SE448096B - Substituerade pyrrolo/2,1-b/kinazoliner och pyrido/2,1-b/kinazoliner och forfarande for deras framstellning - Google Patents

Description

-448 096 metylendioxigrupp; _ och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Uppfinningen innefattar även inom sin ram alla de möjliga isomererna, stereoisomererna och valfria isomerer och deras blandníngar,_och metaboliherna och de metaboliska 7 prekursorerna av föreningarna med foimel (I).

Den numrering som användes för att identifiera ställningen i föreningepna med formel (I) är den konventiohella, såsom utvisas i följande exempel: ' A) när n=l: B) när n=2: .P- I 13 n få 448 096 3 När 36 är en osubstituerad Cl-C6-alkylgrupp är den företrä- I desvis metyl, etyl,_isopropyl eller hexyl eller n-butyl.

R2 är företrädesvis väte eller en metylgrupp.

När R och/eller Rl är en Cl-C4-alkylgrupp är den företrädes- vis metyl. r När R och/eller Rl är en halogenatom är den företrädesvis klor.

När en eller flera av R3,,R4 och RS är halogen är halogenen företrädesvis klor eller fluor.

.När en eller flera av R3, R och R5 är Cl-C4-alkyl är alkyl- 4 grupperna företrädesvis metyl eller etyl.

Alkyl-grupperna kan vara grenade eller rakkedjiga grupper.

En C2-C6-alkanoylaminogrupp är företrädesvis en acetylamino- grupp- ' Föredragna föreningar enligt uppfinningen är föreningarna med formel (I) vari n är 1 eller 2; Rl är väte; R är klor, cyano, hydroximetyl, metyl, amino, karboxi, eller aminokarbonyl; R2 är väte eller metyl; var och en-av R3, R4 och.R5 betecknar oberoende väte, Cl-C2-alkyl, fluor, klor eller intilliggande grupper som representeras av två av R3, R4 och R5, tagna till- sammans, bildar en metylendioxigrupp; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Exempel på farmaceutiskt godtagbara salter är antingen de med oorganiska baser, såsom natrium, kalium, kalcium och aluminium- hydroxider eller med organiska baser, såsom lysin, trietylamin, trietanolamin, dibensylamin, metylbensylamin, di-(2-etyl-. hexyl)-amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-dietylaminoetyl- amin, N-etylmorfolin, ßj-fenetylainin, N-bensyl-ß-fenetylamin, N-bensyl-N,N-dimetylamin och de andra godtagbara organiska aminerna, samt salterna med oorganiska syror, exempelvis salt- syra, bromvätesyra, svavelsyra och salpetersyrqochmed organiska syror, exempelvis citronsyra, vinsyra, maleinsyra, äppelsyra, fumarsyra, metansulfon- och etansulfonsyror.

I 4 l44s oas 'Föredragná salter är natrium- och kaliumsalterna samt hydroe :kloriderna-av de besiska eštrarnà, exempelvis dietylamino- - Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas medelst ett etyle och dimetyleminoetylestrarna; *LB förfarande omfattande:'a) omsättning av en förening med formel (In (n) 'vari n, R, Rl och R2 definieies som ovan eller ett salt därav, med en aldehyd med formel* (III) (m) vari R3, R4 och R5 definieras som ovan, eller b) reäuktion av en förening med fo:mel,}Ia) woezmn f* V I I _ gem) 11:/ 13 fr gi 448 096 vari n, R2, R3, R4 och R5 definieras som ovan och nl är l eller 2, varvid man sålunda erhåller en förening med formel (I) vari R är amino, Rl är väte och n, R2, R3, R4 och R5 definieras somg ovan och/eller, om så önskas, omvandling av en förening med formel (I) till en annan förening med formel (I) och/eller, om så önskas , omvandling av en förening med formel (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt och/eller-om så önskas, omvandling av ett salt till en fri bas eller till en fri syra; och/eller, om så önskas, uppdelning av en blandning av I isomerer till de enkla isomererna. omsättning av en förening med formel (II) med en aldehyd med formel (III) genomföras företrädesvis i närvaro av basiska e kondensationsmedel, såsom piperidin, natriumetoxid, natrium- metoxid, natriumhydrid, natriumamid eller natriumhydroxid, i ett lösningsmedel, såsom metanol, etanol, dioxan eller vatten eller deras blandningar, vid en temperatur som företrädesvis varierar från ungefär OOC till ungefär l20°C. Reduktion av en förening med formel (Ia) kan exempelvis genomföras genom be- handling med stannoklorid i koncentrerad saltsyra med använd- ning, om nödvändigt, av ett organiskt samlösningsmedel, såsom ättiksyra, dioxan, tetrahydrofuran, vid en temperatur varieran- de mellan rumstemperatur och âterflödestemperaturen, företrä- desvis mellan rumstemperatur och ungefär 60°C. I En förening med formel (I) kan, såsom angetts ovan, omvandlas till en annan förening med formel (I) medelst kända metoder; exempelvis kan föreningen med formel (I) vari Rs är en förest- rad karboxigrupp omvandlas till en förening med formel (I) vari R är karboxi genom hydrolys, exempelvis basisk hydrolys, med användning exempelvis av natrium- eller kaliumhydroxid," i ett lösningsmedel, såsom vatten, lägre alifatiska alkoholer_ eller deras blandningar , och arbete vid en temperatur varie- rande från rumstemperatur till ungefär l50°C; samma reaktion kan även genomföras genom behandling med litiumbromid i di- 448 096 i a f 6 s metylformamid vid en temperatur högre än 50°C eller behand- ling med saltsyra eller bromvätesyra eller jodvätesyra eller svavelsyra i ättiksyra vid en temperatur högre än 50°C.

En förening med formel (I) vari R är karboxi kan omvandlas till en förening med formel (I) vari R. är en förestrad karboxigrupp, exempelvis en karbalkoxigrupp osubstituerad eller substituerad med en lägre dialkylaminogrupp, medelst konventionella metoder, exempelvis genom omsättning av ett alkaliskt salt av syran med en lämplig alkylhalogenid, i ett_ inert lösningsmedel, såsom aceton, diokan, dimetylformamid eller hexametylfosfortriamid, vid en temperatur varierande från ungefär OOC till-ungefär l00°C..En förening med formel (I) vari R; är amino kan omvandlas till en förening med formel (Il vari R är C2-V6-alkanoylamino, exem- pelvis genom_omsättning med den motsvarande alkanoylanhydriden utan ett lösningsmedel eller i ett orga- "niskt lösningsmedel, såsom dioxan, dimetylformamid, tetra- hydrofuran, vanligtvis i närvaro av en bas, såsom pyridin eller trietylamin, vid en temperatur varierande mellan 0°C och ungefär IOOÖC. I Alternativt kan förestringen av en förening med formel (I) åstadkommas genomà a) omvandling av föreningen (I) vari R är karboxi till det motsvarande halogenkarbonyle, företrädesvis klorkarbonyl- derivatet genom omsättning, exempelvis med den önskade syrahalogeniden, exempelvis oxalylklorid, tionylklorid, PCl3,,PCl5 eller P0Cl3, antingen i frånvaro av lösningsmedel eller i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen, -_toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, vid en temperatur varierande företrädesvis från ungefär OQC till ungefär l20°C; och därefter äb)_omsättning-av det resulterande halogenkarbonylderivatet med en lämnlig alkohol med formeln R6-OH, vari R6 definieras som ovan, i ett inert lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofu- ran, vid temperaturer varierande från ungefär 0°C till unge? fär l20°C, företrädesvis 1 närvaro av en bas, såsom trietyl~ amin eller pyridin.: I .Ö iv m5 4.48 096 En förening med formel (I) vari R ar en -CONHZ-grupp kan omvandlas till en förening med formeln (I) vari Rl är en -CN-grupp genom dehydratisering av amiden, exempelvis med hjälp av p-toluensulfonylklorid i pyridin och dimetylform- amid vid en temperatur varierande från rumstemperatur till ungefär l00°C. I En förening med formel (I) vari R. är en förestrad eller - oförestrad-karboxigrupp kan omvandlas till en förening med formel (I) vari R_ är en -CÉZOH-grupp genom behandling med ett reduktionsmedel, såsom LiAlH4 i ett inert lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diglym vid en temperatur från ungefär o°c till ungefär 3o°c.

Fria hydroxigrupper kan exempelvis företras genom omsättning med en lämplig alkylhalogenid i närvaro av en bas, såsom NaOH, KOH, Na2CO3, KZCO3, NaH, NaNH2, natriumetoxid eller natriumetoxid, i ett lösningsmedel, såsom metanol, etanol, dioxan, aceton, dimetylformamid, hexametylfosfortriamid, tetrahydrofuran eller vatten eller deras blandningar vid en temperatur varierande företrädesvis från ungefär 0°C till ungefär l50°C. Vidare kan de företrade hydroxigrupperna om- vandlas till fria hydroxigrupper, exempelvis genom behandling med pyridinhydroklorid eller med en stark syra, såsom HCl, HBr eller HI, eller med en Lewis-syra, såsom AlCl3 eller BBr3. Även den valfria saltbildningen av en förening med formel (I) samt omvandlingen av ett salt till den fria föreningen och separation av en blandning av isomererna till de enkla isome- rerna kan genomföras medelst konventionella metoder.

Separationen av en blandning av optiska isomerer till de indi- viduella isomererna kan exempelvis genomföras genom saltbild- ning med en optiskt aktiv bas och efterföljande fraktionerad kristallisation.

~ Föreningarna med formel (II) kan exempelvis framställas genom ' d44s fisec omsättning av en forening med formel (IV) uvï vari R och Rl definieras som ovan, med en förening med formel (V)' r-zïo' ' vari gn och R2 definieras som_ovan och_R9 betecknar en väteatom eller en Cl~C6-alkylgruppf Reaktionen mellan en förening med* formel (IV) och en förening med formel (V) kan exempelvis genomföras i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen, dioxan eller tetrahydrofuran vid en temperatur varie- rande från ungefär OOC till ungefär 50°C, företrädesvis vid rumstemperatur; I Föreningarna med forme1n(IV) vilka vanligtvis icke isoleras på grund av sin låga kemiska stabilitet kan framställas exem- pelvis genom omsättning av en förening med formel (VI) vari R och Rl definieras som ovan, med SOCl2 vid en temperatur-va- rierande från rumstemperatur till ungefär l00°C, i ett inert (ll) <1 448 096 9 lösningsmedel, såsom bensen, toluen, dioxan eller dikloretan.' Föreningarna med formeln (Ia) kan framställas genom omsättning av föreningar med formel (IIa) a _ 2 (0 N) : ”f [F/fl\\N/l\\\ 2 nl \\. ¿\N<*L\v//1CHZ)" _ a (lla) vari nl, n och R definieras som ovan med en aldehyd med formel 2 (III) med användning av samma reaktionsbetingelser som besk- revs ovan för förfarande a).

Föreningarna med formeln (III), (V) och (VI) är kända förening- ar och utgör kommersiellt tillgängliga produkter eller kan erhållas medelst metoder som är kända inom organisk kemi.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är aktiva på det gastro-enteriska systemet, i synnerhet besitter de anti-ulcero- gen och anti-sekretorisk aktivitet och är därför lämpliga inom terapi, exempelvis vid förhindrande och behandling av peptiska sår, exempelvis tolvfingertarmssår, magsår och matstrupssår och för inhibering av magsyrasekretion. Föreningarna enligt uppfinningen är även lämpliga för reduktion av icke önskvär- da gastrointestinala bieffekter som erhålles frân systemisk administrering av anti-inflammatoriska prostaglandinsyntetas- -inhibitorer och de kan därför användas för detta ändamål tillsammans med dem.

Den anti-ulcerogena aktiviteten för föreningarna enligt upp- finningen visas exempelvis av det faktum att de är aktiva vid testet med inhibering av såri fastspända råttor enligt metoden enligt Bonfils et al, (Therapie, l960, 5, 1096; Jap. J. Pharmac. 1945, 43, 5).

Följande tabell visar exempelvis det ungefärliga ED50-värdet e44seo9sg för den anti-ulcerogena aktiviteten i råtta som erhålles för f några av föreningarna enligt uppfinningen efter oral admi- nistrering: " ._ _ - ' 4 TABELL g Förening* 7 -*_ f.u ,- ' V innti-uloerogen aktivitet 7 ' 7 ED50 p.o. 3-beneyiiaen-1,2,3;9-tetrahydre-9- -oxo-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-7- f , " -karboxylsyra _ , 8 mg/kg-I 13-bensyliden-l,2,3,9-tetrahydro-9- -oxo-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-6- g~ 1 Z ' -karboxylsyra , 1 - _10 mg/kg 6-beneyliaen-6,7,e,9+tetrehyaro-11- V i -oxo-llH-pyrido[2;l-b]kinazolin-2- -karboxylsyra " - 9 mg/kg 6-bensyliden-6,7,8,9-tetrahydro-ll- -oxo-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-3- -karboxylsyra ' _ 7 Z ' 8 mg/kg Den testade föreningen administrerades per os (p.o,) l timme före immobiliseringen. Sex Sprague-Dawléy-hanråttor (l00-l20^ g) som fastat 24 timmar användes för experimentet: ett kvad- retiekt, flexibelt trådnät med liten meekvidd användes för immobiliseringen oçh 4 timmar efter immobiliseringen avliva- des råttorna, deras magar avlägsnades och skadorna räknades under ett dissektionsmikroskop.i Föreningarna enligt nppfinningen visar även antisekretorisk aktivitet som visas exempelvis av det faktum att de visade sig vara aktiva efter intraduodenal administrering vid in- hibering av den gastriska sekretionen i råttor enligt meto- den enligt H. Shay et al (Gastroenter., 1945, 43,5).

Beträffande den antisekretoriska aktiviteten var exempelvis föreningen 6-bensyliden-6,7,8,9-tetrahydro-ll-oxo-llH- 'U a-pyrido[2§1-b]kinazolin-3-karboxylsyra ett approximativt EDSO-värde av 15 mg/kg efter intraduodenal administrering i ll 448 096 ll -råttor i överensstämmelse med ovanstående metod.

Med hänsyn till att många anti-nlcermedel utvecklar, såsom atropin, en anmärkningsvärd men icke önskad anti-kolinergisk aktivitet har föreningarna enligt uppfinningen bedömts beträffande sin antagonism gentemot syndrom som induceras oxotremorin i möss enligt den metod som_beskrives av Leszkovszky G.P. och Tardos L. (Europ. J.Pharmac. 1971, 15, 3l0). - 'M Med användning av detta test har föreningarna enligt uppfin- ningen visat sig sakna antikolinergisk aktivitet; exempelvis är föreningarna: 3-bensyliden-l,2,3,9 -tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-b]kinazo- lin-7-karboxylsyra; V I 3-bensyliden-1;243,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-b]kinazo- lin-6-karboxylsyra; 7 6-bensyliden-Gy7,8,9-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]- kinazolin-2-karboxylsyra; 6-bensyliden-6,7,8,9-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]- kinazolin-3-karboxylsyra, inaktiva vid ovanstående test i en dos av 100 mg/kg efter coral administrering.

Med hänsyn till deras höga terapeutiska index kan föreningar- na enligt uppfinningen användas på säkert sätt inom medicin.

Exempelvis är den approximativa akuta toxieiteten (LD50) för ~ föreningarna 3-bensyliden-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo- [Z,l-b]kinazolin-7-karboxylsyra; 3-bensyliden-l,2,3,9- -tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-blkinazolin-6-karboxylsyra; 6-bensyliden-6,7,8,9-tetrahydro-ll-oxo-1lH-pyrido[2,l-b]- kinazolin-2-karboxylsyra; 6-bensyliden-6,7,8,9-tetrahydro- -ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-3-karboxylsyra i mus, bestämd med enkel administrering av ökande doser och uppmätt på det sjunde dygnet av behandling per os högre än 800 mg/kg.

Analoga toxicitetsdata har erhållits för de andra föreningar- 4481196 i A wl2 na enligt uppfinningen. , Föreningarna enligt uppfinningen_kan administreras i en mång-W fald dosformer, exempelvis oralt, i form av tabletter, kaps- lar, socker- eller filmbelagda tabletter, flytande lösningar eller suspensioner, rektalt, i form av suppositorier, paren- teralt, exempelvis intramuskulärt, eller genom intravenös I injektion eller infusion. - _ g i Dosen beror på åldern, vikten, tillståndet för patienten och administreringsväg; dosen som är avpassad för oral administre- ring till vuxna människor varierar exempelvis från 50 till 'ZOO mg per dos från l till 5 gånger dagligen.

Uppfinningen innefattar farmaceutiska kompositioner omfattan- de en förening enligt uppfinningen tillsammans med en farma- ceutiskt godtagbar¿x¿iÉient(som kan vara en bärare eller _ utspädningsmedel). fie farmaceutiska kompositioner som inne- håller_föreningarna enligt uppfinningen framställes vanligt- vis med användning av konventionella metoder och administre- ras i en_farmaceutiskt lämplig form. De fasta orala formerna kan exempelvis tillsammans med den aktiva föreningen innehålla utspädningsmedel, exempelvis laktos, dextros, sackaros, cellu- losa, majsstärkelse,eller potatisstärkelse; smörjmedel, exem- pelvis kiseldioxid, talk, stearinsyra, magnesium- eller kal- ciumstearat, och/eller_polyetylenglykoler; bindemedel, exem- pelvis stärkelser, gummi arabikum, gelatin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylpyrrolidon; disaggrege- ringsmedel, exempelvis en stärkelse, alginsyra, alginater eller natriumstarkelseglykolat; brusande blandningar; färg- ämnen, sötningsmedel; vätmedel, såsom lecitin, polysorbater, laurylsulfater; och allmänt icke-toxiska och farmakologiska inaktiva substanser som användes i farmaceutiska kompositio- _ner. Nämnda farmaceutiska beredningar kan tillverkas på känt sätt, exempelvis med hjälp av blandning, granulering, tablett- framställning, sockerbeläggning eller film-beläggningsförfa- randenÅ De flytande dispersionerna för oral administrering I kan exempelvis vara siraper, emulsioner och suspensioner. Si- raperna kan som bärare exempelvis innehålla sackaros eller y: Q 448 096 '13 sackaros med glycerol och/eller mannitol och/eller sorbitol;' i synnerhet kan en sirap som skall administreras till diabe- tiker som bärare innehålla endast produkter som icke meta- boliserar till glykos eller endast i liten mängd är meta- boliserbara till glykos, exempelvis sorbitol.

Suspensionerna och emulsionerna kan som bärare exempelvis innehålla ett naturligt gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylalkohol.

Suspensionerna eller lösningarna för intramuskulära injektio- ner kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceutisk godtagbar bärare, exempelvis steril isotonisk vattenhaltig saltlösning, olivolja, etyloleat, glykoler, exempelvis propylenglykol, och, om så önskas, en lämplig mängd lidokainhydroklorid. Lösningarna för intravenösa injektioner eller infusioner kan som bärare exempelvis innehålla sterilt vatten eller företrädesvis kan de föreligga i form av ste- rila vattenhaltiga isotona saltlösningar. Suppositorierna kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceutiskt godtagbar bärare, exempelvis kakaosmör, poly- etylenglykol, en ytaktiv polyoxietylensorbitanfettsyraester eller lecitin.

Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel.

Exempel l 4-amino-isoftalsyra (27 9), torr metanol (500 ml) och koncent-_ rerad.H2S04 (27 ml) upphettades vid 600C i 20 timmar; efter kylning koncentrerades reaktionsblandningen i vakuum och återstoden utspäddes med is-vatten. Fällningen filtrerades och uppdelades mellan kloroform och 5% NaHCO3, vattenfasen separerades, surgjordes med 37% HCl och fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten tills den var neut- ral; den resulterande 4-amino-bensen-l,3-dikarboxylsyra, l- -metyiester, smäitpunkt 224-227°c (19,5 q) omsattes med SOCl2 (18 ml) i bensen (300 ml) vid återflödestemperatur g i 3 timmar. Lösningen indunstades i vakuum till torrhet och l 44ad095dn .K I 14 återstoden löstes i diokan (300 ml) och omsattes med 2-pyrro- m lidinon (l0,2 g) vid rumstemperatnr i 20 timmar; Fällningen _ filtrerades, tvättades med dioxan och behandlades därefter med vattenhaltig NaHCO3 vilket efter filtrering och tvättning med vatten tills den var neutral gav 13,5 g l,2,3,9-tetrahydro-9- -oxo-pyrrolo[2,lFb]kinazolin-7~karboxylsyra,metylester, smält- punkt l97-ZOOOC; som omsattes med bensaldehyd (l7,5 g) i meta- nol (500 ml) i närvaro av natriummetoxid (É 9) under omröring vid 6o°c 1 3 timmar. Efter kylning fi1traraaas_fä11ningen, tvättades med metanol och vatten tills den var neutral vilket gav 14,8 Q 3-bensyliden-l,2,3,9-tetrahydro~9-oxo-pyrrolo[2,l-b]- kinazolin-7-karboxylsyra, metylester, smälpunkt 253-256°C," som upphettades i en blandning av 37% HCl-ättiksyra l:l (325 ml) _ vid äterflöaastemperatqran its timmar vilket gav 12,7 g 3-ban- syliden-l,2,3,9-tetrahydro-9Foxo-pyrrolo[2,l~b]kinazolin-7-kar-_ boxylsyra, smältpunkt 285-2s7°c, NMR (cF3cocn)¿ï2,ss (S) (3H, CH3), 3,66 (m) (2H, C~2 prQtoner)¿ 4,74 (t) (2H, C-l pro- toner), 7,40-7,85 (m) (4Hj fenyl protoner), 8,09 (d) (lH, c-5 Proton), 8,65 (t) (in, matin-proton), 8,84 (a d) (ln, c-6 proton), 9,30 (d) (lH, C-8 proton) p.p.m. ' På analogt sätt framställdes med användning av de lämpliga substituerade bensaldehyderna följande föreningar: 37(3~metyl-bensyliden)-1,2,3,§~tetrahydro-9-oxo-pyrrolo{2,l-b]- kinazolin-7-karboxylsyra; smp. 3l9-32l°C;a 3-(4-metyl-bensylidenï-112,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-b]~ Hkinazolin-7fkarboxylsyra, smp. 340-350°C sönderdelning; 3-(2,5-dimetyl-bensyliden)-l,2,3;9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo- [2,l-b]kinazolin-7-karboàylsyra, smp. 302-30500; I 3-(2,4-dimetyl-bensyliden)-1,2,3,9-tetrahydroÉ9-oxo-pyrrolo- [2,l-b]kinazolin-7-karboxylsyra, smp. 3l0-3l2°C; 7 3-(3-metoxi-bensyliden)~l,2,3,9Ftetrahydro-9-oxo-pyrrolo- (2,lab]kinazolin-7-karboxylsyra, smp. 325~327°C; 3-(3-klorobensyliden)fl,2¿3,9-tetrahydro-9-o2o~pyrrolo[2,l-b]- kinazolin-7-karboxylsyra, smp. 328-33O°C;:7 3-(2;a-aiklarabanayliaaa)-12,3,9-tatrahyaro-9-oxo-pyrrolo[2,1-bl- kinazo1in+7ekarboxy1syra, smp. 298-3oo°c; -gx 448 096 is 3-(2-metyl-bensyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-b]- kinazolin-7-karboxylsyra, smp. 285-287°C; * 3-(2,4-dikloro-bensyliden)-l,2,3,9-tetrahydro~9-oxo-pyrrolo- [z , l-b1kinazølin-v-karboxylsyra , smp . 342-345°c; och 3-(4-fluoro-bensyliden)-12,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo- [2,l-bIkinazolin-7-karboxylsyra, smp. 33000 sönderdelning.

Exemgel 2 7 2-amino-5-klor-bensoesyra (7,3 g) omsattes med SOCl2 (9 ml) ai_bensen (50 ml) vid âterflödestemperatur i 3 timmar. Lösning- en indunstades i vakuum till torrhet och återstoden löstes i bensen (l00 ml) och omsattes med 2-pyrrolidinon (4,26 g) vid rumstemperatur i 20 timmar. Fällningen fiiltrerades, tvättades med bensen och behandlades därefter med vattenhaltig NaHC03 -vilket, efter filtrering och tvättning med vatten tills den var neutral gav 5,1 g 7-kloro-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,l-b]kinazolin-9-on, smp. l73~l75°C, vilken omsattes med bensaldehyd (7,2 g)i metanol (120 ml) i närvaro av natrium- metoxid (2,46 g) under omröring vid rumstemperatur i 20 timmar.

Fällningen filtrerades och tvättades med metanol och därefter med vatten tills den var neutral. Kristallisation ur etanol gav 4,2 g 3-bensyliden~7-kloro-l,2,3,9~tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b11 3,32 (d t) (2H, C-2 protoner), 4,33 (t) (2H, C-l protoner), 7,4-7,7 (m) (5H, fenyl protoner), 7,68 (d) (2H, C-5 och C-6 protoner), 7,88 (t) (lH, =CH-), 8,28 (t) (C~8 proton) ppm.

På analogt sätt framställdes följande föreningar: 7-kloro-3-(2-metyl-bensyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,l-blkinazolin-9-on, smp. 227-230°C; 7-kloro-3-(3-metyl-bensyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,l-b]kinazolin-9~on, smp. 222-22400; " 448_096 16 7-kloro-3-(4-flnoro-bensyliden)-l,2,3,9-tetrahvdro-pyrrolo- [2,l-blkinazolin-9-on, smpm 220-230°Cvsönderde1ning; 7-kloro>3-(2,6-dikloro-bensyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- -pyrrolof2,l-blkinazolin-9-on, smp. 208¥209°C; 7-klorof3-(2-metoxi-bensyliden)~l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-blkinazolin-9~on,ïsmp. 241~242°c; . 7fkloro-3-(3-metoxi-bensyliden)-l,2,3,9~tetrahydro-pyrrolo- ~[2,l-b]kinazolin+9-on, smp. 205f206OC; ' 7-k1orø-3-(3,4-aimetoxi-bensyiiaen)-1,2,3,9-tetrahyaro- _pyrro1oI2,1-blkinazolin-9~0n, smp. 220-222°c;" 7?kloro~3f(2,3,4+trimetoki-bensyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- ¥pyrrolo[2,l~b]kinazolin-9-on, smp. 232~233°C; 7-klorö~3-(2,4,5-trimetoxi-bensyliden)-l,2,3,9ftetrahydro- -pyrrolo(2,1-blkinazolin-9-on, smp. 285-2s6°c; 0 7~kloro-34(3,4,5-trimetoxi-bensyliden)-l,2,3,9ftetrahydro4 -pyrrolo[2,l-blkinazolin-9-on, smp. 228~229oC; ExemEel.3- 4-amino-bensen-l,3¿dikarboxylsyra,-l-metylester (12 g), fram- ställd enligt exemnel l, omsattes med S0Cl2 (9 ml) i bensen (200 ml) vid âterflödestemperatur i 3 timmar. Lösningen induns- tades i vakuum till torrhet och återstoden löstes i bensen (160 ml) och omsattes med 2-piperidon 87,4 g) vid rumstemperatur i 20 timmar. Eällningen filtrerades, renades med açeton och be- * hanalaaes därefter maa vatcenhaltig NaHco3 vilket, efter filt- rering och tvättning med vatten tills den var neutral, gav 6 g 6,7,8,9Étetrahydro~ll-oxo-l1H-pyrido[2,l-b]kinazolin-2-karbox- ylsyra, metylester, smp. l35-l37°C, vilken omsattes med bensaldehvd (4,8 g) i metanol (lO0 ml) i närvaro av_natrium- i metoxid (3,72 g) under omröring vid återflödestemperatur i 72 timmar. Efter kylning koncentrerades reaktionsblandningen i vakuum oçh sürgjordes därefter med 37%'HCl: fällningen filtrerades, tvättades med vatten tills den var neutral och kristalliserades från kloroform-etanol vilket gav 2,9 g 6-bensyliaen-6,7,8,9-tetrahyaro-11-oxo-11H-pyriao[2,1-b1- kinazolin-2-karboxylsyra, smp; 288-290°C, NMR (CF3COOD) J-_ p.p;m¿:(2,37 (m)(2H, C-8 protoner), 3,28 (m) (2H, C-7 protonerh »fb m 448 096 _17 4,46 (m) (2H, c-s protoner). 1.69 (s) (sa, fenyl protqner), 8,12 (a) (la, c-4 proton), 8,20 (s) (ln, =c-), 6,86 (ad) (lH, C-3 proton), 9,30 (s) (lH, C-l proton).

På analogt sätt framställdes följande föreningar: 6-(2-metyl-bensyliden)-6,7,8,9~tetrahydro-ll-oxo-llH- -pyrido[2,l-b]kinazolin~2-karboxylsyra, smp. 240-24l°C; 6-(3~metyl-bensyliden)-6,7,8.9-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- [Z,l-b]kinazolin-2-karboxylsyra; smp. 283-288°C; 61(3-kloro-bensyliden)-6,7,8,9~tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- [2,l-b]kinazolin-2-karboxylsyra, smp. 264-266°C; 6«(2,Grdikloro-bensyliden)-6,7,8,9-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyri- do[2,l-b]kinazolin-2-karboxylsyra, smp. 340°C'sönderdelning; och 6-(4-fluoro-bensyliden)~6,7,8,9-Eetrahydro~ll-oxo-llH- -pyrlao/2,l-b/kinazolln-2-karboxylsyra, smp._294-z9e°c.

Exemgel 4 - - _ l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,1-b]kinazolin-7-karboxylsy- ra (1,4 g) omsattes med 2-metyl~bensaldehyd (l,65 g) i metanol (50 ml) i närvaro av natriummetoxid (1,3 9) under omröring vid återflödestemperatur i 48 timmar. Efter kylning surgjordes re- aktionsblandningen med 37% HCl och fällningen filtrerades och tvättades med vatten tills den var neutral: kristallisation ur kloroform-etanol gav 1,2 g 3-(2~metyl-bensyliden)~l,2,3,9- -tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-7-karboxylsyra, smp, zss-;a7°c, NMRa(cF3coon) J'p.p.m.= 2,58 (S) (sa, cfi3), 3,66 (m) (2H, C-2 protoner), 4,74 (t) (2H, C-1 protoner), 7,40-7,85 (m) (4H, fenyl protoner), 8,09 (d)_(lH, C-5 proton), 8,65 (t) (ln, =cH-), s,s4 (a d) (ln, c-6 proton), 9,30 (a) (ln, c-s proton), På analogt sätt framställdes följande förening: 6-(2-metyl-bensyliden)-6,7,8,9-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- [2,l-b1klnazolln-2-karboxylsyra, smp. 240-24l°c. 443 i 096 1 f i i le 2-amino-5-klor-bensoesyra (5 g) omsattes med SOCl2 (5,2 ml) i bensen (80 ml) vid återflödestemperatur i 6 timmar. Lös- ningen indunstades i vakuum till torrheten och återstoden löstes i bensen (100 ml) och omsattes med 2-piperidon (3,5 g) vid rumstemperatur i:40 timmar. Fällningen filtrerades, tvätta- des med bensen och behandlades därefter med vattenhaltig NaHCO3 vilket, efter-filtrering och tvättning med vatten tills den var neutral, gav 4 g 2-kloro-6,7,8,9-tetrahydro-llH- -nyrido[2,l-b]kinazolin-11-on, smp. l2l-l23°C, som omsattes med bensaldehyd (6,3 g) i metanol (100 ml) i närvaro av natriummetoxid (2,7S g) under omröring vid återflödestempera- tur i 72 timmar. Efter kylning koncentrerades reaktionsbland- ningen i vakuum, fällningen filtrerades och tvättades med me- tanol och därefter med vatten tills den var neutral vilket gav 4 , e g e-bensyliaenr-z-klorod-e , 7 , s , 9-tetranyaro-11n-pyr1do[z , i-bl- kinazolin-ll-on, smp. 169-l70°C, NMR0(CF3CO0D) J ppm: 2,34 (m) (2H, C-8 protoner), 3,25 (m) (2H, C-7 protoner), 4,42 (m) (2H, C-9 protoner), 7,62 (brs) (5H, fenyl protoner), 7,90 (d) (IH, c-4 Proton). 8,06 (bra) (m, =cH-), 8,08. (dä) (ln, lc-a pm- ton), 8,48 (in) (in, c-i protony; ' Exemgel 6 2-amino-hensen-l,4-dikarboxylsyra, 4-metylester (10 gl. fram- ställd enligt exempel l,,omsattes med SOCl2 (9,4 ml) i dioxan (300 ml) vid återflödestemperatur i 3_timmar. Lösningen in- dunstades i vakuum till torrhet och återstoden löstes i di- oxan (200 ml) och omsattes med 2-pyrrolidinon (5,2 g) vid rumstemperatur i 36 timmar. Fällningen filtrerades, tvättades med dioxan och behandlades därefter med vattenhaltig NaHCO vilket, efter filtrering och tvättning med vatten tills den var neutral, gav 5,9 g l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-bl' kinazolin-6-karbomylsyra, metylester, smp. 134-l36qC, vilken' omsattes med bensaldehyd (3,8 g)*i metanol (250 ml) i närvaro av natriummetoxid (1 g) under omröring vid återflödestempe- ratur i 48 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen, tvät- tades med metanol och löstes därefter i vatten: lösningen ' .S0 W 448 096 19 surgjordes med ättiksyra och fällningen filtrerades, tvättadeš med vatten och kristalliserades ur kloroform-etanol vilket gav 5 g 3-bensyliden-l,2,3,9-tetrahydro~9-oxo-pyrrolo[2,l-b]~ kinazolin-6-karboxylsyra, smp. 382-384°C, N.M.R. (CF3COOD) J p.p.m.: 3,71 (bt) (2H, C-2-protoner), 4,78 (t) (2H, C-l pro- toner), 7,72 (bs) (SH, fenyl protoner), 8,31 (t)_(lH, =CHf), 8,57 (dd) (lH, C-7 proton), 8,68 (d) (lH, C-8 proton), 8,71 (a) (m, c-s Proton). 'V Exemgel 7 » 7 2-amino-bensen-1,4-dikarboxylsyra, 4-metylester (10 g), fram- ställd enligt exempel l, omsattes med SOCl2 (9 ml) i dioxan (300 ml)_vid återflödestemperatur i 4 timmar. Lösningen ine dunstades till torrhet och återstoden löstes i dioxan (200 ml)_ och omsattes med 2~piperidon (7,4 g) vid rumstemperatur i 20 timmar. Fällningen filtrerades, renades med dioxan och behand- lades därefter med vattenhaltig NaHCO3 vilket, efter filtre- ring och tvättning med vatten tills den var neutral, gav 6,6 g 6,7,8,9-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-3- -karboxylsyra, metylester, smp. l3l-l34°C, vilken omsattes med bensaldehyd (5,8 g) i metanol (200 ml) i närvaro av natrium- metoxid (4,l2 9) under omröring vid återflödestemperatur i 72 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med metanol, därefter löstes den i vatten: lösningen surgjor- des med ättiksyra och fällningen filtrerades, tvättades med vatten och kristalliserades ur kloroform-etanol vilket gav 2,6 g 6-bensyliden-6,7,8,9-tetrahydro-1l-óxo-llH-pyrido- [2,l-b]kinazolin~3-karboxylsyra, smp. 233f235°C, NMR (CF3C00D) ¿'p.p.m.: 2,37 (m) (2H, C-8 protoner), 3,24 (t) (ZH, C-7 protoner), 4,43 (s) (2H, C-9 protoner), 7,64 (s) (5H fenyl protoner), 8,12 (bs) (lH, =CH-), 8,45-8,75 (m) (3H; C-l, C-2 och C-4 protoner).

-ExemEel'8 _ Med samma förfafande_sçm 1 exemplen 2 odh 5 framställdes ut- * Exemgel l0 _44s 09e1°f ¶2u gående från lämpliga 2-amino-bensoesyior fëljande föreningar: 13-bensyliden-74metyl-1,2}3Ä9¥tetrahydrQ-pyrrolo[2,l-b]kinazo- ílinfa-en, emp; 189-19o°c;,¶ 1 .3Ébensyliden-Gfkloro-1,2,3,9-tetranydro-pyrrolo[2)l-b]- kinazolin-9-on, smp. 238-240°C;>l ¿ 3-bensyliden-5,7-diklógç-l,2,3,9;getrahydro~pyrrolo[2,l-b]- Y' kinazolin-9-on,wsmp. 216-2l8°C, I ' Exemgel 9 _ Med semma.förfarande sem i exemplen l, 6 och 8 erhöllš med användning av 5-metyl-2-pyrrolidinon följande föreningar: 3-bensyliden~l-metyl-1,2,3,9*tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-b]- kinazolin-7-karboxylsyra; smpl 32l?325°C; 6-N-aeety1+am1ne-1;2¿3,9-tetrahådro-pyrrolot2,1-b]kinaze1in- *9-on (l,2l g) omsattes med bensaldehyå (0,8 g) i metanol (60 g) i nåfvaro av nattiummetoxid (0,68 g) undef omröring vid 4o?c 1 zo timmer. 1 Efter kylning och snrgöring med ättiksyra flltrerades fällning- en och tvättades med vatten: kristallisaåion uf dimetylform- amidfmetanol gav 059 g 6-N-acetyl-amino-3-bensyliden-l,2,3,9- ftetrahydro-pyrrplQ[2,l-blklnazolin-9-oneesmp; 333-336°C, NMR (nmso ae) ¿'p;p;m.= 2,10 (ey (sn, -cocn3), 3,21 (m) (zu, ..C~2 protoner),.4,08 (t) (2H, C-1 protoner), 7,30-7,76 (m) (7H, C-5 och C-6 protoner och fenylprptoner), 7,97 (d) (ln, cfa preten), 8,09 (m) (1u, -cH=>, 10,14 (be) (ln, ëunco-). 1 Exemgel ll 7 6-nitro+l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]kinazolin~9~on, smp;l¶ ¶196-197°c (3,7 q); framställa en11gc exempel 2, emeettes med i* 44soo9st%% “Zl bensalaehyd <2 g) 1 metanol (100 ml; 1 närvaro av natrium- dmetoxid (l,74 q) under omröring yid rumstemperatur i 16 tim- mar och därefter vid 6000 i Ä timmar. Efter koncentration i vakuum av suspensionen filtrerades fällnlngen och tvättades med vatten tills deh var neutral: kristallisation ur CH2Cl2- metanol-gav 3-bensyliden-6-nitro-1,2,3;9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-blkinazolin-9-on, smp. zss-251°c (3,5 g), v11ken omsattes med snc12.2u2o (25 9) 1 31% Hcl (15 ml) och ättiksyra (45 ml) under omröring vid 60°C 1 3 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med vatten och uppslammades därefter under ohröring i 2,S%'vattenha1tig NaHC03: produkten filtrera-' des, tvättades med vatten tills den var neutral och kristal- liserades därefter ur etanol vilket gav 1,6 g 6¥amino-3- -bensyliden-1,2,3,9-tetrahydro-pyrro1o[2,1-blkinazolin-9-on, smp. zes-21o°c, mun cnuso-as) d'ppm= 3,23 (bt) (za, c-2 protoner), 4,11 (t) (2H,*C-I protoner), 6,07 (bs) (2H, -NH2), 6,73 (m) (2H, C~5 och C~7 protoner), 7,33-7,76 (m) (SH, fenylprotoner), 7,68 (bs)_(lB, =CH-), 7,83 (d) (IH, C-8 -proton).

På analogt eätt framstäl1des_föl§ande foreniugar: 6-amino-3-(3,4,5-trimetoxiåbenšyliden)-1,2,3,9-tetrahydro? -pyrroloíz.1-blkinazølin-9-on, smp. 31of312°c; 6-amino-3-(3,4~dik1oro-bensyliden)-l2¿3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,l-blkinazolin-9-on, smp. 313-3l5°C; f 6-amino-3-(2-metyl-bensyliden)-l,2;3;9-tetrahydro-pyrrolo- e[2,1-blkinazolin-9-on, smp.d2ss-2a7°c; 6-amino-3-(3~metyl-bensyliden)-112,3,9~tetrahydro-pyrro1o- [2,1-blkinazolin-9-on, amp. 265-268°c; 6-amino-3-(4-metyl-bensyliden)~l,2,3,9-tetrahydro-pyrro1o- [2,1-blkinazolin-9-on, smp. 225-2279c; .6+amino-3-(2-metoxi-bensyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1fb3k1naz°11n-9-on, amp, 242-244°c; í% %i;448Éfi96¶fV"§*f3ï ï ' 5 ¶ ¶ aterseaqencxßsçèifl :qên-qaçp' q;_g¿cqaï s-ueugul- - I ¶ } ï_ < % % h L¶>¶¶>2¿;%@¶%ï_ ï ï íí . Å ß'~awif=f>_-is+ï:ks-mécqseifmäsfxxfienf» èifkzïï;s.»-=¿e;¿g.ya=°-,,y,;.>1°-f¶fÅ1-~ f 1t;;1¶,.1.;;1n§zk>;1§;9:9n¿,5,9, _-.z'61'-Jzs9°c§,~ i 1. _ i _ ' ¶ ¶ í ßvaqgflvilnq-.af gg fmemxxf-“nggiyiigfipny -_11,-2 , ;%-.',_-9-1-_;ée@rahyaq-pyrl-Qß- , ¶ [ÅZYÄIV-PlïlïinaáoIënafäfëp, 2,86.'2QIQPC'¿IÅÄ' V _* i _ __; ' ï_ ' _ _ _ L «ffim1fl°~#+f2»@+fl*~@@°:1+>@»-v1fl«=fl@+1-2-:-9-feflfßhvßffi->fífL~ V 'fvyrtd;ql.2¿lfyxlkghaáqurgëflëbn;-àp; 2_1s-2“ßq°c4§ __ _¶ z í _ ' f 5-fêmifiå"3f (2 ifršåililšiåššífliénçy;ideal-f1-¿2-@<3~,=9-ftétrahydšø- _ ; í . u, ~ , ' íièifåfëfloïlfzl~fif5lk1_ypῧi;§iä94on;~ çšnp.ï. 2ss-26f!if<í:~ _. .¶ í, f° ܧíGï'A3f¿0_l'-§¥§-'b9fi8$'.1išéll) íflíi2gl3åqï9~ftiètráhydgofi ¶ ' =9¥r¶r°1_=§;2f;lf-Bïlkináçviiib-I-fbssa 8,9; z'4 "f ïfiffiiflflfëf'(fiñšlflfwb-ßïëlfls-Irlá;usfàfiecäiiwšmëry:følø+_:ii - g ' .ft:..1-b1x1g§¿o11n+9¿6n1,°fii..2c:f2çs9c; _ f ï “ j ' __ í ~'?'~“'“*Å“?'Ã3f' '?:'”'F¥_<~f2'lë°!=¶v!ï¿°ëfiI“f!A-;2-ï@ï-ß~fi@f=:awdf°ëwr=°1o-J *f V í } ” :qa¶-a_¶s“°°c*,-[ , _ F-'íaëiflvåêf G'd1êëII9QQëøufmçg11qQnr:I4:;agpëeeu.hgam+ïfí 1_ _ j ~ í " " ¶-1=¥r=°l9^l.2,liblxxqßaaomxm-sßønf,iup.' z-:s-zaoëéf ¶ ' % % { . íyï fl@>e@-ïß:-@-»#1 :I =:--=:=:«--f-=«--»~e 1i}: = >> Å í f f=åfll:¿?"!^1??°ff1lßZ-»ërífífißrähvdrq-wirëlolz;1ëb1ki§sai§11h-§føn-;.f i' -- f ' ¶ amp., ÜJ-QG-JQSIPCI- - _ ' ¶ _* ,-CÉ'¿ . I' » -7-'~afl*ïfi9f'3rbehß,v>l1desï¶-V1I¿àgthïâ-fifiqttzihgaiofpyrgqn»man, :j ¶ *¥“=#?***'?*°*ë;#~?%>=1@f?'§*°-j-ßAivßëlaïcéfèfv-w-¿í~¿^; Iï=fi:AïN ¶ _ .ffæzg (psqfizyq;»Enfl§b=..f.-}1;§áë7,.1o_¿çuj1.csil.fiçlà¿¿pcli..cåç..qeaqf ;"_-f ï'¿§ ; l ç-a:pgoçongnucfiï;§enilp:9§bn§;f). 72561 lbqyfjnl; f f ~ ' " " í Méíï ísflflmåf¶9fiöçfalia ?1m@æ1fi:,~»~ " j; ¶pep§èfi j¿j_1_5o:|¶in* izg~äfgzgiçifixöaçnieqipgà§façulfi;1Å-5__Wc1ip;r¿ , - zfçef -xy1n1fig¿ :ioulmfiä ___! v§ku§m:-j_e_;11~ .egg-inne apr; " f. .. 'I > ¿j¶ -'2*-pvr=ø11.aÅir=ö=i*" lf°ff 11417: filiëfiwverfljruà. 1- F20 *Mhr-i :hal-f ^ . 1 f . .w . . niriggg, fg1ë§gpgaq§gfí 1_qópropv1_eua:*§çp' bgnmzli-í, f " 'l-aagç qgpefpe: _-_vi_øa>;spieç_flqg¿içsq~;z*t,g§a¶§cb,fg1;fi@c¿>.øa= :ne-:f- rening foga; -gvççcnçfig -._gq11iyae_can .çugg qaftvpà- signera: qajqp =J.¿o1g- ¶ . ¶ 1-¶m_eq_ty'l.~é6_-n¥ti¿6¿;1¿ 2~¿73_.19_ští§tçglÄy¶ä§os-§y|f;91§l_2|lj-blkllllloltnw i i' ¶ _ *-9-qf_».:;=mp. _.1sio¶-1,s29c -lur~ïe,crl_ai<=fétecr¿ 'vnxaí match yçI-g' W ” ' .vi 448 o9s 23 I bensaldehyd (7 g) i metanol (100 ml) i närvaro av natrium- netoxia (4,8 g) vid 6o°c 1 s timmar. Efter kylning filtreraë' des fällningen och tvättades med vatten och kristalliserades därefter ur etylacetat vilket gav 4,5 g 3-bensyliden-l-metyl- -6-nitro-1,2,3,9Ätetrahydro-pyrrolo{2,l-blkinazolin-9-on, smp. 235-237°C, vilken omsattes med SnCl2.2H20 (28 g) i 37% HCl (18 ml) och ättiksyra (54 ml) under omröring vid 60°C i 3 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med N/1 HCl och därefter med vatten och uppslamma- des sedan under omröring 165% vattenhaltig NaHCO3: produkten* filtrerades och tvättades med vatten tills den var neutral.

Kristallisation ur-etanol gav 7,6 g 6-amino-3-bensyliden-l- -metyl-l,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2.1-blkinazolin-9-on, smp. 239-241°c,ZNmR((DMso de) J p.pÄm.= 1,39 (a) (sn, -cn3), 2,84 (ddd) (lH, C-2 proton), 3,48 (ddd) (IH, C-2 proton), 4,73 (m) (lH, C-1 proton), 6,06 (bs) (2H, _NH2), 6,69 (d) (lH, C-5 proton), 6,73 (dd) (lH; C-7 proton), 7,30-7,70 (m) (6H, =CH- och fenylprotoner), 7,80 (d) (lH,'C-8 proton).

Exemgel lå 3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-blkinazolín-llfon, smp. 174-l77°C (5 g), framställd enligt exempel 5, omsattes med bensaldehyd (3,2 g) i metanol (100 ml) i närvaro av piperidin (4,2 ml) under omrörino vid återflödestemperatur i 96_timmar. Efter kylning filtrerades fällningen och tvätta- des med etylacetat: produkten.renades över en Si02-kolonn med användning av kloroform som eluent. Kristallisation ur klotnform-etanol gav 6-bensyltaen-3-nitro-6,7,s,9-tetrahydro-"' -lln-pyriaofz,1~b1k1nazo1tn-liion, smp. 2o1-2o9°c (4 g), vilken omsattes med snc12.2n§ó (21 g)j1 37% Hcl (18 ml) och ättiksyfa (45 nl) under ontöiing vid so°c 1 4 timmar. Efter kylning filtrerades filtratet ochätvättades med vatten, där- efter uppslammades det under omröríng i 2,5% vattenhaltig _ NaHCO3: produkten fíltrerades,'tvättades med vatten tills den var neutral och renades med varm dioxan. “ff 44ß@@f> ¶ _ 24¶ Krisfiállisatiöh ur efianol gav 0,8 g 3~amino-6-bensyliâen- *6,7,8,9-EetrahydroáliHÉp§rido[2,l~b]kinazolin-ll-on, smp. _ __ = 19o~193°c;NMR 2,95 (t) (23) C-7 prçtóner), 4;l2 (t) (2H, C-9 protoner), 4,2 (bg) (2n,_Nn2), s;7a (aa) (IH, c-2'pr0fion); s,a1 (a) (ln.

C-4 proton)¿ 7,3¥7,6 (m) (5H, fenylpiotoner), 8¿O9 (d) (lH, c-1 pr0tcn1,~ß,1s (ns) (ln, -ca=). ¶ ä v GM.

Exemgelfls < Û' ¶ ¶ Z 3f(2-metyl~bensy1i§eñ)#1;2;3,9-tetrahydro-9foxo-pyrrolp- [2,l-b]kihaiolín§7-kafibóxfilsyra5 metylestep, smp. l8l~l83bç' (2,02 g) efhâllén enligt exempel 1, omsattes, uppslammad i tet;áhydrofgrap_(86fmlÅ med LíAlH4 (0,33 g) under omröring vid OOC i 2 timmar. Efter šönfierdelnihg av överskottet av LiAlH4 mèdzgfiyiacçfiat gjordès reaktiçnsblandnipgen svagt sur gçnom behanêling med 0,1 N HCl, därefter separerades den organiska fasen bçh tvättades med våtten.til1s den var neutralf Efter indunstninq till torrhet i Vakuüm renades återštoden över en SiO2-kolonn med användning av CHCI3-metanol 50:3,5 som eluent, varigenom man sålunda erhöll 0.6 g 7-hydroximetyl- -3-(2-mçtylëbenšyliden)-1,2,3,9-tetrahyåro-pyrrolø[2,l-b]- k1naz01in}9-on, smp. 2224224°c, una (cnc13) p;p.m.= 2,50 (S) (su, -cH3>, §,3o (my_(2u, c-2_protoger[, 4,25 (c) (zu, c-1 prptone;){ 4,79 (bg) (ZH, CEZOH), 7.2~7,6 (m) (4H, fenylf prótonerï, 7,80 (bs) (2H, C-5 och C-6 proçoner), 8,05 (t) (in, =cn-),'s.22 (ba) (13, c~a¿proton).~ EkèmEe;Vl6É 1 "_:Ü nu _ 3-(2-metyl~bensy;iden)-1,2,3,9~tetrahydro?9-oxp-pyrrolo- [2,}-b1kinazolin*1-karbqxylsyra (l g) omsattes med etyljodid ¶ ml) unde; omröping vid rumstemperatur i 16 timmar. Efter ut- spädfiing mèd isvattén fíltrerades fällfiingen och tvättades med vatten tills dén våt ñeufiral:¶kristallisation ur kloro- form-etanol gaü 0,9 g 3?(2Åmetyl-bensyliden)-1,2,3,9-tetra- ll» hydro-9-oxo-pyrrolo[2,liblkinazolin-1-karbóxylsyra, etylester, smp.¶1a4-1as°c. ' 44,8 096 25 På analorgt sätt framsrtälldes följande föreningar: 3-(4-fluoro-bensyliaen)-1,2,3,9-tetrahyaro-9-oxo-pyrro10- E2,1-b]kinazolin-7-karboxylsyra; metyiester, smp. 264-2G7°C; 3-bensyli'den-l-metyl-l , 2 , 31, 9_-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo [ 2 , l-b] - kinazolin-Pnkarboxylsyra, metylester, smp. 2l7-220°C; 3-bensyliden-l , 2 , 3 , 9-tetrahydšo-9-oxo-pyrrolo [ 2 , l-b]kinazolin- -ß-karboícylsyx-a, etylçster, smp. 263-265°-C; ó-bensylidenf 6 , 7 , 8 . 9-.tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido [ 2 , l-b ] - kinazolin* Z-karbøxylsyra, .metylestezy smp. 156-1 57oC; <6-(4-fluoro-bensyliden)-6,1,8,9-tetranydro-11-oxo-11H- -pyrido[2,l-b]kinazolin-Z-karboxylsyra, metylester, smp. 181-1s4°c; A 3- (z-metyl-benšyliden) -l , 2 , 3 , 9-tíetrahydro-iä-oxolpyrrolo- I2,l-blkinazolinn-T-karboxylsyra, metylester smp. l8l-l83°C; > 3- (3-mety l-bensyl iden) ål , 2 , 3 , 9-tetrahydro-Q-oxo-pyrrolo- [2,l-b] kinazolírr-7-karboxy1syra, metylester, smp. 236-238°C; 3- (4-metyl-bensyliden) -l , 2 , 3 , 9--ätetrahydro-Q-oxo-pyrro lo- [2,l-bl'kinazolin-'i-karboxylsyra, metylester, smp. >238-240°C; 3- (B-metoxi-bensyliden) -l , 2 , 3 , 9-tetrahydro-S-oxo-pyrrolå- [2,l-b] kinazolin-7-karboxylsyra, metylester, smp. l97-20O°C;W 3- (2 , ll-dimetyl-bensyl iden) -l , 2 , 3 , Q-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,l-b] kínazolin-T-karboxylsyra, metylester, smp. 235-238°C; 3-(2,5-dimetyl-bensyliaen)-1.2,3,9-tetrahyaro-9-ox0-pyrro1@- [2,l-b] kinazolin-J-karboxylsyiz-a, metylester, smp. 198-20000; 6- (Z-metyl-bensyliden) -6 , 7 , 8 , Q-tetrahydro-ll-oxo-lll-I-pyrido- [2,l-b]_k inazolin-Z-karboxylsyra, metylester, smp. l66-l69°C; 6-(2,6-aikloro-bensyliaen)-6,v,s,9-tetrahyaro-11-oxo-11n- -pyrido[2,l-b] kinazolirr-Z-karboxylsyra, metylester, smp. 196-199°c;3 3 6- ( 3-kloro-bensyliden) -6 , 7 , 8_, 9-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido- (2,l-blnlçinazolin-Z-karboxylsyra, metylester, smp. l66-l68°C. #48 096 t l Ä l 26 ExemEel'll"' '_f;°;:¿ ¿ _ - _ 3~(2-metyl-bensyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo¥pyrrolo- [2,l-b]kinazolin-7~karboxylsyra (5,3 g) omsattes med SOCl2 (5,8 mi) 1 aioxanellzo ml) vid åteffiöaestemperatur 1 40 tim- ïmar, därefter indnnstades blandningen till torrhet i Vakuum. Återstoden behandlades med 2S0 ml dioxan, mättad med ammoniak under omröring vid rnmstemperatur i 20 timmar: fällningen filtrerades' och tvättades med vatten tills den var neutral.

Kristallisation ur dimetylformamiå*§aY'3,7 9 3~(2-metyl-bensy- liden)-l,2,3,Sftetràhydroe9-oxo-pyrrolo[2,l-b]kinazolin-7- -karboxamid, smp. 347-349°c; NMR-(cF3coob) p.p.m.: 2,58 (S) (3H, -CH3), 3,60 (m) (2H, C~2 protoner), 4,70 (m) (2H, C-1 protoner),'7,3-7}8-(m)i(4H,*fenylprotOnerY, 8,10 (d) (lH, c-5 pr@f0ny,'s,e2 (be) (ia, =cn~). 8,68 (a dy (ln, c-6 protøn), 9,17 gg) (ln, céatpfoton). e “ ~ Exemgel l8l, _ 3-(2-metyl-bensyliden)-l,2,3,9-tetrahydroF94oxo-pyrrolo- I2,l~b]kinazolin-7?Éarboxamid (2,7 g) i dimetylformamid (100 ml) inneñâllande pyridin (2,6 ml) omsattes med p-toluensulfo- nylklorid*(3,l g) under omröring_vid 70qC i 4 timmar, Efter kylning och'ütspädning med vatten filtrerades fällningen och * ntvättades med vatten tills den van neutral: kristallisation ur kloroform-etanol gav 1,8 g 7?cyano-3-(2*metyl-bensyliden)-_ -l,2,3,Qftetrahyåio-pyrrolo[2,l-b]kinaz0lin-9fon, smp. 234-23e°c, NMR (cnc13fnMso-cF3co0D) p.p.m.= 2,50 (s) (3H, -CH3),>3,29 (m) (2H,-C~2 protoner), 4,28 (t) (23, C-l protoner), 7,30-7,60 (m) (4H, fenylprotoner), 7,89 (m) (2H, C~5 och C-6'protoner), 8,16 (d) (lH, C-8 proton), 8,59 (t) (lH, =CH-).' ' -Exemgel 13 i f iv 3-(2-metyl-bensyliden)nl,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo- [2,l-b]kinazolin-7-kartoxylsyra (2 g) omsattes med tionyl- kloria (2,2 m1) 1 aioxan (100 mi) šia återfiöaestemperatur i 24 timmar, därefter indunstades blandningen till torrhet i vakuum. Återštodenlloštes i dioxan (100 ml) och omsattes med 2-dietylamino-etanol (2,1 g) vid rumstemoerátur i 48 tim- mar. Efter utspädning med vatten filtrerades fällningen, lb m, ß 448 096 27 tvättades meå vatten tills den'§ar neutral och renades över en S102-kolonn med användning av aceton-trietylamin l00:0,l som eluent; den uppsamlade produkten kristalliserades ur ety1;cetat vilket 0,9 g 3-(2-metyl-bensyliaen)-i,2,3,9- -tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,1-5]kinazolin-7-karboxylsyra, 2-dietylamíno-etylester, smp.e12B-13o°c, NMR (cnc13-nMso.d6) to H -cm p.p.m.: l,l0 (t) 2 ~fi3 e - (en, -Ní o > , > “2'953 e e /252"°“3 'N J: 2192 (t) 2,50 (s) (BH, -ena), 2,69 (q) ( an, _ \\\C ' -§2'°H3 ( CZHS e (2H» 'Q§2'N\\\ ) 3,27 (m) (2H, C-2 protoner), 4,25 (t) W I C255 e //,c2H5 I . (2H, -Qgz-CH2 ), 4,43 (t) (2H, C-1 protoner), 7,2-7,6 C2B5e? ' l (m) (4H, fenylprotoner), 7,78 (d) (lfl, C-5 proton), 8,05 (t) (lH, =CH-), 8,33 (dd) (IH, C-6 proton), 8,88 (d) (IH, C-8 proton).

På analogt sätt analogt sätt framställdes följande förening¿( 3-bensyliden-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-b]- kinazolin-6-karboxyleyra, 2-díetylamino-etylester, smp. 125-13o°c, o ~ l L I l ^ o 1,/952953 e NMR (CDCI) p.p.m.: 1,10 (t) (65, -N\\\ ), 2,53 (q) CHZQE3 ( ,cH2cH3 <4a, -N _' ). 2,91 (t) (zu, -coocn2gg2u<:'), 3,23 (dt, 'Q§2CH3 . 7 (2H,'C-Zlprotoner), 4,24 (bt) (2H, C-1 protoner), 4,45 (t) (zu, fcoogg2cu2N, 7,2-7,6 (m) (sn, fenylprotoner), 7,80 (t) (lH, °CH=), 7,96 (dd) (IH-C-7 proton), 8,25 (d) (lH, C-8 proton), 8,34 (d) (lH,(C-5 protonl 448' 096 '28 3-bensyliden-1,2,3,aetetnahydro-sfoxqfpyrrblo[2;1¥5]k1naz9; lin-7-karboxylsyna behandlades med den štökiometriska mängden natriummetoxid i netanoIÜnidf6O°C i 10 minuter. Efter koncent- t ration i vakuum titl en liten volym filtreraåea'fällningen och tvättades med en liten mängd_kall metanol och därefter med hexan;_3-bensyliden-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l- b]kinazolin-7-karboxylsyra, natriumsalt, amp. >-300°C erhölls.

Exemgel 21 ¿» : 1 _ . 6-amino-Bfbenšyliden-I,2,3,9-tetrahydro-pyrro1o[2,l-b]- kinazolin-9-on (o;6_9>, framställa enligt exempel 11,.1öst i dimetylformafiíd (30 ml) omsatteš med ättikeyraanhydrid 7 (21mlï_i närvaro av pyridin (1 ml) vid_rumstemperatur i 20 tim- mar. Reaktionsblandningen utspåddes med is/vatten och fäll- ningen filtrerades och tvättades med vatten: kristallisation ur dimetylfopmamid-metanol.gav 0,4 g 6-N4acetyl-amino-3- ;ëbeney1iden-l,2,3,9-tetrahydrojpyrro1o[2,1~b]kinazolin-9-on, smp. 333-a3s°c, N.M.n;a1nMso as) p.p,m.¿ 2,10 (S) <3H,¶ -COCH3), 3,21 (m) (2H, C-2 protoner), 4,08 (t) (2H, C-l protoner), 7,30-7,76¿(m) (7H, C-S och C-7 protoner och fenyle protoner), 7,97 (d) (LH, C-8 proton), 8,09 (m) (lH, -CH=), 10,14 (ns) (la, -NH4).¶ t a * ' ' 7ExempeI~22 V ff _ _ Tabletter som var och en vägde 200 mg och innehöll l00 mg av den aktina eubstansenfffamställes på följande Sätt: Komgositon (föt 10.000 tabletter)7 I .E 3-bensyliden-1,2,3.9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-b]- kinazolinëß-karboxylsyfa _ : _ l000_9 .laktos _ _ A ant 7 t_ _ 710 9_ majsstärkelse _ I 7 t237r5 9 talkpulver _. *aj t " - 3715 9 magnesiumstearat ¶ . _ ¶t _15 9- 11; "'1- 0'- v;s44s 096 29 3-bensyliden-1,2,3,9~tetrahydro-9-oxo-pyrrolo[2,l-b]kinazo- lin-6-karboxylsyran, laktos och hälften av majsstärkelsen blandas; blandningen pressas därefter genom en sikt med 0,5 mm öppningar. Majsstärkelse (18 g) uppslammas i varmt vatten (180 mlï. Den resulterande pastan användes för grannlering av pulvret. Granulaten torkas, finfördelas på en sikt med en siktstorlek av 1,4 mm, därefter tillsättes den återstående mängden stärkelse, talk och magnesiumstearat; blandas omsorgs- fullt och bearbetas till tabletter med användning av stansar med 8 mm diameter._

Claims (2)

rr;44s”o9e PATENTVKRAV ¿ r I '

1.7 Förening med den allmänna formeln li) Re (I) vari _ n är_l eller 2; _ _ _ R där a) naiogengeb) ç1-c4-a1ky1, ècazon ene: e-cn; e) -coon eller -COOR6, vari R6 är en Cl-C6-alkyl osubstituerad eller substituerad med en di(Cl-C4)falky1amínogrupP: d) -CONH eller e) amino eller C2-C6-alkanoylamino; RL är väte eller halqgen;e R2 är väte eller Cl-C4-alkyl; eg g var.och en av R3, R4 och R5 betecknar oberoende väte, halogen, CfC4-alkyl eller också bildar tvâ intilliggande grupper som g representeras av två av R3,,R4 och Rs, tagna tillsammans, en g metylendioxigrupp; g ' och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 2?

2. Eörfarande för framställning av en förening enligt patent-A kravet 1, k ä n"n e t e c k n a t av att det omfattar: a) omsättning av en förening med formel (II) Yâk/wcflzïn ' (u) M! I' _; 44-8 096 vari 7 n, R, Rl och R2 definieras på samma sätt som i patentkravet lf eller ett salt därav, med en aldehyd med formeln (III) (my *vari R3, R4 och R5 definieras på samma sätt som patentkravet l, eller b) reduktion av en förening med formel (Ia) 023 t (ççr\\\ *_ a I I a (Ia) vari n, R2, R3, R4 och R5 definieras som i patentkravet 1, vari-V genom man sålunda erhåller en förening med formel (I) vari R-of är amino, R är väte och n, R , R , R och R definieras som i 1 2 3 4 5 patentkravet l och/eller om så önskas, omvandling av en före- ning med formel (Iï till en annan förening med formel (I) och/eller, om så önskas, omvandling ev en förening med formel. (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt och/eller, om sä. l önskas, omvandling av ett salt till en fri bas eller till en fri syra; och/eller, om så önskas, dppdelning av en blandning av isomerer i de enkla isomererna. I