SE444938B - 5-karboxi-2h-bensofuran-3-on-derivat - Google Patents

Description

25_ do 7900792-8 2 (c') en dimetylaminogrupp.

Föremål för föreliggande uppfinning är även far- maceutiskt acceptabla salter av föreningarna med formeln (I) samt de möjliga isomererna (t ex optiska antipoder och geometriska isomerer) samt blandningar därav.

Den numrering som användes för att identifie~ ra substituenternas position i R2-radikalen är den V konventionella, som visas av följande exempel: a) när R2 är fenyl: 2'- b) när R2 är furyl eller tienyl: 3! 4l -Ü - 2 X 5 1I där X är syre eller svavel. 7 Alkyl-, alkenyl- och alkoxigrupperna kan vara orenkedjiqa eller rakkedjiga grupper.

När R är en osubstituerad Cl~Cl2-alkyl är den företrädesvis Cl-C6-alkyl, särskilt metyl, etyl, iso- propyl, t-butyl och hexyl.

När Rl är C3-C6-alkenyl, är den företrädesvis C3-C4-alkenyl. 7900792-s 3 När Rl är Cl-C6-alkyl är den företrädesvis Cl~C4- -alkyl.

När R3 och/eller R4 är Cl-C6-alkyl, är alkylgruppen företrädesvis Cl-C4-alkyl, särskilt metyl, etyl, iso- propyl och t-butyl.

När R2 är furyl eller tienyl, är den företrädesvis 2-furyl eller 2-tienyl. _ När R8 är Cl-G6-alkyl, är den företrädesvis metyl, etyl, propyl eller isopropyl.

När R8 är C3-C4-alkenyl, är den företrädesvis allyl.

Företrädesvis är R5, R6 och R7 oberoende av varandra valda bland väte, Cl-C4-alkoxi, särskilt metoxi eller etoxi och Cl-C4-alkyl, särskilt metyl och etyl.

Exempel på farmaceutiskt acceptabla salter är antingen de med oorganiska baser, såsom natrium-, kalium-, kalcium- och aluminiumhydroxider eller med organiska baser såsom.lysin, trietylamin, trietanolamin, dibensyl- amin, metylbensylamin, di-(2-etyl-hexyl)-amin, piperi- din, N-etylpiperidin, N,N-dietylaminoetylamin, N-ety1- morfolin, B-fenetylamin, N-bensyl-B~fenetylamin, N-bensyl-N,N-dimetylamin och de övriga acceptabla organiska aminerna, samt salterna med oorganiska syror, t ex klorvätesyra, bromvätesyra och svavelsyra, och med organiska syror, t ex citronsyra, vinsyra, maleinsyra, äppelsyra, fumarsyra, metansulfonsyra och etansulfonsyra.

Föredragna salter är natrium- och kaliumsalter- na, samt hydrokloriderna av 2-dimetylaminoetylestrar- na och dietylaminoetylestrarna.

Särskilt föredragna föreningar enligt förelig- gande uppfinning är de med formeln (I), i vilken R är (a“) väte eller (b“) Cl-C6-alkyl, som är osubstituerad eller substi- tuerad med en grupp lO B ' 7900792-s /R4 -N , \\\R - ' _ Cl-G4-alkyl, Rl är väte eller Cl-C4-alkyl,'. (a"') R2 är fenyl, som är osubstituerad eller substi- tiuerad med 1 till 3 substituenter, vilka är oberoende av-varandra, valda bland Cl-C4-alkyl, särskilt metyl,och där R¿ och R5, som är samma eller olika, är Cl~C4-alkoxi, särskilt metoxi,eller. (b"') 2-furyl, 2~tienyl, varvid furyl- och tienylgrup- eperna är osubstituerad eller substituerade med en metyl- grupp, samt deras farmaceutiskt acceptabla salter.

Isde mest föredragna föreningarna enligt uppfin- ningen är R företrädesvis väte eller en farmaceutiskt açceptabel katjon. ' ' Exempel på särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är: 7 U -karboxi-2-(2',5'-dimetoxi-bensyliden)~?H-bensofuran- -3-on; Q . V ' p -karboxi-2(2'-etoxi-5'-metoxi-bensyliden)§2H-benso- furan-3-on; l i -karboxi-2-(2'-propoxi-5'-metoxi-bensyliden)-ZH-bensoe furan-3-on; _ -karboxi-2~(2'-isopropoxi-5'-metoxiFbensyliden)-2H- -bensofuran-3-on; -karboxi-2-(2'-allyloxi-5'-metoxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on; A ' I -karboxi-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on; _ 7 _ , ' -karboxi-2-(3',4',5'-trimetoxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on; 2-dietylaminoetylester av 5-karboxi-2-(2',3',4'-tri- metoxi-bensyliden)-ZH-bensofuran-3-on; 2-dimetylaminoetylester av 5-karboxi-2-(2',3',4'-tri- metoxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3-on, och farmaceutiskt acceptabla salter därav, särskilt KJ! 7900792-8 natríumsalterna och hydrokloriderna av 2-dietylamino- etylestrarna och 2-dimetylaminoetylestrarna samt C1-C6- -alkylestrarna därav. särskilt metyl-, etyl~, isopropy1~, t-butyl- och hexylestrarna. ' Föreningarna enligt uppfinningen framställes genom att en förening med formeln (II) 0 n C ROOC _ CH (n) //// 2 0 R 1 i vilken R och Rl är samma som ovan definierats, bringas att reagera med en aldehyd med formeln (III) OHC-R2 (III) i vilken R är samma som ovan definierats, och att eventuellt 2 en förening med formeln (I) omvandlas till en annan förening med formeln (I), genom kända metoder och/eller att eventuellt en förening med formeln (I) omvandlas till ett farmaceutiskt acceptabelt salt och/eller att eventuellt ett salt omvandlas till en fri förening och/eller att eventuellt en blandning av isomerer sepa- reras till de enskilda isomererna.

Reaktionen mellan en förening med formeln (II) och en aldehyd med formeln (III) kan företrädesvis utföras i ett inert lösningsmedel såsom exempelvis en Cl-C ~alifatisk alkohol, särskilt metanol eller 4 etanol, dioxan, bensen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, in 7900792-s 6 vatten och deras blandningar, i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel såsom exempelvis natriumhydrid, natriumamid, natriummetoxid, natriumetoxid eller i när- varo av ett syrakondensationsmedel såsom exempelvis I svavelsyra, klorvätesyra, bromvätesyra, fosforsyra, fp-toluensulfonsyra vid en temperatur som_sträcker sig från rumstemperatur till âterflödestemperaturen.

Alternativt kan reaktionen mellan en förening med formeln (ll) och en aldehyd med formeln (III) utföras genom behandling med ättiksyraanhydrid vid en temperai tur som sträcker sig från rumstemperatur till åter- dflödestemperaturen.

En förening med formeln (I) kan omvandlas, såsom 'ovan angivits till en annan förening med formeln (I) genom kända metoder; exempelvis kan föreningen med formeln (I), i vilken -COOR är en förestradlkarboxi- grupp omvandlas till en förening med formeln (I), i vilken -COOR är karboxi,genom hydrolys,'t ex basisk hydrolys med användning av exempelvis natrium- eller kaliumhydroxid, i ett lösningsmedel såsom exempelvis vatten eller en lägre alifatisk alkohol, varvid man arbetar vid en temperatur som sträcker sig från rums- temperatur till ca l50°C. Samma reaktion kan även ut- föras t ex genom behandling med litiumbromid i dimetyl- formamid vid en temperatur som är högre än 50°C.

En förening med formeln (I), i vilken -COOR är karboxi, kan omvandlas till en förening med formeln (I), i vilken -COOR är en förestrad karboxigrupp, t ex en karbalkoxigrupp som är osubstituerad eller substi- R tuerad med en grupp -N 3 , där R3 och R4 är samma R4 som ovan definierats, genom konventionella metoder, exem- pelvis genom att bringa alkalimetallsaltet.av syran att reagera med den lämpliga alkylhalogeniden i ett inert 790íš792~8 7 lösningsmedel såsom.t ex aceton, dioxan, dimetylformamid, hexametylfosfortriamid, vid en temperatur som sträcker sig från ca OOC till ca lOO°C.

Alternativt kan förestringen av en förening med formeln (I) utföras genom ' la) omvandling av föreningen med formeln (I), i vilken 16 -COOR är karboxi, till motsvarande halogenkarbonyl- derivat, företrädesvis klorkarbonylderivatet, genom reaktion t ex med den önskade syrahalogeniden, t ex goxalylklorid, tionylklorid, PCl3, PCl5 eller POCI3, antingen i frånvaro av lösningsmedel eller i ett inert organiskt lösningsmedel såsom t ex bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid, tetrahydro- furan, vid en temperatur som företrädesvis sträcker' sig från ca o°cl ti11'12o°c, varpå ' b) det erhållna halogenkarbonylderivatet bringas att reagera med en lämplig alkohol med formeln R-OH, där R är samma som ovan definieratsf i ett inert -lösningsmedel såsom exempelvis bensen, toluen, I xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid, tetra- hydrofuran, vid temperaturer som varierar mellan ca OOC och l20°C, företrädesvis i närvaro av en bas, såsom exempelvis trietylamin eller dietyl- amin. Även den eventuella saltbildningen av en förening med formeln (I) samt omvandlingen av ett salt till de fria föreningarna och separeringen av en blandning av isomerer till de enskilda isomererna kan utföras genom konventionella metoder. Exempelvis kan separe- ringen av optiskaantipoder till de enskilda anti- poderna utföras genom saltbildning med en optiskt aktiv bas och genom.därpå.följande fraktionerad kristallisa- tion. Sålunda kan separeringen av en blandning av geo- metriska isomerer utföras exempelvis genom fraktionerad kristallisation. 7900792-8 8 Föreningar med formeln (II) kan framställas exempel- vis genom behandling av en förening med formeln (IV) Rooc °\CH X ' i 2 (lv) ' OH i vilken WR och Rl är samma som ovan definierats och X är Cl, Br_ eller I, med en bas som företrädesvis är vald bland - natrium- och kaliumkarbonat, natriums och kaliumväte- karbonat, natrium- och kaliumacetat, pyridin, piperi* din och trietylamin, i ett lösningsmedel företrädesvis valt bland exempelvis metanol, etanol, àceton, dioxan, vatten och deras blandningar, vid en temperatur som - sträcker sig mellan rumstemperatur och återflödestempe- raturenfl . J Föreningarna med formeln (IV) kan framställas exempelvis a) genom Fries-omlagring av en fenylester med formeln. '25 _ (V) Roos _ (V) o-ä-cfl' x i vilken 3 7900792-8 9 _ R, Rl och X är samma som ovan definierats, utförd genom att en förening med formeln (V) bringas med AlCl¿ vid en temperatur som sträcker sig från rums- i närvaro av ett inert lös- att reagera temperatur till ca l70°C, ningsmedel valt bland exempelvis nitrobensen, diklor- etan eller tetrakloretan, eller i frånvaro av ett lös- ningsmedel, h) genom att en förening med formeln (VI) ROOC COCH (vi) i vilken R och RI är samma som ovan definierats, bringas att rea- gera med ett halogeneringsmedel som är valt bland exem- pelvis klor, brom, bromdioxan, pyridinperbromid eller företrädesvis koppar(II)bromid, i ett lösningsmedel såsom exempelvis dioxan, diklormetan, kloroform, dikloretan, toluen, etylacetat och deras blandningar, vid en temperatur som sträcker sig från OÛC till lOO°C. 7 Föreningarna med formeln (VI) kan exempelvis fram- ställas från lämpliga fenolderivat genom en Friedel-Crafts- bensen, kondensation eller genom en Fries-omlagring.

I Föreningarna enligt uppfinningen besitter anti-aller- gisk aktivitet, och är därför användbara vid förebyggande eller behandling av alla affektioner av allergiskt ur- sprung t ex bronkialastma, allergisk rinit, hösnuva, urtikaria och dermatos.

Föreliggande föreningars anti-allergiskaaktivitet visas exempelvis av det faktum att de är aktiva vid testet . 39 79oo79à-s . passiv kutan anafylaxis (PCA) på råttor, enligt Goose J. och Blair Annan. (lmunolagy, l_e_, 749, 1969). ' Ett viktigt särdrag hos föreningarna enligt uppfin- ningen är att de uppvisar höga nivåer av anti-allergisk aktivitet även när de administreras oralt.

Tabell l visar aegyl lasa-raster pa rattar, erhållna aktivitetsvärdena, efter oral administrering, för ett antal föreningar enligt uppfinningen, vilka identifieras med koderna: K 13422, K l3754, K l3383, K 13364, K l3432, i jämförelse med det välkända antieallergiska läkemedlet Natriumkromoglikat (DSCG).

Aktivitetsdata är uttryckta som KB, som definieras som den dos av aktiv förening vilken är kapabel att minska det för sensibilisering använda serumets aktivitet till hälften: där B = dos av antagonistförening DR = dosförhållande:antilogaritm av avståndet mellan uttryckt i mg/kg, Log-doseffektfunktionerna av serumet med och utan antagonist (J.H. Gaddum et al, Exp. Physiol., 1955, gg, 49).

KB användes här beroende på att detta av både läkemedelsdosen och den för sensibilisering använ- Ju lägre KB-värdet är, desto värde är oberoende da reaginkoncentrationen. högre är den anti-allergiska aktiviteten.

I tabell l är föreningarna enligt uppfinningen iden- tifierade med koderna: K 13422 = 5-karboxi-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)~ -ZH-bensofuran-3-on K 13754 = 5-karboxi-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-bensyliden)- -2H-bensofuran-3-on lO K 13333 79oo792¿s = 5-karboxi-2-(2',5'-dimetoxi-bensyliden)-2H- -bensofuran-3-on K 13364 = s-karboxi-z-w',4',s'-trimetoxi-bensyuaernë -2H-bensofuran-3-on K 13432 = 5~karboxi-2-(2'-isopropoxi-5'-metoxi-bensy- liden)-2H-bensofuran-3~on TABELL 1 šsörening Förbehanaiingstia Anti-a11ergisk aktivi . 3 vet KB (mg/kg) v p.o. x 13422 15 min 1,87 VK 13754 15 min 2,55 K 13432 15 min 3,56 K 13383 15 min 3,71 K 13364 15 min 5,94 Natrium- ' kromoglikat 15 min 3200 Den anti-allergiska aktiviteten bestämdes genom inhiberingen av IgEÅförmed1ad PCA enligt Goose J. och Blair A.M.J.N. (loc.cit.) varvid homocytotropiska vilka frambringats i råttor i en- antikropp ar användes, lighet med netoden enligt Mota I., Immunology, l, 681, (1964).

De testade föreningarna administrerade;per os (p.o.) 6 råttor användes för varje dos. min före administreringen av antigenen: minst Sju dygns indikerad akut toxicitet efter oral administrering fastställdes för föreningarna enligt uppfinningen, ett LDSO exempelvis erhölls >800 mg/kg för möss för alla följande föreningar enligt uppfinningen: -karboxi-2-(2'-metoxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3-on 790079248 12 -karboxi-2-(3'-metoxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3- -on _ -karboxi-2-(4'~metoxi-bensyliden)-2Hfbensofuran-3- -on _ 7 I- _ -karboxi-2-(2'-isopropoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- >~-3-on -karboxi-2-(3{-Lsopropoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- -3-on i -karboxi-2-(3',4'-dimetoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- -3-on -karboxi-2-(2'-tenyliden)-ZH-bensofuran-3-on V 5-karboxi-2-(3',4',5'-trimetoxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on _ -karboxi-2-(2',5'-dimetoxi-bensyliden)f2H-bensofuran- -3-on -karboxi-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)-2H-benso- furan~3-on d _ -karboxi-2-(2'-isoporpoxi-5'-metoxi-bensyliden)-2H- -bensofuran-3-on. I Föreningarna enligt föreliggande uppfinning besit- ter därtill anti-ulcus-aktivitet, som visas av det faktum att de visade sig vara aktiva vid inhibering av stressinducerade ulcera hos råttor som kvarhölls i ett vattenbad vid 25°C i 40 min enligt en modifikation av den teknik som beskrivits av Takagi K och Okabe S.

(Jap. J. of Phamrac., 1968, l9:9).

Föreningarna enligt uppfinningen besitter även bronkodilaünxnisk aktivitet,S0m ViSäS av det faktum att de visade sig vara aktiva vid inhibering av bronkospasm, som inducerats av histamin, hos marsvin i enlighet med metoden enligt Kanzett och Rössler, Arch. Exp. Path. ?harmakol. Zl, 195 (1940). _ ' Föreningarna enligt uppfinningen kan även admini- streras på konventionellt sätt, exempelvis oralt och parenteralt vid dagliga doser av företrädesvis lO , 79011792-8 13 0,5-15 mg/kg, eller genom inhalering, lämpligen 0,5-25 mg, eller företrädesvis vid dagliga doser av 0,5-100 mg, genom topisk applikation, t ex med en salva som innehål- ler ca 0,5-5 mg, företrädesvis l-2 mg, av den aktiva substansen per lOO mg av salva.

Typen av farmaceutisk komposition som innehåller föreningar enligt föreliggande uppfinning tillsammans med farmaceutiskt acceptabla bärare eller farmaceutiskt ' acceptabla spädmedel beror naturligtvis på det önskade administreringssättet.

Kompositionerna kan beredas på konventionellt sätt' med användning av de vanliga ingredienserna. Exempel- föreningarna enligt uppfinningen administreras -suspensioner, vis kan i form av vatten- eller oljelösningar eller aerosoler, samt pulver, tabletter, piller, gelatinkaps- lar, syrupi, droppar, suppositorier eller salvor, eller vätskor för topisk användning. .

För oral administrering är de farmaceutiska kompo- sitionerna som innehåller föreningarna enligt förelig- gande uppfinning företrädesvis tabletter, piller eller gelatinkapslar, vilka innehåller den aktiva substansen tillsammans med spädmedel, såsom exempelvis laktos, dextros, sackaros, mannitol, sorbitol eller cellulosa; smörjmedel, t ex kiseldioxid, talk, stearinsyra, magne- sium- eller kalciumstearat och/eller polyetylenglykoler; eller de kan även innehålla bindemedel, såsom exempelvis stärkelse, gelatin, metylcellulosa, karboximetylcellu- losa, gummi arabicum, dragantgummi, polyvinylpyrrolidon, sönderdelningsmedel, såsom exempelvis stärkelse, algin- syra, alginater, natriumstärkelseglykolat; brusande blandningar; färgämnen, sötningsmedel; vätmedel, såsom exempelvis lecitin, polysorbater, laurylsulfater; och allmänt icke toxiska och farmakologiskt inaktiva substanser som används i farmaceutiska beredningar.

Nämnda farmaceutiska beredningar kan tillverkas på känt ' När läkemedlet 'dara läkemedlet i ar1vmeae1smeaiet,o 7900792-8 _ o M sätt, exempelvis genom blandning, granulering, tablet- tering, sockeröverdragning eller filmöverdragning.

För behandling av allergisk astma kan föreningarna -enligt uppfinningen även administreras genom inhalation.

För sådan användning kan lämpliga kompositioner omfat- ta en suspension eller lösning av den aktiva bestånds- företrädesvis i form av ett salt, såsom natrium- för administrering medelst en konven- delen, saltet, tionell nebulisator. i vatten, Alternativt kan kompositionen omfat- ta en suspension eller en lösning av den aktiva bestånds- delen i ett konventionellt flytande drivmedel, såsom diklordifluormetan eller diklortetrafluoretan för admi- nistrering från en tryckbehållare, dvs en aerosol. inte är lösligt i drivmedlet kan det vara nödvändigt att tillföra ett samlösningsmedel såsom etanol, dipropylenglykol, ett ytaktivt medel till kompositionen för att suspen- ocn sådana ytaktiva medel kan vara vilka som.helst av de för detta ändamål isopropylmyristat och/eller vanligen använda, såsom nonjoniska ytaktiva medel, t ex lecitin.

Föreningarna enligt uppfinningen kan även admini- streras i form av pulver medelst en lämplig insufflations- anordning och i detta fall kan pulvren med fin partikel- storlek av den aktiva beståndsdelen blandas med ett spädmedel såsom laktos.

Därtill kan föreningarna enligt uppfinningen även administreras genom intradermal eller intravenös injek- tion på konventionellt sätt. Förutom den invändiga administreringen kan föreningarna enligt uppfinningen användas i kompositioner för topisk applikation, t ex som salvor, vätskor eller pastor för användning vid dermatologisk behandling. För dessa kompositioner kan den aktiva beståndsdelen blandas med konventionella oljiga eller emulgatorhjälpmedel. 7900792-8 Följande exempel belyser men begränsar inte förelig- gande uppfinning.

EXEMPEL 1 i _ 2'-hydroxi-5'-karbometoxi-acetofenon (9,7 g) löstes i 1:1 etylacetat-kloroform (100 ml) och bringades att reagera med-koppar(II)bromid (22,5 g) under omröring_ vid återflödestemperatur i 20 h.

(Efter kylning och filtrering tvättades den orga- niska lösningen med 5 % NaHCO3 och vatten, varpå den _ industades till torrhet i vakuum. Återstoden kristallise- rades ur etanol för att ge 2-brom-2'-hydroxi-5'-karbo- metoxi-acetofenon (8,5 g, smp 96-98°C), som löstes i metanol (ll,76 g) vid återflödestemperatur i 5 min. Efter kyl- ning, utspädning med vatten och filtrering, kristallif serades återstoden ur metanol för att ge 5-karbometoxi- -2H-bensofuran-2~on (2L6 g; smp lO2-l039C), vilken löstes 1 metanol (40 ml) som innehöll sa e H2so4 (0,3 ml) och bringades att reagera med bensaldehyd (1,6 g) vid återflödestemperatur i l h. Efter kylning filtre- rades fällningen samt tvättades med vatten till neueu tralitet: 5-karbometoxi-2-bensyliden-2H-bensofuran-3-on (2,1 g; smp l79-lso°c) erhölls een bringedes ett ree- gera med 37 % HCl (5 ml) i ättiksyra (15 ml) vid åter- flödestemperatur i 3 h.

Efter kylning filtrerades fällningen och tvätta- des med etanol samt vatten för att ge 5~karboxi-_2~bensy- llden-zn-bensefuren-s-en, smp 2as-zs7°c (1,5 g).

Genom att förfara på analogt sätt och utgående från lämpligt substituerad bensaldehyd erhölls följande föreningar: _ _ -karboxi-2-(2'-metyl-bensyliden)-2H-bensofuran-3-on, smp 2ss-2e7°c; -karboxi-2~(3'-metyl-bensyliden)-2H-bensofuran-3-on- smp 253-254°c; ïdimetylformamid (50 ml) p.790U792-8 l6 _ -karboxif2-(4f-metyl-bensyliden)-2H-bensofuran-3-on, smp 228-23o°c; l p e -karboxi~2-(4'-isopropylebensyliden)-2H-bensofuran-i -3Äon. du * l ExEMæEL 2 p -karbometoxi-2-(3'fhydroxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on, smp 214-2l7°C (20 mmol) framställd enligt exempel l med användning av 3'-hydroxi-bensaldehyd, bringades att reagera med 2-brompropan (50 mmol) i i närvaro av KZCO3 (50 mmol) under omröring vid 70°C i 20 h. Efter spädning med ís- vatten extraherades fällningen med etylacetat: det orga- niska skiktet indunstades till torrhet för att ge en återstod, vilken bringades att reagera med 1-% KOH i 95.% vid återflödestempera- tur i 10 min. ' _ _ WEfter kylning surgjordes reaktionsblandningen med etanollösning-(25 mmol) 23 % HCl och fällningen frånfiltrerades samt tvättades med etanol och vatten. Kristallisering ur etanol gav -karboxi-2-(3f-isopropoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- -3-om, smp 277-279°c. _ Genom att förfara på analogt sätt och utgående från lämpliga hydroxi-bensaldehyder erhölls följande föreningar: 7 57karboxi-2-(2'-isopropoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- -3~on, sm 245-246oC; -karboxi-2-(4'-isopropoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- -3-on, smp 256-2ss°c; -karboxi-2-(2'-metoxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3~on, smp 283-2s4°C; -karboxi-2-(3*-metoxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3-on, smp z77=279°c; -karboxi-2-(4'-metoxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3-on, smp 3o4~3oe°c.

EXEMEL 3 _ 5-karbometoxi-2-(2'-propoxi-bensyliden)-2H-benso- furam-3-pm, amp 16s~167°c (2,9 g) framställa enligt ~~m~ l5 7900792-8 17 exempel 1 med användning av 2-propoxi-bensaldehyd, bringades att reagera med litiumbromid (ll g) i dimetyl- formamid (60 ml) vid-återflödestemperatur i 6 h.

* Efter kylning surgjordes reaktionsblandningen med 23 % HCl och späddes med vatten, varpå fällningen fil- trerades, tvättades med vatten till neutralitet och kristalliserades ur etanol för att ge 5-karboxí-2-(2'f -propoxi~bensyliden)-2H-bensofuran-3-on, smp 228-229°C.

'Genom att förfara på analogt sätt erhölls följande föreningar: _ -karboxi-2-(2'-etoxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3-on, amp 272-274°c; l5-karboxi-2-(2'-butoxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3-on, smp 225-227°c; -karboxi-2-(2'-allyloxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3- ' *On- EXEMPEL 4 . -karbometoxi-2H-bensofuran-3-on (É,l g) löst i netanol (zo ml) sam innehöll av % Hcl (o,4 ml) bringa- des att reagera med 2,3,4-trimetoxi-bensaldehyd (2,87 g) vid återflödestemperatur i 1 h. .

Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med metanol-samt vatten till neutralitet för att ge -karbometoxi-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)~2H-benso- furan-3-on, smp 181-l83°C (2,4 g), som bringades att reagera med 1 % KOH i 95 % etanollösning (46 ml) vid âterflödestemperatur i 10 min. Efter kylning surgjordes reaktionsblandningen med 23 % H01 och fällningen från- filtrerades samt tvättades med etanol och vatten. Ytter- ligare rening med het etylacetat gav 5-karboxi-2-(2',3',4'- -trimetoxibensyliden)-2H-bensofuran-3-on, smp 247-249°c (1,3 g).

Genom att förfara på analogt sätt och med använd- ning av lämpliga disubstituerade samt trisubstituerade bensaldehyder erhölls följande föreningar: 79Û0¶92~8 \ 18. -karboxi-2-(2';3'*dimetoxi~bensyiidenf-2H-bensofuran- -3-on, smp.26s-2ea°c;¶ -karboxi-2~(2',4'-dimetoxi~bensyliden)-2Hfb§n§ofuran~ _;-on, smp 312-314°c; W “ ' _ 5-karboxi-2~(2',5'-dimetoxi-bensyliden)-ZH-bensofuranë -3-on, smp 264-26s°ç; .5-karboxi-2-(3',5'-dimeÉoxi~bensyliden)-2H-ben§ofuran- -3~on, smp 300-230100; -karboxí-2-(3',4'-dimetoxi~bensyliden)-2H-bensofuran- -3-Qn, smp 257~26o°c; -karboxi-2~(2'-etoxi~3'~metoxi~bensyliden)~2H-benso- furan-3-on, smp 267-269°C; -karboxi~2-(2'-metoxi-3'-etoxi-bensyliden)-2H*benso- furan43~on, smp 243-244°C; 7 -karboxi-2~(2'-isopropoxi-3'-metoxi-bensyliden)-2H- ~bensofuran-3-on, smp 262-263°C. ' 7 -karboxi-2-(2'-etoxi-5'-metoxi~bensyliden)-2H-bensø~ furan-3~on, smp 341-343oC; f ~karboxi-2-(2'-propoxi-5'-netoxi~bensy1iden)~2H-benso- fufan-3-on; -karboxi-2~(2'-allyloxi-5'-metoxi-bensyïíden)-2H-ben- I sofçran-3-on; ~karboxi-2-(2'-isopropoxi~5'-metoxi~bensyliden)-2H~ -bensofuran-3~on, snp 254-2570C; -karboxi-2-(2',4',5'-trimetoxi-bensylíden)-2H-benso- faran-3-on, smp 2ss~2s9°c; _5-karboxi-2-(3',4',5'-trimetøxi-bensyliåen)-ZH-benso~ furan-3-on, smp 292-z94°c. åxïßmßLi Genom att förfara enligt exenpel 4 och utgående från 5-karbometoxi-7~propyl~ samt 5~karbometoxi-7-a1lyl- -2H-bensofuran-3-on, framställdes följande föreningar: ~karboxi-7~propyl-2-(2',5'~dimetoxiÉbensy1iden)-2H- lO l nya (18 g) 7900792-'8 19 -bensofuran-3-on, smp 264-266°C; _ -karboxi-7-propyl¥2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)- ~2H~bensofuran-3-on, smp 241-242°C; U -karboxi-7-propyl-2-(3',4',5'-trimetoxi-bensyliden)- -2H-bensofuran-3-on,ismp 270-272°C; t -karboxi-7-propyl-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-bensyliden)- -2H-bensofuran-3~on; l -karboxi-7propyl-2-(2'-isopropoxi-5'-metoxi-bensyliden)- -2H-bensofuran~3-on; -karbpxi-7-a11y1-2-(2',s'-aimetoxi-bensyliaen)-2H-ben- sofuran-3-on; ' -karboxi-7~allyl-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)FZH- -bensofuran-3-on; EXEMPEL 6 J _ -karbometoxi-2H-bensofuran-3-on (14 gl löst i metanol (200 ml), som var mättad med gasformig HC1, bringades att reagera med 4-N,N-dimetylamino-bensalde- I vid rumstemperatur i 20 h. i , Efter indunstning till torrhet bringades åter- stoden att reagera med 37 % HCl (50 ml) i ättiksyra (150 ml) vid återflödestemperatur i 8 h.

Efter kylning, spädning med vatten och neutralise- ring med KZCO3 frånfiltrerades fällningen, tvättades med vatten och kristalliserades ur dimetylformamid. -karboxi-2-(4'-N,N-dimetylamino-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on (8,7 g).

Genom att förfara på analogt sätt framställdes föl- jande förening: -karboxi-2~(2'-N,N-dimetylamino-bensyliden)-2H-benso- furan~3-on.

EXEMPELI7 -karbometoxi-2H-bensofuran-3-on (10 g) löst i metanol (100 ml), som innehöll p-toluensulfonsyra (1 g), bringades att reagera med Z-tiofen-karboxaldehyd vid âterflöde i 2 h. 7900792-8 g Efter kylning filtreradeš fällningen samt tvättades _med metanol och vatten för att ge 5-karbometoxi~2-(2-teny- i liaen)-zfl-bensofuran-a-øn, smp 1ss-1s7°c (8,9 g), som bringades att reagera med litíumbromid (40 g)gi dimetyl- formamid (zoo m1) vid.. 1oo°c i 2o h.

Efter kylning späddes¿reaktionsblandningen med is- vatten och surgjordes med 37 % HCl. Fällningen filtrera- des, tvättades med vatten till neutralitet och kristalli- vserades ur etanol för att ge 5-karboxi-2-(2-tenyliden)- -ZH-bensofuran-3-on, smp 310-3l2°C (5,3 g).

Genom att förfara på analogt sätt erhålls följande 'föreningar: -karboxi-2-(5-metyl-2-tenyliden)-2H-bensofuran-3-on, temp 293-29s°c; -karboxi-2-(Bfmetyl-2-tenylíden)-2H-bensofuran-3-on, smp 315-3l7°C; -karbometoxi~2-(2-furfuryliden)-2H-bensofuran-3-on, smp 191-l93oC; ' -karbometoxi-2-(5-metyl-2-furfuryliden)-2H-bensofuran- -3-on, smp 155-l57°C; -karboxí-2-(2-furfuryliden)-2H~benšofuran-3-on; -karboxi-2-(5-metyl~2-furfuryliden)-2H-bensofüran-3-on.

EXEMPEL 8 l -karboxi-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)-2H- -bensofuran-3~on (7 g) bringades att reagera med etyl- joaia (5,4 g) och vattenfritt 1<2co3 (6,3 g) i aimetyl- formamid (70 ml) under omröring vid rumstemperatur i 4 h. Efter spädning med vatten filtrerades fällningen och kristalliserades ur 95 % etanol för att ge 5-karbet- oxi-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- -3-on (5,7 g).

Genom att förfara på analogt sätt erhölls följande föreningar: -karbetoxi-2-(2',É'-dimetoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- -3-on; 7900792-8 e 21 -karbetoxi-2-(2'-etoxi-S'-metoxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on; -karbetoxi-2-(3',4',5'-trimetoxi-bensyliden)-2H- -bensøfuran-3-on; _ -karbetoxi-2-(2'-isopropogi-5'-metoxi-bensy1iden)- -2H-bensofuran-3-on; -karbetoxi-2-(2'-propoxi-5'-metoxi-bensyliden)-2H- -bensofuran-3-on; -karbetoxi-2-(2'-allyloxiÉ5'~metoxi-bensyliden)-2H- -bensofuran-3-on.

EXEMEL 9 Genom att förfara enligt exempel 7 framställdes isopropyl-, n-l-hexyl- och n-l-undek§1estrarna av följande föreningar: _ -karboxi-2-(2',5'-dimetoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- -3-on; _ -karboxi-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on; ' s-karbøxi-z - (z ' , 3' , 4 ' -trimetoxi-bensylidèn) -zn-benso- furan-3-on; -karboxi-2-(3',4',5'~trimetoxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-øn; -karboxi~2-(2'-isopropoxi-5'-metoxi-bensyliden)-2H- -bensofuran-3-on; ~karboxi-2-(2'-propoxi-5'-metoxi-bensyliden)-2H-bensq- furan-3-on; ' -karboxi-2-(2'-allyloxi-5'-metoxi-bensyliden)-2H- -bensofuran-3-on. ' EXEMPEL-10 -karboxi-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)-2H- -bensofuran-3-on (ll g) bríngades att reagera med tionyl- klorid (6 ml) i dioxan (100 ml) vid återflödestempera- tur i 1 h, varpå blandningen indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i dioxan (80 ml) och trietyl- 'amin (2 ml ) samt bringades att reagera med 2-dietylamino- l5 7900792-8 22 -etanol (4 ml) vid rumstemperatur i 20 h. Efter spädning med vatten filtrerades fällningen samt löstes i etyleter (100 ml) och behandlades med en stëkiometrisk mängd HCI i eter. Fällningen filtrerades, tvättades med etyleter och löstes i vatten. Blandningen gjordes alkalisk med KZCO3 och filtrering av fällnihgen gav l 2-dietylaminoetylester av 5~karboxí-2-(2',3',4'-trimetoxi- -bensyliden)-2H-bensofuran-3-on (7,1 g). l Genom att förfara på analogt sätt framställdes följande föreningar: . 2-dietylaminoetylester av S-karboxi~2-(2',5f-dimetoxi- -bensyliden)-2H-bensofuran-3~on; ~ ¿ ~ 2-dietylaminoetylester av 5-karboxi-2-(2'-etox1-5'- l'-metoxi-bensyliden)-ZH-bensofuran-3-on; 2-dietylaminoetylester av 5~karboxi-2-(3',4',5'-tri- metoxi-bensyliden)-2H-bensofuranf3-on; _ 2-dietylaminoetylester av 5-karboxi-2-(2!-isopropoxi- -5'-metoxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3¿on; 2-dietylaminoetylester av 5~karboxi-2-(2'~propoxi~5'- -metoxi-bensyliden)~2H-bensofuran-3-on; J . Zedietylaminoetylester av 5-karboxi-2-(2'-ally1oxi- -5'-metoxi-bensyliden)-2H-bensofuran-3-on; EXEMPEL 11 Genom att förfara enligt exempel 9 framställdes 2-dimetylaminoetylestrarna av följande föreningar: -karboxi-2-(2',5'-dimetoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- f3-on; . -karboxir2-(2'-etoxi-5'-metoxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on; * i s-karboåi-z- (3 ' , 4 ' , 5 ' -trinetexi-bensyliden) -zfl-benso- - furan-3-on; -karboxi-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)~2H-benso- furan-3-on. ' EXEMEL-12 , _ -karboxi~2-(2',3'j4'-trimetoxi-bensyliden)-2H- lo 7900792-8 23 . -bensofuran-3-on suspenderad i bensen bringades att reagera med en stökiometrisk mängd av 50 % NaH vid rumstemperatur under omröring 1 20 h.

Efter filtrering och tvättning med bensen samt' aceton erhölls natriumsaltet av 5-karboxi-2-(2',3',4'- trimetoxi~bensyliden)f2H-bensofuran-3-on.

Genom att förfara på analogt sätt erhölls natrium- salterna av följande föreningar: -karboxi-2-(2',5F-dimetoxi-bensyliden)-2H-bensofuran- -3-onå -karboxi-2-(2'-etoxi-5'~metoxi-bensyliden)~2H-benso- furan-3-on; -5-karboxi-2-(3',4f,5'-trimetoxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on. I 0 EXEMPEL 13 Tabletter, som var och en vägde 300 mg och innehöll 100 mg av den aktiva substansen, framställdes eflwtfifimæz ' _ Komgosition (för lo ooo tabletter) -karboxi-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)- -2H-bensofuran-3-on 1000 g laktos 1420 g majsstärkelse 475 g talkpulver 7 75 g magnesiumstearat' 30 g -karboxi-2-(2',3',4'-trimetoxi~bensyliden)-2H-ben- sofuran-3-on, laktos och hälften av majsstärkelsen blan- ' dades. Blandningen tvingades därefter genom en sikt med en maskvidd av 0,5 mm. Majsstärkelse (35 g) suspenderades i varmt vatten (350 ml). Den resulterande pastan använ-- des för att granulera pulvret. Granulerna torkades, krossades på en sikt med en maskvidd av 1,4 mm, varpå den resterande mängden av stärkelse, talk och magnesium- stearat tillsattes, omrördes försiktigt och bearbetades till tabletter med användning av stansar med 8 mm dia- meter. 7 í 7900792-s+ . .

EåEëEÉÉ;líH. H Ae posolbeïredning; _ _ s-karbogi-2-<2-,s',4'-:r1metox1fbensy11aefia- -ZH-*bensofuran-B-on - 2 %' ' etánol 10 i lecitin » 7 ' - 0,2 i blandning av -diklordïfluonrnetan øch diklortetrafluoretan (70:31) blan-ñlxxing) í ' 100 *i

Claims (6)

10 '15 20 25 substituerad med en grupp -N , 7900792-8 25 PATENTKRAV l. Förening med formeln (I) 0:30 HOOC c==cx-R2 (I) i vilken R är väte eller Cl-C12-alkyl, som är osubstituerad eller Rs \\\\ där R3 och R4 är H4 oberoende av varandra valda bland väte och Cl-C6-alkyl, Rl är väte, C3-C6-alkenyl eller Cl~C6-alkyl, R2 är (a) tienyl eller furyl, varvid tienyl- och furyl- substituerade med en R grupperna är osubstítuerade eller 5 metylgrupp, eller (b) en grupp ~ där R5, Rs Rv R6 och R7 är oberoende av varandra valda bland (a') väte, (b') en grupp ~(O)n-R8, där är väte eller C -C -alkenyl eller C -C ~alkyl, och 3 4 l 6 n är noll eller l och R8 (c') en dimetylaminogrupp, samt farmaceutiskt acceptabla salter därav.

1. 2. Förening enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den valts från den grupp som består äVZ 10 15 20 25 30 _ -.-.--- ._-..._-.-- 7900792-8 _26 5-karboxi~2-(2',5'-dimetoxi-bensyliden)f2H-bensofuran- -3-on; - I 5-karboxi-2-(2'~etoxi-5'-metoxi~bensyliden)~2H-benso- furan-3-on; _ _ 5-karboxi-2-(2'-propoxi-5'-metoxí-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on; 5-karboxi~2-(2'~isopropoxi-5'-metoxi-bensyliäen)-2H- -bensofuran-3-on; 'saiarboxi-z- <2' -ailylcxi-s ' -mtoxi-bensyliaen) -zn- ~bensøfuran-3~on; '5-karboxi-2-(2',3',4'-trimetoxi-bensyliden)-2H-benso- faran-3-on; 5-karboxi-2-(3',4',5'-trimetoxi-bensyliden)-2H-benso- furan-3-on;

2. -dietylaminoetylester av 5-karboxi-2-(2',3',4'-trimetoxi- -bensyliden)-2H-bensofuran-

3. -on; 2?dimety1aminoetylester av 5-karboxi-2-(2',3',4'-tri- metoxi-bensyliden)-ZH-bensofuran-3-on, oeh farmaceutiskt acceptabla salter därav. 3. Salt av en förening enligt kravet 2, k ä n - n e t e c k n a t därav, att saltet är natriumsaltet.

4. Salt av en förening enligt kravet 2, k ä n - n e t e c k n a t av en 2-dimetylaminoetylester eller dietylaminoetylester därav, att saltet är hydrokloríden därav.

5. Förening enligt kravet 4, k ä n n e t e c k - n a ä därav, att_den basiska estern är 2-dietylamíno- etanol- eller 2-dimetylaminoetanolestern. 6. Öl-C6~alkylester av en förening enligt kravet 2, kgä n n e t e c k n a d därav, att Cl-C

6. -alkylgruppen är metyl, etyl, isoprøpyl, t-butyl eller hexyl.