JP2015044840A - ４−｛３−［ｃｉｓ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の合成方法及び結晶形態、ならびにそれを含む医薬組成物 - Google Patents
４−｛３−［ｃｉｓ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の合成方法及び結晶形態、ならびにそれを含む医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】式（１）で示される化合物の工業合成方法、及び結晶形態Ｉ、ならびにまた、関連する遊離塩基の結晶形態Ｉおよび医薬製剤の提供。【解決手段】脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置を目的とする医薬として式（１）で表される４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉの使用。１，２−ジカルボン酸エチルエステル−シクロペンタンをアンモニアと反応させ、還元して二環式アミンとし、Ｐ−アミド−フェノール誘導体を反応させて、式（１）で表される化合物を得る合成方法。【選択図】なし
Description
本発明は、式（Ｉ）：
で示される４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の工業合成のための方法に関する。
で示される４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の工業合成のための方法に関する。
本発明はまた、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉ、その調製方法及びまたそれを含む医薬組成物にも関する。
更に、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶形態Ｉはまた、本発明の方法により得られ、そしてそれを含有する医薬組成物と同様に本発明の肝要な部分を形成する。
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドは、インビボで中枢ヒスタミン作動系と相互作用する特性を有している。これらの性質は、中枢神経系における、そしてとりわけ脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認知障害の処置における活性を、それに付与する。
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドシュウ酸塩の形態でのその調製及びその治療上の使用は、特許出願ＷＯ２００５／０８９７４７に記載されている。
この化合物の製薬価値を考慮するに、工業規模へ容易に転換可能である、効率的な合成方法によって、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩を良好な収率かつ優れた純度で生じることで、これを得られるようにすることは重要であった。
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩を、有益な濾過特性及び製剤の容易さを有する、明確に定義された、完全に再現可能な結晶形態で得られるようにすることもまた重要であった。
特許出願ＷＯ２００５／０８９７４７は、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドシュウ酸塩を、４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発して三工程で得ることを記載しており、これはＯ−アルキル化反応を受けた後、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール型の環系とカップリングして、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリルを形成する。後者の化合物は最終的に、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドを得るために塩基性での加水分解に付され、これはシュウ酸塩の形態で結晶化する。これら三工程での収率は、４６．６％である。
本発明は、製薬の観点から満足な純度を有し、かつ工業的な観点から有効な収率で、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩を得る、新規な工業合成の方法に関する。この方法のおかげで、規制要件に適合する、遺伝毒性の不純物の非常に低い水準を保障することができる。
本発明は、更に具体的には、式（Ｉ）：
で示される化合物の工業合成のための方法に関し、この方法は、式（II）：
で示される化合物を、アンモニアと１００℃より高い温度で反応させて、式（III）：
で示される化合物を形成して、これを還元して、式（IV）：
で示される二環式アミンを得て、この後者の化合物を続けて：
− 塩基性条件下、極性媒質中での、式（Ｖ）：
［式中、Ｙは、−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲンである）又は基−ＣＨ２−ＯＳＯ２−Ｒ（ここでＲは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３基である）を表す］で示される化合物とのカップリング反応、
− あるいは、酸媒質中での、式（Ｖ’）：
［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲ’及びＲ”は、一緒になって基−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎ＝２〜３である）を形成するか、又は基Ｒ’及びＲ”の一つが水素原子を表し、他方が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物と還元的アミノ化、
− あるいは、式（Ｖ”）：
で示される化合物との還元的アミノ化のいずれかに付して、式（Ｉ）の遊離塩基を得て、これをＨＣｌ存在下に置いて式（Ｉ）の化合物を形成して、これを固体の形態で単離することを特徴とする。
で示される化合物の工業合成のための方法に関し、この方法は、式（II）：
で示される化合物を、アンモニアと１００℃より高い温度で反応させて、式（III）：
で示される化合物を形成して、これを還元して、式（IV）：
で示される二環式アミンを得て、この後者の化合物を続けて：
− 塩基性条件下、極性媒質中での、式（Ｖ）：
［式中、Ｙは、−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲンである）又は基−ＣＨ２−ＯＳＯ２−Ｒ（ここでＲは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３基である）を表す］で示される化合物とのカップリング反応、
− あるいは、酸媒質中での、式（Ｖ’）：
［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲ’及びＲ”は、一緒になって基−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎ＝２〜３である）を形成するか、又は基Ｒ’及びＲ”の一つが水素原子を表し、他方が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物と還元的アミノ化、
− あるいは、式（Ｖ”）：
で示される化合物との還元的アミノ化のいずれかに付して、式（Ｉ）の遊離塩基を得て、これをＨＣｌ存在下に置いて式（Ｉ）の化合物を形成して、これを固体の形態で単離することを特徴とする。
本発明の好ましい実施態様では、式（II）の化合物とアンモニアとの反応の最後に得られる反応混合物は、熱分解に付される。問題になっている熱分解は、好ましくは２００℃以上の温度、更により好ましくは２８０℃以上の温度で実施される。
式（III）の化合物の、式（IV）の化合物への変換は、有利には、水素及び金属又は金属含有触媒の存在下で実施される。
式（Ｖ）の化合物が、４−（３−クロロプロポキシ）ベンズアミドであることが好ましい。
式（IV）の化合物の、式（Ｖ）の化合物とのカップリング反応は、好ましくは炭酸塩、アミン又は水酸化物の存在下で実施される。好ましい炭酸塩、アミン及び水酸化物のうち、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを挙げることができる。更により好ましくは、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのカップリング反応は、炭酸カリウム又はトリエチルアミン存在下で実施される。更にこの反応は、有利には、水、アルコール、ケトン、エーテル、アミド、ＤＭＳＯ及びアセトニトリルより選択される極性溶媒の一種以上からなる、極性媒質中で実施される。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びブタノールである。好ましい溶媒はまた、ケトンのうちではアセトン及びメチルエチルケトン、エーテルのうちではテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン及びシクロペンチルメチルエーテル、ならびにまたアミドのうちではＮ−メチル−２−ピロリドンを含む。更により好ましくは、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのカップリング反応は、水／アセトニトリル混合物又は水／イソプロパノール混合物中で実施される。
式（IV）の化合物と式（Ｖ’）の化合物との、酸媒質中での還元的アミノ化の場合、後者は、好ましくは４−（３，３−ジエトキシプロポキシ）ベンズアミドである。
更に、ＨＣｌ存在下での、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基からの塩形成工程は、好ましくは、水、アセトン及びアルコールより選択される溶媒中で行われる。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール及びイソプロパノールである。アセトン及びイソプロパノールはとりわけ、この塩形成工程に好ましい。
場合により、塩形成工程の最後に単離した式（Ｉ）の化合物は、再結晶に付される。
この合成方法は、化合物４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドのみを、工業規模で満足な収率で、かつそのtrans同族体無しで得ることを可能にする、ということを強調することは重要である。この利点に加えて、これはバッチ内に存在する遺伝毒性の不純物（特に４−（３−クロロプロポキシ）ベンズアミド）の水準を、規制基準を大きく下回って保つことを可能にする。
式（Ｖ）の化合物［ここで、Ｙは、基−ＣＨ２−ＯＳＯ２−Ｒ（ここでＲは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３基である）を表す］及び式（Ｖ’）の化合物は、新規であり、かつ式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。式（Ｖ”）の化合物もまた、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
本発明はまた、先に記載した方法に従って得られる、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉに関する。この結晶形態は、明確に定義され、完全に再現可能であり、かつその結果として、濾過、乾燥、安定性及び製剤の容易さの有益な特性を有する。
式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉは、以下の回折線（ブラッグ角２θ、角度±０．２°で表される）を有するＸ線粉末回折ダイアグラムを特徴とする：１６．９７°、１７．８４°、１８．９０°、２０．３２°、２３．８７°、２７．１０°、２７．８６°及び３０．３４°。
更に具体的には、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉは、更にX'Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert Pro MPD回折計を用いて測定される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムによって特徴づけられ、線の位置（ブラッグ角２θ、角度±０．２°で表される）及び面間距離ｄ（Åで表される）に関して表される：
これに加えて、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の形態Ｉは、ラマン分光法によって特徴づけられる。顕著なピークは、以下の位置に観察された：１６７６cm-1、１６０６cm-1、１５６４cm-1、１１５２cm-1、８３０cm-1及び２９６cm-1。
あるいは、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の形態Ｉは、上記８個の顕著な線を有するＸ線粉末回折ダイアグラムにより、及びまた１６０６cm-1又は１６７６cm-1の位置に顕著なピークを有するラマンスペクトルによって特徴づけることができる。
この結晶形態を得ることは、特に迅速かつ効率的な濾過を、及びまた、不変かつ再現可能な組成を有する医薬製剤の調製を可能にするという利点を有し、これはその製剤が経口投与を目的とする場合に特に有利である。更に、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の形態Ｉは、特筆すべき即時溶解の性質を有する。
これによって得られた形態は、温度、光、湿度又は酸素レベルに関する特別な条件無しでその長期間の貯蔵を可能にするほどに、十分に安定である。更に具体的には、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の形態Ｉは、以下の条件下で１８ヶ月までにわたって、非常に安定であることが見いだされた：
− ２５℃、湿度６０％で、ポリエチレンの二重の袋中、
− ３０℃、湿度６５％で、ポリエチレンの二重の袋中、
− ３０℃、湿度８５％で、ポリエチレンの二重の袋中。
− ２５℃、湿度６０％で、ポリエチレンの二重の袋中、
− ３０℃、湿度６５％で、ポリエチレンの二重の袋中、
− ３０℃、湿度８５％で、ポリエチレンの二重の袋中。
本発明の他の態様は、先に記載した方法に従って得られた４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の結晶形態Ｉに関する。この結晶形態は、明確に定義され、かつ完全に再現可能である。この形態を得ること及び先に記載した式（Ｉ）の塩酸塩の合成方法の過程でこれを単離することは、バッチ内に存在する遺伝毒性の不純物の大部分を除去することを可能にする。
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶形態Ｉは、以下の回折線（ブラッグ角２θ、角度±０．２°で表される）を有するそのＸ線粉末回折ダイアグラムによって特徴づけられる：６．２５°、１２．５５°、１７．７４°、１８．１９°、１９．４３°、２０．７２°、２１．００°、２３．５０°及び２７．００°。
更に具体的には、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の結晶形態Ｉは、更にX'Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert Pro MPD 回折計を用いて測定される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムによって特徴づけられ、線の位置（ブラッグ角２θ、角度±０．２°で表される）及び面間距離ｄ（Åで表される）に関して表される：
加えて、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の結晶形態Ｉは、ラマン分光法によって特徴づけられる。顕著なピークは、以下の位置に観察される：２９２cm-1、６１８cm-1、１０４５cm-1、１４８３cm-1、１５６８cm-1、１６８３cm-1。
あるいは、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の形態Ｉは、先に記載した９個の顕著な線を有するＸ線粉末回折ダイアグラムにより、及びまた１６８３cm-1の位置に顕著なピークを有するラマンスペクトルによって特徴づけることができる。
最後に、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の形態Ｉはまた、固体ＮＭＲ分光法によって特徴づけられた。顕著なピークは、１１２．２ppm、１１９．２ppm、１２７．２ppm、１２８．６ppm、１３２．４ppm、１６２．２ppm及び１７３．２ppmに観察された。より正確には、１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ（交差分極マジック角スピニング）スペクトルは、以下のピークを有する（ppm±０．２ppmで表される）：
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の形態Ｉ及びまたその遊離塩基の形態Ｉの薬学的研究は、脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置におけるその有用性を確立することを可能にする、中枢神経系での十分な活性を示した。より具体的な標的となる神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症である。
本発明はまた、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉ又は遊離塩基の結晶形態Ｉを有効成分として、一種以上の適切な、非毒性で不活性の賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。本発明に従う医薬組成物のうち、より特別には、経口、非経口（静脈又は皮下）又は経鼻投与に適した、錠剤もしくは糖衣剤、顆粒、舌下錠、カプセル、トローチ剤、坐薬、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、注射用製剤、服用可能懸濁液剤及びチューインガムが挙げられる。
有用な投与量は、疾患の特質及び重篤度、投与経路ならびにまた患者の年齢及び体重によって変化することができる。有用な投与量は、１回以上の投与で１日あたり１mg〜１００mgで変化する。好ましくは、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉは、２mg、５mg及び２０mg（又は、すなわち塩酸塩の２．２５mg、５．６３mg及び２２．５２mg）の一日投与量（遊離塩基の当量として表される）で投与される。
本明細書下記の実施例は、本発明を例示する。
調製１：４−（３−クロロプロポキシ）ベンズアミド
４−ヒドロキシベンズアミド１０．５kg、炭酸カリウム１０．５８kg及びアセトニトリル８３kgを、反応器へと導入した。混合物を撹拌し、そして次に１−ブロモ−３−クロロプロパンの溶液２４．１４kgを加えた。反応混合物を、４時間加熱還流した。高温状態で水（１０５Ｌ）を加え、混合物を次に５℃に冷却し、そして濾過した。フィルターケークを水、そして次にアセトニトリルで洗浄した。標記生成物を、粉末の形態で、収率８２％で得た。
融点：１４４℃
４−ヒドロキシベンズアミド１０．５kg、炭酸カリウム１０．５８kg及びアセトニトリル８３kgを、反応器へと導入した。混合物を撹拌し、そして次に１−ブロモ−３−クロロプロパンの溶液２４．１４kgを加えた。反応混合物を、４時間加熱還流した。高温状態で水（１０５Ｌ）を加え、混合物を次に５℃に冷却し、そして濾過した。フィルターケークを水、そして次にアセトニトリルで洗浄した。標記生成物を、粉末の形態で、収率８２％で得た。
融点：１４４℃
調製２：４−（３−オキソプロポキシ）ベンズアミド
工程Ａ：４−（３，３−ジエトキシプロポキシ）ベンズアミド
４−ヒドロキシベンズアミド５００mg、炭酸カリウム１．５１ｇ、ＤＭＦ １０mL及び３−クロロ−１，１−ジエトキシプロパン７３０mgを、フラスコに加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、そして次に水５mLを加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、そして次に有機相を回収し、水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、粉末の形態で、収率８９％及び化学的純度９５％で得た。
融点：１０８℃
工程Ａ：４−（３，３−ジエトキシプロポキシ）ベンズアミド
４−ヒドロキシベンズアミド５００mg、炭酸カリウム１．５１ｇ、ＤＭＦ １０mL及び３−クロロ−１，１−ジエトキシプロパン７３０mgを、フラスコに加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、そして次に水５mLを加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、そして次に有機相を回収し、水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、粉末の形態で、収率８９％及び化学的純度９５％で得た。
融点：１０８℃
工程Ｂ：４−（３−オキソプロポキシ）ベンズアミド
工程Ａで得られた生成物５ｇ、ＴＨＦ １００ml及び１N 塩酸溶液９４mLを、フラスコに加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして次に有機相を減圧下で濃縮した。生成物を、固体の形態で、収率９６％及び化学的純度９３％で得た。
工程Ａで得られた生成物５ｇ、ＴＨＦ １００ml及び１N 塩酸溶液９４mLを、フラスコに加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして次に有機相を減圧下で濃縮した。生成物を、固体の形態で、収率９６％及び化学的純度９３％で得た。
実施例１：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
工程Ａ：テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
１，２−シクロペンタンジカルボン酸ジエチル１kg及び２７％アンモニア１．０２kgを、オートクレーブへ入れた。オートクレーブ中で、反応混合物を温度１３０℃で、最低でも４時間加熱した。６０℃に冷却し除圧した後、溶媒の蒸発を行った。残留物を次に２８０℃で１時間の熱分解に付した。イミドを、真空下（４〜１２mbars）で温度２００℃での蒸留により精製した。単離した後、標記生成物を、収率９６％で得た。
融点：８９℃
工程Ａ：テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
１，２−シクロペンタンジカルボン酸ジエチル１kg及び２７％アンモニア１．０２kgを、オートクレーブへ入れた。オートクレーブ中で、反応混合物を温度１３０℃で、最低でも４時間加熱した。６０℃に冷却し除圧した後、溶媒の蒸発を行った。残留物を次に２８０℃で１時間の熱分解に付した。イミドを、真空下（４〜１２mbars）で温度２００℃での蒸留により精製した。単離した後、標記生成物を、収率９６％で得た。
融点：８９℃
工程Ｂ：cis−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
工程Ａのイミド１kg、銅クロマイト２５０ｇ及びジオキサン２Ｌを、反応器へ入れた。反応混合物を、温度２６５℃及び２０５barsの水素圧下で、水素の吸収が完了するまで撹拌した。反応器を冷却した後、触媒を濾別した。
水素化した溶液をセパレーターに入れ、そして次に水０．３７Ｌを加えた。ｐＨを、９６％硫酸の添加によりｐＨ３未満に調整した。下方の水相を取り除いた。水２．５Ｌを加えた後、残留ジオキサンを、屈折率を監視しながら共沸蒸留により除去した。次に、３０％水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを１３にした。標記生成物を、水との共沸蒸留により精製して、収率８３％で、重量で３０％の溶液を得た。
工程Ａのイミド１kg、銅クロマイト２５０ｇ及びジオキサン２Ｌを、反応器へ入れた。反応混合物を、温度２６５℃及び２０５barsの水素圧下で、水素の吸収が完了するまで撹拌した。反応器を冷却した後、触媒を濾別した。
水素化した溶液をセパレーターに入れ、そして次に水０．３７Ｌを加えた。ｐＨを、９６％硫酸の添加によりｐＨ３未満に調整した。下方の水相を取り除いた。水２．５Ｌを加えた後、残留ジオキサンを、屈折率を監視しながら共沸蒸留により除去した。次に、３０％水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを１３にした。標記生成物を、水との共沸蒸留により精製して、収率８３％で、重量で３０％の溶液を得た。
工程Ｃ：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド
調製１に従って得られた４−（３−クロロプロポキシ）ベンズアミド１３．３５kg、炭酸カリウム１０．３３kg及びアセトニトリル１６８kgを、反応器へと入れた。混合物を撹拌した。次に、３０％水溶液中のcis−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール３４．７４kg、水２６．７Ｌを入れた。反応混合物を、全ての出発物質が消費されるまで加熱還流した。次に水（１３．３Ｌ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、濾過し、そして水で洗浄した。標記生成物を、固体の形態で、収率８１％及び化学的純度９６％で得た。
1H NMR: δ (600.13 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz); 7.79 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 6.95 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (t, 2H, J=6.5 Hz); 2.57 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.44 (bt, 2H, J=6.5 Hz); 2.14 (bd, 2H, J=7.5 Hz); 1.86 (qt, 2H, J=6.5 Hz); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 1H); 1.37-1.30 (m, 2H)。
ここで、bs：ブロードシングレット；bd：ブロードダブレット；bt：ブロードトリプレットである。
これによって形成した生成物の、実施例６〜８に示した手法を用いての評価は、遊離塩基の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
調製１に従って得られた４−（３−クロロプロポキシ）ベンズアミド１３．３５kg、炭酸カリウム１０．３３kg及びアセトニトリル１６８kgを、反応器へと入れた。混合物を撹拌した。次に、３０％水溶液中のcis−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール３４．７４kg、水２６．７Ｌを入れた。反応混合物を、全ての出発物質が消費されるまで加熱還流した。次に水（１３．３Ｌ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、濾過し、そして水で洗浄した。標記生成物を、固体の形態で、収率８１％及び化学的純度９６％で得た。
1H NMR: δ (600.13 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz); 7.79 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 6.95 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (t, 2H, J=6.5 Hz); 2.57 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.44 (bt, 2H, J=6.5 Hz); 2.14 (bd, 2H, J=7.5 Hz); 1.86 (qt, 2H, J=6.5 Hz); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 1H); 1.37-1.30 (m, 2H)。
ここで、bs：ブロードシングレット；bd：ブロードダブレット；bt：ブロードトリプレットである。
これによって形成した生成物の、実施例６〜８に示した手法を用いての評価は、遊離塩基の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
工程Ｄ：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド１４．６９kg及び水１２２Ｌを、反応器に入れた。また、水１１．５４Ｌ中の３７％塩酸６．８１kgの溶液を調製した。この酸溶液１３．７５kgを、反応器に加えた。混合物を周囲温度で１時間、そして次に６０℃で１時間３０分撹拌した。高温状態で懸濁液を濾過し、そして次にフィルターを水ですすいだ。次に、９／１のイソプロパノール／水比を得るために、体積を一定に保ちながら、濾液の溶媒交換を行った。生成物を０℃で単離し、そして得られた沈殿物を、イソプロパノールで洗浄した。標記生成物を最終的に、収率８９％及び９９％より大きい化学的純度で得た。
これによって形成した生成物の、実施例４〜５に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド１４．６９kg及び水１２２Ｌを、反応器に入れた。また、水１１．５４Ｌ中の３７％塩酸６．８１kgの溶液を調製した。この酸溶液１３．７５kgを、反応器に加えた。混合物を周囲温度で１時間、そして次に６０℃で１時間３０分撹拌した。高温状態で懸濁液を濾過し、そして次にフィルターを水ですすいだ。次に、９／１のイソプロパノール／水比を得るために、体積を一定に保ちながら、濾液の溶媒交換を行った。生成物を０℃で単離し、そして得られた沈殿物を、イソプロパノールで洗浄した。標記生成物を最終的に、収率８９％及び９９％より大きい化学的純度で得た。
これによって形成した生成物の、実施例４〜５に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
工程Ｅ：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
工程Ｄで得られた塩酸塩を、イソプロパノール（２６４kg）及び水（３７．４Ｌ）の混合物から再結晶した。混合物を４５分間加熱還流した。高温状態で溶液を濾過しそして次にイソプロパノールですすいだ。次に、結晶化を５５℃で開始した。混合物をこの温度で４０分間保ち、その後０℃に冷却した。数時間後、生成物を濾過により単離した。イソプロパノールで洗浄した後、標記生成物を、粉末の形態で、収率９３％及び９９％より大きい化学的純度で得た。
融点：２１３〜２１５℃
これによって形成した生成物の、実施例４〜５に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
工程Ｄで得られた塩酸塩を、イソプロパノール（２６４kg）及び水（３７．４Ｌ）の混合物から再結晶した。混合物を４５分間加熱還流した。高温状態で溶液を濾過しそして次にイソプロパノールですすいだ。次に、結晶化を５５℃で開始した。混合物をこの温度で４０分間保ち、その後０℃に冷却した。数時間後、生成物を濾過により単離した。イソプロパノールで洗浄した後、標記生成物を、粉末の形態で、収率９３％及び９９％より大きい化学的純度で得た。
融点：２１３〜２１５℃
これによって形成した生成物の、実施例４〜５に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
実施例２：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
工程Ａ：テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
手順は、実施例１の工程Ａに記載したものと同様である。
工程Ａ：テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
手順は、実施例１の工程Ａに記載したものと同様である。
工程Ｂ：cis−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
手順は、実施例１の工程Ｂに記載したものと同様である。
手順は、実施例１の工程Ｂに記載したものと同様である。
工程Ｃ：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド
４−（３−クロロプロポキシ）ベンズアミド１５．２kg、３０％水溶液中のcis−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール４０．２８kg、水６３．８４kg、イソプロパノール２１．４８kg及びトリエチルアミン１４．３９kgを、反応器に入れた。反応混合物を撹拌し、全ての出発物質が消費されるまで加熱還流した。反応混合物を次に２０℃に冷却し、濾過し、そしてイソプロパノール及び水の混合物で洗浄した。生成物を、粉末の形態で、収率８３％及び化学的純度９７％で得た。
1H NMR: δ (600.13 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz); 7.79 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 6.95 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (t, 2H, J=6.5 Hz); 2.57 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.44 (bt, 2H, J=6.5 Hz); 2.14 (bd, 2H, J=7.5 Hz); 1.86 (qt, 2H, J=6.5 Hz); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 1H); 1.37-1.30 (m, 2H)。
ここで、bs：ブロードシングレット；bd：ブロードダブレット；bt：ブロードトリプレットである。
これによって形成した生成物の、実施例６〜８に示した手法を用いての評価は、遊離塩基の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
４−（３−クロロプロポキシ）ベンズアミド１５．２kg、３０％水溶液中のcis−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール４０．２８kg、水６３．８４kg、イソプロパノール２１．４８kg及びトリエチルアミン１４．３９kgを、反応器に入れた。反応混合物を撹拌し、全ての出発物質が消費されるまで加熱還流した。反応混合物を次に２０℃に冷却し、濾過し、そしてイソプロパノール及び水の混合物で洗浄した。生成物を、粉末の形態で、収率８３％及び化学的純度９７％で得た。
1H NMR: δ (600.13 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz); 7.79 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 6.95 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (t, 2H, J=6.5 Hz); 2.57 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.44 (bt, 2H, J=6.5 Hz); 2.14 (bd, 2H, J=7.5 Hz); 1.86 (qt, 2H, J=6.5 Hz); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 1H); 1.37-1.30 (m, 2H)。
ここで、bs：ブロードシングレット；bd：ブロードダブレット；bt：ブロードトリプレットである。
これによって形成した生成物の、実施例６〜８に示した手法を用いての評価は、遊離塩基の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
工程Ｄ：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド１６．４９kg、アセトン１６．３６kg、濃塩酸水溶液６．７６kg及び水１８．９６kgを、反応器に入れた。混合物を撹拌し、５０℃で１時間加熱した。次に混合物を高温状態で、アセトン５７．６７kg及び水１．６５kgを含む第二の反応器へと濾過した。混合物を次に還流させ、そしてアセトン７３．３２kgを加えた。還流を１０分間維持し、そして次に０℃への冷却を行った。生成物を濾別して、得られた固体をアセトンで洗浄した。生成物を、粉末の形態で、収率８５％及び９９％より大きい化学的純度で得た。
これによって形成した生成物の、実施例４〜５に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド１６．４９kg、アセトン１６．３６kg、濃塩酸水溶液６．７６kg及び水１８．９６kgを、反応器に入れた。混合物を撹拌し、５０℃で１時間加熱した。次に混合物を高温状態で、アセトン５７．６７kg及び水１．６５kgを含む第二の反応器へと濾過した。混合物を次に還流させ、そしてアセトン７３．３２kgを加えた。還流を１０分間維持し、そして次に０℃への冷却を行った。生成物を濾別して、得られた固体をアセトンで洗浄した。生成物を、粉末の形態で、収率８５％及び９９％より大きい化学的純度で得た。
これによって形成した生成物の、実施例４〜５に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
実施例３：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
工程Ａ：テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
手順は、実施例１の工程Ａに記載したものと同様である。
工程Ａ：テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
手順は、実施例１の工程Ａに記載したものと同様である。
工程Ｂ：cis−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
手順は、実施例１の工程Ｂに記載したものと同様である。
手順は、実施例１の工程Ｂに記載したものと同様である。
工程Ｃ：cis−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩
cis−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール２ｇを、フラスコ中でエタノール１０mLに溶解した。溶液を０℃に冷却し、そして次に濃塩酸溶液（１１M ）１．６４mLを加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物を、メチル tert−ブチルエーテル中、０℃で撹拌した。生成物を、濾過により固体の形態で、収率８３％及び化学的純度９９％で単離した。
融点：１２６℃
cis−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール２ｇを、フラスコ中でエタノール１０mLに溶解した。溶液を０℃に冷却し、そして次に濃塩酸溶液（１１M ）１．６４mLを加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物を、メチル tert−ブチルエーテル中、０℃で撹拌した。生成物を、濾過により固体の形態で、収率８３％及び化学的純度９９％で単離した。
融点：１２６℃
工程Ｄ：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩
工程Ｃで得られた生成物９１５mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．６５ｇ、ＴＨＦ ４５mL及びオルトギ酸トリメチル７．５mLを、反応器に加えた。次に、調製２で得られた化合物１ｇを加えた。反応混合物を、４０℃で５０分間加熱し、そして次に周囲温度に冷却した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、塩酸存在下でイソプロパノール／水の混合物に懸濁させた。反応混合物を４０℃に加熱し、次に５℃に冷却した。生成物を、濾過によって、固体の形態で、収率３３％及び化学的純度９８％で単離した。
これによって形成した生成物の、実施例４〜５に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
工程Ｃで得られた生成物９１５mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．６５ｇ、ＴＨＦ ４５mL及びオルトギ酸トリメチル７．５mLを、反応器に加えた。次に、調製２で得られた化合物１ｇを加えた。反応混合物を、４０℃で５０分間加熱し、そして次に周囲温度に冷却した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、塩酸存在下でイソプロパノール／水の混合物に懸濁させた。反応混合物を４０℃に加熱し、次に５℃に冷却した。生成物を、濾過によって、固体の形態で、収率３３％及び化学的純度９８％で単離した。
これによって形成した生成物の、実施例４〜５に示した手法を用いての評価は、塩酸塩の結晶形態Ｉが得られたことを示した。
実施例４：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉ
Ｘ線回折ダイアグラムの記録に先立ち、実施例１〜３の一つに記載した手順に従って得られた試料を、有効成分２００mg当たり１００μLの無水エタノール存在下、二個のステンレス球を含む２５mlステンレス鋼のジャー中で、３０Hzで３０秒間粉砕した。
Ｘ線回折ダイアグラムの記録に先立ち、実施例１〜３の一つに記載した手順に従って得られた試料を、有効成分２００mg当たり１００μLの無水エタノール存在下、二個のステンレス球を含む２５mlステンレス鋼のジャー中で、３０Hzで３０秒間粉砕した。
データの記録は、X'Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert Pro MPD 回折計を用いて、以下の条件下で実施した：
− 電圧 ４５kV、電流 ４０mA、
− マウンティング：θ／θ、
− アノード：銅、
− Ｋα−１波長：１．５４０６０Å、
− Ｋα−２波長：１．５４４４３Å、
− Ｋα−２／Ｋα−１比：０．５
− 測定モード：３°〜５５°（ブラッグ角２θ）で継続的に、０．０１７°の増分、
− 工程当たりの測定時間：３５．５３秒。
− 電圧 ４５kV、電流 ４０mA、
− マウンティング：θ／θ、
− アノード：銅、
− Ｋα−１波長：１．５４０６０Å、
− Ｋα−２波長：１．５４４４３Å、
− Ｋα−２／Ｋα−１比：０．５
− 測定モード：３°〜５５°（ブラッグ角２θ）で継続的に、０．０１７°の増分、
− 工程当たりの測定時間：３５．５３秒。
これによって得られた、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の形態ＩのＸ線粉末回折ダイアグラムは、線の位置（ブラッグ角２θ、±０．２°角で表される)、面間距離（Åで表される）及び相対的強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される。顕著な線は、以下の表に並べた：
これによって、以下のパラメーターを決定した：
− 単斜晶系の結晶構造単位格子、
− 単位格子パラメーター：ａ＝１０．６６２１Å、ｂ＝１０．４９４５Å、ｃ＝１５．６５４２Å、β＝１０１．９４９°
− 空間群：P 1 21/c 1 (14)
− 単位格子中の分子数：４
− 単位格子の体積：Ｖunit cell＝１７１３．６３７Å３
− 密度：ｄ＝１．２５９０g/cm3。
− 単斜晶系の結晶構造単位格子、
− 単位格子パラメーター：ａ＝１０．６６２１Å、ｂ＝１０．４９４５Å、ｃ＝１５．６５４２Å、β＝１０１．９４９°
− 空間群：P 1 21/c 1 (14)
− 単位格子中の分子数：４
− 単位格子の体積：Ｖunit cell＝１７１３．６３７Å３
− 密度：ｄ＝１．２５９０g/cm3。
実施例５：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉ
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の形態Ｉは、ラマン分光法により特徴付けを行った。スペクトルは、反射モード（PerkinElmer）及び透過モード（Cobalt）で、それぞれ７８５nm及び８３０nmのレーザー集束で、ＣＣＤ検出器を用いて記録した。波長のシフトは、物質に依存しかつその物質に特有であり、研究試料の化学組成及び分子の配列の解析を可能とする。スペクトルは、以下のようにして得た：
− 反射モードにおいて、レーザー出力４００mW、スポットサイズ１００μm、５秒間５回の照射及びスペクトル分解能２cm-1、
− 透過モードにおいて、レーザー出力６５０mW、スポットサイズ４mm、３秒間２０回の照射及びスペクトル分解能２cm-1。
調査したスペクトル幅は、反射モードで０〜３２７８cm-1、そして透過モードで３７〜２４００cm-1の範囲である。
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の形態Ｉは、ラマン分光法により特徴付けを行った。スペクトルは、反射モード（PerkinElmer）及び透過モード（Cobalt）で、それぞれ７８５nm及び８３０nmのレーザー集束で、ＣＣＤ検出器を用いて記録した。波長のシフトは、物質に依存しかつその物質に特有であり、研究試料の化学組成及び分子の配列の解析を可能とする。スペクトルは、以下のようにして得た：
− 反射モードにおいて、レーザー出力４００mW、スポットサイズ１００μm、５秒間５回の照射及びスペクトル分解能２cm-1、
− 透過モードにおいて、レーザー出力６５０mW、スポットサイズ４mm、３秒間２０回の照射及びスペクトル分解能２cm-1。
調査したスペクトル幅は、反射モードで０〜３２７８cm-1、そして透過モードで３７〜２４００cm-1の範囲である。
顕著なピークは、以下の位置で観測された：１６７６cm-1、１６０６cm-1、１５６４cm-1、１１５２cm-1、８３０cm-1及び２９６cm-1。
実施例６：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の結晶形態Ｉ
データの記録は、X'Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert Pro MPD 回折計を用いて、以下の条件下で実施した：
− 電圧 ４５kV、電流 ４０mA、
− マウンティング：θ／θ、
− アノード：銅、
− Ｋα−１波長：１．５４０６０Å、
− Ｋα−２波長：１．５４４４３Å、
− Ｋα−２／Ｋα−１比：０．５
− 測定モード：３°〜５５°（ブラッグ角２θ）で継続的に、０．０１７°の増分、
− 工程当たりの測定時間：３５．５３秒。
データの記録は、X'Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert Pro MPD 回折計を用いて、以下の条件下で実施した：
− 電圧 ４５kV、電流 ４０mA、
− マウンティング：θ／θ、
− アノード：銅、
− Ｋα−１波長：１．５４０６０Å、
− Ｋα−２波長：１．５４４４３Å、
− Ｋα−２／Ｋα−１比：０．５
− 測定モード：３°〜５５°（ブラッグ角２θ）で継続的に、０．０１７°の増分、
− 工程当たりの測定時間：３５．５３秒。
実施例１〜３の一つの方法に従って得られた、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の形態ＩのＸ線粉末回折ダイアグラムは、線の位置（ブラッグ角２θ、角度±０．２°で表される）、面間距離（Åで表される）及び相対的強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して表される。顕著な線は、以下の表に並べた：
実施例７：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の結晶形態Ｉ
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の形態Ｉは、ラマン分光法によって特徴付けを行った。スペクトルは、透過モード（Cobalt）で、８３０nmのレーザー集束で、ＣＣＤ検出器を用いて記録した。波長のシフトは、物質に依存しかつその物質に特有であり、これは研究試料の化学組成及び分子の配列の解析を可能とする。スペクトルは、レーザー出力６５０mW、スポットサイズ４mm、０．９秒で２０回の照射及びスペクトル分解能２cm-1で得た。調査したスペクトル幅は、３７〜２４００cm-1の範囲である。
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の形態Ｉは、ラマン分光法によって特徴付けを行った。スペクトルは、透過モード（Cobalt）で、８３０nmのレーザー集束で、ＣＣＤ検出器を用いて記録した。波長のシフトは、物質に依存しかつその物質に特有であり、これは研究試料の化学組成及び分子の配列の解析を可能とする。スペクトルは、レーザー出力６５０mW、スポットサイズ４mm、０．９秒で２０回の照射及びスペクトル分解能２cm-1で得た。調査したスペクトル幅は、３７〜２４００cm-1の範囲である。
顕著なピークは、以下の位置で観測された：２９２cm-1、６１８cm-1、１０４５cm-1、１４８３cm-1、１５６８cm-1、１６８３cm-1。
実施例８：４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の結晶形態Ｉ
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の形態Ｉはまた、固体ＮＭＲ分光法により特徴付けを行った。固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、４mm ＣＰ／ＭＡＳ ＳＢ ＶＴＮ型プローブを備えたBruker SB Avance分光計を用いて、以下の条件下で記録した：
− 周波数：１２５．７６MHz、
− スペクトル幅：４０kHz、
− マジック角回転速度：１３kHz、
− パルスプログラム：SPINAL64デカップリングを用いた交差分極（デカップリング出力８０kHz）、
− リサイクルディレイ：１０秒、
− 取り込み時間：４７ms、
− 接触時間：４ms、
− 積算回数：４０９６。
これによって得られたスペクトルは、アダマンタンの試料と比較して参照した。
観測されたピークは、以下の表に並べた（ppm±０．２ppmで表される）：
４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドの遊離塩基の形態Ｉはまた、固体ＮＭＲ分光法により特徴付けを行った。固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、４mm ＣＰ／ＭＡＳ ＳＢ ＶＴＮ型プローブを備えたBruker SB Avance分光計を用いて、以下の条件下で記録した：
− 周波数：１２５．７６MHz、
− スペクトル幅：４０kHz、
− マジック角回転速度：１３kHz、
− パルスプログラム：SPINAL64デカップリングを用いた交差分極（デカップリング出力８０kHz）、
− リサイクルディレイ：１０秒、
− 取り込み時間：４７ms、
− 接触時間：４ms、
− 積算回数：４０９６。
これによって得られたスペクトルは、アダマンタンの試料と比較して参照した。
観測されたピークは、以下の表に並べた（ppm±０．２ppmで表される）：
実施例９：医薬組成物
各々が有効成分５mg（塩基の当量として表される）を含む、１０００錠の調製の処方：
実施例１の化合物（塩基の当量として表される） ５ｇ
トウモロコシデンプン ２０ｇ
マルトデキストリン ７．５ｇ
コロイド状シリカ ０．２ｇ
グリコールデンプンナトリウム ３ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
乳糖 ６５ｇ
各々が有効成分５mg（塩基の当量として表される）を含む、１０００錠の調製の処方：
実施例１の化合物（塩基の当量として表される） ５ｇ
トウモロコシデンプン ２０ｇ
マルトデキストリン ７．５ｇ
コロイド状シリカ ０．２ｇ
グリコールデンプンナトリウム ３ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
乳糖 ６５ｇ
Claims (47)
- 式（Ｉ）：
で示される化合物の工業合成のための方法であって、式（II）：
で示される化合物を、アンモニアと１００℃より高い温度で反応させて、式（III）：
で示される化合物を形成して、これを還元して、式（IV）：
で示される二環式アミンを得て、後者の化合物を続いて、以下：
− 塩基性条件下、極性媒質中での、式（Ｖ）：
［式中、Ｙは、−ＣＨ２−Ｈａｌ（Ｈａｌは、ハロゲンである）又は基−ＣＨ２−ＯＳＯ２−Ｒ（Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３基である）を表す］で示される化合物とのカップリング反応、
− あるいは、酸媒質中での、式（Ｖ’）：
［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲ’及びＲ”は、一緒になって基−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝２〜３）を形成するか、又はＲ’及びＲ”の一つは水素原子を表し、そして他方は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物との還元的アミノ化、
− あるいは、式（Ｖ”）：
で示される化合物との還元的アミノ化のいずれかに付して、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を得て、これをＨＣｌ存在下に置いて式（Ｉ）の化合物を形成して、これを固体の形態で単離することを特徴とする、方法。 - 式（II）の化合物とアンモニアとの反応の最後に得られた反応混合物を、熱分解に付す、請求項１記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- 熱分解が、有利には２００℃以上の温度で実施される、請求項２記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- 熱分解が、有利には２８０℃以上の温度で実施される、請求項２記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- 式（III）の化合物の式（IV）の化合物への変換が、水素及び金属又は金属含有触媒の存在下で実施される、請求項１記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- 式（Ｖ）の化合物が、４−（３−クロロプロポキシ）ベンズアミドである、請求項１記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- 式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのカップリング反応が、炭酸塩、アミン又は水酸化物の存在下で実施される、請求項１記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- 式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのカップリング反応が、炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下で実施される、請求項１記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- 式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのカップリング反応が、水、アルコール、ケトン、エーテル、アミド、ＤＭＳＯ及びアセトニトリルより選択される極性溶媒の一種以上からなる極性媒質中で実施される、請求項１記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- 式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのカップリング反応が、水／アセトニトリル混合物又は水／イソプロパノール混合物中で実施される、請求項１記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- ＨＣｌ存在下での塩の形成工程が、水、アセトン及びアルコールより選択される溶媒中で行われる、請求項１記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- ＨＣｌ存在下での塩の形成工程が、アセトン又はイソプロパノール中で行われる、請求項１記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- 式（Ｉ）の化合物が、再結晶に付される、請求項１〜６の一項記載の、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
- 式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として使用するための、Ｙが、基−ＣＨ２−ＯＳＯ２−Ｒ（Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３基である）を表す、請求項１記載の式（Ｖ）の化合物。
- 式（Ｉ）の化合物の合成における、請求項１又は１４記載の式（Ｖ）の化合物の使用。
- 式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として使用するための、請求項１記載の式（Ｖ’）の化合物。
- ４−（３，３−ジエトキシプロポキシ）ベンズアミドである、請求項１６記載の式（Ｖ’）の化合物。
- 式（Ｉ）の化合物の合成における、請求項１６又は１７記載の式（Ｖ’）の化合物の使用。
- 式（Ｉ）の化合物の合成における、請求項１記載の式（Ｖ”）の化合物の使用。
- 以下の回折線（ブラッグ角２θ、角度±０．２°で表される）：１６．９７°、１７．８４°、１８．９０°、２０．３２°、２３．８７°、２７．１０°、２７．８６°及び３０．３４°を有するＸ線粉末回折ダイアグラムを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）：
で示される化合物の結晶形態Ｉ。 - X'Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert Pro MPD回折計を使用して測定され、線の位置（ブラッグ角２θ、角度±０．２°で表される）及び面間距離ｄ（Åで表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムを特徴とする、請求項２０記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉ：
- １６０６cm-1又は１６７６cm-1の位置に顕著なピークを有するラマンスペクトルを特徴とする、請求項２０又は２１記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉ。
- １６７６cm-1、１６０６cm-1、１５６４cm-1、１１５２cm-1、８３０cm-1及び２９６cm-1の位置に顕著なピークを有するラマンスペクトルを特徴とする、請求項２０〜２２の一項記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉ。
- 請求項２０〜２３の一項記載の４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉを有効成分として、一種以上の薬学的に許容される、非毒性で不活性な担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置に使用するための、請求項２４記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症ならびに血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置に使用するための、請求項２４記載の医薬組成物。
- ヒスタミン作動系の障害の処置に使用するための医薬の製造における、請求項２０〜２３の一項記載の４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉの使用。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置を目的とする医薬の製造における、請求項２０〜２３の一項記載の４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉの使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置を目的とする医薬の製造における、請求項２０〜２３の一項記載の４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉの使用。
- ヒスタミン作動系の障害の処置において使用するための、請求項２０〜２３の一項記載の４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉ。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置において使用するための、請求項２０〜２３の一項に記載の４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉ。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置において使用するための、請求項２０〜２３の一項記載の、４−｛３−［cis−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミド塩酸塩の結晶形態Ｉ。
- 以下の回折線（ブラッグ角２θ、角度±０．２°で表される）：６．２５°、１２．５５°、１７．７４°、１８．１９°、１９．４３°、２０．７２°、２１．００°、２３．５０°及び２７．００°を有するＸ線粉末回折ダイアグラムを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基：
の結晶形態Ｉ。 - X'Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert Pro MPD回折計を使用して測定され、そして線の位置（ブラッグ角２θ、角度±０．２°で表される）及び面間距離ｄ（Åで表される）に関して表される、以下のＸ線粉末回折ダイアグラムを特徴とする、請求項３３記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉ：
- １６８３cm-1の位置に顕著なピークを有するラマンスペクトルを特徴とする、請求項３３又は３４記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉ。
- ２９２cm-1、６１８cm-1、１０４５cm-1、１４８３cm-1、１５６８cm-1、１６８３cm-1の位置に顕著なピークを有するラマンスペクトルを特徴とする、請求項３３〜３５の一項記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉ。
- 以下のピーク（ppm±０．２ppmで表される）：１１２．２ppm、１１９．２ppm、１２７．２ppm、１２８．６ppm、１３２．４ppm、１６２．２ppm及び１７３．２ppmを有する固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基：
の結晶形態Ｉ。 - 以下のピーク（ppm±０．２ppmで表される）を有する固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項３７記載の、式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉ：
- 請求項３３〜３８の一項記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉを有効成分として、一種以上の薬学的に許容される、非毒性で不活性の担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置に使用するための、請求項３９記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置に使用するための、請求項３９記載の医薬組成物。
- ヒスタミン作動系の障害の処置において使用するための医薬の製造における、請求項３３〜３８の一項記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉの使用。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置を目的とする医薬の製造における、請求項３３〜３８の一項記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉの使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置を目的とする医薬の製造における、請求項３３〜３８の一項記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉの使用。
- ヒスタミン作動系の障害の処置において使用するための、請求項３３〜３８の一項記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉ。
- 脳の加齢及び神経変性疾患に関連する認識及び精神行動障害の処置、ならびにまた、気分障害、注意欠陥多動性症候群、肥満及び疼痛の処置に使用するための、請求項３３〜３８の一項記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉ。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、レビー小体認知症、前頭及び皮質下の認知症、前頭側頭認知症及び血管性認知症に関連する認識及び精神行動障害の処置に使用するための、請求項３３〜３８の一項記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の結晶形態Ｉ。
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