KR20140079346A - 4-{3-〔시스-헥사히드로시클로펜타〔c〕피롤-2(1h)-일〕프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성 방법, 및 이의 결정형, 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents
4-{3-〔시스-헥사히드로시클로펜타〔c〕피롤-2(1h)-일〕프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성 방법, 및 이의 결정형, 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법, 및 상기 화합물의 결정형 I, 및 상기 화합물의 관련된 유리 염기의 결정형 I, 및 상기 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다:
Description
본 발명은 하기 화학식 (I)의 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:
본 발명은 또한 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 I은 또한 본 발명의 방법에 의해 수득되고, 이는 이를 함유하는 약학적 조성물과 같이 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드는 생체내에서 중추 히스타민 체계와 상호작용하는 특징을 갖는다. 이러한 특성은 중추신경계, 더욱 특히 대뇌 노화 및 신경변성 질병과 관련된 인지 결핍의 치료에서 상기 화합물에 활성을 제공한다.
4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 옥살레이트 형태의 이의 제조물 및 이의 치료적 용도가 특허 출원 번호 WO2005/089747호에 기재되었다.
이러한 화합물의 약학적 가치에 비추어, 산업적 규모로 용이하게 변경가능한 효과적인 합성 방법에 의해 상기 화합물을 수득하여 양호한 수율 및 우수한 순도로 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드를 생성시킬 수 있는 것이 중요하였다.
또한, 가치있는 여과 특징 및 제형화의 용이성을 갖는, 널리 규명된 완전하게 재현가능한 결정형으로 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드를 수득할 수 있는 것이 중요하였다.
특허 출원 번호 WO2005/089747호에는 O-알킬화 반응을 겪고, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤-타입 고리 시스템에 커플링되어 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤조니트릴을 형성하는, 4-히드록시벤조니트릴로부터 시작하는 3단계로 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 옥살레이트를 수득하는 것이 기재되어 있다. 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤조니트릴은 최종적으로 염기성 가수분해되어 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드가 생성되고, 이는 옥살레이트의 형태로 결정화된다. 상기 3 단계에 대한 수율은 46.6%이다.
본 발명은 약학적 관점에서 만족스러운 순도 및 산업적 관점에서 효과적인 수율로 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드를 생성시키는 신규한 산업적 합성 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 의해, 규정 필요조건과 양립되는 매우 낮은 수준의 유전자독성 불순물을 보장하는 것이 가능하다.
본 발명은 더욱 특히 100℃를 초과하는 온도에서 하기 화학식 (II)의 화합물과 암모니아를 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 형성시키고, 이러한 화학식 (III)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 (IV)의 바이시클릭 아민을 생성시키고, 이러한 화학식 (IV)의 바이시클릭 아민을 극성 매질 중에서 염기성 조건하에서 하기 화학식 (V)의 화합물과 커플링 반응시키거나, 산 매질 중에서 하기 화학식 (V')의 화합물로 환원성 아민화시키거나, 하기 화학식 (V")의 화합물로 환원성 아민화시켜, 하기 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 발생시키고, 이러한 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 HCl의 존재하에 배치하여 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
Y는 -CH2-Hal이고, 여기서 Hal은 할로겐, 또는 -CH2-OSO2-R기이고, 여기서 R은 (C1-C6)알킬기 또는 -C6H4-CH3 기이고,
*R' 및 R"은 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬기이거나, R' 및 R"은 함께 -(CH2)n- 기(여기서, n은 2-3임)를 형성하거나, R' 및 R" 기 중 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 (C1-C6)알킬기이다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물과 암모니아의 반응 종료시에 수득되는 반응 혼합물은 열분해된다. 당해 열분해는 바람직하게는 200℃ 또는 이 초과의 온도, 더욱 바람직하게는 280℃ 또는 이 초과의 온도에서 수행된다.
화학식 (III)의 화합물의 화학식 (IV)의 화합물로의 전환은 유리하게는 수소 및 금속 또는 금속-함유 촉매의 존재하에서 수행된다.
화학식 (V)의 화합물이 4-(3-클로로프로폭시)벤즈아미드인 것이 선호된다.
화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 커플링 반응은 바람직하게는 카보네이트, 아민 또는 히드록시드의 존재하에서 수행된다. 바람직한 카보네이트, 아민 및 히드록시드 중에서, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 트리에틸아민,피리딘, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드 및 리튬 히드록시드가 언급될 수 있다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 커플링 반응은 포타슘 카보네이트 또는 트리에틸아민의 존재하에서 수행된다. 또한, 이러한 반응은 유리하게는 물, 알콜, 케톤, 에테르, 아미드, DMSO 및 아세토니트릴로부터 선택된 하나 이상의 극성 용매로 구성된 극성 매질 중에서 수행된다. 바람직한 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올이다. 바람직한 용매는 또한 케톤 중에서 아세톤 및 메틸 에틸 케톤, 에테르 중에서 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 및 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 또한 아미드 중에서 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 커플링 반응은 물/아세토니트릴 혼합물 또는 물/이소프로판올 혼합물 중에서 수행된다.
산 매질 중에서의 화학식 (V')의 화합물을 이용한 화학식 (IV)의 화합물의 환원성 아민화의 경우, 화학식 (V')의 화합물은 바람직하게는 4-(3,3-디에톡시프로폭시)벤즈아미드이다.
또한, HCl의 존재하에서 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기로부터 염을 형성시키는 단계는 바람직하게는 물, 아세톤 및 알콜로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 바람직한 알콜은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이다. 상기 염 형성 단계에 대해 아세톤 및 이소프로판올이 더욱 특히 바람직하다.
임의로, 염 형성 단계 종료시에 분리된 화학식 (I)의 화합물은 재결정화된다.
상기 합성 방법이 산업적 규모로 만족스러운 수율로 화합물 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드만 수득하고, 이의 트랜스 동족체는 수득하지 않도록 하는 것을 가능케 한다는 것을 강조하는 것이 중요하다. 상기 장점 외에, 상기 합성 방법은 배치(batch)에 존재하는 유전자독성 불순물(특히, 4-(3-클로로프로폭시)벤즈아미드)의 수준을 규정 역치 아래로 충분히 유지시키는 것을 가능케 한다.
Y가 -CH2-OSO2-R 기이고, 여기서 R이 (C1-C6)알킬기 또는 -C6H4-CH3 기인 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (V')의 화합물은 신규하며, 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다. 화학식 (V")의 화합물이 또한 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체로 유용하다.
본 발명은 또한 상기 기재된 방법에 따라 수득된 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I에 관한 것이다. 이러한 결정형은 널리 규명되고, 완전하게 재현가능하며, 결과로서 여과, 건조, 안정성 및 제형화의 용이성의 가치있는 특징을 갖는다.
화학식 (I)의 화합물의 결정형 I은 16.97°, 17.84°, 18.90°, 20.32°, 23.87°, 27.10°, 27.86° 및 30.34°의 회절선을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램(도±0.2°로 표현되는 브래그각 2 쎄타(Bragg's angle 2 theta))을 특징으로 한다.
더욱 특히, 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I은 엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 갖는 패널리티컬 엑스퍼트 프로 MPD(PANalytical X'Pert Pro MPD) 회절계를 이용하여 측정되고, 선 위치(도±0.2°로 표현되는 브래그각 2 쎄타) 및 면간 거리(interplanar distance) d(Å으로 표현됨)에 의해 표현되는 하기 X-선 분말 회절 다이어그램을 추가 특징으로 한다:
게다가, 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 형태 I은 라만(Raman) 분광학에 의해 특성규명되었다. 1676 cm-1, 1606 cm-1, 1564 cm-1, 1152 cm-1, 830 cm-1 및 296 cm-1의 위치에서 유의한 피크가 관찰되었다.
대안적으로, 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 형태 I은 상기 제공된 8개의 유의한 선을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램, 및 또한 위치 1606 cm-1 또는 1676 cm-1에서 유의한 피크를 갖는 라만 스펙트럼에 의해 특성규명될 수 있다.
상기 결정형을 수득하는 것은 특히 신속하고 효과적인 여과, 및 또한 일관되고 재현성 있는 조성을 갖는 약학적 제형의 제조를 가능케 하는 장점을 가지며, 이는 상기 제형이 경구 투여용인 경우에 특히 유리하다. 또한, 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 형태 I은 즉시 용해의 주목할 만한 특성을 갖는다.
상기에 의해 수득된 형태는 온도, 빛, 습도 또는 산소 수준에 대한 특정 조건 없이 장기간 동안의 저장을 가능케 하기에 충분히 안정적이다. 더욱 특히, 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 형태 I은 하기 조건하에서 18개월 이하의 기간 동안 매우 안정적인 것으로 밝혀졌다:
- 폴리에틸렌의 이중 백(bag) 내에서의 60%의 습도 수준과 함께 25℃,
- 폴리에틸렌의 이중 백 내에서의 65%의 습도 수준과 함께 30℃,
- 폴리에틸렌의 이중 백 내에서의 85%의 습도 수준과 함께 30℃.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 기재된 방법에 따라 수득된 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 유리 염기의 결정형 I에 관한 것이다. 이러한 결정형은 널리 규명되어 있고, 완전히 재현가능하다. 상기 기재된 화학식 (I)의 히드로클로라이드에 대한 합성 방법의 과정에서 상기 형태를 수득하고 이를 분리하는 것은 배치에 존재하는 유전자독성 불순물의 많은 부분을 배제시키는 것을 가능케 한다.
화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 I은 6.25°, 12.55°, 17.74°, 18.19°, 19.43°, 20.72°, 21.00°, 23.50° 및 27.00°의 회절선을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램(도±0.2°로 표현되는 브래그각 2 쎄타를 특징으로 한다.
더욱 특히, 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 유리 염기의 결정형 I은 엑셀러레이터 검출기를 갖는 패널리티컬 엑스퍼트 프로 MPD 회절계를 이용하여 측정되고, 선 위치(도±0.2°로 표현되는 브래그각 2 쎄타) 및 면간 거리 d(Å으로 표현됨)에 의해 표현되는 하기 X-선 분말 회절 다이어그램을 추가 특징으로 한다:
또한, 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 유리 염기의 형태 I은 라만 분광학에 의해 특성규명되었다. 위치 292 cm-1, 618 cm-1, 1045 cm-1, 1483 cm-1, 1568 cm-1, 1683 cm-1에서 유의한 피크가 관찰되었다.
대안적으로, 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 유리 염기의 형태 I은 상기 제공된 9개의 유의한 선을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램, 및 또한 위치 1683 cm-1에서 유의한 피크를 갖는 라만 스펙트럼에 의해 특성규명될 수 있다.
최종적으로, 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 유리 염기의 형태 I은 또한 고체-상태 NMR 분광학에 의해 특성규명되었다. 112.2 ppm, 119.2 ppm, 127.2 ppm, 128.6 ppm, 132.4 ppm, 162.2 ppm 및 173.2 ppm에서 유의한 피크가 관찰되었다. 더욱 정확히, 13C 교차 편광 매직 앵글 스피닝(Cross Polarization Magic Angle Spinning, CP/MAS) 스펙트럼은 하기 피크(ppm±0.2 ppm으로 표현됨)를 갖는다:
4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 형태 I 및 또한 이의 유리 염기의 형태 I의 약리학적 연구는 대뇌 노화 및 신경변성 질병과 관련된 인지 및 행동심리 장애의 치료, 및 또한 기분 장애, 주의력-결핍 과잉행동 증후군, 비만 및 동통의 치료에서의 유용성을 확립하는 것을 가능케 하는 중추신경계에 대한 실질적 활성을 나타내었다. 더욱 특별히 표적화되는 신경변성 질병은 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병, 루이 소체 치매, 전두 및 피질하 치매, 전두측두엽 치매 및 혈관 치매이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 적절한 비독성의 비활성 부형제와 함께 활성 성분으로 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I 또는 이의 유리 염기의 결정형 I을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것, 정제 또는 당의정, 과립, 설하 정제, 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 제조물, 음용성 현탁액 및 츄잉 검(chewing gum)이 더욱 특별히 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 장애의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 또한 환자의 연령 및 체중에 따라 다양할 수 있다. 유용한 투여량은 1회 이상의 투여로 하루 당 1 mg 내지 100 mg으로 다양하다. 바람직하게는, 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클라이드의 결정형 I은 2 mg, 5 mg 및 20 mg(또는, 바꿔 말하면, 2.25 mg, 5.63 mg 및 22.52 mg의 히드로클로라이드)의 일일 용량(유리 염기 당량으로 표현됨)으로 투여된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
제조 1
: 4-(3-
클로로프로폭시
)
벤즈아미드
10.5 kg의 4-히드록시벤즈아미드, 10.58 kg의 포타슘 카보네이트 및 83 kg의 아세토니트릴을 반응기에 도입시켰다. 혼합물을 교반한 후, 1-브로모-3-클로로프로판의 24.14 kg 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 물(105 L)을 고온 상태로 첨가한 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케이크(cake)를 물로 세척한 후, 아세토니트릴로 세척하였다. 분말 형태로 표제 생성물을 82%의 수율로 수득하였다.
융점 : 144℃
제조 2
: 4-(3-
옥소프로폭시
)
벤즈아미드
단계 A
: 4-(3,3-
디에톡시프로폭시
)
벤즈아미드
500 mg의 4-히드록시벤즈아미드, 1.51 g의 포타슘 카보네이트, 10 mL의 DMF 및 730 mg의 3-클로로-1,1-디에톡시프로판을 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반한 후, 5 mL의 물을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 수거하고, 물로 세척하고, 감압하에서 농축시켰다. 분말 형태로 생성물을 89%의 수율 및 95%의 화학 순도로 수득하였다.
융점 : 108℃
단계 B
: 4-(3-
옥소프로폭시
)
벤즈아미드
단계 A에서 수득된 5 g의 생성물, 100 ml의 THF 및 94 mL의 1N 염산 용액을 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 고체 형태로 생성물을 96%의 수율 및 93%의 화학 순도로 수득하였다.
실시예 1 : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[ c ]피롤 -2(1 H )-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A
:
테트라히드로시클로펜타[c]피롤
-1,3(2H,3
aH
)-
디온
1 kg의 디에틸 1,2-시클로펜탄디카복실레이트 및 1.02 kg의 27% 암모니아를 오토클레이브(autoclave)에 채워 넣었다. 반응 혼합물을 최소 4시간 동안 130℃의 온도에서 오토클레이브 내에서 가열시켰다. 60℃로의 냉각 및 감압 후, 용매의 증발을 수행하였다. 이후, 잔여물을 1시간 동안 280℃에서 열분해시켰다. 이미드를 200℃의 온도에서 진공(4-12 mbar)하에서의 증류에 의해 정제시켰다. 분리 후, 96%의 수율로 표제 생성물을 수득하였다.
융점 : 89℃
단계 B
:
시스
-
옥타히드로시클로펜타[c]피롤
1 kg의 단계 A의 아미드, 250 g의 구리 크로마이트 및 2 L의 디옥산을 반응기에 채워 넣었다. 수소의 흡수가 완료될때까지 반응 혼합물을 265℃의 온도 및 205 bar의 수소 압력하에서 교반하였다. 반응기의 냉각 후, 촉매를 여과시켰다.
수소화 용액(hydrogenation liquor)을 분리기에 채워 넣은 후, 0.37 L의 물을 첨가하였다. 황산 96%를 첨가하여 pH를 3 미만의 pH로 조정하였다. 아래쪽의 수성층을 빼내었다. 2.5 L의 물을 첨가한 후, 굴절지수를 모니터하면서 잔여 디옥산을 공비 증류에 의해 제거하였다. 이후, 30% 소듐 히드록시드 용액을 첨가하여 pH가 13이 되도록 하였다. 표제 생성물을 물과 함께 공비 증류로 정제하여 83%의 수율로 30 중량% 용액으로 수득하였다.
단계 C : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일] 프로폭시 } 벤즈아미드
제조 1에 따라 수득된 13.35 kg의 4-(3-클로로프로폭시)벤즈아미드, 10.33 kg의 포타슘 카보네이트 및 168 kg의 아세토니트릴을 반응기에 도입시켰다. 혼합물을 교반하였다. 이후, 30% 수용액의 34.74 kg의 시스-옥타히드로시클로펜타[c]피롤, 26.7 L의 물을 채워 넣었다. 모든 시작 물질이 소모될때까지 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 이후, 물(13.3 L)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 여과시키고, 물로 세척하였다. 고체 형태로 표제 생성물을 81%의 수율 및 96%의 화학 순도로 수득하였다.
1 H NMR: δ (600.13 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz); 7.79 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 6.95 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (t, 2H, J=6.5 Hz); 2.57 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.44 (bt, 2H, J=6.5 Hz); 2.14 (bd, 2H, J=7.5 Hz); 1.86 (qt, 2H, J=6.5 Hz); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 1H); 1.37-1.30 (m, 2H)
여기서, bs : 브로드 싱글렛 ( broad singlet ); bd : 브로드 더블렛( broad doublet); bt: 브로드 트리플렛(broad triplet)
*실시예 6 내지 8에 제공된 기술을 이용한 상기에 의해 생성된 생성물의 특성규명은 유리 염기의 결정형 I이 수득된 것을 나타내었다.
단계 D : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
14.69 kg의 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 및 122 L의 물을 반응기에 도입시켰다. 11.54 L의 물 중의 6.81 kg의 37% 염산 용액을 또한 제조하였다. 13.75 kg의 상기 산 용액을 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 60℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 고온 상태로 여과시킨 후, 필터를 물로 헹구었다. 이후, 부피를 일정하게 유지시키면서 여과액에 대해 용매 변화를 수행하여, 9/1의 이소프로판올/물 비를 수득하였다. 생성물을 0℃에서 분리하고, 수득된 침전물을 이소프로판올로 세척하였다. 표제 생성물을 89%의 수율 및 99%를 초과하는 화학 순도로 최종적으로 수득하였다.
실시예 4 내지 5에 제공된 기술을 이용한 상기에서 형성된 생성물의 특성규명은 히드로클로라이드의 결정형 I이 수득된 것을 나타내었다.
단계 E : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 D에서 수득된 히드로클로라이드 염을 이소프로판올(264 kg) 및 물(37.4 L)의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 혼합물을 45분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 고온 상태로 여과시킨 후, 이소프로판올로 헹구었다. 이후, 결정화를 55℃에서 개시시켰다. 혼합물을 40분 동안 상기 온도에서 유지시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수시간 후, 생성물을 여과에 의해 분리시켰다. 이소프로판올로 세척한 후, 분말 형태로 표제 생성물을 93%의 수율 및 99%를 초과하는 화학 순도로 수득하였다.
융점 : 213-215℃
실시예 4 내지 5에 제공된 기술을 이용한 상기에서 형성된 생성물의 특성규명은 히드로클로라이드의 결정형 I이 수득된 것을 나타내었다.
실시예 2 : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[ c ]피롤 -2(1 H )-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A
:
테트라히드로시클로펜타[c]피롤
-1,3(2H,3
aH
)-
디온
본 절차는 실시예 1의 단계 A에 기재된 것과 동일하다.
단계 B
:
시스
-
옥타히드로시클로펜타[c]피롤
본 절차는 실시예 1의 단계 B에 기재된 것과 동일하다.
단계 C : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일] 프로폭시 } 벤즈아미드
15.2 kg의 4-(3-클로로프로폭시)벤즈아미드, 30% 수용액의 40.28 kg의 시스-옥타히드로시클로펜타[c]피롤, 63.84 kg의 물, 21.48 kg의 이소프로판올 및 14.39 kg의 트리에틸아민을 반응기에 도입시켰다. 반응 혼합물을 교반시키고, 모든 시작 물질이 소모될때까지 가열 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과시키고, 이소프로판올 및 물의 혼합물로 세척하였다. 분말 형태로 생성물을 83%의 수율 및 97%의 화학 순도로 수득하였다.
1 H NMR : δ (600.13 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.82 (d, 2H, J=9.0 Hz); 7.79 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 6.95 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (t, 2H, J=6.5 Hz); 2.57 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.44 (bt, 2H, J=6.5 Hz); 2.14 (bd, 2H, J=7.5 Hz); 1.86 (qt, 2H, J=6.5 Hz); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.45-1.38 (m, 1H); 1.37-1.30 (m, 2H)
여기서,
bs
:
브로드
싱글렛
;
bd
:
브로드
더블렛
;
bt
:
브로드
트리플렛
실시예 6 내지 8에 제공된 기술을 이용한 상기에서 형성된 생성물의 특성규명은 유리 염기의 결정형 I이 수득된 것을 나타내었다.
단계 D : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
16.49 kg의 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드, 16.36 kg의 아세톤, 6.76 kg의 농축된 수성 염산 및 18.96 kg의 물을 반응기에 도입시켰다. 혼합물을 교반시키고, 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 고온 상태로 57.67 kg의 아세톤 및 1.65 kg의 물을 함유하는 두번째 반응기로 여과시켰다. 이후, 혼합물을 환류시키고, 73.32 kg의 아세톤을 첨가하였다. 환류를 10분 동안 유지시킨 후, 0℃로의 냉각을 수행하였다. 생성물을 여과시키고, 수득된 고체를 아세톤으로 세척하였다. 분말 형태로 생성물을 85%의 수율 및 99%를 초과하는 화학 순도로 수득하였다.
실시예 4 내지 5에 제공된 기술을 이용한 상기에서 형성된 생성물의 특성규명은 히드로클로라이드의 결정형 I이 수득된 것을 나타내었다.
실시예 3 : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[ c ]피롤 -2(1 H )-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A
:
테트라히드로시클로펜타[c]피롤
-1,3(2H,3
aH
)-
디온
본 절차는 실시예 1의 단계 A에 기재된 것과 동일하다.
단계 B
:
시스
-
옥타히드로시클로펜타[c]피롤
본 절차는 실시예 1의 단계 B에 기재된 것과 동일하다.
단계 C
:
시스
-
옥타히드로시클로펜타[c]피롤
히드로클로라이드
2 g의 시스-옥타히드로시클로펜타[c]피롤을 플라스크 내의 10 mL의 에탄올에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 1.64 mL의 농축된 염산 용액(11M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 20℃에서 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 메틸 터트-부틸 에테르 중에서 교반하였다. 고체 형태로 여과에 의해 생성물을 83%의 수율 및 99%의 화학 순도로 분리시켰다.
융점 : 126℃
단계 D : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
915 mg의 단계 C에서 수득된 생성물, 1.65 g의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 45 mL의 THF 및 7.5 mL의 트리메틸 오르토포르메이트를 반응기에 첨가하였다. 이후, 제조 2에서 수득된 1 g의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50분 동안 40℃에서 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 이후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 결합시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 염산의 존재하에서 이소프로판올/물 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열한 후, 5℃로 냉각시켰다. 고체 형태로 여과에 의해 생성물을 33%의 수율 및 98%의 화학 순도로 분리시켰다.
실시예 4 내지 5에 제공된 기술을 이용한 상기에서 형성된 생성물의 특성규명은 히드로클로라이드의 결정형 I이 수득된 것을 나타내었다.
실시예 4 : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[ c ]피롤 -2(1 H )-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I
X-선 회절 다이어그램을 기록하기 전, 실시예 1 내지 3 중 하나에 기재된 절차에 따라 수득된 샘플을 2 스테인레스-강철 공을 함유하는 25-ml 스테인레스-강철 병 중에서 200 mg의 활성 성분 당 100 ㎕의 무수 에탄올의 존재하에서 30 Hz에서 30초 동안 분쇄시켰다.
데이터의 기록을 하기 조건하에서 엑셀러레이터 검출기를 갖는 패널리티컬 엑스퍼트 프로 MPD 회절계를 이용하여 수행하였다:
- 전압 45 kV, 전류 40 mA,
- 마운팅(Mounting): 쎄타/쎄타,
- 애노드: 구리,
- K 알파-1 파장: 1.54060 Å,
- K 알파-2 파장: 1.54443 Å,
- K 알파-2/K 알파-1 비: 0.5
- 측정 모드: 0.017°의 증분으로 3°로부터 55°(브래그각 2 쎄타)로 연속,
- 단계 당 측정 시간: 35.53 s.
상기에서 수득된 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 형태 I의 X-선 분말 회전 다이어그램은 선 위치(도±0.2°로 표현되는 브래그각 2 쎄타), 면간 거리(Å으로 표현됨) 및 상대 강도(가장 강한 선에 비한 백분율로 표현됨)에 의해 표현된다. 유의한 선이 하기 표에서 대조된다:
이에 의해 하기 파라미터가 결정되었다:
- 단사정계 결정체 단위 셀,
- 단위 셀 파라미터: a = 10.6621 Å, b = 10.4945 Å, c = 15.6542 Å, β = 101.949°
- 공간군(space group): P 1 21/c 1 (14)
- 단위 셀 중의 분자의 수: 4
- 단위 셀의 부피: V단위 셀 = 1713.637 Å3
- 밀도: d = 1.2590 g/cm3.
실시예 5 : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타[ c ]피롤 -2(1 H )-일] 프로폭시 } 벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I
4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 형태 I을 라만 분광학으로 특성규명하였다. 스펙트럼을 CCD 검출기를 이용하여 각각 785 nm 및 830 nm의 레이저 초점집중(focalisation)을 이용하여 반사 모드(PerkinElmer) 및 투과 모드(Cobalt)로 기록하였다. 파장 이동(wavelength shift)은 물질에 좌우되며, 이는 상기 물질의 특징이며, 이는 연구되는 샘플의 화학 조성 및 분자 배열의 분석을 가능케 한다. 스펙트럼을 하기로 획득하였다:
- 400 mW의 레이저 파워, 100 ㎛의 스폿 크기, 5초의 5회 노출 및 2 cm-1의 스펙트럼 해상도를 이용한 반사 모드,
- 650 mW의 레이저 파워, 4 mm의 스폿 크기, 3초의 20회 노출 및 2 cm-1의 스펙트럼 해상도를 이용한 투과 모드.
조사된 스펙트럼 범위는 반사 모드에서 0 내지 3278 cm- 1였고, 투과 모드에서 37 내지 2400 cm- 1였다.
1676 cm-1, 1606 cm-1, 1564 cm-1, 1152 cm-1, 830 cm-1 및 296 cm-1의 위치에서 유의한 피크가 관찰되었다.
실시예 6 : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타 [ c ]-피롤-2(1 H )-일] 프로폭시 } 벤즈아미드의 유리 염기의 결정형 I
데이터의 기록을 하기 조건하에서 엑셀러레이터 검출기를 갖는 패널리티컬 엑스퍼트 프로 MPD 회절계를 이용하여 수행하였다:
- 전압 45 kV, 전류 40 mA,
- 마운팅: 쎄타/쎄타,
- 애노드: 구리,
- K 알파-1 파장: 1.54060 Å,
- K 알파-2 파장: 1.54443 Å,
- K 알파-2/K 알파-1 비: 0.5
- 측정 모드: 0.017°의 증분으로 3°로부터 55°(브래그각 2 쎄타)로 연속,
- 단계 당 측정 시간: 35.53 s.
실시예 1 내지 3 중 하나의 방법에 따라 수득된 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 유리 염기의 형태 I의 X-선 분말 회전 다이어그램은 선 위치(도±0.2°로 표현되는 브래그각 2 쎄타), 면간 거리(Å으로 표현됨) 및 상대 강도(가장 강한 선에 비한 백분율로 표현됨)에 의해 표현된다. 유의한 선이 하기 표에서 대조된다:
실시예 7 : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타 [ c ]-피롤-2(1 H )-일] 프로폭시 } 벤즈아미드의 유리 염기의 결정형 I
4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 유리 염기의 형태 I을 라만 분광학으로 특성규명하였다. 스펙트럼을 CCD 검출기를 이용하여 830 nm의 레이저 초점집중을 이용하여 투과 모드(Cobalt)로 기록하였다. 파장 이동은 물질에 좌우되며, 이는 상기 물질의 특징이며, 이는 연구되는 샘플의 화학 조성 및 분자 배열의 분석을 가능케 한다. 스펙트럼을 650 mW의 레이저 파워, 4 mm의 스폿 크기, 0.9초의 20회 노출 및 2 cm-1의 스펙트럼 해상도를 이용하여 획득하였다. 조사된 스펙트럼 범위는 37 내지 2400 cm- 1였다.
292 cm-1, 618 cm-1, 1045 cm-1, 1483 cm-1, 1568 cm-1, 1683 cm-1 위치에서 유의한 피크가 관찰되었다.
실시예 8 : 4-{3-[ 시스 - 헥사히드로시클로펜타 [ c ]-피롤-2(1 H )-일] 프로폭시 } 벤즈아미드의 유리 염기의 결정형 I
4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드의 유리 염기의 형태 I을 또한 고체-상태 NMR 분광학에 의해 특성규명하였다. 고체-상태 13C NMR 스펙트럼을 하기 조건하에서 4-mm CP/MAS SB VTN 타입 프로브를 갖는 Bruker SB Avance 분광계를 이용하여 주위 온도에서 기록하였다:
- 주파수: 125.76 MHz,
- 스펙트럼 폭: 40 kHz,
- 매직 앵글 스피닝(Magic angle spinning) 속도: 13 kHz,
- 펄스 프로그램: SPINAL64 디커플링(decoupling)(80 kHz의 디커플링 파워)을 이용한 교차 편광(Cross Polarization),
- 재생 지연: 10 s,
- 획득 시간: 47 ms,
- 접촉 시간: 4 ms,
- 스캔의 수: 4096.
상기에서 수득된 스펙트럼은 아다만탄의 샘플과 비교하여 참조되었다.
관찰된 피크가 하기 표(ppm±0.2 ppm으로 표현됨)에서 대조된다:
실시예
9
: 약학적 조성물
5 mg 의 활성 성분을 각각 함유하는 1000개의 정제의 제조를 위한 식(염기에 대한 당량으로 표현됨):
실시예 1의 화합물(염기에 대한 당량으로 표현됨)...............5 g
옥수수 전분.................................................20 g
말토덱스트린...............................................7.5 g
콜로이드 실리카............................................0.2 g
소듐 전분 글리콜레이트.......................................3 g
마그네슘 스테아레이트........................................1 g
락토오스....................................................65 g
Claims (24)
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 위치 1606 cm-1 또는 1676 cm-1에서 유의한 피크를 갖는 라만(Raman) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I.
제 1항에 있어서, 위치 1676 cm-1, 1606 cm-1, 1564 cm-1, 1152 cm-1, 830 cm-1 및 296 cm-1에서 유의한 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I.
대뇌 노화 및 신경변성 질병과 관련된 인지 및 행동심리(psycho-behavioural) 장애의 치료, 노화인지 장애, 주의력-결핍 과잉행동 증후군, 비만 또는 동통의 치료에 사용하기 위한, 제 1항에 따른 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
제 5항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비독성의 비활성 담체를 함께 포함하는 약학적 조성물.
알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병(Korsakoff's disease), 루이 소체 치매, 전두 및 피질하 치매(frontal and subcortical dementia), 전두측두엽 치매 및 혈관 치매와 관련된 인지 및 행동심리 장애의 치료에 사용하기 위한, 제 1항에 따른 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
제 7항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비독성의 비활성 담체를 함께 포함하는 약학적 조성물.
히스타민 체계의 장애의 치료에 사용하기 위한, 1항에 따른 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I.
대뇌 노화 및 신경변성 질병과 관련된 인지 및 행동심리(psycho-behavioural) 장애의 치료, 노화인지 장애, 주의력-결핍 과잉행동 증후군, 비만 또는 동통의 치료에 사용하기 위한, 제 1항에 따른 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I.
알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병(Korsakoff's disease), 루이 소체 치매, 전두 및 피질하 치매(frontal and subcortical dementia), 전두측두엽 치매 및 혈관 치매와 관련된 인지 및 행동심리 장애의 치료에 사용하기 위한, 제 1항에 따른 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 결정형 I.
제 12항 또는 제 13항에 있어서, 위치 1683 cm-1에서 유의한 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 I.
제 12항에 있어서, 위치 292 cm-1, 618 cm-1, 1045 cm-1, 1483 cm-1, 1568 cm-1, 1683 cm-1에서 유의한 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 I.
대뇌 노화 및 신경변성 질병과 관련된 인지 및 행동심리(psycho-behavioural) 장애의 치료, 노화인지 장애, 주의력-결핍 과잉행동 증후군, 비만 또는 동통의 치료에 사용하기 위한, 제 16항에 따른 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 유리염기의 결정형 I을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
제 18항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비독성의 비활성 담체를 함께 포함하는 약학적 조성물.
알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병(Korsakoff's disease), 루이 소체 치매, 전두 및 피질하 치매(frontal and subcortical dementia), 전두측두엽 치매 및 혈관 치매와 관련된 인지 및 행동심리 장애의 치료에 사용하기 위한, 제 16항에 따른 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 유리염기의 결정형 I을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
제 20항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비독성의 비활성 담체를 함께 포함하는 약학적 조성물.
히스타민 체계의 장애의 치료에 사용하기 위한 제 16항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 I.
대뇌 노화 및 신경변성 질병과 관련된 인지 및 행동심리(psycho-behavioural) 장애의 치료, 노화인지 장애, 주의력-결핍 과잉행동 증후군, 비만 또는 동통의 치료에 사용하기 위한, 제 16항에 따른 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 유리 염기의 결정형 I.
알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병(Korsakoff's disease), 루이 소체 치매, 전두 및 피질하 치매(frontal and subcortical dementia), 전두측두엽 치매 및 혈관 치매와 관련된 인지 및 행동심리 장애의 치료에 사용하기 위한, 제 16항에 따른 4-{3-[시스-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]프로폭시}벤즈아미드 히드로클로라이드의 유리 염기의 결정형 I.
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