JP2012254982A - 4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の合成方法及び結晶形態、ならびにそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
で示される化合物の工業合成のための方法に関し、この方法は、式(II):
で示される化合物を、アンモニアと100℃より高い温度で反応させて、式(III):
で示される化合物を形成して、これを還元して、式(IV):
で示される二環式アミンを得て、この後者の化合物を続けて:
− 塩基性条件下、極性媒質中での、式(V):
[式中、Yは、−CH2−Hal(ここでHalはハロゲンである)又は基−CH2−OSO2−R(ここでRは(C1−C6)アルキル基もしくは−C6H4−CH3基である)を表す]で示される化合物とのカップリング反応、
− あるいは、酸媒質中での、式(V’):
[式中、R’及びR”は、各々互いに独立して、(C1−C6)アルキル基を表すか、又はR’及びR”は、一緒になって基−(CH2)n−(ここでn=2〜3である)を形成するか、又は基R’及びR”の一つが水素原子を表し、他方が(C1−C6)アルキル基を表す]で示される化合物と還元的アミノ化、
− あるいは、式(V”):
で示される化合物との還元的アミノ化のいずれかに付して、式(I)の遊離塩基を得て、これをHCl存在下に置いて式(I)の化合物を形成して、これを固体の形態で単離することを特徴とする。
− 25℃、湿度60%で、ポリエチレンの二重の袋中、
− 30℃、湿度65%で、ポリエチレンの二重の袋中、
− 30℃、湿度85%で、ポリエチレンの二重の袋中。
4−ヒドロキシベンズアミド10.5kg、炭酸カリウム10.58kg及びアセトニトリル83kgを、反応器へと導入した。混合物を撹拌し、そして次に1−ブロモ−3−クロロプロパンの溶液24.14kgを加えた。反応混合物を、4時間加熱還流した。高温状態で水(105L)を加え、混合物を次に5℃に冷却し、そして濾過した。フィルターケークを水、そして次にアセトニトリルで洗浄した。標記生成物を、粉末の形態で、収率82%で得た。
融点:144℃
工程A:4−(3,3−ジエトキシプロポキシ)ベンズアミド
4−ヒドロキシベンズアミド500mg、炭酸カリウム1.51g、DMF 10mL及び3−クロロ−1,1−ジエトキシプロパン730mgを、フラスコに加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌し、そして次に水5mLを加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、そして次に有機相を回収し、水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、粉末の形態で、収率89%及び化学的純度95%で得た。
融点:108℃
工程Aで得られた生成物5g、THF 100ml及び1N 塩酸溶液94mLを、フラスコに加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして次に有機相を減圧下で濃縮した。生成物を、固体の形態で、収率96%及び化学的純度93%で得た。
工程A:テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1,3(2H,3aH)−ジオン
1,2−シクロペンタンジカルボン酸ジエチル1kg及び27%アンモニア1.02kgを、オートクレーブへ入れた。オートクレーブ中で、反応混合物を温度130℃で、最低でも4時間加熱した。60℃に冷却し除圧した後、溶媒の蒸発を行った。残留物を次に280℃で1時間の熱分解に付した。イミドを、真空下(4〜12mbars)で温度200℃での蒸留により精製した。単離した後、標記生成物を、収率96%で得た。
融点:89℃
工程Aのイミド1kg、銅クロマイト250g及びジオキサン2Lを、反応器へ入れた。反応混合物を、温度265℃及び205barsの水素圧下で、水素の吸収が完了するまで撹拌した。反応器を冷却した後、触媒を濾別した。
水素化した溶液をセパレーターに入れ、そして次に水0.37Lを加えた。pHを、96%硫酸の添加によりpH3未満に調整した。下方の水相を取り除いた。水2.5Lを加えた後、残留ジオキサンを、屈折率を監視しながら共沸蒸留により除去した。次に、30%水酸化ナトリウム溶液の添加によりpHを13にした。標記生成物を、水との共沸蒸留により精製して、収率83%で、重量で30%の溶液を得た。
調製1に従って得られた4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミド13.35kg、炭酸カリウム10.33kg及びアセトニトリル168kgを、反応器へと入れた。混合物を撹拌した。次に、30%水溶液中のcis−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール34.74kg、水26.7Lを入れた。反応混合物を、全ての出発物質が消費されるまで加熱還流した。次に水(13.3L)を加えた。混合物を5℃に冷却し、濾過し、そして水で洗浄した。標記生成物を、固体の形態で、収率81%及び化学的純度96%で得た。
1H NMR: δ (600.13 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz); 7.79 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 6.95 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (t, 2H, J=6.5 Hz); 2.57 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.44 (bt, 2H, J=6.5 Hz); 2.14 (bd, 2H, J=7.5 Hz); 1.86 (qt, 2H, J=6.5 Hz); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 1H); 1.37-1.30 (m, 2H)。
ここで、bs:ブロードシングレット;bd:ブロードダブレット;bt:ブロードトリプレットである。
これによって形成した生成物の、実施例6〜8に示した手法を用いての評価は、遊離塩基の結晶形態Iが得られたことを示した。
4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド14.69kg及び水122Lを、反応器に入れた。また、水11.54L中の37%塩酸6.81kgの溶液を調製した。この酸溶液13.75kgを、反応器に加えた。混合物を周囲温度で1時間、そして次に60℃で1時間30分撹拌した。高温状態で懸濁液を濾過し、そして次にフィルターを水ですすいだ。次に、9/1のイソプロパノール/水比を得るために、体積を一定に保ちながら、濾液の溶媒交換を行った。生成物を0℃で単離し、そして得られた沈殿物を、イソプロパノールで洗浄した。標記生成物を最終的に、収率89%及び99%より大きい化学的純度で得た。
これによって形成した生成物の、実施例4〜5に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Iが得られたことを示した。
工程Dで得られた塩酸塩を、イソプロパノール(264kg)及び水(37.4L)の混合物から再結晶した。混合物を45分間加熱還流した。高温状態で溶液を濾過しそして次にイソプロパノールですすいだ。次に、結晶化を55℃で開始した。混合物をこの温度で40分間保ち、その後0℃に冷却した。数時間後、生成物を濾過により単離した。イソプロパノールで洗浄した後、標記生成物を、粉末の形態で、収率93%及び99%より大きい化学的純度で得た。
融点:213〜215℃
これによって形成した生成物の、実施例4〜5に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Iが得られたことを示した。
工程A:テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1,3(2H,3aH)−ジオン
手順は、実施例1の工程Aに記載したものと同様である。
手順は、実施例1の工程Bに記載したものと同様である。
4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミド15.2kg、30%水溶液中のcis−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール40.28kg、水63.84kg、イソプロパノール21.48kg及びトリエチルアミン14.39kgを、反応器に入れた。反応混合物を撹拌し、全ての出発物質が消費されるまで加熱還流した。反応混合物を次に20℃に冷却し、濾過し、そしてイソプロパノール及び水の混合物で洗浄した。生成物を、粉末の形態で、収率83%及び化学的純度97%で得た。
1H NMR: δ (600.13 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz); 7.79 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 6.95 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (t, 2H, J=6.5 Hz); 2.57 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.44 (bt, 2H, J=6.5 Hz); 2.14 (bd, 2H, J=7.5 Hz); 1.86 (qt, 2H, J=6.5 Hz); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 1H); 1.37-1.30 (m, 2H)。
ここで、bs:ブロードシングレット;bd:ブロードダブレット;bt:ブロードトリプレットである。
これによって形成した生成物の、実施例6〜8に示した手法を用いての評価は、遊離塩基の結晶形態Iが得られたことを示した。
4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド16.49kg、アセトン16.36kg、濃塩酸水溶液6.76kg及び水18.96kgを、反応器に入れた。混合物を撹拌し、50℃で1時間加熱した。次に混合物を高温状態で、アセトン57.67kg及び水1.65kgを含む第二の反応器へと濾過した。混合物を次に還流させ、そしてアセトン73.32kgを加えた。還流を10分間維持し、そして次に0℃への冷却を行った。生成物を濾別して、得られた固体をアセトンで洗浄した。生成物を、粉末の形態で、収率85%及び99%より大きい化学的純度で得た。
これによって形成した生成物の、実施例4〜5に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Iが得られたことを示した。
工程A:テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1,3(2H,3aH)−ジオン
手順は、実施例1の工程Aに記載したものと同様である。
手順は、実施例1の工程Bに記載したものと同様である。
cis−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール2gを、フラスコ中でエタノール10mLに溶解した。溶液を0℃に冷却し、そして次に濃塩酸溶液(11M )1.64mLを加えた。反応混合物を20℃で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物を、メチル tert−ブチルエーテル中、0℃で撹拌した。生成物を、濾過により固体の形態で、収率83%及び化学的純度99%で単離した。
融点:126℃
工程Cで得られた生成物915mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.65g、THF 45mL及びオルトギ酸トリメチル7.5mLを、反応器に加えた。次に、調製2で得られた化合物1gを加えた。反応混合物を、40℃で50分間加熱し、そして次に周囲温度に冷却した。次に、飽和NaHCO3溶液を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、そして水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、塩酸存在下でイソプロパノール/水の混合物に懸濁させた。反応混合物を40℃に加熱し、次に5℃に冷却した。生成物を、濾過によって、固体の形態で、収率33%及び化学的純度98%で単離した。
これによって形成した生成物の、実施例4〜5に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Iが得られたことを示した。
X線回折ダイアグラムの記録に先立ち、実施例1〜3の一つに記載した手順に従って得られた試料を、有効成分200mg当たり100μLの無水エタノール存在下、二個のステンレス球を含む25mlステンレス鋼のジャー中で、30Hzで30秒間粉砕した。
− 電圧 45kV、電流 40mA、
− マウンティング:θ/θ、
− アノード:銅、
− Kα−1波長:1.54060Å、
− Kα−2波長:1.54443Å、
− Kα−2/Kα−1比:0.5
− 測定モード:3°〜55°(ブラッグ角2θ)で継続的に、0.017°の増分、
− 工程当たりの測定時間:35.53秒。
− 単斜晶系の結晶構造単位格子、
− 単位格子パラメーター:a=10.6621Å、b=10.4945Å、c=15.6542Å、β=101.949°
− 空間群:P 1 21/c 1 (14)
− 単位格子中の分子数:4
− 単位格子の体積:Vunit cell=1713.637Å3
− 密度:d=1.2590g/cm3。
4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の形態Iは、ラマン分光法により特徴付けを行った。スペクトルは、反射モード(PerkinElmer)及び透過モード(Cobalt)で、それぞれ785nm及び830nmのレーザー集束で、CCD検出器を用いて記録した。波長のシフトは、物質に依存しかつその物質に特有であり、研究試料の化学組成及び分子の配列の解析を可能とする。スペクトルは、以下のようにして得た:
− 反射モードにおいて、レーザー出力400mW、スポットサイズ100μm、5秒間5回の照射及びスペクトル分解能2cm-1、
− 透過モードにおいて、レーザー出力650mW、スポットサイズ4mm、3秒間20回の照射及びスペクトル分解能2cm-1。
調査したスペクトル幅は、反射モードで0〜3278cm-1、そして透過モードで37〜2400cm-1の範囲である。
データの記録は、X'Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert Pro MPD 回折計を用いて、以下の条件下で実施した:
− 電圧 45kV、電流 40mA、
− マウンティング:θ/θ、
− アノード:銅、
− Kα−1波長:1.54060Å、
− Kα−2波長:1.54443Å、
− Kα−2/Kα−1比:0.5
− 測定モード:3°〜55°(ブラッグ角2θ)で継続的に、0.017°の増分、
− 工程当たりの測定時間:35.53秒。
4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミドの遊離塩基の形態Iは、ラマン分光法によって特徴付けを行った。スペクトルは、透過モード(Cobalt)で、830nmのレーザー集束で、CCD検出器を用いて記録した。波長のシフトは、物質に依存しかつその物質に特有であり、これは研究試料の化学組成及び分子の配列の解析を可能とする。スペクトルは、レーザー出力650mW、スポットサイズ4mm、0.9秒で20回の照射及びスペクトル分解能2cm-1で得た。調査したスペクトル幅は、37〜2400cm-1の範囲である。
4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミドの遊離塩基の形態Iはまた、固体NMR分光法により特徴付けを行った。固体13C NMRスペクトルは、周囲温度で、4mm CP/MAS SB VTN型プローブを備えたBruker SB Avance分光計を用いて、以下の条件下で記録した:
− 周波数:125.76MHz、
− スペクトル幅:40kHz、
− マジック角回転速度:13kHz、
− パルスプログラム:SPINAL64デカップリングを用いた交差分極(デカップリング出力80kHz)、
− リサイクルディレイ:10秒、
− 取り込み時間:47ms、
− 接触時間:4ms、
− 積算回数:4096。
これによって得られたスペクトルは、アダマンタンの試料と比較して参照した。
観測されたピークは、以下の表に並べた(ppm±0.2ppmで表される):
各々が有効成分5mg(塩基の当量として表される)を含む、1000錠の調製の処方:
実施例1の化合物(塩基の当量として表される) 5g
トウモロコシデンプン 20g
マルトデキストリン 7.5g
コロイド状シリカ 0.2g
グリコールデンプンナトリウム 3g
ステアリン酸マグネシウム 1g
乳糖 65g
Claims (47)
- 式(I):
で示される化合物の工業合成のための方法であって、式(II):
で示される化合物を、アンモニアと100℃より高い温度で反応させて、式(III):
で示される化合物を形成して、これを還元して、式(IV):
で示される二環式アミンを得て、後者の化合物を続いて、以下:
− 塩基性条件下、極性媒質中での、式(V):
[式中、Yは、−CH2−Hal(Halは、ハロゲンである)又は基−CH2−OSO2−R(Rは、(C1−C6)アルキル基もしくは−C6H4−CH3基である)を表す]で示される化合物とのカップリング反応、
− あるいは、酸媒質中での、式(V’):
[式中、R’及びR”は、各々互いに独立して、(C1−C6)アルキル基を表すか、又はR’及びR”は、一緒になって基−(CH2)n−(n=2〜3)を形成するか、又はR’及びR”の一つは水素原子を表し、そして他方は(C1−C6)アルキル基を表す]で示される化合物との還元的アミノ化、
− あるいは、式(V”):
で示される化合物との還元的アミノ化のいずれかに付して、式(I)の化合物の遊離塩基を得て、これをHCl存在下に置いて式(I)の化合物を形成して、これを固体の形態で単離することを特徴とする、方法。 - 式(II)の化合物とアンモニアとの反応の最後に得られた反応混合物を、熱分解に付す、請求項1記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- 熱分解が、有利には200℃以上の温度で実施される、請求項2記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- 熱分解が、有利には280℃以上の温度で実施される、請求項2記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- 式(III)の化合物の式(IV)の化合物への変換が、水素及び金属又は金属含有触媒の存在下で実施される、請求項1記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- 式(V)の化合物が、4−(3−クロロプロポキシ)ベンズアミドである、請求項1記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物とのカップリング反応が、炭酸塩、アミン又は水酸化物の存在下で実施される、請求項1記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物とのカップリング反応が、炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下で実施される、請求項1記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物とのカップリング反応が、水、アルコール、ケトン、エーテル、アミド、DMSO及びアセトニトリルより選択される極性溶媒の一種以上からなる極性媒質中で実施される、請求項1記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物とのカップリング反応が、水/アセトニトリル混合物又は水/イソプロパノール混合物中で実施される、請求項1記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- HCl存在下での塩の形成工程が、水、アセトン及びアルコールより選択される溶媒中で行われる、請求項1記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- HCl存在下での塩の形成工程が、アセトン又はイソプロパノール中で行われる、請求項1記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- 式(I)の化合物が、再結晶に付される、請求項1〜6の一項記載の、式(I)の化合物の合成のための方法。
- 式(I)の化合物の合成における中間体として使用するための、Yが、基−CH2−OSO2−R(Rは、(C1−C6)アルキル基又は−C6H4−CH3基である)を表す、請求項1記載の式(V)の化合物。
- 式(I)の化合物の合成における、請求項1又は14記載の式(V)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物の合成における中間体として使用するための、請求項1記載の式(V’)の化合物。
- 4−(3,3−ジエトキシプロポキシ)ベンズアミドである、請求項16記載の式(V’)の化合物。
- 式(I)の化合物の合成における、請求項16又は17記載の式(V’)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物の合成における、請求項1記載の式(V”)の化合物の使用。
- 1606cm-1又は1676cm-1の位置に顕著なピークを有するラマンスペクトルを特徴とする、請求項20又は21記載の式(I)の化合物の結晶形態I。
- 1676cm-1、1606cm-1、1564cm-1、1152cm-1、830cm-1及び296cm-1の位置に顕著なピークを有するラマンスペクトルを特徴とする、請求項20〜22の一項記載の式(I)の化合物の結晶形態I。
- 請求項20〜23の一項記載の4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Iを有効成分として、一種以上の薬学的に許容される、非毒性で不活性な担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置に使用するための、請求項24記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症ならびに血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置に使用するための、請求項24記載の医薬組成物。
- ヒスタミン作動系の障害の処置に使用するための医薬の製造における、請求項20〜23の一項記載の4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Iの使用。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置を目的とする医薬の製造における、請求項20〜23の一項記載の4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Iの使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置を目的とする医薬の製造における、請求項20〜23の一項記載の4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Iの使用。
- ヒスタミン作動系の障害の処置において使用するための、請求項20〜23の一項記載の4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の結晶形態I。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置において使用するための、請求項20〜23の一項に記載の4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の結晶形態I。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置において使用するための、請求項20〜23の一項記載の、4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミド塩酸塩の結晶形態I。
- 1683cm-1の位置に顕著なピークを有するラマンスペクトルを特徴とする、請求項33又は34記載の式(I)の化合物の、遊離塩基の結晶形態I。
- 292cm-1、618cm-1、1045cm-1、1483cm-1、1568cm-1、1683cm-1の位置に顕著なピークを有するラマンスペクトルを特徴とする、請求項33〜35の一項記載の式(I)の化合物の、遊離塩基の結晶形態I。
- 請求項33〜38の一項記載の式(I)の化合物の、遊離塩基の結晶形態Iを有効成分として、一種以上の薬学的に許容される、非毒性で不活性の担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置に使用するための、請求項39記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置に使用するための、請求項39記載の医薬組成物。
- ヒスタミン作動系の障害の処置において使用するための医薬の製造における、請求項33〜38の一項記載の式(I)の化合物の、遊離塩基の結晶形態Iの使用。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置を目的とする医薬の製造における、請求項33〜38の一項記載の式(I)の化合物の、遊離塩基の結晶形態Iの使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置を目的とする医薬の製造における、請求項33〜38の一項記載の式(I)の化合物の、遊離塩基の結晶形態Iの使用。
- ヒスタミン作動系の障害の処置において使用するための、請求項33〜38の一項記載の式(I)の化合物の、遊離塩基の結晶形態I。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置に使用するための、請求項33〜38の一項記載の式(I)の化合物の、遊離塩基の結晶形態I。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置に使用するための、請求項33〜38の一項記載の式(I)の化合物の、遊離塩基の結晶形態I。
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JP2007523135A (ja) * | 2004-02-20 | 2007-08-16 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なアザ二環式誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物 |
CN1876636A (zh) * | 2005-06-07 | 2006-12-13 | 台州市四维化工厂 | 一种环戊烷1,2-二酰亚胺的制备方法 |
WO2010043787A1 (fr) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Les Laboratoires Servier | Utilisation du 4-(3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-i(ih)- yl]propoxy}benzamide pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil |
JP2012232978A (ja) * | 2011-05-02 | 2012-11-29 | Lab Servier | 4−{3−[cis−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]プロポキシ}ベンズアミドとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物 |
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JPN6013062416; J. Med. Chem. 46, 2003, 4728-4740 * |
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