KR20060123087A

KR20060123087A - 복소환 화합물의 결정

Info

Publication number: KR20060123087A
Application number: KR1020067004807A
Authority: KR
Inventors: 다케시 오카다이; 가즈후미 나카무라; 테츠지 하라베
Original assignee: 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2003-09-12
Filing date: 2004-09-10
Publication date: 2006-12-01
Also published as: WO2005026160A1; CN1849317A; US20070027198A1; CA2538425A1; MXPA06002666A; JPWO2005026160A1; AU2004272428A1; RU2006111451A; BRPI0414274A; EP1666479A1

Abstract

본 발명의 주목적은 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산의 신규한 특정 결정을 제공하는 데에 있다. 본 발명으로서, 예컨대, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 12.4°, 17.1°, 20.8°의 회절각에서 피크를 나타내는 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산의 결정 및 이 결정을 유효 성분으로서 함유하는 관동맥 질환, 뇌경색, 고지혈증, 동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 혹은 비만에 대한 예방약 또는 치료약을 들 수 있다.

Description

복소환 화합물의 결정{CRYSTAL OF HETEROCYCLIC COMPOUND}

본 발명은 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산(이하, 화합물 A라 함)의 결정에 관한 것이다.

화합물 A는 혈중 트리글리세리드 저하 작용 및 저비중 리포 단백질 콜레스테롤(이하, LDL-C라 함) 저하 작용을 가지며, 혈당 저하 작용, 혈중 인슐린 저하 작용, 또는 고비중 리포 단백질 콜레스테롤(이하, HDL-C라 함) 증가 작용 또는 동맥경화 지수[비고비중 리포 단백질 콜레스테롤과 HDL-C의 비로서, (총 콜레스테롤값-HDL-C값)/HDL-C값으로 산출함] 저하 작용을 더 갖고 있다. 따라서, 관동맥 질환, 뇌경색, 고지혈증, 동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 혹은 비만에 대한 예방약 또는 치료약으로서 유용하다. 이것은 특허 문헌 1에 기재되어 있다.

그러나, 특허 문헌 1에는 화합물 A가 상기 각 질환에 대한 치료약 등으로서 유용하다는 것이 기재되어 있지만, 결정 다형의 존재 유무 등에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.

의약에 결정 다형이 존재하는 경우, 결정형의 차이는 일반적으로 그 의약의 유효성, 안정성 등에 영향을 주기 때문에, 이러한 경우에는 가능한 한 특정 결정형의 것을 제공해야 한다.

화합물 A는 하기 방법에 의해 제조할 수 있다(예컨대, 특허 문헌 1 참조).

화합물 A는 합성 중간체인 화합물 1을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 가수분해함으로써, 고순도의 것이 제조되고 있었다. 그러나, 공업적인 스케일에서의 대량 합성에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 방법을 이용하는 것은 상당량의 실리카겔, 용매를 사용해야만 하기 때문에, 제조 원가가 앙등하는 동시에 다 쓴 용매가 환경에 악영향을 주게 된다. 또한, 조작 공정의 번잡성, 곤란성의 측면에서도 화합물 A의 별도 합성법이 갈망되고 있었다.

특허 문헌 1: 국제 공개 제01/90087호 팜플렛

본 발명의 주목적은 화합물 A의 특정한 신규 결정을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 화합물 A에는 복수의 결정형이 존재하는 것 및 이들 결정을 각각 제조할 수 있는 것 등을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명으로서는 하기의 것을 들 수 있다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 4.9°, 13.7°, 19.7°의 회절각에서 피크를 나타내는 화합물 A의 결정.

(2) 추가로 15.5°, 18.6°, 21.0°의 회절각에서 피크를 나타내는 (1)에 기재한 결정.

(3) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 12.4°, 17.1°, 20.8°의 회절각에서 피크를 나타내는 화합물 A의 결정.

(4) 추가로 13.3°, 22.2°, 25.9°의 회절각에서 피크를 나타내는 (3)에 기재한 결정.

(5) (1) 또는 (2)에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.

(6) (3) 또는 (4)에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.

(7) (1) 또는 (2)에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는 관동맥 질환, 뇌경색, 고지혈증, 동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 혹은 비만에 대한 예방약 또는 치료약.

(8) (3) 또는 (4)에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는 관동맥 질환, 뇌경색, 고지혈증, 동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 혹은 비만에 대한 예방약 또는 치료약.

(9) 다음 공정을 갖는 것을 특징으로 하는 (3) 또는 (4)에 기재한 결정의 제조 방법.

(i) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산으로부터 (1) 또는 (2)에 기재한 결정을 제조하는 공정,

(ii) 상기 (i)에서 얻어진 결정으로부터 (3) 또는 (4)에 기재한 결정을 제조하는 공정.

도 1은 화합물 A의 I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트로서, 종축은 피크 강도(cps)를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ[°])을 나타낸 도면.

도 2는 화합물 A의 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트로서, 종축은 피크 강도(cps)를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ[°])을 나타낸 도면.

도 3은 25℃, 93% RH 조건하에서의 화합물 A의 I형 결정의 시간 경과에 따른 중량 변화를 나타낸 도면으로서, 종축은 중량 변화(%)를 나타내고, 횡축은 보관 기간(일수)을 나타낸 도면.

도 4는 25℃, 93% RH 조건하에서의 화합물 A의 II형 결정의 시간 경과에 따른 중량 변화를 나타낸 도면으로서, 종축은 중량 변화(%)를 나타내고, 횡축은 보관 기간(일수)을 나타낸 도면.

도 5는 25℃, 93% RH 조건하, 14일간 방치 전후에서의 I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트의 변화를 나타낸 도면으로서, 종축은 피크 강도(cps)를 나타내 고, 횡축은 회절각(2θ[°])을 나타내며, 상측의 스펙트럼은 보관전, 하측의 스펙트럼은 보관후의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한 도면.

도 6은 25℃, 93% RH 조건하, 14일간 방치 전후에서의 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트의 변화를 나타낸 도면으로서, 종축은 피크 강도(cps)를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ[°])을 나타내며, 상측의 스펙트럼은 보관전, 하측의 스펙트럼은 보관후의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한 도면.

도 7은 화합물 A의 I형 결정의 시차주사열량 측정 결과를 나타낸 도면으로서, 종축은 열류, 횡축은 온도를 나타내고, 그래프는 위에서부터 순차적으로 승온 속도 5, 2, 1℃/분일 때의 차트.

도 8은 화합물 A의 II형 결정의 시차주사열량 측정 결과를 나타낸 도면으로서, 종축은 열류, 횡축은 온도를 나타내고, 그래프는 위에서부터 순차적으로 승온 속도 5, 7, 10℃/분일 때의 차트.

도 9는 화합물 A의 II형 결정의 시차주사열량 측정 결과를 나타낸 도면으로서, 종축은 열류, 횡축은 온도를 나타내고, 그래프는 위에서부터 순차적으로 승온 속도 5, 1℃/분일 때의 차트.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

화합물 A의 I형 결정은 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 4.9°, 13.7°, 15.5°, 18.6°, 19.7°, 21.0°의 회절각에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다. 이 피크 중, 4.9°, 13.7°, 19.7°의 피크가 특히 특징적이다.

화합물 A의 I형 결정은 후기의 시험예에 나타낸 바와 같이, 의약 원말(bulk powder)로서 유용한 II형 결정의 제조에 있어서의 중요한 제조 중간체이다.

화합물 A의 II형 결정은 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 12.4°, 13.3°, 17.1°, 20.8°, 22.2°, 25.9°의 회절각에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다. 이 피크 중, 12.4°, 17.1°, 20.8°의 피크가 특히 특징적이다.

II형 결정은 후기의 시험예에 나타낸 바와 같이, 고습도 조건하에서 안정되며, 또한, 재결정 용매 속에서도 안정되어 공업적인 스케일에서의 대량 합성이 용이하다.

I형 결정의 제조

I형 결정은 예컨대 다음과 같이 하여 얻을 수 있다.

(1) 용해 공정

화합물 A를 유기 용매에 가열하여 용해시킨다. 이 유기 용매의 종류는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매가 바람직하며, 톨루엔이 특히 바람직하다. 이 유기 용매의 사용량은 화합물 A에 대하여 5∼30배(w/w)가 바람직하고, 10∼20배(w/w)가 보다 바람직하며, 12∼15배(w/w)가 특히 바람직하다. 가열 온도는 유기 용매의 종류 및 사용량에 따라 다르지만, 통상, 60∼90℃가 바람직하고, 70∼80℃가 특히 바람직하다. 또한, 본 공정을 질소, 아르곤 등의 불활성 가스 기류하에서 행하는 것이 바람직하다.

이용되는 화합물 A는 예컨대 특허 문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 미리 활성탄 처리해 두는 것이 바람직하다. 또한, 화합물 A는 어떠한 결정 형 또는 비정질이라도 좋다.

불용물을 제거하기 위해서 이 용액을 여과하여도 좋다. 여과중의 결정 석출을 막기 위해서 여과는 가압하에서 가온 장치가 부착된 로트를 이용하여 실시하는 것이 바람직하다. 여과액에 결정 석출이 보이는 경우에는 여과 후에 재가열하여 재용해한다.

(2) 냉각 공정

이 용액을 급속히 냉각하여 결정을 석출시킨다. 이 공정에는 석출물을 용해하기 위한 가온 기능 및 냉각시키기 위한 교반 기능이 부가된 정석 장치를 사용하는 것이 바람직하고, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스 기류하에 행하는 것이 바람직하다.

냉각 온도는 0∼20℃가 바람직하다. 냉각 온도에 도달한 후의 정출 시간은 0.5∼5시간이 바람직하다. 또한, I형 결정을 종결정으로 첨가하는 것이 바람직하다. 이 종결정의 첨가량은 이용되는 화합물 A에 대하여 3∼5 중량%가 바람직하다. 냉각 속도는 20∼40℃/분이 바람직하다.

(3) 결정 채취, 건조 공정

석출 결정을 여과, 원심 분리 등 공지의 수단에 의해 채취하여 건조시킨다. 이 건조는 감압 또는 건조제에 의해 행할 수 있고, 특히 감압하에 행하는 것이 바람직하며, 예컨대, 50∼70℃로, 10 mmHg 이하에서 6∼24시간 행할 수 있다.

II형 결정의 제조

II형 결정은 예컨대 다음과 같이 하여 얻을 수 있다.

(1) 용해 공정

화합물 A를 유기 용매에 가열하여 용해시킨다. 이 유기 용매의 종류는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 카르복실산에스테르계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매가 바람직하고, 아세트산이소프로필이 특히 바람직하다. 그 밖의 조작은 I형 결정과 동일하게 행할 수 있다.

(2) 냉각 공정

이 용액을 서서히 냉각하여 결정을 석출시킨다. 냉각 온도는 0∼20℃가 바람직하고, 5∼10℃가 특히 바람직하다. 냉각 온도에 도달한 후의 정출 시간은 0.5∼5시간이 바람직하고, 2∼3시간이 특히 바람직하다. 또한, 용액이 60℃로 냉각되었을 때에 II형 결정을 종결정으로서 첨가하는 것이 바람직하다. 이 종결정의 첨가량은 이용되는 화합물 A에 대하여 3∼5 중량%가 바람직하다. 냉각 속도는 종결정을 첨가하는 경우에는 0.5∼5℃/분이 바람직하고, 종결정을 첨가하지 않는 경우에는 0.5∼1℃/분이 바람직하다. 그 밖의 조작은 I형 결정과 동일하게 행할 수 있다.

(3) 결정 채취, 건조 공정

I형 결정과 동일한 공정에 의해 행할 수 있다.

II형 결정의 공업적 제조

의약 원말로서 유용한 고순도의 II형 결정은 이하의 공업적 제조 방법에 의해 합성할 수 있다.

화합물 1은 특허 문헌 1에 기재한 방법과 동일하게 제조할 수 있다. 이러한 화합물 1은 컬럼 크로마토그래피로 정제하지 않고, 그대로 가수분해(예컨대, 특허 문헌 1 참조)를 행하여 화합물 A를 제조한다. 얻어진 화합물 A를 이용하여 우선 화합물 A의 I형 결정을 제조(결정화)하고, 이러한 I형 결정을 이용하여 재결정함으로써, 고순도의 II형 결정을 제조할 수 있다. 또한, I형 결정 및 II형 결정의 제조 방법은 전술한 바와 같다.

본 제조 방법은 종래의 제조 방법에 비하여 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 공정이 불필요하며, 공업적인 스케일에서의 대량 합성법으로서 매우 유용하다. 또한, 화합물 A의 I형 결정은 화합물 A의 II형 결정의 제조에 있어서, 중요한 제조 중간체이다.

실시예

이하에, 본 발명 결정에 관한 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

분말 X선 회절 스펙트럼은 리가꾸덴키 가부시키가이샤의 RAD-2B(타겟: Cu, 전압: 40 kV, 전류: 20 mA, 스캔 스피드: 4회/분, 측정 오차: 2θ±0.2°)에 의해 측정하였다.

실시예 1 및 실시예 2에서의 시차주사열량 측정은 퍼킨엘마사의 DSC7[승온 속도: 10℃/분, 측정 범위: 50℃(정온 1분)→180℃]에 의해 측정하였다.

시험예 4에서의 시차주사열량 측정은 시마즈세이사꾸쇼 가부시키가이샤의 DSC-50(승온 속도: 2℃/분, 측정 범위: 실온→220℃)에 의해 측정하였다.

시험예 5에서의 시차주사열량 측정은 퍼킨엘마사의 DSC7(승온 속도가 1℃/분일 때의 측정 범위는 130℃→160℃, 승온 속도가 2, 5, 7, 10℃/분일 때에는 측정 범위는 120℃→170℃)에 의해 측정하였다.

시험예 6에서의 화합물 A의 순도는 이하의 방법에 의해 측정하였다.

장치: Agilent 1100 Series(Agilent사)

컬럼: Cadenza CD-C18 250×4.6 mm(인택트 가부시키가이샤)

컬럼 온도: 40℃

이동층: 아세토니트릴/물/메탄설폰산=550/450/1

유속: 0.7 ㎖/분

검출기: UV 검출기

측정 파장: 240 ㎚

참고예 1 화합물 A의 제조(1)

특허 문헌 1에 기재한 방법에 준하여 화합물 1(화합물 A의 메틸에스테르체)을 합성하고, 계속해서 이러한 화합물 1 250 ㎎을 메탄올 2.5 ㎖에 용해하고, 수산화나트륨 51 ㎎/물 0.6 ㎖의 용액을 첨가하여 1시간 환류하였다. 반응액을 냉각시 켜 얼음물에 부어 희염산에 의해 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 석출물을 여과하여 취하여 화합물 A를 231 ㎎ 얻었다.

¹H-NMR(δ: CDCl₃)

1.00∼1.12(2H, m)1.26∼1.46(2H, m)1.57∼1.77(2H, m)1.57(3H, s)2.04(1H, m)2.31(3H, s)2.37(3H, s)2.52(2H, t)3.50(2H, t)3.98(2H, dd)7.23(2H, d)7.85(2H, d)9.38(1H, br)

참고예 2 화합물 A의 제조(2)

공정 1 c-5-[5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산의 제조

특허 문헌 1에 기재한 합성 방법에 준하여 합성한 c-5-(4-요오드부틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 64.0 g과 1-(p-톨루오일아미노)-2-프로파논 34.4 g을 N,N-디메틸포름아미드 192 ㎖에 용해하고, 85% 수산화칼륨 13.6 g을 첨가하여 3시간 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응액에 물 385 ㎖를 첨가하여 톨루엔 385 ㎖로 유기층을 추출하였다. 이 유기층을 1% 염산 수용액 137 ㎖, 물 128 ㎖로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 목적 화합물인 톨루엔 용액을 얻었다.

공정 2 화합물 1의 제조

공정 1에서 얻어진 c-5-[5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디 옥산-r-2-카르복실산의 톨루엔 용액에 염화옥살릴 28.6 g을 첨가하여 50℃에서 3시간 반응시켰다. 반응 후, 물 11.8 g 및 15% 수산화칼륨 수용액 210 g을 순차적으로 첨가하여 유기층을 세정한 후, 재차 물 76 ㎖로 유기층을 세정하고, 조화합물 1의 톨루엔 용액을 얻었다.

공정 3 화합물 A의 제조

공정 2에서 얻어진 화합물 1의 톨루엔 용액에 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨 15.0 g, 물 72.6 g으로 조제), 메탄올 36 ㎖를 첨가하여 50℃에서 교반하였다. 반응 후, 농염산으로 중화하고 아세트산에틸 363 ㎖로 추출, 유기층을 물 145 ㎖로 세정하였다. 유기층을 감압 농축한 후, 톨루엔 145 ㎖를 첨가하여 재차 농축하여 조화합물 A를 얻었다.

실시예 1 화합물 A의 I형 결정의 제조

참고예 1의 제법으로 얻어진 화합물 A(0.5 g)에 톨루엔(6 ㎖)을 첨가하고 교반하에 90℃의 오일조에서 과열 용해하였다. 균일하게 된 것을 육안으로 확인하고 5분간 유지한 후, 가열하면서 가압 여과를 행하였다. 여과 후, 즉시 빙조에서 빙냉 교반을 행하고, 그대로 10분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 톨루엔(1 ㎖)으로 세정하고 60℃에서 감압 건조(5 mmHg)시켜 목적물(460 ㎎)을 얻었다.

융점 154∼157℃

이러한 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 1에 도시한다. I형 결정은 4.9°, 13.7°, 15.5°, 18.6°, 19.7°, 21.0°의 회절각에서 피크를 나타내는 것이 분명하다. 이 피크 중, 4.9°, 13.7°, 19.7°의 피크가 특히 특징적이다.

이러한 결정을 시차주사열량 측정한 결과, 154∼156℃에서 흡열이 시작되고, 159∼160℃에서 흡열 피크를 나타내었다.

실시예 2 화합물 A의 II형 결정의 제조(1)

참고예 1의 제법으로 얻어진 화합물 A(1.0 g)에 톨루엔(12 ㎖)을 첨가하고 교반하에 90℃의 오일조에서 가열 용해하였다. 균일하게 된 것을 육안으로 확인하여 5분간 유지한 후, 가열하면서 가압 여과를 행하였다. 여과후 서서히 냉각시켜 25℃까지 냉각시켜 2시간 유지하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 톨루엔(2 ㎖)으로 세정하고 60℃에서 감압 건조(5 mmHg)시켜 목적물(890 ㎎)을 얻었다.

융점 150∼153℃

이러한 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 2에 나타낸다. II형 결정은 12.4°, 13.3°, 17.1°, 20.8°, 22.2°, 25.9°의 회절각에서 피크를 나타내는 것이 분명하다. 이 피크 중, 12.4°, 17.1°, 20.8°의 피크가 특히 특징적이다.

이러한 결정을 시차주사열량 측정한 결과, 149∼150℃에서 흡열이 시작되어 153∼154℃에서 흡열 피크를 나타내었다.

실시예 3 화합물 A의 II형 결정의 제조(2)

참고예 1의 제법으로 얻어진 화합물 A의 조제물(10.0 g)에 아세트산이소프로필(150 ㎖)을 첨가하고 교반하에 내부 온도 80∼90℃에서 가열 용해하였다. 균일하게 된 것을 육안으로 확인하고 30분간 유지한 후, 가열하면서 가압 여과를 행하였다. 여과한 후 0.5℃/분으로 10℃까지 냉각시키고 0.5시간 유지하였다. 석출한 결 정을 여과하여 취하고, 아세트산이소프로필(5 ㎖)로 세정하고 60℃에서 감압 건조(5 mmHg)시켜 목적물(8.5 g)을 얻었다.

융점 150∼153℃

이러한 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼은 실시예 2와 일치하였다.

실시예 4 화합물 A의 II형 결정의 제조(3)

참고예 2에서 얻어진 조화합물 A에 톨루엔 145 ㎖를 첨가한 후 가열 용해하고, 냉각 교반하에 I형의 종결정 0.7 g을 첨가하여 실온까지 냉각시켰다. 이 현탁액을 여과한 후, 결정을 50℃에서 감압 건조시켜 I형의 화합물 A를 24.2 g 얻었다. 이러한 화합물의 I형 결정에 아세트산이소프로필 360 ㎖를 첨가하여 80℃에서 가열 용해한 후, 0.5∼1.0℃/분의 속도로 실온까지 교반하에 냉각시켜 현탁액을 여과하였다. 결정을 감압하에 50℃에서 건조시켜 화합물 A의 II형 결정을 19.8 g 얻었다.

시험예 1 흡습성에 관한 검토

화합물 A의 I형 결정 및 II형 결정 각각 약 1 g을 칭량 병에 정밀히 달아 25℃ 93% RH의 건조기 속에 보관하여, 3일, 7일 및 14일 후의 중량 변화를 측정함으로써 흡습량을 측정하였다. 또한, 보관 전후의 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정하였다. 그 결과를 도 3(I형 결정의 중량 변화), 도 4(II형 결정의 중량 변화), 도 5(I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼), 도 6(II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼)에 도시한다.

I형 결정은 도 3에 도시된 바와 같이 흡습에 기인하는 약 2.3%의 중량 증가가 인지되었다. 또한, 도 5에 도시된 바와 같이, 결정형의 전이(I형→II형)가 인지 되었다.

한편, II형 결정은 도 4에 도시된 바와 같이 흡습에 기인하는 중량 증가가 인지되지 않았다. 또한, 도 6에 도시된 바와 같이 결정형의 전이(II형→I형)도 인지되지 않았다.

이상의 결과로부터, I형 결정에 비하여 고습도 조건하에서 매우 안정되며, 결정 형태의 전이도 일어나지 않는 II형 결정은 의약 원말 성분으로서 유용하다는 것이 시사되었다.

시험예 2 화합물 A의 재결정에 이용하는 용매에 대한 검토

화합물 A의 소정량을 정밀히 달아 여러 가지 용매를 소정량 첨가하여 가열(80∼90℃) 용해하였다. 그 후 이 용액을 냉각시키고, 석출한 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정하여 석출 결정의 결정형을 조사하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.

용질량(mg)	재결정용매	용매량(w/w)	결정형
99.7	메탄올	5	I형 + II형
100.1	메탄올	10	I형 + II형
246.0	메탄올	12	II형
99.8	에탄올	10	II형
100.4	이소프로판올	15	II형
503.9	이소프로판올	20	II형
249.5	아세토니트릴	30	II형
98.3	아세토니트릴	50	I형 + II형
99.9	아세트산에틸	10	I형 + II형
249.5	아세트산에틸	15	II형
99.5	아세트산에틸	20	II형
200.4	톨루엔	15	I형
200.9	톨루엔	15	II형
10 g	아세트산이소프로필	15	II형

표 1에 나타낸 바와 같이, II형 결정은 톨루엔 이외에 여러 가지 용매로 재결정할 수 있고, 용이하게 제조할 수 있지만, I형 결정은 톨루엔 용매로 재결정하는 경우만 제조할 수 있다.

또한, 톨루엔을 이용한 재결정에서는, I형 결정뿐만 아니라 II형 결정도 얻어졌기 때문에, 톨루엔을 이용한 재결정에 대해서 더 검토를 행하였다. 그 결과를 다음 시험예 3, 시험예 4에서 설명한다.

시험예 3 냉각 공정에 대한 검토

화합물 A를 톨루엔으로 재결정하는 경우에 있어서 냉각 공정이 결정형에 미치는 영향을 검토하였다.

화합물 A의 소정량을 정밀히 달아 톨루엔을 소정량 첨가하여 가열(80∼90℃) 용해하였다. 그 후, 여러 가지 속도로 실온까지 냉각시키고, 석출한 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정하여 석출 결정의 결정형을 조사하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.

냉각속도	결정형
0.5∼1.0℃/분	II형
1.0∼2.0℃/분	II형
2.0∼5.0℃/분	II형
20∼40℃/분	I형

표 2에 나타낸 바와 같이, I형 결정을 제조하기 위해서는 용액을 급속히 냉각(20∼40℃/분)시켜 정출할 필요가 있지만, II형 결정을 제조하기 위해서는 용액을 서서히 냉각(0.5∼5℃/분) 정출하면 제조할 수 있고, 대량 합성도 용이하다.

시험예 4 용매 매개 전이에 대한 검토

톨루엔(용매)이 화합물 A의 결정형에 미치는 영향을 검토하였다.

화합물 A의 I형 및 II형 결정을 50 ㎎ 달아 각각 톨루엔 1 ㎖ 속에 현탁시켜 밤새 교반하였다. 그 후, 결정을 여과 분별하고 건조시켜 시차주사열량 측정에 의해 결정형의 확인을 행하였다. 그 결과, II형 결정은 밤새 교반한 후에도 결정형의 전이가 일어나지 않고, 교반 전의 결정형을 유지하였지만, I형 결정은 II형 결정으로 전이되는 것이 명백해졌다.

이상의 결과로부터, I형 결정에 비하여 재결정 용매 속에서 안정된 II형 결정은 의약 원말 성분으로서 유용하다는 것이 시사되었다.

시험예 5 열역학적 안정성에 대한 검토

시차주사열량 측정에 따른 화합물 A의 결정의 열역학적 안정성을 검토하였다.

화합물 A의 I형 결정을 승온 속도 1, 2, 5℃/분, II형 결정을 승온 속도 1, 5, 7, 10℃/분으로 시차주사열량 측정을 행하였다. 그 결과를 도 7(I형 결정의 시차주사열량 측정 차트), 도 8 및 도 9(II형 결정의 시차주사열량 측정 차트)에 도시한다.

도 7에 도시된 바와 같이, I형 결정은 승온 속도에 관계없이 단 하나의 흡열 피크만을 부여하였다. 한편, 도 8, 도 9에 도시된 바와 같이, II형 결정은 승온 속도가 10℃/분일 때에는 I형 결정의 피크를 확인할 수 없지만, 7, 5℃/분으로 승온 속도가 느려지면 I형 결정에서 유래하는 피크가 인지되며, 그 면적도 커져 1℃/분의 경우에는 이 결과가 더욱 현저해졌다.

시험예 6 조화합물 A의 정제 방법에 대한 검토

전술한 바와 같이, 종래에는 화합물 A의 제조 과정에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제가 필수적이었다. 이러한 공정을 공업적 생산 공정에서 배제하도록 결정화 및 재결정에 의한 정제 방법에 대해서 검토하였다.

우선, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 행하지 않은 조화합물 A를 이용한 화합물 A의 II형 결정의 결정화 및 재결정을 검토하였다. 구체적으로는 조화합물 A 에 대하여 5배 용량(w/w)의 톨루엔을 첨가하여 가열 용해한 후, 0.5∼1.0℃/분의 속도로 실온까지 교반하에 냉각시키고, 현탁액을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 감압하에 50℃에서 건조시켜 화합물 A의 II형 결정을 얻었다(결정화). 얻어진 화합물 A의 II형 결정에 재차 15배 용량(w/w)의 아세트산이소프로필을 첨가하여 가열 용해한 후, 0.5∼1.0℃/분의 속도로 실온까지 교반하에 냉각시키고, 현탁액을 여과하여 취하였다. 결정을 감압하에 50℃에서 건조시켜 화합물 A의 II형 결정을 얻었다(재결정). 그 결과를 표 3에 나타낸다.

조화합물 A의 순도	결정화시의 화합물 A의 순도	재결정후의 화합물 A의 순도
66%	91.7%	95.4%
77%	93.7%	96.2%

표 3에 나타낸 바와 같이, II형 결정의 결정화 및 재결정에서는, 불순물의 제거 효과가 낮고, 총 2회의 결정화·재결정에 의해서는 의약 원말 성분으로서 바람직한 순도 99% 이상의 것을 얻을 수 없었다.

그래서, 본 발명자들은 최초의 결정화로 II형 결정을 얻는 것이 아니라, I형 결정을 얻음으로써 정제 효율을 높일 수 없을까하고 생각하여 이러한 검토를 행하였다. 구체적으로는 조화합물 A에 5배 용량(w/w)의 톨루엔을 첨가하고 가열 용해한 후, 종결정을 첨가하여 빙냉 교반하에 급속히 냉각시켜 현탁액을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 감압하에 50℃에서 건조시켜 화합물 A의 I형 결정을 얻었다(결정화). 얻어진 화합물 A의 I형 결정에 재차 15배 용량(w/w)의 아세트산이소프로필을 첨가하여 가열 용해한 후, 0.5∼1.0℃/분의 속도로 실온까지 교반하에 냉각시키고 현탁액을 여과하여 취하였다. 결정을 감압하에 50℃에서 건조시켜 화합물 A의 II형 결정을 얻었다(재결정). 그 결과를 표 4에 나타낸다.

조화합물 A의 순도	결정화시의 화합물 A의 순도	재결정후의 화합물 A의 순도
64%	98.4%	99.2%
66%	97.7%	99.3%
70%	98.5%	99.4%

표 4에 나타낸 바와 같이, 처음에 I형 결정으로 결정화시킴으로써 정제 효율이 비약적으로 향상되는 것을 발견하였다. 이러한 결정을 재차 II형 결정으로 재결정함으로써 순도 99% 이상의 II형 결정을 제조할 수 있었다.

이들 결과로부터, 대량 합성에 부적합한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 행하지 않고, 결정화·재결정에 의해 순도 99% 이상의 조화합물 A의 II형 결정을 제조하는 방법을 확립할 수 있었다. 따라서, 화합물 A의 I형 결정은 의약 원말 성분으로서 유용한 II형 결정의 중요한 제조 중간체인 것은 명백하다.

화합물 A의 II형 결정은 고습도 조건하에서도 안정되며, 또한, 재결정 용매 속에서도 안정되어 공업적인 스케일에서의 제조가 용이하다.

한편, 화합물 A의 I형 결정은 의약 원말 성분으로서 유용한 II형 결정을 제조하는 데에 있어서 중요한 제조 중간체이다.

Claims

분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 4.9°, 13.7°, 19.7°의 회절각에서 피크를 나타내는 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산의 결정.
제1항에 있어서, 추가로 15.5°, 18.6°, 21.0°의 회절각에서 피크를 나타내는 것인 결정.
분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 12.4°, 17.1°, 20.8°의 회절각에서 피크를 나타내는 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산의 결정.
제3항에 있어서, 추가로 13.3°, 22.2°, 25.9°의 회절각에서 피크를 나타내는 것인 결정.
제1항 또는 제2항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제3항 또는 제4항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는 관동맥 질환, 뇌경색, 고지혈증, 동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 혹은 비만에 대한 예방약 또는 치료약.
제3항 또는 제4항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는 관동맥 질환, 뇌경색, 고지혈증, 동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 혹은 비만에 대한 예방약 또는 치료약.
(i) 조(crude) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산으로부터 제1항 또는 제2항에 기재한 결정을 제조하는 공정,

(ii) 상기 (i)에서 얻어진 결정으로부터 제3항 또는 제4항에 기재한 결정을 제조하는 공정

을 갖는 것을 특징으로 하는 제3항 또는 제4항에 기재한 결정의 제조 방법.