FR2508457A1 - Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents

Abstract

PYRROLO2,1-BQUINAZOLINES ET PYRIDO2,1-BQUINAZOLINES SUBSTITUEES, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES. CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE N 1 OU 2 ; R ET R H, HALOGENE, ALKYLE EN C-C,-CHOH, CN, COOH EVENTUELLEMENT ESTERIFIE OU AMIDE, -NH OU ALCANOYL-AMINO EN C-C OU FORMYLAMINO ; R H OU ALKYLE EN C-C ; R, R ET R H, HALOGENE, OH, FORMYLOXY, ALCANOYLOXY EN C-C, -CF, ALKYLE EN C-C, ALCOXY EN C-C OU ALCENYLOXY EN C-C OU BIEN, PRIS PAR DEUX, ALKYLENE-DIOXY EN C-C, EVENTUELLEMENT A L'ETAT DE SELS. CES COMPOSES ONT DES PROPRIETES ANTI-ULCEROGENES EXPLOITABLES EN THERAPEUTIQUE.

Description

La présente invention concerne de nouvelles pyrrolo-

l 2,1-blquinazolines et pyridol 2,1-blquinazolines substituées, un pro-

cédé pour leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques.

Les composés selon l'invention répondent à la formule générale R R 2 R (CH 2 n l O R 4

R 4

R 5 dans laquelle n est égal à 1 ou 2; R et R 1 représentent chacun, indépendamment, a) un atome d'hydrogène ou d'halogène; b) un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe -CH 20 H ou un groupe cyano; c) un groupe carboxy ou un groupe -COOR 6 dans lequel R 6 représente un groupe alkyle en C 1-C 6 qui peut être non substituté ou substitué par un groupe di- (alkyle en Cl-C 4)-amino; d) un groupe

-CON R dans lequel chacun des symboles R 7 et R 8 représente, indépen-

damment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; e) un groupe amino, un groupe alcanoylamino en C 2-C 6 ou un groupe formylamino, l'un au moins des symboles R et R 1 ayant une signification autre que l'hydrogène lorsque N est égal à 1; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; R 3, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, formyloxy, un groupe alcanoyloxy en C 2-C 8, un groupe -CF 3, un groupe alkyle en C 1-C, un groupe alcoxy en C 1-C 4 ou un groupe alcényloxy en C 3-C 4 ou bien encore des groupes voisins représentés par deux des symboles R, R 4 et RS pris ensemble, forment un groupe (alkylène en C 1-C 3)-dioxy; l'invention comprend également les sels acceptables pour l'usage

pharmaceutique des composés définis ci-dessus.

L'invention vise également tous les isomères, stéréo-

isomères et isomères optiques possibles et leurs mélanges et les

métabolites et précurseurs métaboliques des composés de formule (I).

La numérotation utilisée pour l'identification des

positions dans les composés de formule I est la numérotation clas-

sique, telle que représentée ci-dessous: A) lorsque N = 1:

7 N 2

6 N> 3

-3

6 N 4

B) lorsque N = 2:

O 9

1 il

2 N

3 7

N N 6 2

4 5

6

Lorsque R 6 représente un groupe alkyle en C 1-C 6 non

substitué, il s'agit de préférence d'un groupe méthyle, éthyle, iso-

propyle, hexyle ou n-butyle.

De préférence R 2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle. Lorsque R et/ou R 1 représentent un groupe alkyle en

C 1-C 4, il s'agit de préférence d'un groupe méthyle.

Lorsque R et/ou R 1 représentent un atome d'halogène,

il s'agit de préférence du chlore.

Lorsqu'un ou plusieurs des symboles R 3, R 4 et R 5 repré-

sentent un halogène, l'halogène est de préférence le chlore ou le flucr.

Lorsqu'un ou plusieurs des symboles R 3, R 4 et R 5 repré-

sentent des groupes alkyle en C 1-C 4, il s'agit de préférence de groupes

méthyle ou éthyle.

Lorsqu'un ou plusieurs des symboles R 3, R 4 et R 5 repré-

sentent des groupes alcoxy en C 1-C 4, il s'agit de préférence de groupes

méthoxy ou éthoxy.

Les groupes alkyle, alcoxy et alcanoyloxy peuvent être

à chaîne droite ou ramifiée.

Un groupe alcanoylamino en C 2-C 6 est de préférence un

groupe acétylamino.

Un groupe alcanoyloxy en C 2-C 8 est de préférence un

groupe acétoxy.

Les composés selon l'invention qu'on préfère sont les

composés de formule I dans laquelle N est égal à 1 ou 2; R repré-

sente l'hydrogène; R 1 représente le chlore, un groupe cyano, hydroxy-

méthyle, méthyle, amino, carboxy, (alcoxy en Cl-C 4)-carbonyle, di-

(alkyle en-C 1-C 2)-aminoéthoxycarbonyle ou aminocarbonyle; R 2 repré-

sente l'hydrogène ou le groupe méthyle; chacun des symboles %, R 4 et R 5 représente indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 2, alcoxy en C 1-C 3, le fluor, le chlore, ou bien des groupes voisins représentés par deux des symboles R 3, R 4 et R 5, pris ensemble, forment un groupe méthylènedioxy; et leurs sels acceptables pour

l'usage pharmaceutique.

Les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique sont par exemple des sels de bases minérales comme les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, ou de bases organiques comme la lysine, la triéthylamine, la triéthanola mine, la dibenzylamine, la méthylbenzylamine, la di-( 2-éthylhexyl)-amine, la pipéridine, la Néthylpipéridine, la N,N-diéthylaminoéthylamine, la N-éthylmorpholine,

la p-phénéthylamine, la N-benzyl-p-phénéthylamine, la N-benzyl-N,N-

diméthylamine et les autres amines organiques acceptables; mais il peut également s'agir de sels d'acides minéraux, par exemple des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et nitrique, et d'acides organiques, par exemple des acides citrique, tartrique,

maléique, malique, fumarique, méthane-sulfonique et éthane-sulfonique.

Les sels préférés sont les sels de sodium et de potas-

sium et les chlorhydrates des esters basiques, par exemple des esters

de diéthylaminoéthyle et de diméthylaminoéthyle.

Comme exemples de composés selon l'invention qu'on apprécie tout particulièrement, on citera les suivants:

acide 3-benzylidène-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-

7-carboxylique;

acide 3-( 2-méthylbenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-7-carboxylique; -

acide 3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-

6-carboxylique;

acide 3-( 3-méthylbenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrro Ilol 2,1-bl-

quinazoline-7-carboxylique

acide 3-( 2-miéthylbenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bi-

quinazoline-6-carboxylique acide 3-benz'Iidène-1-méthyl-1,2,3,9tétrahydro-9 oxo-pyrrolol 2, 1-bl- quinazoline-7-carboxylique

acide 3-benzylidène-1-méthyl-1,2,3, 9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-6-carboxylique

acide 6-benzylidène-6, 7, 8,9-tdtrahydro-11-oxo-11 H Rpyridol 2, 1blquina-

zoline-2-carboxylique

acide 6 ( 2-méthylbenzylidènie)-6, 7,8, 9-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2, 1-bl-quinazoline-2-carboxylique

acide 6-benzylidène-6, 7,8, 9-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquina-

zoline-3-carboxylique

acide 6 ( 2-mdsthylbenzylidène)-6, 7, 8,9-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2, 1-b Jquinazoline-3-carboxylique;

3-benzylidène-7-chloro-1,2,3, 9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-blquinazoline-

9-one

7-chloro-3 ( 2-uéthylbenzylidène)-1,2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one

3-benzylidène-6-chloro-1,2,3, 9-tétrahydro-pyrrolo( 2, 1-bl quinazoline-

9-one

6-chloro-3 ( 2-inéthylbenzylidène)-1,2,3, 9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one;

7-amino-3-benzylidène-1,2,3, 9-tétralydro-pyrrolo E 2, 1-blquinazoline-

9-one

6-amino-3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-blquinazoline-

9-one;

6-amino-3-benzylidène-1-oeéthyl-1,2,3, 9-tétrahydro-pyrrolol I 2, 1blquina-

zoline-9-one

3-amino-6-benzylidènle-6, 7,8,9 tétrahydro 11 H pyridol 2, 1-bl quinazoline-

11-one

e ster éthylique de l'acide 3-benzylidène-1,2,3, 9-tétrahydro-9-oxo-

pyrrolol 2, 1-blquinazoline-6-carboxylique

ester 2-diéthyl aminoéthylique de l'acide 3-benzylidène-1,2,3,9-

tétrahydro-9-oxo-pyrrolo>l 2, 1-blquinazoline-6 carboxylique

ester éthylique de l'acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-ll-oxo-

11 H-pyridol 2,l-blquinazoline-3-carboxylique,

et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, en parti-

culier les sels de sodium des acides carboxyliques et les chlor-

hydrates des esters basiques (par exemple les esters de 2-diéthylaminoéthanol), et leurs esters alkyliques en C 1-C 6, en particulier les esters méthyliques, éthyliques, isopropyliques, n-butyliques

et n-hexyliques.

On peut préparer les composés selon l'invention par un procédé qui se caractérise en ce que) on fait réagir un composé de formule II o O (II) R 1 '

dans laquelle n, R, R 1 et R 2 ont les significations indiquées ci-

dessus, ou un sel d'un tel composé, avec un aldéhyde de formule III CHO R 4 (III) dans laquelle R 3, R 4 et R ont les significations indiquées cidessus, ou b) on réduit un composé de formule Ia

( 02 N) -

2 N 1 CH 2)n (Ia) dans laquelle n, R 2, R 3, R 4 et R 5 sont tels que définis ci-dessus et N 1 est égal à 1 ou 2, en obtenant ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R et/ou R 1 sont des restes amino et n, R 2, R 3, R 4 et

R 5 sont tels que définis ci-dessus, et/ou,si on le désire, on conver-

tit un composé de formule I en un autre composé de formule I et/ou, si on le désire, on convertit un composé de formule I en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique et/ou, si on le désire, on convertit un sel en une base libre ou en un acide libre et/ou, si on le désire, on résout un mélange d'isomères en les isomères

individuels.

La réaction d'un composé de formule II avec un aldéhyde de formule III est de préférence effectuée en présence d'agents de condensation basique comme la pipéridine, l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou l'hydroxyde de sodium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le dioxanne ou l'eau ou leurs mélanges, à

une température allant de O à 1200 C environ.

La réduction d'un composé de formule (Ia) peut être effectuée, par exemple, par traitement par le chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique concentré, en utilisant si nécessaire un

cosolvant organique, tel qu'acide acétique, dioxanne ou tétrahydro-

furanne, à une température variant entre la température ambiante et la température de reflux, de préférence entre la température

ambiante et 600 C environ.

Comme on l'a déjà dit, on peut convertir un composé

de formule I en un autre composé de formule I par des modes opéra-

toires connus; ainsi, par exemple, on peut convertir un composé

de formule I dans laquelle R 1 représente un groupe carboxy esté-

rifié en un composé de formule I dans laquelle R 1 représente un groupe carboxy par une hydrolyse, par exemple une hydrolyse basique, à l'aide par exemple d'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant tel que l'eau, un alcool aliphatique inférieur ou

leurs mélanges, en opérant à une température qui va de la tempéra-

ture ambiante jusqu'à 1500 C environ; on peut également effectuer la même réaction, par exemple en traitant par le bromure de lithium dans le diméthylformamide àune température supérieure à 50 C ou en traitant par l'acide chlorhydrique ou bromhydrique ou sulfurique

dans l'acide acétique à une température supérieure à 50 C.

On peut convertir un composé de formule I dans laquelle R 1 représente un groupe carboxy en un composé de formule I dans laquelle R 1 représente un groupe carboxy estérifié, par exemple un groupe carbalcoxy non substitué ou substitué par un groupe dialkylamino inférieur, par des modes opératoires classiques, par exemple en faisant réagir un sel alcalin de l'acide avec un halogénure d'alkyle approprié dans un solvant inerte, tel que

l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide ou I'hexaméthyl-

phosphorotriamide, à une température allant de O à 100 C environ.

On peut convertir un composé de formule (I) dans laquelle R 1 est un groupe amino en un composé de formule (I) dans laquelle Ri est un groupe formylamino ou alcanoylamino en C 2-C 6, par exemple par réaction avec l'acide formique ou avec l'anhydride d'acide alcanoique correspondant, sans solvant ou avec un solvant organique,

tel que dioxanne, diméthylformamide ou tétrahydrofuranne, ordi-

nairement en présence d'une base telle que pyridine ou triéthyl-

amine, à une température allant de O à environ 100 C.

On peut encore estérifier un composé de formule I par les modes opératoires suivants: a) on convertit le composé de formule I dans

laquelle R 1 représente un groupe carboxy en le dérivé halogéno-

carbonylé, de préférence chlorocarbonylé correspondant, en faisant réagir par exemple avec l'halogénure d'acide voulu, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, PC 13, PC 15 ou POC 13, en l'absence de solvant ou dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à une température allant de préférence de O à 120 C environ, puis b) on fait réagir ce dérivé halogénocarbonylé avec

un alcool approprié de formule R 6-OH dans laquelle R 6 a les signi-

fications indiquées ci-dessus, dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétr&hydrofuranne, à des températures allant de O à 120 C environ, de préférence en présence d'une base

telle que la triéthylamine ou la pyridine.

On peut convertir un composé de formule I dans laquelle R 1 représente un groupe carboxy en un composé de formule I dans laquelle R

R représente un groupe -CON 7 dans lequel R et R ont les signifi-

R 8 cations indiquées précédemment, par des modes opératoires connus, par

exemple en convertissant le groupe carboxy en l'halogénure correspon-

dant, de préférence le chlorure, par réaction par exemple par le chlo-

rure de thionyle dans le benzène ou le dioxanne ou le dichloréthane, à une température allant de la température ambiante jusqu'à 100 C environ, puis en faisant ensuite réagir l'halogénure avec l'ammoniac

R

ou une alkylamine appropriée de formule HN/ 7 dans laquelle R 7 et R 8 ont les significations indiquées précédemment, à température ambiante,

dans l'un des solvants mentionnés ci-dessus.

On peut convertir un composé de formule I dans laquelle R 1 représente un groupe CONH 2 en un composé de formule I dans laquelle R 1 représente un groupe -CN en soumettant l'amide à déshydratation,

par exemple à l'aide du chlorure de p-toluène-sulfonyle dans la pyri-

dine et le diméthylformamide, à une température allant de la tempéra-

ture ambiante jusqu'à 100 C environ.

On peut convertir un composé de formule I dans laquelle

R 1 représente un groupe carboxy estérifié ou non en un composé de for-

mule I dans laquelle R 1 représente un groupe -CH 20 H en traitant par un agent réducteur tel que Li Al H 4 dans un solvant inerte comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique du glycol, à

une température allant de O à 30 C environ.

On peut par exemple éthérifier les groupes hydroxy libres en faisant réagir avec un halogénure d'alkyle approprié en présence d'une base telle que Na OH, KOH, Na 2 C 03, K 2 C 03, Na H, Na H 2, le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium, dans un solvant tel

que le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'acétone, le diméthylfor-

formamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le tétrahydrofuranne ou l'eau ou leurs mélanges à une température allant de préférence de O à 150 C environ En outre, on peut convertir les groupes hydroxy éthérifiés en groupes hydroxy libres, par exemple en traitant par le chlorhydrate de pyridine ou par un acide fort tel que HC 1, H Br ou HI,

ou par un acide de Lewis tel que A 1 C 13 ou B Br 3.

De même, la salification facultative d'un composé I ou encore la conversion d'un sel en le composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères individuels peuvent être

réalisées par des modes opératoires classiques.

Ainsi par exemple, pour préparer un mélange d'isomères optiques en les isomères individuels, on peut salifier par une base

énantiomère et soumettre ensuite à cristallisation fractionnée.

On peut préparer des composés de formule II par exemple en faisant réagir un composé de formule IV R R 1 (Iv)

S

dans laquelle R et R 1 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule V R.2 t 4 Z W (CH 2)n (V)

R O

dans laquelle N et R 2 ont les significations indiquées ci-dessus et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6 La

9 3 6 '

réaction entre un composé de formule IV et un composé de formule V peut être effectuée par exemple dans un solvant organique inerte comme le benzène, le toluène, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne,

à une température allant de O à 50 C environ, de préférence à tem-

pérature ambiante.

Les composés de formule IV qui, en général, ne sont pas isolés en raison de leur faible stabilité chimique, peuvent être préparés par exemple en faisant réagir un composé de formule VI

R _ COOH

(VI) dans laquelle R et R 1 ont les significations indiquées ci-dessus, avec SOC 12 à une température allant de la température ambiante à C environ, dans un solvant inerte comme le benzène, le toluène,

le dioxanne ou le dichloréthane.

On peut préparer les composés de formule (la) par réaction de composés de formule (Ila) ( O N 2 N (M Ia)

2 N 1

dans laquelle nl, N et R 2 sont tels que définis ci-dessus, avec un aldéhyde de formule (III), en observant les mêmes conditions de

réaction que celles décrites ci-dessus pour le procédé a).

Les composés répondant aux formules III, V et VI sont des composés connus qu'on trouve dans le commerce ou qu'on peut

obtenir par des modes opératoires connus de la chimie organique.

Les composés selon l'invention sont actifs sur le système gastroentérique et, en particulier, ils sont doués d'une activité antiulcérogène et anti-sécrétoire et peuvent donc être utilisés en thérapeutique, par exemple dans la prévention et le traitement des ulcères peptiques, par exemple duodénaux, gastriques

et oesophagiens, et pour inhiber les sécrétions d'acidité gastrique.

Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés

pouramoindrir les effets secondaires gastro-intestinaux indési-

rables résultant de l'administration systémique d'anti-inflammatoires inhibiteurs de la synthétase de la prostaglandine et peuvent donc

être utilisés à cette fin en association avec ces inhibiteurs.

L'activité anti-ulcérogène des composés selon

l'invention peut être mise en évidence, par exemple, par leur acti-

vité dans le test de l'inhibition des ulcères d'immobilisation forcée chez les rats, selon le mode opératoire de Bonfils et collaborateurs

(Thérapie, 1960, 5, 1096; Jap J Pharmac 1945, 43, 5).

On trouvera, par exemple, dans le tableau ci-

dessous la valeur DE 50 approchée d'activité anti-ulcérogène sur le rat, pour certains composés de l'invention après administration orale: ll

T A B L E A U

Composé |Activité anti-ulcérogène,

DE 50, p o.

acide 3-benzylidène-l,2,3,9-t 4 trahydro-

9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-7-car 8 mg/kg boxylique

acide 3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-

9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-6-car 10 mg/kg boxylique

acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-

11-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-2 9 mg/kg carboxylique

acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-

ll-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-3 8 mg/kg carboxylique Le composé soumis aux essais est administré par os

(p.o) 1 h avant l'immobilisation.

On utilise pour l'expérience six rats mâles Sprague-

Dawley (pesant de 100 à 120 g) ayant jeûné pendant 24 h Pour l'immo-

bilisation, on utilise une toile métallique flexible carrée à petites mailles et,4 h après l'immobilisation, on sacrifie les rats, on prélève les estomacs et on compte les lésions sous un microscope

de dissection.

Les composés selon l'invention possèdent également une activité antisécrétoire, comme le montre par exemple le fait qu'ils se sont avérés actifs après administration intraduodénale dans l'inhibition des sécrétions gastriques des rats selon le mode opératoire de H Shay et collaborateurs (Gastroenter, 1945,

43, 5).

Ainsi par exemple, pour ce qui concerne l'activité

anti-sécrétoire, l'acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-

11 H-pyridol 2,1-blquinazoline-3-carboxylique-a une valeur approchée de DE 50 de 15 mg/kg après administration intraduodénale à des rats

selon le mode opératoire ci-dessus.

Tenu compte que de nombreux agents anti-ulcéreux possèdent, comme l'atropine, une activité anti-cholinergique

remarquable mais indésirable, on a soumis les composés de l'inven-

tion à des essais visant à mettre en évidence leur antagonisme sur le syndrome induit par l'oxotrémorine chez les souris, selon le

mode opératoire décrit par Leszkovszkcy G P et Tardos L, (Europ.

J Pharmac 1971, 15, 310). D'après cet essai, les composés selon l'invention sont dépourvus d'activité anti-cholinergique; ainsi par exemple, les composés suivant:

acide 3-benzylidène-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazo-

line-7-carboxylique;

acide 3-benzylidène-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazo-

line-6-carboxylique;

acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,1 l-blqui-

nazoline-2-carboxylique;

acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,1-blqui-

nazoline-3-carboxylique; sont inactifs dans l'essai ci-dessus à une dose de 100 mg/kg après

administration orale.

En raison de leur haut indice thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être utilisés en médecine en toute sécurité Ainsi par exemple, la toxicité aiguë approchée (DL 50)

des composés suivants: acide 3-benzylidène-l,2,3,9-tétrahydro-

9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-7-carboxylique; acide 3-benzy-

lidène-l,2,3,9-têtrahydro-9-oxo-pyrrclol 2,1-blquinazoline-6-car-

boxylique; acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-ll-oxo-ll H-

pyridol 2,1-blquinazoline-2-carboxylique; acide 6-benzylidène-

6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-3-car-

boxylique pour les souris, déterminée par administration unique de doses croissantes et mesurée le 7 e jour du traitement, est

supérieure à 800 mg/kg per os.

On a trouvé des valeurs analogues de toxicité pour

* les autres composés de l'invention.

Les composés selon l'invention peuvent être admi-

nistrés sous des formes de dosage variées, par exemple des formes

orales telles que les comprimés, les capsules, les comprimés revê-

tus de sucre Du d'une pellicule, les solutions ou suspensions liquides, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie

parentérale, par exemple intramusculaire, ou par injection intra-

veineuse ou perfusion.

Le dosage dépend de l'âge, du poids, des conditions du patient et de la voie d'administration; ainsi par exemple, le dosage en administration orale à des adultes humains va de 50 à

mg par dose, de 1 à 5 fois par jour.

L'invention comprend également des compositions

pharmaceutiques contenant un composé selon l'invention en associa-

tion avec un excipient acceptable pour l'usage pharmaceutique (qui

peut être un véhicule ou un diluant) Les compositions pharmaceu-

tiques contenant les composés selon l'invention sont habituelle-

ment préparées par des modes opératoires classiques et sont admi-

nistrées sous une forme pharmaceutique appropriée Ainsi par

exemple, les formes orales solides peuvent contenir, avec le com-

posé actif, des diluants, par exemple du lactose, du dextrose, du saccharose, de la cellulose, de l'amidon de mats, ou de la fécule de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple de la silice, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylène-glycols; des liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, de la gélatine, de la

méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose ou de la polyvinyl-

pyrrolidone; des agents désagrégeants, par exemple un amidon, de l'acide alginique, des-alginates ou de l'amidon-glycolate de

sodium; des mélanges effervescents; des colorants, des édul-

corants, des agents mouillants comme la lécithine, des poly-

sorbates, les laurylsulfates; et d'une manière générale les substances non toxiques et sans activité pharmacologique qu'on utilise dans les formulations pharmaceutiques Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de manière connue, par exemple par des techniques de mélange, de granulation, de mise en comprimés, de revêtement par du sucre ou une pellicule Les

dispersions liquides pour l'administration orale peuvent consis-

ter par exemple en sirops, émulsions et suspensions Les sirops peuvent contenir en tant que véhicules par exemple du saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; en particulier, un sirop à administrer à des patients diabétiques peut contenir en tant que véhicules uniquement des produits qui ne sont pas métabolisables en glucose ou qui ne métabolisent qu'en très faibles proportions en glucose comme le sorbitol. Les suspensions et émulsions peuvent contenir en tant que véhicule,par exempleune gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la méthylcellulose,

de la carboxyméthylcellulose ou de l'alcool polyvinylique.

Les suspensions ou solutions pour injections intra-

musculaires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple une solution de sérum physiologique aqueux stérile isotonique, de 1 huile

d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple du pro-

pylèneglycol et, si on le désire, une proportion appropriée de

chlorhydrate de lidocaine Les solutions pour injections intra-

veineuses ou perfusions peuvent contenir comme véhicule par exemple de l'eau stérile ou sont de préférence sous la forme de solutions stériles dans du sérum physiologique Les suppositoires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable pour

l'usage pharmaceutique, par exemple du beurre de cacao, du poly-

éthylèneglycol, un agent tensioactif du type ester d'acide gras

et de sorbitanne polyoxyéthyléné, ou de la lécithine.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les

indications de parties et de % s'entendent en poids sauf men-

tion contraire.

Exemple 1

On chauffe à 60 C pendant 20 h 27 g d'acide 4-amino-

isophtalique, 500 ml de méthanol sec et 27 ml d'H 254 concentré après refroidissement, on concentre le mélange de réaction sous

vide et on dilue le résidu par de l'eau glacée On filtre le pré-

cipité et on le partage entre le chloroforme et Na HCO 3 à 5 %, on sépare la phase aqueuse, on acidifie par H Cl à 37 %, on filtre le précipité et on lave à l'eau jusqu'à neutralité; on obtient l'ester 1 m éth ylique de l'acide 4-aminobenzène-1,3-dicarboxylique fondant à 224-227 C; on fait réagir 19,5 g de cet ester avec 18 ml de SOCU 2 dans 300 ml de benzène à la température du reflux pendant 3 h On évapore la solution à sec sous vide et on redissout le résidu dans 300 ml de dioxanne; on fait réagir avec 10,2 g de 2-pyrrolidinone à température ambiante pendant 20 h Onfiltre le précipité, on lave par le dioxanne puis on traite par Na HCO 3 aqueux; après filtration et

lavage à l'eau jusqu'à neutralité, on obtient 13,5 g de l'ester méthy-

lique de l'acide 1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-

7-carboxylique fondant à 197-200 C qu'on fait réagir avec 17,5 g de benzaldéhyde dans 500 ml de méthanol en présence de 6 g de méthylate de sodium sous agitation à 60 C pendant 3 h Après refroidissement,

on filtre le précipité, on lave au méthanol et à l'eau jusqu'à neutra-

lité; on obtient 14,8 g de l'ester méthylique de l'acide 3-benzyli-

dène-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-7-carboxylique fondant à 253-256 C qu'on chauffe dans 325 ml d'un mélange HC 1 à 37 %/ acide acétique, 1:1 a la température du reflux pendant 5 h; on obtient

12,7 g d'acide 3-benzylidène-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-7-carboxylique fondant à 285-287 C; RMN (CF 3 COOD)S: 2,58 (s) ( 3 H, CH 3), 3,66 (m) ( 2 H, protons de C 2), 4,74 (t) ( 2 H, protons de Cl), 7,40-7,85 (n) ( 4 H, protons de phényle), 8,09 (d) ( 1 H, proton de C 5), 6,65 (t) ( 1 H, proton de méthine), 8,84 (dd) ( 1 H, proton de C 6), 9,30

(d) ( 1 H, proton de C 8) ppm.

Par un mode opératoire analogue, partant des benzal-

déhydes substitués qui conviennent, on a préparé les composés suivants:

acide 3-( 3-méthylbenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-7-carboxylique fondant à 319-321 C;-

acide 3-( 4-méthylbenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-7-carboxylique fondant à 340-350 "C, décomposition;

acide 3-( 2,5-diméthylbenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-7-carboxylique fondant à 302-305 C;

acide 3-( 2,4-diméthylbenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-7-carboxylique fondant à 310-312 C;

acide 3-( 3-méthoxybenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-7-carboxylique fondant à 325-327 C;

acide 3-( 3-chlorobenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 l-bl-

quinazoline-7-carboxylique fondant à 328-330 C;

acide 3-( 2,6-dichlorobeniylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-7-carboxylique fondant à 298-300 C; acide 3-( 2méthoxybenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl- quinazoline7-carboxylique;

acide 3-( 2-méthylbenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-7-carboxylique fondant à 285-287 C;

acide 3-( 2,4-dichlorobenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-7-carboxylique fondant à 342-345 C;

acide 3-( 3,4-dichlorobenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-7-carboxylique; et

acide 3-( 4-fluorobenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-7-carboxylique fondant à 330 C, décomposition.

Exemple 2

On fait réagir 7,3 g d'acide 2-amino-5-chloro-benzotque avec 9 ml de SOCI 2 dans 50 ml de benzène à la température du reflux pendant 3 h On évapore la solution à sec sous vide et on redissout le résidu dans 100 ml de benzène; on fait réagir avec 4,26 g de 2-pyrrolidinone à température ambiante pendant 20 h On filtre le précipité, on lave par le benzène et on traite par Na HCO 3 aqueux; après filtration et lavage à l'eau jusqu'à neutralité, on obtient ,1 g de 7-chloro-1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2,1blquinazoline-9-one fondant à 173-175 C qu'on fait téagir avec 7,2 g de benzaldéhyde dans 120 ml de méthanol en présence de 2,46 g de méthylate de sodium, sous agitation, à température ambiante pendant 20 h On filtre le précipité,

on lave au méthanol puis à l'eau jusqu'à neutralité La cristallisa-

tion dans l'éthanol donne 4,2 g de 3-benzylidène-7-chloro-l,2,3,9-

tétrahydropyrrolol 2,1-blquinazoline-9-one fondant à 225-227 C; RMN (CDC 13 + CF 3 COOD) 6: 3,32 (dt) ( 2 H, protons de C 2), 4,33 (t) ( 2 H, protons de C 1), 7,4-7,7 (m) ( 5 H, protons de phényle), 7,68 (d) ( 2 H, protons de C 5 et C 6), 7,88 (t) ( 1 H, =CH-), 8,28 (t) (proton de C 8) ppm.

Par un mode opératoire analogue, on a préparé les com-

posés suivants:

7-chloro-3-( 2-mêthylbenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolo E 2, 1blquina-

zoline-9-one fondant à 227-230 o C;

7-chloro-3-( 3-méthylbenzylidène)-1,2,3, 9-tétrahydropyrrolo E 2, 1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 222-2240 C 7-chloro-3-( 4-méthylbenzylidène>1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2, 1-bl- quinazoline 9-one;

7-chloro-3-( 2,4-diméthylbenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one

7-chloro-3-( 4-fluorobenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 220-230 'C,décomposition

7-chloro-3-( 2,6-dichloro-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolo E 2, 1bl-

quinazoline-9-one fondant à 208-2090 C;

7-chloro-3-( 2,5-diméthylbenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2,1-b II-

quinazoline-9-one

7-chloro-3-( 2-méthoxybenzylidène)-1, 2,3, 9-tétrahydropyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 241-2420 C

7-chloro-3-( 3-m 4thoxybenzylidène)-1,2,3, 9-tétrahydropyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 205-206 'C

7-chloro-3-( 4-méthoxybenzylidène>-1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one;

7-chloro-3-( 2,3-diméthoxybenlzylidènle)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2, 1bl-

quinazoline-9-one;

7-chloro-3 ( 3-éthoxy-2-méthoxybenzylidène)-1,2,3, 9-tétrahydropyrrolo-

l 2,1 L-blquinazoline-9-one

7-chloro-3-( 2,5-diméthoxybeflzylidèfle)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolor 2, 1bl-

quinazoline-9-one

7-chloro-3-( 3,4-diméthoxybenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 220-2220 C 7-hoo 3 (,-éhlndoyezldn)1239 ttayrproo l 2,1-blquinazoline-9-one;

7-chloro-3-( 2,3,4-triméthoxybenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-9-one fondant à 232-2330 C 7-chloro-3-( 2,4,5triméthoxybenlzylidèt Ine)-1,2,3,9-tétrahydropytrrolo l 2,1-blquinazoline9-one fondant 285-2860 C

7-chloro-3-( 3,4,5-trim 1 éthoxybenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolo-

l 2,1-blquinazoiine-9-one fondant à 228-2290 C

7-chloro-3-benzylidène-l-méthyl-1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one.

Exemple 3

On fait réagir 12 g de l'ester 1-méthylique de l'acide 4-aminobenzène-l,3dicarboxylique préparé comme décrit dans l'exemple 1, avec 9 ml de SOC 12 dans 200 ml de benzène à ia température de reflux pendant 3 h On évapore la solution à sec sous vide et on redissout le

résidu dans 160 ml de benzène; on fait réagir avec 7,4 g de 2-pipé-

ridone à température ambiante pendant 20 h On filtre le précipité, on purifie par l'acétone puis on traite par Na HCO 3 aqueux; après filtration et lavage à l'eau jusqu'à neutralité, on obtient 6 g de

l'ester méthylique de l'acide 6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-2-carboxylique fondant à 135-137 C qu'on fait réagir avec 4,8 g de benzaldéhyde dans 100 ml de méthanol en présence de 3,72 g de méthylate de sodium, sous agitation, à la température de reflux pendant 72 h. Après refroidissement, on concentre le mélange de réaction sous vide puis on acidifie par HC 1 à 37 %; on filtre le précipité, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans

le mélange chloroforme/éthanol; on obtient 2,9 g de l'acide 6-benzy-

lidène-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-2-car-

boxylique fondant à 288-290 C; RMN (CF 3 COOD) 6 ppm: 2,37 (m) ( 2 H, protons de C 8), 3,28 (m) ( 2 H, protons de C 7), 4,46 (m) ( 2 H, protons de C 9), 7,69 (s) ( 5 H, protons de phényle), 8,12 (d) ( 1 H, proton de C 4), 8,20 (s) ( 1 H, =CH-), 8,86 (dd) ( 1 H, proton de C 3), 9,30 (s)

( 1 H, proton de C 1).

En opérant de manière analogue, on a préparé les com-

posés suivants:

acide 6-( 2-méthylbenzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyrido-

l 2,l-blquinazoline-2-carboxylique fondant à 240-241 C;

acide 6-( 4-méthylbenzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-2-carboxylique

acide 6-( 2-méthoxybenzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-ll-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-2-carboxylique;

acide 6-( 3-méthylbenzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-2-carboxylique;

acide 6-( 3-chloro-benzylidène)-6,7,8,9-têtrahydro-ll-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-2-carboxylique fondant à 264-266 C;

acide 6-( 2,6-dichloro-benzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-ll-oxo-l 11 Hpyrido-

l 2,1-blquinazoline-2-carboxylique fondant & 340 C, décomposition; acide 6-( 3-méthylbenzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-ll-oxo-ll H-pyrido- l 2,1blquinazoline-2-carboxylique; et

acdie 6-( 4-fluorobenzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-2-carboxylique fondant 294-296 C.

Exemple 4

On fait réagir 1,4 g d'acide 1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-

pyrrolol 2,1-blquinazoline-7-carboxylique avec 1,65 g de 2-méthylben-

zaldéhyde dans 50 ml de méthanol en présence de 1,3 g de méthylate de sodium sous agitation à la température de reflux pendant 48 h. Après refroidissement, on acidifie le mélange de réaction par HCI à 37 %, on filtre le précipité et on lave à l'eau jusqu'à neutralité; la cristallisation dans le mélange chloroforme-éthanol donne 1,2 g de

l'acide 3-( 2-méthylbenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-7-carboxylique fondant à 285-287 C; RMN (CF 3 COOD) B ppm: 2,58 (s) ( 3 H, CH 3), 3,66 (m) ( 21 I, protons de C 2), 4,74 (t) ( 2 H, protons de C 1), 7,40-7,85 (m) ( 4 H, protons de phényle), 8,09 (d) ( 1 H, proton de C 5), 8,65 (t) ( 1 H, =CH-), 8,84 (dd) ( 1 H, proton de C 6), 9,30 (d) ( 1 H, proton de C 8) En opérant de manière analogue, on a préparé le composé suivant:

acide 6-( 2-méthylbenzylidène)-6,7,8, 9 tétrahydro-ll-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-2-carboxylique fondant à 240-241 C.

Exemple 5

On fait réagir 5 g d'acide 2-amino-5-chlorobenzotque avec 5,2 ml de SOC 12 dans 80 ml de benzène à la température du reflux pendant 6 h On évapore la solution à sec sous vide et on redissout le résidu dans 100 ml de benzène; on fait réagir avec 3,5 g de

2-pipéridone à température ambiante pendant 40 h On filtre le pré-

cipité, on lave au benzène puis on traite par Na HCO 3 aqueux; on obtient après filtration et lavage à l'eau jusqu'à neutralité 4 g de 2-chloro-6,7, 8,9-tétrahydro-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-11-one fondant à 121-123 C qu'on fait réagir avec 6,3 g de benzaldéhyde dans 100 ml de méthanol en présence de 2,75 g de méthylate de sodium

sous agitation, à la température de reflux, pendant 72 h Après refroi-

dissement, on concentre le mélange de réaction sous vide, on filtre le précipité et on le lave au méthanol puis à l'eau jusqu'à neutralité; on obtient 4,6 g de 6-benzylidène-2-chloro-6,7,8,9-tétrahydro-ll H- pyridol 2,1-blquinazoline-ll-one fondant à 169-170 C; RMN (CF 3 COOD) 6 ppm: 2, 34 (m) ( 2 H, protons de C 8), 3,25 (m)( 2 H, protons de C 7), 4,42 (m) ( 2 H, protons de C 9), 7,62 (sl) ( 5 H, protons de phényle), 7,90 (d) ( 1 H, proton de C 4), 8,06 (sl) ( 1 H, =CH-), 8,08 (dd) ( 1 EH,

proton de C 3), 8,48 (d) ( 1 H, proton de C 1).

Exemple 6

On fait réagir 10 g de l'ester 4-méthylique de l'acide 2-aminobenzene-l,4dicarboxylique préparé comme décrit dans l'exemple 1 avec 9,4 ml de SOC 12 dans 300 ml de dioxanne à la température de reflux pendant 3 h On évapore la solution à sec sous vide et on redissout le résidu dans 200 ml de dioxanne; on fait réagir avec ,2 g de 2-pyrrolidinone à température ambiante pendant 36 h On filtre le précipité, on le lave au dioxanne puis on traite par Na HCO 3 aqueux; après filtration et lavage à l'eau jusqu'à neutralité, on obtient

5,9 g de l'ester méthylique de l'acide 1,2,3,9-têtrahydro-9-oxo-

pyrrolol 2,1-blquinazoline-6-carboxylique fondant à 134-136 C qu'on fait réagir avec 3,8 g de benzaldéhyde dans 250 ml de méthanol en

présence de 1 g de méthylate de sodium, sous agitation, à la tempéra-

ture de reflux pendant 48 h Après refroidissement, on filtre le

précipité, on lave au méthanol et on redissout dans l'eau: on acidi-

fie la solution par l'acide acétique et on filtre le précipité, on lave à l'eau et on cristallise dans le mélange chloroforme/éthanol;

on obtient 5 g d'acide 3-benzylidène-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-6-carboxylique fondant à 382-384 C; RMN (CF 3 COOD) É ppm: 3,71 (tl) ( 2 H 1, protons de C 2), 4,78 (t) ( 2 H, protons de C 1) , 2 '1 7,72 (sl) ( 5 H, protons de phényle), 8,31 (t) ( 1 H, =CH-), 8,-57 (dd) ( 1 H, proton de C 7), 8,68 (d) ( 1 H, proton de C 8), 8,71 (d) ( 1 H, proton

de C 5).

Par un mode opératoire analogue, on a préparé les com-

posés suivants:

acide 3-( 2-méthylbenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-6-carboxylique;

acide 3-( 3-méthylbenzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-6-carboxylique.

Exemple 7

On fait réagir 10 g de l'ester 4-méthylique de l'acide 2-aminobenzène-l,4dicarboxylique préparé comme décrit dans l'exemple 1 avec 9 ml de SOC 12 dans 300 ml de dioxanne à la température de reflux pendant 4 heures On évapore la solution à sec et on redissout le

résidu dans 200 ml de dioxanne; on fait réagir avec 7,4 g de 2-pipé-

ridone à température ambiante pendant 20 h. On filtre le précipité, on purifie par le dioxanne puis

on traite par Na HCO 3 aqueux; après filtration et lavage à l'eau jus-

qu'à neutralité, on obtient 6,6 g de l'ester méthylique de l'acide 6,7,8, 9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-3-carboxylique fondant à 131-134 C qu'on fait réagir avec 5,8 g de benzaldéhyde dans 200 ml de méthanol en présence de 4,12 g de méthylate de sodium sous agitation à la température de reflux pendant 72 h. Apres refroidissement, on filtre le précipité et on

lave au méthanol puis on redissout dans l'eau; on acidifie la solu-

tion par l'acide acétique et on filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le cristallise dans le mélange chloroforme/éthanol; on

obtient 2,6 g d'acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-l H-

pyridol 2,1-blquinazoline-3-carboxylique fondant à 233-235 C; RMN

(CF 3 COOD) S ppm:-2,37 (m) ( 2 H, protons de C 8), 3,24 (t) ( 2 H, pro-

tons de C 7), 4,43 (s) ( 2 H, protons de C 9), 7,64 (s) ( 5 H, protons de phényle), 8,12 (sl) ( 1 H, =CH-), 8,45-8,75 (m) ( 3 H, protons de Cl,

C 2 et C 4).

Par un mode opératoire analogue, on a préparé les com-

posés suivants:

acide 6-( 2-méthylbenzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-3-carboxylique;

acide 6-( 3-méthylbenzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-3-carboxylique.

Exemple 8

Par un mode opératoire analogue à ceux des exemples 2

et 5, en partant des acides 2-aminobenzoïques appropriés, on a pré-

paré les composés suivants:

3 i-benzylidène-7-méthyl-1, 2,3, 9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bjquinazoline-

9-one fondant à 189-190 'C

6-benzylidène-2-méthyl-6, 7, 8, 9 tétrahydra-11 H-pyri dol 2, 1-blquinazo-

line-11-one 3-benzylidène-6,-chloro-1,2,3,9 tétrahydro-pyrrolol 2, 1blquinazol in e- 9-one fondant à 238-240 'C

3-benzylidène-5,7-dichloro-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-blquinazo-

line-9-one fondant à 216-218 'C

6-chloro-3-( 2-méthylbenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one.

Exemple 9

Par un mode opératoire analogue à ceux des exemples 1, 6 et 8, et en utilisant la 5-méthyl-2-pyrrolidinone, on a obtenu les composés suivants

acide 3-benzylidène-1-méthyl-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-7-carboxylique fondant à 321-325 o C

acide 3-benzylidène-1-méthyl-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-6-carboxylique

3-benzylidène-7-chloro-1-méthyl-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bb-

quinazoline-9-one

3-benzylidène-6-chloro-1-méthyl-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1 l-blqui-

nazoline-9-one

3-benzylidène-5,7-dichloro-1-méthyl-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one.

Exemple 10

On fait réagir 1,21 g de 6-N-acétyi-amino-1,2,3,9 tétrahydro-pyrrolol 2,1 l-blquinazoline-9-one avec 10,8 g de benzaldéhyde dans 60 g de méthanol en présence de 0,68 g de méthylate de sodium en agitant à 400 C pendant 20 h. Après refroidissement et acidification par l'acide

acétique, on filtre le précipité et on le lave à l'eau la recris-

tallisation dans le mélange diméthylformamide-méthanol donne 0,9 g

de 6-N-acétyl-amino-3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo-l 2,1-bl-

quinazoline-9-one, F 333-336 c C; spectre de RMN (DM$O d 6) S, ppm 2,1 O(s) ( 3 H, -COCH 3), 3,21 (m) ( 2 H, protons de C 2), 4,08 (t) ( 2 H, protons de Cl), 7,30-7,76 (m) ( 7, protons de C 5 et C 6 et protons de phényle), 7,97 (d) ( 1 H, protons de C 8), 8,09 (m) ( 1 H-, -CH=),

,14 (sl) ( 1 H, -NHCO-).

Exemple 11

On fait réagir 3,7 g de 6-nitro-1,2,3,9-tétrahydro-

pyrrolol 2,1-blquinazoline-9-one fondant à 196-197 C, préparée comme décrit dans l'exemple 2, avec 2 g de benzaldéhyde dans 100 ml de méthanol en présence de 1,74 g de méthylate de sodium sous agitation à température ambiante pendant 16 h puis à 60 C pendant 4 h Après concentration de la suspension sous vide, on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité; la cristallisation dans le

mélange CH 2 C 12/méthanol donne la 3-benzylidène-6-nitro-l,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolol 2,1-blquinazoline-9-one fondant à 255-257 C ( 3,5 g) qu'on fait réagir avec 25 g de Sn C 12, 2 H 20 dans 15 ml d'I Cl à 37 % et 2 ' 2 ml d'acide acétique sous agitation, à 60 C, pendant 3 h Après refroidissement, on filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le met en suspension sous agitation dans -une solution aqueuse de Na HCO 3 à 2,5 %; on filtre le produit, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité

puis on cristallise dans l'éthanol; on obtient 1,6 g de 6-amino-3-

benzylidènel-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-blquinazoline-9-one fondant à 268-270 C; RMN (DMSO-d 6) 6 ppm: 3,23 (tl) ( 2 H, protons de C 2), 4, 11 (t) ( 2 H, protons de C 1), 6,07 (sl) ( 2 H, NH 2), 6,73 (m) ( 2 H, protons de C 5 et C 7), 7,33-7,76 (m) ( 5 H, protons de phényle), 7,68

(sl) ( 1 H 1, =CH-), 7,83 (d) ( 1 H, proton de C 8).

Par un mode opératoire analogue, on a préparé les composés suivants:

6-amino-3-( 3,4,5-triméthoxybenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-9-one fondant à 310-312 C;

6-amino-3-( 3,4-dichlorobenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,l-bl-

quinazoline-9-one fondant à 313-315 C;

6-amino-3-( 2-méthyl-benzylidène)-1 l,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 285-287 C;

6-amino-3-( 3-méthyl-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 265-268 C;

6-amino-3-( 4-méthyl-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 224-227 C;

6-amino-3-( 2,5-diméthyl-benzylidène)-1 l,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1bl-

quinazoline-9-one;

6-amino-3-( 2,4-diméthyl-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one;

* 6-amino-3-( 2-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 242-244 C;

6-amino-3-( 3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 267-2690 C

6-amino-3-( 4-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrol ol 2,1-b J-

quinazoline-9-one fondant à 286-2880 C 6-amino-3-( 2,3-diméthoxybenzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo- l 2,1-blquinazoline-9-one fondant à 278-280 'C;

6-amino-3-( 2,4-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2, 1-blquinazoline-9-one

6-amino-3 ( 3, 4-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3, 9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-9-one;

6-amino-3-( 2,5-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3, 9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2,1 l-blquinazoline-9-one

6-amino-3-( 2-méthoxy-3-éthoxy-benzylidène)-1,2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2, 1-b Jquinazoline-9-one;

6-amino-3-< 3,4-dihydroxy-benzylidène)-1,2,3, 9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2,1 l-blquinazoline-9-one

6-amino-3-( 4-fluoro-benzylidène)-1,2, 3, 9-tétrahydro-pyrrolo L 2,1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 263-2650 C;

6-amino-3-( 2-fluoro-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one;

6-amino-3-( 2-chloro-benzylidène)- 112,3, 9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one;

6-amino- 3-( 3,4-méthylènedioxy-benzylidène)-1,2, 3,9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-9-one fondant à 275-280 'C

6-amino-3-( 3-chloro-bernzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one-;

6-amino-3-( 4-chloro-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1 I-bl-

quinazoline-9-one

6-amino-3-( 3-trifluorombéthyl-benzylidène)-1,2,3, 9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2,1 l-blquinazoline-9-one.

EXEMPLE 12

Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 10,

en partant de la 7-nitro-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1 l-blquinazoline-

9-one fondant à 196-1970 C, on a préparé les composés suivants

7-amino-3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-blquinazoline-9-

one fondant à 270-2750 C; U Nf (CD Cl) ppm 3,24 (m) ( 2 H, protons

de C-2), 4,13 (t) ( 2 H, protons de C-1), 5,62 (sl) ( 2 H, -NH 2), 7,00-

7,70 (m) ( 8 H, protons de C-5 et C-6 et C-8 et protons de phényle), 7,56 (sl) ( 1 H, =CH-)

7-amino-3-( 2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one

7-amino-3-( 3-méthyl-benzylidène)-1, 2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one 7-amino-3-( 4-méthyl-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2, 1-bl- quinazoline-9-one

7-amiino-3-( 2,5-diméthyl-benzylidène)-1,2,3,9-t 4 trahydro-pyrrolo-

l 2,1-bl quinazoline-9-one

7-amino-3-( 2,4-dimé 4thyl-benzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo-

l.0 l 2,1-b lquinazoline-9-one

7-amino-3-( 2-înêthoxy-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one

7 '-amino-3-( 3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one

7-amino-3-( 4-mnéthoxy-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one

7-amino-3-( 2,3-diméthoxy-benzylidène) -1,2,3,9-têtrahydro-pyrrolo-

l 2, 1-blquinazoline-9-one

7 -amino-3-( 2,4-diméthoxy-benzylidène) -1,2,3, 9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2,1-blquinazoline-9-one

7 -amino-3-( 3,4-diméthoxy-benzylidène) -1,2, 3,9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2, 1-blquinazoline-9-one

7 -amino-3-( 2, 5-dinméthoxy-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2, 1-blquinazoline-9-one

7-amino-3-( 2-m 4thoxy-3-éthoxy-benzylidène)-1,2, 3, 9-tétrahydro-

pyrrolol 2, 1-blquiỉazoline-9-one;

7-amiino-3-( 3,4-dihydroxy-benzylidère)-1,2, 3,9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2, 1-blquinazoline-9-one;

7-amino-3-( 4-fluoro-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one 7-amino-3-( 2-chloro-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydropyrrolol 2,1-bl 7 quîinazoline-9-one

7-amino-3-C 3,4-méthylènedioxy-benÉylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2, 1-blquinazoline-9-one

7-amino-3-( 3-chloro-benizylidène)-1,2,3,9-têtrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one

7-amino-4-( 4-chloro-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9 -one.

EXEMPLE 13

On fait réagir 10 g d'acide 2-amino-4-nitro-benzolque avec 14 ml de SOC 12 dans 150 ml de benzène à la température de reflux pendant 5 h. Après refroidissement, on évapore la solution à sec sous vide et on redissout le résidu dans 150 ml de benzène; on fait réagir avec 9 g de 5-méthyl-2pyrrolidinone à température ambiante pendant 20 h On filtre le précipité, on le lave à l'éther isopropylique puis on traite par Na HCO 3 aqueux à 2 %; après filtration et lavage à l'eau jusqu'à neutralité, on obtient

g de 1-méthyl-6-nitro-l,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-blquinazoline-

9-one fondant à 150-152 C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle) qu'on fait réagir avec 7 g de benzaldéhyde dans 100 ml de méthanol en présence de 4,8 g de méthylate de sodium à 60 C pendant 5 h Après refroidissement, on filtre le précipité, on lave à l'eau et on cristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient 4,5 g de

3-benzylidène-l-méthyl-6-nitro-l,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one fondant à 235-237 C, qu'on fait réagir avec 28 g de Sn C 12, 2 H 20 dans 18 ml de H Cl à 37 % et 54 ml d'acide acétique, sous agitation, à 60 C pendant 3 h Après refroidissement, on filtre

le précipité et on lave avec HC 1 N puis à l'eau; on remet en suspen-

sion sous agitation dans Na HCO 3 aqueux à 5 %; on filtre le produit et on lave à l'eau jusqu'à neutralité La cristallisation dans

l'éthanol donne 7,6 g de 6-amino-3-benzylidène-l-méthyl-l,2,3,9-

tétrahydro-pyrrolol 2,1-blquinazoline-9-on e fondant à 239-241 C; RMN (DMSO d 6) â ppm: 1,39 (d) ( 3 H, -CH 3), 2,84 (ddd) ( 1 H, proton de C-2) , 3,48 (ddd) ( 1 H, proton de C-2), 4,73 (m) ( 1 H, proton de C-1), 6,06 (sl) ( 2 H, -NH 2), 6,69 (d) ( 1 H, proton de C-5), 6,73 (dd) ( 1 H, proton de C-7), 7,30-7,70 (m) ( 6 H, =CH et protons de phényle),

7,80 (d) ( 1 H, proton de C-8).

Par un mode opératoire analogue, on a préparé le composé suivant:

7-amino-3-benzylidène-l-méthyl-l,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one.

EXEMPLE 14

On fait réagir 5 g de 3-nitro-6,7,8,9-tétrahydro-ll H-

pyridol 2,1-blpyrimidine-ll-one fondant à 174-177 C, préparée comme décrit dans l'exemple 5, avec 3,2 g de benzaldéhyde dans 100 ml de méthanol en présence de 4,2 ml de pipéridine, sous agitation, à la température de reflux, penidant 96 h Après refroidissement, on filtre le précipité et on lave à l'acétate d'éthyle; on purifie le pr-oduit sur une colonne de Si O 2 en utilisant la chloroforme comme éluant La cristallisation dans le mélange chloroforme/éthanol donne la 6benzylidène-3-nitro-6,7,8,9-tétrahydr O-1 l H-pyridol 2, 1-bl pyrimidine-1 l-one fondant à 207-209 'C ( 4 g) qu'on fait réagir avec 27 g de Sn CI 2, 2 H 120 dans 18 ml de ÉC 1 à 37 -Ir et 45 ml d'acide acétique à 6 O'C sous agitation pe ndant 4 h Après refroidissement, on filtre le précipité et on lave à l'eau puis on met en suspension sous agitation dans Na HC 03 aqueux à 2,5 %>; on filtre le produit, on

lave à l'eau jusqu'à neutralité et on purifie par le dîoxanne chaud.

La cristallisation dans l'éthanol donne 0,8 g de 3-amino-

6-benzylidène-6, 7,8,9-té trahydro-1 l H-pyridol 2,1 lblquinazoline-11-

one fondant à 190-190 c C; R 111 (CDC 13) S,ppm:2,02 (m) ( 2 H, protons de 08), 2,95 (t) ( 2 H 1, protons de 07)> 4 " 12 (t) ( 2 H 1, protons de C 9), 41,2 (sl) ( 2 i 1, NE 2), 6,78 (dd) ( 1 H, proton dé C 2), 6,87 (d) (111, proton de C 4), 7,3-7,6 (m) ( 5 H, protons de phényle), 8,09 (d) ( 11 H, proton de Cl), Par un mode opératoire analogue, on a préparé les composés suivants

2-amino-6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11 H-pyridoll 2, 1-blquinazoline-

11-one

3-amino-6-( 2-mé-thyl-benzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-11 H-pyrid Ol 2, 1bl-

quinazoline-11-one

3-amnino-6-( 3-méthyl-benzylidèfle)-6,7,8,9-tétrahydro-11 H-pyridol 2, 1bl-

quinazoline-11 lone;

3-amino-6-( 4-mée-thyl-benzylidène)-6,7, 8,9-tétrahydro-1 l H-pyridol 2, 1-bl-

quinazoline-11-one

3-amino-6-( 2, 5-dimiéthyl-benzylidène)-6,7,8, 9-tétrahydro-l IIH-pyrido-

l 2,1-blquinazolinel 11 one;

3-amino-6-( 2,4-dimnéthyl-benzylidène)-6,7, 8,9-tétrahydro-11 E-pyrido-

l 2,1 l-blquinazoline-11-one;

3-amino-6-( 2-méthoxy-benzylidène)-6,7, 8,9-tétrahydro-11 H-pyridol 2, 1bl -

quinazoline-11-one

3-amino-6-( 3-méthoxy-benzylidènle)6,7,8,9-tétrahydro-11 H-pyridol 2, 1bl-

quinazoline-11-one

3-amino-6-( 4-méthoxy-benzylidène)-6,7, 8,9-tétrahydro-11 H-pyridol 2, 1bl -

quinazoline-11-one

3-amino-6-( 2,3-diméthoxy-benlzylidène)-6,7,8,9-tét rahydro-11 H-pyrido-

l 2,1 l-blquinazoline-11-one

3-amino-6-( 3,4-diméthoxy-beflzylidène)-6,7,> 8,9-tétrahydro-l IH-pyrido-

l 2,1 l-blquinazoline-ll-one 3-amino-6-( 2,4-diméthoxy-benzylidène)-6,7,8, 9-tétrahydro-1 l H-pyrido- l 2,1-blquinazoline-11-one

3-amino-6-( 2,5-diméthoxy-benzylidène)-6,7, 8,9-tétrahydro-Il H-pyrido-

l 2,1 l-blquinazoline-11-ofle

3-amino-6-( 2 éthoxy-3-ét:hoxy-benzyli dèfle)-6,7,8, 9-tétrahydro>-l UIî-

pyridol 2,1 l-blquinazoline-11-onle

3-amino-6-( 3,4-dihydroxy-benlzyli dèfe)-6,7,8,9-tétrahydro-1 l H-pyrido-

l 2,1 l-blquinazoline-11-one;

3-amino-6-( 4-fluoro-beflzylidènle)-6,7,8,9-tétrahydro-11 H-pyridol 2, 1bl-

quinazoline-1 l-one

3-amino-6-( 2-fluoro-benzylidène)-6,7,8,9-têtrahydro 11 H-pyridol 2, 1-bl-

quinazoline-11-one;

3-mn 2 elr-enyièe-,,, étayr-1-yio 21-bl-

quinazoline-11-one

3-amino-6-( 3-chloro-benzylidènle)-6 7,8,9-tétrahydro-IIH-pyridol 2,1-bl-

quinazoline-11-one

3-amino-6-( 4 chloro-befzylidène-6,7,8,9-tétrahydroî 1 H-pyridol 2, 1-bl-

quinazoline-11-one;

3-amino-6-( 3,4-mthylènediox Cy-beflzylidène)-6,7,8,9-têtrahydro-l IR-

pyridol 2,1 l-blquinazoline-11-one.

EXEMPLE 15

On fait réagir 2,02 g de l'ester méthylique de l'acide

3-( 2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydr O-9-oxo-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-7-carboxylique fondant à 181-1830 C, obtenu coum décrit dans l'exemple 1, en suspension dans 86 ml de tétrahydrofuranne avec 0 33 g de Li Al H sous agitation à ÈOC pendant 2 h Après H 4 décomposition de l'excès de Li Al H 4 par l'acétate d'éthyle, on règle le mélange de réaction faiblement acide par traitement à l'aide de H Cl 0,1 N puis on sépare la phase organique et on la lave à l'eau jusqu'à neutralité Après évaporation à sec sous vide, on purifie le résidu sur une colonne de Si O 2 en utilisant commne éluant un mélange CH Cl 3/méthanol, 50:3,5; on obtient ainsi 0,6

de 7-hydroxyméthyl-3-( 2-méthyl-beazylidène) 11,2,3,9-tétrahydro-

pyrrolol 2, 11-blquinazolifle-9-ne fond 3 ant à 222-224 C; RMN (CDC 3) ppm:2,50 (s) ( 31, -CH 3), -3-3 È (m ( 2 H 1, protons de C-2), 4,25 (t) ( 2 H 1, protons de C-1), 4,79 (sl) ( 2 H, CLH 20 R), 7,2-7,6 (m) ( 411, protons de phényle), 7,80 (sl) ( 2 H 1, protons de C-5 et C-6), 8,05 (t) ( 1 l H,

= 011-), 8,22 (sl) ( 1 H> proton de C-8).

EXEMPLE 16

On fait réagir 1 g d'acide 3-( 2-i Mthyl-benzylidène)-

1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-lbquinazoline 7-carboxylique avec 0, 93 g d'iodure d'éthyl e et 0,83 g de K 2 CO 3 anhydre dans 10 ml

de diméthylformamide pendant 16 h à température ambiante sous agi-

tation Après dilution par l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité; la cristallisation dans le mélange chloroforme/éthanlol donne 0,9 g d'ester éthylique de

l'acide 3-( 2-méthyl-benzylidène> 11,2,3,9-tétrahydro-9 oxo-pyrrolo-

l 2,1 l-blquinazoline 7-carboxylique fondant à 184-1851 C. Par un mode opératoire analogue, on a préparé les composés suivants

ester méthylique de l'acide 3-( 4-fluorobenzylidène) 11,2,3,9-tétra-

hydro-9-0 x 0-pyrrolol 2, 1-blquinazoline-7 carboxylique fondant à

264-2670 'C;

ester méthylique de l'acide 3-benzylidène-1 méthyl-1,2,3,9-tétra-

hydro-9-oxo'-pyrrolol 2,1-lbquinazoline-7 carboxylique fondant à 217-220 o C;

ester éthylique de l' acide 3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro- 9 -oxo-

pyrrolol 2,1-blquinazoline-6 carboxylique fondant à 263-2650 C ester méthylique de l'acide 6-benzyli-dèle-6,7,8,9-tétrahydro-11 oxo- 111 Rpyridol 2,1-blquinlazoline-2 carboxylique fondant à 156-157 o C

ester éthylique de l'acide 6-benzylidène-6,7,8,9-têtrahydro-11 oxo-

1 ll H-pyridol 2,1-lbquinazoline-3-carboxylique t;

ester méthylique de l'acide 6-( 4-fluorobenzylidène)-6,7,8,9-tétra-

hydro-11-oxo 11 l H-pyridol 2,1-lbquinazoline-2-carb O Xylique fondant à 181-184 o C O

ester méthylique de l'acide 3-( 2-rnéthylbenzylidène)-1,2,3,9-tétra-

hydro-9 oxo-pyrrôlol 2, 1-blpyrimidine-7 carboxylique fondant à 181-183 c C ester méthylique de l'acide 3-( 3-méthyl-benzylidènle)41,2,3,9-tét Ia B hydro-9 oxo-pyrrolol 2,1 lbpyrimidine-7 carboxylique fondant à

236-2380 C;

ester méthylique de l'acide 3-( 4-méthyl-benzlïYldène"'1,2,3,9-tétra-

hydro-9-oxopyrrolol 2,1 l-blpyrimidinel 7-carboxylique fondant à 238-240 'C;

ester méthylique de l'acide 3-( 3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,9-tétra-

hydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 lb 1 pyrimidifle-7 carboxylique fondant à

197-200 'C

ester méthylique de l'acide 3-( 2,4-diméthyl-beflzylidèfle)-1,2,3,9-

térhdo 9 ooproo 21-lyiiie 7 croyiu fondant

à 235-2380 C

ester méthylique de l'acide 3-( 2,5-diméthyl-benzylidèfle) 11,2,3,9-

tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 lbpyrimidine-7-carboxylique fondant

à 198-200 'C

ester méthylique de l'acide 6-( 2-méthyl-beflzylidène)-6,7,8,9-tétra-

hydro-11-oxo-11 H-pyridol 2,1 lbpyrimidine 2-carboxylique fondant à 166169 o C

ester méthylique de l'acide 6-( 2,6-dichlorobeflzylidène)-6,7,8,9-

tétrahydro-11-oxo 11 H-pyridol 2,1 l-blpyrimidine-2-carboxylique fondant à 196-1990 C

ester méthylique de l'acide 6-( 3-chlorobenzylidèfle)6,7,8,9-tétra-

hydro-11-oxo IIH-pyridol 2,1 lbpyrimidine-2-carboxylique fondant à

166-1680 C.

EXEMPLE 17

Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 16, on a préparé les esters isopropyliques, n-butyliques et n-hexyliques des composés suivants

acide 3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-9 oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-

7-carboxylique acide 3-benzylidène-1-méthyl-1,2,3,9-tétrahydro-9oxopyrrolol 2,1-bl quinazoline-7-carboxylique

acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11 oxoî 1 H-pyridol 2, 1-bl-

quinazoline-2-carboxylique

acide 3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxopyrrolol 2,1 blquinazo'line-

6-carboxylique et

acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11 oxo 11 H-pyridol 2,1-blquina-

zoline-3-carboxylique.

EXEMPLE 18

'On fait réagir 5,3 g d'acide 3-( 2-méthyl-benzylidèfle)-.

1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 lblquinlazoline-7 carboxylique avec 5,8 ml de SOC 12 dans 120 ml de dioxanne à la température de reflux pendant 40 h puis on évapore le mélange à sec sous vide On traite le résidu par 250 ml de dioxanne saturé d'ammoniac sous agitation à température ambiante pendant 20 h; on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité La cristal-

lisation dans le diméthylformamide donne 3,7 g de 3-( 2-méthyl-

benzylidène)- 11,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-

7-carboxamide fondant à 347-349 C; RMN (CF 3 COOD)S ppm: 2,58 (s) ( 3 H, -CH 3), 3,60 (m) ( 2 H, protons de C-2), 4,70 (m) ( 2 H, protons de C-l), 7,3-7,8 (m) ( 4 H, protons de phényle, 8,10 (d) ( 1 H, proton de C-5), 8, 62 (sl) ( 1 H, =CH-), 8,68 (dd) ( 1 H, proton de C-6), 9,17 (d)

( 1 H, proton de C-8).

Par un mode opératoire analogue, on a préparé les composés suivants:

3-benzylidène-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-7-

carboxamide;

6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-

2-carboxamide;

3-benzylidène-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 l-blquinazoline-6-

carboxamide et

6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,l-blquinazoline-

3-carboxamide.

EXEMPLE 19

On fait réagir 2,7 g de 3-( 2-méthyl-benzylidène)-l,2,3,9-

têtrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-7-carboxamide dans 100 ml de diméthylformamide contenant 2,6 ml de pyridine avec 3,1 g de

chlorure de p-toluène-sulfonyle pendant 4 h à 70 OC sous agitation.

Après refroidissement et dilution par l'eau, on filtre le précipité et on lave à l'eau jusqu'à neutralité: la cristallisation dans le

mélange chloroforme/éthanol donne 1,8 g de 7-cyano-3-( 2-méthyl-benzyli-

dène)-l,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2, l-blquinazoline-9-one fondant à 234236 C; RMN (CDC 13-DMSO-CF 3 COOD) ppm: 2,50 (s) ( 3 H, -CH 3), 3,29 (m) ( 2 H, protons de C-2), 4,28 (t) ( 2 H, protons de C-l), 7,30-7,60 (m) ( 4 H, protons de phényle), 7,89 (m) ( 2 H, protons de

C-5 et de C-6), 8,16 (d) ( 1 H, proton de C-8), 8,59 (t) ( 1 H, =CH-).

Par un mode opératoire analogue, on a préparé les composés suivants:

7-cyano-3-benzylidêne-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2, l-blquinazoline-

9-one; 2-cyano-6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11 H-pyridol 2, lblquinazoline- 11-one;

6-cyano-3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-blquinazoline-9-

one et

3-cyano-6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11 H-pyridol 2,1-blquinazoline-

11-one.

EXEMPLE 20

On fait réagir 2 g d'acide 3-( 2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,9-

tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-7-carboxylique avec 2,2 ml de chlorure de thionyle dans 100 ml de dioxanne pendant 24 h à la

température de reflux puis on évapore le mélange à sec sous vide.

On redissout le résidu dans 100 ml de dioxanne et on fait réagir avec

2,1 g de 2-diéthylaminoéthanol pendant 48 h à température ambiante.

Après dilution à l'eau, on filtre le précipité, on le lave a l'eau Jusqu'à neutralité et on purifie sur une colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétone/triéthylamine, 100:0,1; on cristallise le produit recueilli dans l'acétate d'éthyle; on

obtient 0,9 g de l'ester 2-diéthylaminoéthylique de l'acide 3-( 2-

m 6thyl-benzylidène)-1,2,3,9-têtrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-blquinazo-

line-7-carboxylique fondant à 128-130 C; RMN (CDC 13-DMSO d 6)

CH -CH

ppm: 1,10 (t) ( 6 H, -N), 2,50 (s) ( 3 H, -CH 3), 2,69 (q)

<H CH -CHC 2 H 5

_( 4 H,=H 23), 2,92 (t) ( 2 H, -CH -N' 327 (m) C 2 H 5-2

_C -CH

ú 3 C H 2 5

protons), 4,25 (t) ( 2 H, -CH 2-CH 2-N/ 2 5), 4,43 (t) ( 2 H, protons

2 52 CH 5

de C-l), 7,2-7,6 (m), ( 4 H, protons de phényle), 7,78 (d) ( 1 H, proton de C-5), 8,Q 5 (t) ( 1 H, =CH-), 8,33 (dd) ( 1 H, proton de C-6),

8,88 (d) ( 1 H, proton de C-8).

En opérant de manière analogue, on a préparé les composés suivants:

ester 2-diéthylaminoéthylique de l'acide 3-benzylidène-1,2,3,9-

tétrahydro-9-oxo-pyrrolot 2,1 l-blquinazoline-7-carboxylique

ester 2-diéthylaminoéthylique de l'acide '3-( 4-fluorobenzylidène)-

1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 l-bjquinazoline-7-carboxylique ester 2-diéthylaminoéthylique de l'acide 3-benzylidène-1-méthyl- 1,2,3,9tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 l-blquinazoline-7-carboxylique

* ester 2-diéthylaminoéthylique de l'acide 3-benzylidène-1,2,3,9-

tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 l-bjlquinazoline-6-carboxylique fondant à 125-13 00 C; RMN (CD Cl) ppm 1,10 (t) ( 6 H> -N,-ME), 2 > 68 (q)

3 _H 2 H-3

( 4 H, -N _ H 2 C 3), 2,91 (t) ( 2 H, -COOCH 22 CH 12 N 4-), 3,23 (td) ( 2 H, protons

-C H 2 CH

de C 2), 4, 24 (tl) ( 2 H, protons de C 1) 4,45 (t) ( 2 H, -COOúH 2 CH 2 Nl), 7,2-7,6 (m) ( 5 H, protons de phényle), 7,80 (t) ( 1 IH, -CH=), 7,96 (dd) ( 1 H, proton de C 7), 8,25 (d) ( 1 IH, proton de C) 8334 (d) ( 1 H, proton de C 5);

ester 2-diéthylaminoéthylique de l'acide 6-benzylidène-6,7,8, 9-

têtrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2,1 l-blquinazoline-3-carboxylique.

EXEMPLE 21

On traite l'acide 3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-

pyrrolol 2,1-blquinazoline-7-carboxylique par la quantité stoechio-

métrique de méthylate de sodium dans le méthanol à 6 O'C pendant min Après concentration à petit volume sous vide, on filtre le précipité et on le lave avec un peu de méthanol froid puis avec

de l'hexane:on obtient le sel de sodium de l'acide 3-benzylidène-

1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 l-bilquinazoline-7-carboxylique

fondant à plus de 30 O'C.

Par un mode opératoire analogue, on a préparé les composés suivants

sel de sodium de l'acide 3-( 2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-

9-oxo-pyrrolol 12,1 l-blquinazoline-7-carboxylique

sel de sodium de l'acide 3-benzylidène-1-méthyl-1,2,3,9-tétrahydro-

9-oxo-pyrrolol 2,1 l-blquinazoline-7 -carboxylique;

sel de sodium de l'acide 3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-

pyrrolol 2,1 l-blquinazoline-6-carboxylique

sel de sodium de l'acide 6- benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-I 111-

pyridol 2,1 l-blquinazoline-3-carboxylique.

EXEMPLE 22

On fait réagir 0,6 g de 6-amino-3-benzylidène-l,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolol 2,1-blquinazoline-9-one préparée comme décrit dans l'exemple 11, en solution dans 30 ml de dimêthylformamide, avec 2 ml d'anhydride acétique en présence de 1 ml de pyridine à tempé- rature ambiante pendant 20 h On dilue le mélange de réaction par l'eau glacée, on filtre le précipité et on lave à l'eau; la cristallisation dans le mélange diméthylformamide/méthanol donne

0,4 g de 6-N-acétyl-amino-3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo-

l 2,l-blquinazoline-9-one fondant à 333-336 C; RMN (DMSO d 6), ppm: 2,10 (s) ( 3 H, -COCH 3), 3,21 (m) ( 2 H; protons de C-2), 4,08 (t) ( 2 H, protons de C-l), 7,30-7,76 (m), ( 7 H, protons de C-5 et C-7 et protons de phényle), 7,97 (d) ( 1 H, proton de C-8) 8,09 (m) ( 1 H,

-CH=), 10,14 (sl) (l H, -NH-).

Par un mode opératoire analogue, on a préparé les composés suivants:

3-benzylidène-6-N-formyl-amino-l,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-blqui-

nazoline-9-one

7-N-acétyl-amino-3-benzylidène-l,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one;

3-N-acétyl-amino-6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-ll H-pyridol 2,1-bl-

quinazoline-ll-one; 2-N-acétyl-amino-6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-ll H-pyridol 2,1-bl quinazoline-ll-one

EXEMPLE 23

On prépare comme décrit ci-après des comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de la subtance active Composition (pour 10 000 comprimés)

acide 3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-

pyrrolol 2,1-blquinazoline-6-carboxylique 1000 g lactose 710 g amidon de mats 237,5 g talc en poudre 37,5 g stearate de magnésium 15 g

On mélange l'acide 3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-9-

oxo-pyrrolol 2,1-blquinazoline-6-carboxylique, le lactose et la moitié de l'amidon de mats; on refoule le mélange au travers d'un tamis à ouverture de maille de 0,5 mm On met en suspension 18 g d'amidon de mats dans 180 ml d'eau chaude On utilise l'empois obtenu pour mettre la poudre en granulés On sèche les granulés, on broie sur un tamis à ouverture de maille de 1,4 mm, on ajoute le restant de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange avec soin et on met en comprimés avec des poinçons de 8 mm de diamètre.

Claims (15)

R E V E N D I C A T I ONS

1 Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale ( 1)

R N

N R. R 4 R 5 dans laquelle n est égal à 1 ou 2;

R et R 1 représentent chacun, indépendamment: a) un atome d'hydro-

gène ou d'halogène; b) un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe -CH 20 H ou un groupe cyano; c) un groupe carboxy ou un groupe -COOR 6 dans lequel R représente un groupe alkyle en C 1-C qui peut être non

6 1 6

substitué ou substitué par un groupe di-(alkyle en C 1-C 4)-amino; R 7 d) un groupe -CN dans lequel chacun des symboles R 7 et R d) un groupe -CON Rt 8 R 8 représente, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou

un groupe alkyle en C 1-C 4; e) un groupe amino, un groupe alcanoyl-

amino en C 2-C 6 ou un groupe formylamino, l'un au moins des symboles R et R 1 ayant une signification autre que l'hydrogène lorsque N est égal à 1; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 R 3, R et R représentent chacun indépendamment les uns des autres,

3 '4 5

un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, formyloxy, alcanoyloxy en C 2-C 8, -CF 3, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou alcényloxy en C 3-C 4, ou bien des groupes voisins représentés par deux des symboles R 3, R 4 et R, pris ensemble, forment un groupe (alkylène en C 1-C 3)-dioxy;

et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.

2 Composés de formule I selon la revendication 1,

caractérisés en ce que N est égal à 1 ou 2; R représente l'hydro-

gène; R 1 représente le chlore, un groupe cyano hydroxyméthyle, méthyle, amino, carboxy, (alcoxy en Ct-C 4)-carbonyle, di-(alkyle en Cl-C 2)aminoéthoxycarbonyle ou aminocarbonyle; R 2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; chacun des symboles R 3: R 4 et R 5 représente, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 2, alcoxy en C 1-C 3, le fluor, le chlore, ou bien des groupes voisins représentés par deux des symboles R 3, PR 4 et R 5, pris ensemble, forment un groupe méthylène-dioxy; et leurs

sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.

3 Composés de formule I selon la revendication 1, caracté-

risés en ce qu'ils consistent en l'acide 3-benzylidène-l,2,3,9-tétra-

hydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 l-blquinazoline-7-carboxylique, ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et ses esters alkyliques en C 1-C 6

4 Composés de formule I selon la revendication 1, carac-

térisés en ce qu'ils consistent en l'acide 3-benzylidène-1,2,3,9-

tétrahydro-9-oxo-pyrrôlol 2,1 l-blquinazoline-6-carboxylique, ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et ses esters

alkyliques en C 1-C 6.

Composés de formule I selon la revendication 1, carac-

térisés en ce qu'ils consistent en l'acide 6-benzylidène-6,7,8,9-

tétrahydro-ll-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-2-carboxylique, ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et ses esters alkyliques en C 1-C

6 Composés de formule I selon la revendication 1, carac-

térisés en ce qu'ils consistent en l'acide 6-benzylidène-6,7,8,9-

tétrahydro-ll-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-3-carboxylique, ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et ses esters

alkyliques en C 1-C 6.

7 Composé de formule I selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants:

acide 3-( 2-méthyl-benzylidène)-l,2,3,9 tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-7-carboxylique;

acide 3-( 3-méthyl-benzylidène)-l,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-7-carboxylique;

acide 3-( 2-méthyl-bernzylidène)-1,2,3,9-têtrahydro-9-oxo- pyrrolol 2,1bl-

quinazoline-6-carboxylique

acide 3-benzylidène-1-méthyl-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1-bl-

quiniazoline-7-carboxylique acide 3-benzylidène-1-méthyl-1,2,3,9tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2 î,1-bl. quinazoline-6-carboxylique

acide 6-( 2-méthyl-benzylidèrne)-6,7,8,9-têtrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2, 1-blquinazol ine-2-carboxylique

acide 6-< 2-méthyl-benzylidène)-6,7,8,9-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2, 1- blquinazoline-3-carboxylique

3-benzylidène-7-chloro-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1 l-blqui-

nazoline-9-one

7-chloro-3-( 2-méothyl-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2, 1-bl-

quinazoline-9-one; -

3-benzylidène-6-chloro-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-blquinazoline-9-

one

Gchloro-3-( 2-méthyl-benÉylidène)-1,2,3,9-têtrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one;

7-amino-3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-py'rrolol 2,1-blquinazoline-

9-one

6-amino-3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1 l-blquinazoline-

9-one

6-amino-3-benzylidène-1-méthyl-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl-

quinazoline-9-one;

3-amino-6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11 H-pyridol 2,1-blquinazo-

line-11-one

ester éthylique de l'acide 3-benzylidène-1,2,3,9-tétrahydro-9-oxo-

pyrrolol 2,1 l-blquinazoline-6-carboxylique

ester 2-diéthylaminoéthylique de l'acide 3-benzylidène-1,2,3,9-

tétrahydro-9-oxo-pyrrolol 2,1 l-blquinazoline-6-carboxylique

e ster éthylique de l'acide 6-benzylidène-6,7,8,9-tétrahydro-11-

oxo-11 H-pyridol 2,1 l-blquinazoline-3-carboxylique, leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et leurs esters

alkyliques en C 1-06.

8 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels de sodium des acides carboxyliques

selon l'une quelconque des revendications 3 à 7.

9 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en chlorhydrates d'esters basiques des composés

selon l'une quelconque des revendications 3 à 7.

Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce que les esters basiques sont des esters de 2-diéthylaminoéthanol. 11 Composés selon la revendication 1, caractérises en ce qu'ils consistent en esters alkyliques en C -C de composés selon

l'une quelconque des revendications 3 à 7, le groupe alkyle en

C 1-C 6 étant un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle ou

n-hexyle.

12 Procédé de préparation des composés selon la revendi-

cation 1, caractérisé en ce que) on fait réagir un composé de formule II R R 2 N (Il) R 1 dans laquelle n, R, R 1 et R 2 ont les significations indiquées dans la revendication 1, ou un sel d'un tel composé, avec un aldéhyde de formule III

CH O

X R 3

f >R 4 (III) X dans laquelle R 3, R et R ont les significations indiquées dans la

3 ' 4 5

revendication 1, ou b) on réduit un composé de formule (Ia)

O R 2

(O 2 N) (la) R 3

dans laquelle n, R 2, R 3, R 4 et R 5 sont tels que définis à la revendi-

cation 1 et N 1 est égal à 1 ou 2, en obtenant ainsi un composé de formule ( 1) dans laquelle R et/ou R 1 sont des restes amino et n, R 2, R 3, R 4 et R 5 sont tels que définis à la revendication 1, et/ou, si on le désire, on convertit un composé de formule I en un autre composé de formule I et/ou, si on le désire, on convertit un composé de formule I en un sel acceptable pour l'usage pharma- ceutique et/ou, si on le désire, on convertit un sel en une base libre ou en un acide libre, et/ou,si on le désire, on résout un

mélange d'isomères en les isomères individuels.

13 A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment dans la prévention ou le traitement des ulcères gastro-intestinaux,

les composés selon la revendication 1.

14 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que composant actif au moins un composé

selon la revendication 1.

15 Formes d'administration des compositions pharmaceutiques

selon la revendication 14.