elementare: Vunit cell = 1713.637 Å3,
- densitatea: d = 1.2590 g/cm3.
Exemplul 5: forma cristalină I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă
Forma I a hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă a fost caracterizată cu ajutorul spectroscopiei Raman. Spectrele au fost înregistrate în mod de reflexie (PerkinElmer) şi mod de transmisie (Cobalt) cu focalizarea fasciculului laser de 785 nm şi 830 nm respectiv, cu utilizarea unui detector CCD. Deplasarea lungimii de undă depinde de material şi este o caracteristică a materialului dat, ceea ce permite analiza compoziţiei chimice şi a aranjării moleculare a probei studiate. Spectrele sunt obţinute:
- în mod de reflexie cu capacitatea radiaţiei laserului de 400 mW, dimensiunea petei de 100 µm, cinci expuneri de cinci secunde şi o rezoluţie spectrală de 2 cm-1,
- în mod de transmisie cu capacitatea radiaţiei laserului de 650 mW, dimensiunea petei de 4 mm, douăzeci de expuneri de trei secunde şi o rezoluţie spectrală de 2 cm-1.
Zona spectrală explorată variază de la 0 până la 3278 cm-1 în mod de reflexie şi de la 37 până la 2400 cm-1 în mod de transmisie.
Puncte maxime semnificative au fost observate în următoarele poziţii: 1676 cm-1, 1606 cm-1, 1564 cm-1, 1152 cm-1, 830 cm-1 şi 296 cm-1.
Exemplul 6: forma cristalină I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei
Înregistrarea datelor a fost efectuată cu ajutorul unui difractometru PANalytical X'Pert Pro MPD cu un detector X'Celerator în următoarele condiţii:
- Tensiunea 45 kV, intensitatea curentului 40 mA,
- Montarea: teta/teta,
- Anod: cupru,
- Lungimea undei K alpha-1: 1.54060 Å,
- Lungimea undei K alpha-2: 1.54443 Å,
- Proporţia K alpha-2/K alpha-1: 0.5,
- Modul de măsurare: continuu de la 3° până la 55° (unghiul Bragg 2 teta) cu o creştere de 0.017°,
- Timpul de măsurare pe etapă: 35.53 s.
Diagrama de difracţie a razelor X pe pulbere a formei I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei obţinute conform procedeului descris în unul dintre Exemplele 1 - 3 este prezentată în formă de poziţiile liniei (unghiul Bragg 2 teta, exprimat în grade ±0.2°), distanţa interplanară (exprimată în Å) şi intensitatea relativă (exprimată în procente cu referire la cea mai intensă linie). Liniile semnificative au fost adunate în următorul tabel:
Nr. liniei Unghiul 2-teta (grade) Distanţa interplanară (Å) Intensitatea relativă (%) 1 6.25 14.131 6.6 2 12.55 7.049 16.3 3 17.74 4.997 100 4 18.19 4.873 7.3 5 19.43 4.565 13.3 6 20.72 4.284 32.2 7 21.00 4.226 7.7 8 23.50 3.782 51.4 9 27.00 3.297 5.9
Exemplul 7: forma cristalină I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei
Forma I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei a fost caracterizată cu ajutorul spectroscopiei Raman. Spectrele au fost înregistrate în mod de transmisie (Cobalt) cu focalizarea fasciculului laser de 830 nm cu utilizarea unui detector CCD. Deplasarea lungimii de undă depinde de material şi este o caracteristică a materialului dat, ceea ce permite analiza compoziţiei chimice şi a aranjării moleculare a probei studiate. Spectrele sunt obţinute cu o capacitate a radiaţiei laserului de 650 mW, dimensiunea petei de 4 mm, douăzeci de expuneri de 0.9 secunde şi o rezoluţie spectrală de 2 cm-1. Zona spectrală explorată variază de la 37 până la 2400 cm-1.
Puncte maxime semnificative au fost observate în următoarele poziţii: 292 cm-1, 618 cm-1, 1045 cm-1, 1483 cm-1, 1568 cm-1, 1683 cm-1.
Exemplul 8: forma cristalină I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei
Forma I a bazei libere a 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidei a fost, de asemenea, caracterizată cu ajutorul spectroscopiei RMN în fază solidă. Spectrele RMN 13C în fază solidă au fost înregistrate la temperatura mediului înconjurător fiind utilizat un spectrometru Bruker SB Avance cu o sondă de tip 4 mm CP/MAS SB VTN în următoarele condiţii:
- Frecvenţa: 125.76 MHz,
- Lăţimea spectrală: 40 kHz,
- Viteza de rotire sub unghiul magic: 13 kHz,
- Program de impulsuri: Cross Polarization cu decuplare SPINAL64 (puterea decuplării - 80 kHz),
- Întârzierea reciclului: 10 s,
- Timpul de cercetare: 47 ms,
- Timpul de contact: 4 ms,
- Numărul scanărilor: 4096.
Spectrele obţinute în acest mod au fost prezentate cu referinţă la o probă de adamantan.
Punctele maxime observate sunt adunate în următorul tabel (exprimate în ppm (părţi per milion) ± 0.2 ppm):
Nr. punctului maxim Deplasare chimică (ppm) Nr. punctului maxim Deplasare chimică (ppm) 1 173.2 10 59.7 2 162.2 11 52.1 3 132.4 12 44.5 4 128.6 13 42.8 5 127.2 14 31.5 6 119.2 15 30.8 7 112.2 16 30.2 8 67.1 17 26.2 9 64.0
Exemplul 9: Compoziţia farmaceutică
Formulă pentru prepararea a 1000 de pastile, fiecare conţinând 5 mg de ingredient activ (exprimată ca echivalent al bazei):
Compusul din Exemplul 1 (exprimat ca echivalent al bazei) 5 g Amidon de porumb 20 g Maltodextrin 7,5 g Bioxid de siliciu coloidal 0,2 g Glicolat de amidon sodic 3 g Stearat de magneziu 1 g Lactoză 65 g.
1. WO 2005089747 A1 2005.09.29 vezi pag. 6, line 2; exemple 1, 21 şi 22; revendicarea 27
Claims (1)
- Procedeu de sinteză industrială a compusului cu formula (I): pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1caracterizat prin aceea că compusul cu formula (II): pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1este suspus reacţiei cu amoniac la o temperatură mai mare de 100°C pentru a forma compusul cu formula (III): pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1care este redus pentru a obţine amină biciclică cu formula (IV): pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1unde cel din urmă compus este ulterior supus: - ori unei reacţii de cuplare, în condiţii bazice într-un mediu polar, cu un compus cu formula (V): pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1unde Y reprezintă -CH2-Hal, unde Hal este un halogen sau o grupă -CH2-OSO2-R, unde R este o grupă alchil (C1-C6) sau o grupă -C6H4-CH3, - ori aminării reductive, într-un mediu acid, cu un compus cu formula (V'): pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1unde R' şi R'' reprezintă, independent unul de celelălalt, o grupă alchil (C1-C6) sau R' şi R'' formează împreună o grupă -(CH2)n-, unde n = 2-3, sau una dintre grupele R' şi R'' reprezintă un atom de hidrogen şi cealaltă reprezintă o grupă alchil (C1-C6), - ori aminării reductive cu un compus cu formula (V''): pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1pentru a obţine baza liberă a compusului cu formula (I), care este introdusă în prezenţa HCl pentru a forma compusul cu formula (I), care este izolat în formă de substanţă solidă. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 1, unde amestecul reacţiei, obţinut la sfârşitul reacţiei compusului cu formula (II) cu amoniac, este supus pirolizei. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 2, unde piroliza este efectuată în mod avantajos la o temperatură mai mare sau egală cu 200°C. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 2, unde piroliza este efectuată în mod avantajos la o temperatură mai mare sau egală cu 280°C. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 1, unde transformarea compusului cu formula (III) în compusul cu formula (IV) este efectuată în prezenţa hidrogenului şi a unui metal sau a unui catalizator metalic. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 1, unde compusul cu formula (V) reprezintă 4-(3-clorpropoxi)benzamidă. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 1, unde reacţia de cuplare a compusului cu formula (IV) cu compusul cu formula (V) este efectuată în prezenţa unui carbonat, unei amine sau a unui hidroxid. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 1, unde reacţia de cuplare a compusului cu formula (IV) cu compusul cu formula (V) este efectuată în prezenţa carbonatului de potasiu sau trietilaminei. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 1, unde reacţia de cuplare a compusului cu formula (IV) cu compusul cu formula (V) este efectuată într-un mediu polar compus dintr-un singur sau mai mulţi solvenţi polari selectaţi din apă, alcooli, cetone, eteri, amide, DMSO şi acetonitril. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 1, unde reacţia de cuplare a compusului cu formula (IV) cu compusul cu formula (V) este efectuată într-un amestec de apă/acetonitril sau un amestec de apă/izopropanol. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 1, unde etapa de formare a sării în prezenţa HCl are loc într-un solvent selectat din: apă, acetonă şi alcool. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform revendicării 1, unde etapa de formare a sării în prezenţa HCl are loc în acetonă sau izopropanol. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), conform uneia din revendicările 1 - 6, unde compusul cu formula (I) este supus recristalizării. Compus cu formula (V), conform revendicării 1, unde Y reprezintă o grupă -CH2-OSO2-R, unde R este o grupă alchil (C1-C6) sau o grupă -C6H4-CH3, pentru utilizarea în calitate de compus intermediar în sinteza compusului cu formula (I). Utilizarea unui compus cu formula (V) conform revendicării 1 sau 14 în sinteza compusului cu formula (I). Compus cu formula (V') conform revendicării 1 pentru utilizarea în calitate de compus intermediar în sinteza compusului cu formula (I). Compus cu formula (V') conform revendicării 16 care reprezintă 4-(3,3-dietoxipropoxi)benzamidă. Utilizarea unui compus cu formula (V') conform revendicării 16 sau 17 în sinteza compusului cu formula (I). Utilizarea unui compus cu formula (V'') conform revendicării 1 în sinteza compusului cu formula (I). Forma cristalină I a compusului cu formula (I) conform revendicării 1: pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1caracterizată prin diagrama de difracţie a razelor X pe pulbere având următoarele linii de difracţie (unghiul Bragg 2 teta, exprimat în grade ±0.2°): 16.97°, 17.84°, 18.90°, 20.32°, 23.87°, 27.10°, 27.86° şi 30.34°. Forma cristalină I a compusului cu formula (I) conform revendicării 20, caracterizată prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru PANalytical X'Pert Pro MPD cu un detector X'Celerator, şi prezentată în formă de poziţiile liniei (unghiul Bragg 2 teta, exprimat în grade ±0.2°) şi distanţa interplanară d (exprimată în Å):Nr. liniei Unghiul 2-teta (grade) Distanţa interplanară (Å) 1 16.97 5.219 2 17.84 4.967 3 18.90 4.690 4 20.32 4.366 5 23.87 3.724 6 27.10 3.288 7 27.86 3.200 8 30.34 2.943 Forma cristalină I a compusului cu formula (I) conform revendicării 20 sau 21, caracterizată prin spectrul Raman având un punct maxim semnificativ la poziţia 1606 cm-1 sau 1676 cm-1. Forma cristalină I a compusului cu formula (I) conform uneia din revendicările 20 - 22, caracterizată prin spectrul Raman având puncte maxime semnificative la poziţiile 1676 cm-1, 1606 cm-1, 1564 cm-1, 1152 cm-1, 830 cm-1 şi 296 cm-1. Compoziţie farmaceutică ce conţine în calitate de ingredient activ forma cristalină I a clorhidratului de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă conform uneia din revendicările 20 - 23, în combinaţie cu unul sau mai mulţi purtători inerţi, netoxici, acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 24 pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale, asociate cu îmbătrânirea cerebrală şi cu afecţiunile neurodegenerative, şi de asemenea în tratamentul tulburărilor dispoziţiei, sindromului deficitului de atenţie şi hiperactivităţii, obezităţii şi durerii. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 24 pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale asociate cu boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Pick, boala Korsakoff, demenţele cu corpi Lewy, demenţele frontale şi subcorticale, demenţele fronto-temporale şi demenţele vasculare. Utilizarea formei cristaline I a clorhidratului de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă conform uneia din revendicările 20 - 23 în producerea unui medicament pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor sistemului histaminergic. Utilizarea formei cristaline I a clorhidratului de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă conform uneia din revendicările 20 - 23 în producerea unui medicament destinat pentru tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale, asociate cu îmbătrânirea cerebrală şi cu afecţiunile neurodegenerative, şi de asemenea pentru tratamentul tulburărilor dispoziţiei, sindromului deficitului de atenţie şi hiperactivităţii, obezităţii şi durerii. Utilizarea formei cristaline I a clorhidratului de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă conform uneia din revendicările 20 - 23 în producerea unui medicament destinat pentru tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale asociate cu boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Pick, boala Korsakoff, demenţele cu corpi Lewy, demenţele frontale şi subcorticale, demenţele fronto-temporale şi demenţele vasculare. Forma cristalină I a clorhidratului de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă conform uneia din revendicările 20 - 23 pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor sistemului histaminergic. Forma cristalină I a clorhidratului de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă conform uneia din revendicările 20 - 23 pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale, asociate cu îmbătrânirea cerebrală şi cu afecţiunile neurodegenerative, şi de asemenea în tratamentul tulburărilor dispoziţiei, sindromului deficitului de atenţie şi hiperactivităţii, obezităţii şi durerii. Forma cristalină I a clorhidratului de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă conform uneia din revendicările 20 - 23 pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale asociate cu boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Pick, boala Korsakoff, demenţele cu corpi Lewy, demenţele frontale şi subcorticale, demenţele fronto-temporale şi demenţele vasculare. Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform revendicării 1: pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1caracterizată prin diagrama de difracţie a razelor X pe pulbere având următoarele linii de difracţie (unghiul Bragg 2 teta, exprimat în grade ±0.2°): 6.25°, 12.55°, 17.74°, 18.19°, 19.43°, 20.72°, 21.00°, 23.50° şi 27.00°. Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform revendicării 33, caracterizată prin următoarea diagramă de difracţie a razelor X pe pulbere, măsurată cu ajutorul unui difractometru PANalytical X'Pert Pro MPD cu un detector X'Celerator, şi prezentată în formă de poziţiile liniei (unghiul Bragg 2 teta, exprimat în grade ±0.2°) şi distanţa interplanară d (exprimată în Å):Nr. liniei Unghiul 2-teta (grade) Distanţa interplanară (Å) 1 6.25 14.131 2 12.55 7.049 3 17.74 4.997 4 18.19 4.873 5 19.43 4.565 6 20.72 4.284 7 21.00 4.226 8 23.50 3.782 9 27.00 3.297 Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform revendicării 33 sau 34, caracterizată prin spectrul Raman având un punct maxim semnificativ la poziţia 1683 cm-1. Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform uneia din revendicările 33 - 35, caracterizată prin spectrul Raman având puncte maxime semnificative la poziţiile 292 cm-1, 618 cm-1, 1045 cm-1, 1483 cm-1, 1568 cm-1, 1683 cm-1. Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform revendicării 1: pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1caracterizată printr-un spectru 13C CP/MAS RMN în fază solidă având următoarele puncte maxime (exprimate în ppm ± 0.2 ppm): 112.2 ppm, 119.2 ppm, 127.2 ppm, 128.6 ppm, 132.4 ppm, 162.2 ppm şi 173.2 ppm. Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform revendicării 37, caracterizată printr-un spectru 13C CP/MAS RMN în fază solidă având următoarele puncte maxime (exprimate în ppm ± 0.2 ppm):Nr. punctului maxim Deplasare chimică (ppm) Nr. punctului maxim Deplasare chimică (ppm) 1 173.2 10 59.7 2 162.2 11 52.1 3 132.4 12 44.5 4 128.6 13 42.8 5 127.2 14 31.5 6 119.2 15 30.8 7 112.2 16 30.2 8 67.1 17 26.2 9 64.0 Compoziţie farmaceutică ce conţine în calitate de ingredient activ forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform uneia din revendicările 33 - 38, în combinaţie cu unul sau mai mulţi purtători inerţi netoxici, acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 39 pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale, asociate cu îmbătrânirea cerebrală şi cu afecţiunile neurodegenerative, şi de asemenea în tratamentul tulburărilor dispoziţiei, sindromului deficitului de atenţie şi hiperactivităţii, obezităţii şi durerii. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 39 pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale asociate cu boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Pick, boala Korsakoff, demenţele cu corpi Lewy, demenţele frontale şi subcorticale, demenţele fronto-temporale şi demenţele vasculare. Utilizarea formei cristaline I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform uneia din revendicările 33 - 38 în producerea unui medicament pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor sistemului histaminergic. Utilizarea formei cristaline I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform uneia din revendicările 33 - 38 în producerea unui medicament destinat pentru tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale, asociate cu îmbătrânirea cerebrală şi cu afecţiunile neurodegenerative, şi de asemenea pentru tratamentul tulburărilor dispoziţiei, sindromului deficitului de atenţie şi hiperactivităţii, obezităţii şi durerii. Utilizarea formei cristaline I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform uneia din revendicările 33 - 38 în producerea unui medicament destinat pentru tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale asociate cu boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Pick, boala Korsakoff, demenţele cu corpi Lewy, demenţele frontale şi subcorticale, demenţele fronto-temporale şi demenţele vasculare. Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform uneia din revendicările 33 - 38 pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor sistemului histaminergic. Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform uneia din revendicările 33 - 38 pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale, asociate cu îmbătrânirea cerebrală şi cu afecţiunile neurodegenerative, şi de asemenea pentru tratamentul tulburărilor dispoziţiei, sindromului deficitului de atenţie şi hiperactivităţii, obezităţii şi durerii. Forma cristalină I a bazei libere a compusului cu formula (I) conform uneia din revendicările 33 - 38 pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale asociate cu boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Pick, boala Korsakoff, demenţele cu corpi Lewy, demenţele frontale şi subcorticale, demenţele fronto-temporale şi demenţele vasculare. Pentru revendicările nr. 19, 33-47 şi partea din revendicarea nr. 1 referitoare la aminarea reductivă a compusului (IV) cu un compus cu formula (V''), data priorităţii a fost recunoscută ca 2012.06.07.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1101746A FR2976285B1 (fr) | 2011-06-08 | 2011-06-08 | Procede de synthese et forme cristalline du chlorhydrate de 4-{3-[cis-hexahydrocypenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20120049A2 MD20120049A2 (ro) | 2012-12-31 |
| MD4345B1 MD4345B1 (ro) | 2015-04-30 |
| MD4345C1 true MD4345C1 (ro) | 2015-11-30 |
Family
ID=46172744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20120049A MD4345C1 (ro) | 2011-06-08 | 2012-06-07 | Procedeu de sinteză şi forme cristaline ale hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă şi a bazei libere, compoziţii farmaceutice care le conţin pentru tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale |
Country Status (45)
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3003466B1 (fr) | 2013-03-22 | 2015-08-07 | Servier Lab | Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques |
| CN103601666B (zh) * | 2013-11-28 | 2015-09-02 | 遵义医学院 | 八氢环戊烷[c]吡咯的制备方法 |
| CN104387313B (zh) * | 2014-10-22 | 2015-12-30 | 滨海博大化工有限公司 | 一种1,2-环戊二甲酰亚胺的制备方法 |
| KR101966221B1 (ko) * | 2017-06-14 | 2019-04-12 | 최상근 | 유해가스 처리 장치 |
| CN115232058A (zh) * | 2022-08-01 | 2022-10-25 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲酰胺的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US756120A (en) * | 1902-07-28 | 1904-03-29 | Krupp Gmbh | Recoil-gun with special devices for protecting the slide-tracks from dust. |
| US3501495A (en) * | 1966-02-10 | 1970-03-17 | Science Union & Cie | N-phenylsulphonyl-n'-(3-azabicycloalkyl) urea derivatives |
| WO2005089747A1 (fr) * | 2004-02-20 | 2005-09-29 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2010043787A1 (fr) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Les Laboratoires Servier | Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil |
| WO2011070251A1 (fr) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895840A (en) * | 1987-06-10 | 1990-01-23 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(aryl-,aryloxy-,arylthio-arylsulfinyl-and arylsulfonyl-)alkyl-N,N'-(or n'n')alkylaminoalkyl ureas and cyanoguanidines |
| CN1314340A (zh) * | 2000-03-21 | 2001-09-26 | 山东省医药工业研究所 | 环戊烷酰亚胺的制备方法 |
| CN100424077C (zh) * | 2005-06-07 | 2008-10-08 | 台州市四维化工厂 | 一种环戊烷1，2-二酰亚胺的制备方法 |
| NZ592507A (en) * | 2008-11-26 | 2013-08-30 | Abbvie Inc | Substituted octahydrocyclopnta (c) pyrrol-4 -amines as calcium channel blockers |
| FR2974729B1 (fr) * | 2011-05-02 | 2013-04-19 | Servier Lab | Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2011
- 2011-06-08 FR FR1101746A patent/FR2976285B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-22 PE PE2012000695A patent/PE20130046A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-22 PH PH1/2012/000124A patent/PH12012000124A1/en unknown
- 2012-05-22 IL IL219925A patent/IL219925A0/en unknown
- 2012-05-23 CR CR20120274A patent/CR20120274A/es unknown
- 2012-05-24 SG SG2012038055A patent/SG186546A1/en unknown
- 2012-05-24 AU AU2012203062A patent/AU2012203062B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 TN TNP2012000254A patent/TN2012000254A1/fr unknown
- 2012-05-28 AP AP2012006280A patent/AP2012006280A0/xx unknown
- 2012-05-30 CA CA2779045A patent/CA2779045C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-31 UY UY0001034110A patent/UY34110A/es unknown
- 2012-05-31 CU CU2012000087A patent/CU20120087A7/es unknown
- 2012-06-01 EC ECSP12011941 patent/ECSP12011941A/es unknown
- 2012-06-04 MA MA34937A patent/MA33883B1/fr unknown
- 2012-06-05 GE GEAP201212735A patent/GEP20156395B/en unknown
- 2012-06-05 KR KR1020120060635A patent/KR20120136296A/ko not_active Abandoned
- 2012-06-05 BR BRBR102012013573-6A patent/BR102012013573A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-06-06 SV SV2012004237A patent/SV2012004237A/es unknown
- 2012-06-06 US US13/489,691 patent/US8664408B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-06 CO CO12095647A patent/CO6580197A1/es unknown
- 2012-06-07 ES ES12171118.8T patent/ES2554933T3/es active Active
- 2012-06-07 RU RU2013158817/04A patent/RU2013158817A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-06-07 SI SI201230309T patent/SI2532651T1/sl unknown
- 2012-06-07 DK DK12171118.8T patent/DK2532651T3/en active
- 2012-06-07 CL CL2012001500A patent/CL2012001500A1/es unknown
- 2012-06-07 TW TW101120546A patent/TWI499584B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-06-07 EP EP12171118.8A patent/EP2532651B1/fr active Active
- 2012-06-07 MX MX2012006525A patent/MX2012006525A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-06-07 ZA ZA2012/04183A patent/ZA201204183B/en unknown
- 2012-06-07 PY PY201201226950A patent/PY1226950A/es unknown
- 2012-06-07 AR ARP120102010A patent/AR086848A1/es unknown
- 2012-06-07 MD MDA20120049A patent/MD4345C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2012-06-07 JP JP2012129440A patent/JP5680022B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-07 RS RS20150642A patent/RS54279B1/sr unknown
- 2012-06-07 GT GT201200182A patent/GT201200182A/es unknown
- 2012-06-07 HU HUE12171118A patent/HUE028050T2/en unknown
- 2012-06-07 PL PL12171118T patent/PL2532651T3/pl unknown
- 2012-06-07 WO PCT/FR2012/051272 patent/WO2012168657A1/fr not_active Ceased
- 2012-06-07 ME MEP-2015-148A patent/ME02346B/me unknown
- 2012-06-07 PT PT121711188T patent/PT2532651E/pt unknown
- 2012-06-08 EA EA201200726A patent/EA022741B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-06-08 NI NI201200102A patent/NI201200102A/es unknown
- 2012-06-08 CN CN201210189156XA patent/CN102816102A/zh active Pending
-
2013
- 2013-12-11 US US14/103,006 patent/US8952179B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-02-06 US US14/174,272 patent/US20140155453A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-27 KR KR1020140063712A patent/KR20140079346A/ko not_active Withdrawn
- 2014-10-31 JP JP2014223181A patent/JP2015044840A/ja active Pending
-
2015
- 2015-10-02 CY CY20151100875T patent/CY1116739T1/el unknown
- 2015-10-09 HR HRP20151073TT patent/HRP20151073T1/hr unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US756120A (en) * | 1902-07-28 | 1904-03-29 | Krupp Gmbh | Recoil-gun with special devices for protecting the slide-tracks from dust. |
| US3501495A (en) * | 1966-02-10 | 1970-03-17 | Science Union & Cie | N-phenylsulphonyl-n'-(3-azabicycloalkyl) urea derivatives |
| WO2005089747A1 (fr) * | 2004-02-20 | 2005-09-29 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EA010300B1 (ru) * | 2004-02-20 | 2008-08-29 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые азабициклические соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат |
| WO2010043787A1 (fr) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Les Laboratoires Servier | Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil |
| WO2011070251A1 (fr) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ann Newman. An overview of Solid Form Screening During Drug Development. Published: May 18, 2011, regăsit în Internet la 2014.02.05 url: http://www.icdd.com/ppxrd/10/presentations/PPXRD-10_Ann_Newman.pdf vezi întregul document * |
| Anthony Melvin Crasto. Polymorphism. Regăsit în Internet la 2013.07.02, url: http://newdrugapprovals.org/27-2/ Vezi întregul document * |
| G. Roussi, J.Zhang. A 3+2 cycloaddition route to N-H pyrrolidines devoid of electron-withdrawing groups. Tetrahedron Lett., vol. 29, no. 28, pp. 3481-3482 (1988). Vezi Table, compound 8c; References 7, 9 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5586632B2 (ja) | ５員の複素環式化合物のアザスピラニル−アルキルカルバメートの誘導体、この調製およびこの治療的使用 | |
| NZ531928A (en) | Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments | |
| CA2903369C (en) | Abexinostat salt, associated crystalline form, preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2012021029A (ja) | １，２−ジヒドロピリジン化合物の結晶 | |
| MD4345C1 (ro) | Procedeu de sinteză şi forme cristaline ale hidroclorurii de 4-{3-[cis-hexahidrociclopenta[c]pirol-2(1H)-il]propoxi}benzamidă şi a bazei libere, compoziţii farmaceutice care le conţin pentru tratamentul tulburărilor cognitive şi psiho-comportamentale | |
| CA3225872A1 (en) | Azetidinyl pyrimidines and uses thereof | |
| CN108069942A (zh) | 苯酞吡唑酮类偶联物、其制备方法和用途 | |
| CA2800946C (fr) | Forme cristalline delta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
| WO2014081025A1 (ja) | ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－n－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イルメチル）－ベンズアミドの新規結晶形 | |
| HK1179262A (en) | Synthesis process, and crystalline form of 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide hydrochloride and pharmaceutical compositions containing it | |
| NZ600474B (en) | Synthesis process, and crystalline form of 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide hydrochloride and pharmaceutical compositions containing it | |
| KR20060123087A (ko) | 복소환 화합물의 결정 | |
| HK1259825A1 (en) | Synthesis of indazoles | |
| JPH0225417A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| OA16425A (fr) | Forme cristalline delta du sel d'arginine du périndopril, son procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. | |
| MXPA04011396A (es) | Compuestos de imidazol, novedosos, metodo para preparar los mismos y uso de los mismos como medicinas. | |
| NZ712380B2 (en) | Novel abexinostate salt, associated crystalline form, preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued | ||
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |