KR101652199B1 - 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

신규 벤조퓨란온 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물은 대장에 대한 염증을 억제하는 효과가 우수하여 염증성 장질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 또는 건강식품 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규 벤조퓨란온 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물{Novel benzofuranone compound, preparation method thereof and composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증성 장질환(inflammatory bowel disease)은 장에 만성적인 원인 불명의 염증을 일으키는 질환으로 궤양성 대장염과 크론병으로 나눌 수 있다. 궤양성 대장염은 대장의 점막에 진무름(미란)이나 궤양이 연속적으로 형성되는 질환으로 혈변, 점혈변, 설사, 복통이 일어나고, 중증인 경우에는 발열, 체중감소, 빈혈 등의 전신성 증상이 나타난다. 또한, 크론병은 입에서 항문에 이르는 소화관의 임의 부위에 궤양 등의 병변이 비연속적으로 발생하는 질환으로서, 복통, 설사, 혈변과 더불어, 중증의 경우에는 발열, 체중감소, 전신 권태감, 빈혈 등의 증상이 나타난다. 궤양성 대장염 및 크론병 모두 일시적으로 증상이 좋아지다가 재발이 반복되는 만성 난치성 질환이다. 염증성 장 질환의 발생 원인이나 병태생리에 대해서는 아직까지 명확히 알려져 있지 않지만, 유전적 요인, 장내 세균이나 음식물 등의 환경적 요인, 면역학적 요인 등이 복합적으로 발생기전에 관여하리라 추정되고 있다.
종래, 궤양성 대장염 및 크론병의 발생율은 서양인에게 높다고 알려져 있었으나, 최근 식습관 등 생활 습관의 변화로 인해 우리나라를 비롯한 동양에서도 환자수가 급증하고 있다. 그럼에도 불구하고 원인이 불분명한 이유 등으로 근본적 치료법은 아직 확립되어 있지 않아 완전한 치료를 목표로 하는 것이 아니라 증상의 진행을 지연 및 완화시키고, 이러한 상태를 가능한 한 장기간 유지하는 약제가 사용되고 있는 실정이다. 이러한 대중요법을 위한 약제로서는 주로 아미노살리실산 제제, 부신피질 스테로이제, 면역억제제, TNF-α 단일클론항체 등이 사용되고 있지만, 다양한 부작용이 보고되고 있다. 예를 들어, 아미노살리실산 제제로서 자주 사용하는 설파살라진은 구역질, 구토, 식욕부진, 발진, 두통, 간장해, 백혈구 감소, 이상 적혈구, 단백뇨, 설사 등의 부작용이 보고되고 있다. 부신피질 스테로이드제인 프레드니솔론은 경구투여, 관장, 좌약, 정맥 주사 등으로 사용되지만 위궤양이나 장기 사용에 의한 대퇴 골두 괴사 등 부작용이 강하다. TNF-α 단일클론항체인 Infliximab는 1998년 미국 FDA로부터 크론병 치료제로 허가를 받은 후 크론병 환자들을 치료하기 위해 사용되었으나, 범혈구 감소, 약물유발 낭창, B형 간염/결핵 재활성 등의 부작용이 나타나고 있다. 또한 미국 FDA는 Infliximab와 다른 종양괴사 인자(Tumor Necrosis Factor, TNF) 저해제들을 사용하는 경우 림프종과 다른 암의 위험이 증가될 수 있음을 의사들에게 경고하고 있다.
따라서, 현재 사용하고 있는 염증성 장질환 치료제보다 우수한 효과, 안전하고 부작용이 적은 새로운 염증성 장질환 치료제 개발이 절실히 요구된다.
대한민국 공개특허 10-2012-0017465
이에 본 발명자들은 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물에 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상 상태와 같이 유지시키고, TNF-α의 활성을 억제 또는 감소시키는 활성이 있다는 것을 규명함으로써 염증성 장질환의 예방 또는 치료제로 사용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 억제용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
신규 벤조퓨란온 유도체 화합물, 그 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물은 (Z)-2-((5-클로로퓨란-2-일)메틸렌)벤조퓨란-3(2H)-온; 및 (Z)-2-((5-클로로티오펜-2-일)메틸렌)벤조퓨란-3(2H)-온으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물의 제조 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 TNF-α의 발현을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병, 베체트병에 수반되는 장 병변, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 및 회장 낭염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 억제용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물은 대장에 대한 염증을 억제하는 효과가 우수하여 염증성 장질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 또는 건강식품 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 염증성 장질환 in vitro 모델에서 본 발명의 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물의 염증 억제 정도를 확인한 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물, 그 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure 112015053739816-pat00001

본 발명의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가 염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 몰 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유기산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알카리토 금속염은, 예를들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트 숙시네이트 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은, 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기 용매 및 산화 알루미늄의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112015053739816-pat00002
(상기 반응식 1에서, R은 할로겐 원자이고, 화학식 1a 및 1b는 화학식 1에 포함된다.)
본 발명에 따른 제조 방법에 있어서, 상기 유기 용매로는 디클로로메탄, 에탄올, 메탄올 또는 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있으며, 실온에서 2-4 시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
생성물은 세척, 농축, 에틸 아세테이트 추출, 건조, 컬럼 크로마토 그래피 등의 추가 단계를 통하여 정제할 수 있으며, IR, NMR, 녹는점(mp) 측정 등을 통하여 구조 및 물리화학적 특성을 분석할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 상기와 같은 방법으로 수득한 본 발명의 화합물이 대장의 염증을 효과적으로 억제하는 효과가 있어 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물로 사용하기 적합함을 규명하였다.
본 발명에서 상기 "염증성 장질환"은 장에 발생하는 원인 불명의 만성적인 염증을 뜻하며, 통상적으로 특발성 염증성 장질환인 궤양성 대장염과 크론병을 지칭하지만 우리나라에 비교적 흔한 장형 베체트병도 이에 속한다고 할 수 있다. 넓은 의미로는 세균성, 바이러스성, 아메바성, 결핵성 장염 등의 감염성 장염과 허혈성 장질환, 방사선 장염 등의 모든 장에 발생하는 염증성 질환을 통칭하기도 한다.
그러므로 본 발명에 따른 상기 조성물은 염증성 장질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
상기 "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본 명세서에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 염증성 장질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 염증성 장질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,
(2) 염증성 장질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함,
(3) 염증성 장질환을 경감시킴.
(4) 염증성 장질환의 재발을 예방함, 및
(5) 염증성 장질환의 증상을 완화함(palliating).
본 발명에 따른 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 염증성 장질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 그의 염의 약학적으로 유효한 양은 0.5 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.5 ~ 5 mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 염증성 장질환 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 "약학적으로 허용 가능한"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있고, 본 발명에 따른 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 염증성 장질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 조성물을 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약제를 제공할 수 있으며, 나아가 본 발명은 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
한편, 본 발명은 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 증상을 개선 또는 예방할 수 있는 식품용 조성물을 제공할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 식품용 조성물은 염증성 장질환 증상의 개선 또는 예방에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본 발명에서 상기 "식품"이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본 발명에 따른 상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 "기능성 식품"이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내 조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 "음료"란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 면역질환 증상의 개선 또는 예방용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본 발명의 염증성 장질환 증상의 개선 또는 예방을 위한 식품용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
< 참고예 1>
<1-1> 시약 및 재료
화합물은 출발물질을 원료로 사용하였으며 시약을 회사(Aldrich Chemical Co., Junsei 또는 기타 화학 회사)으로부터 구입하여 추가의 정제 단계 없이 사용하였다. 용매 (HPLC 급 acetonitrile (ACN) 및 메탄올)는 회사(Burdick 및 Jackson, USA)에서, 구입하였고 Thin-layer chromatography (TLC) 및 컬럼 크로마토그래피 (CC)은 제품(Kieselgel 60 F254 ;Merck) 및 실리카겔 (Kieselgel 60, 230-400 mesh, Merck)을 각각 사용하였으며, 합성 화합물들은 TLC 플레이트에서 UV 자외선 (단파장 및 장파장 모두). NMR 스펙트럼은 회사(Bruker AMX 250; 250 MHz, FT: 1H NMR 및 62.5 MHz: 13C NMR) 제품을 사용하고 화학이동(δ)은 TMS로부터 계산되어 ppm 및 결합상수(coupling constants (J)hertz (Hz))로 표시하였다. 녹는점은 기기(electrothermal 1A 9100 digital melting point apparatus)를 이용하여 튜브(open capillary tubes)로 기록하고 보정하지 않았다.
<1-2> HPLC 분석
HPLC 분석은 하기 조건(gradient-controlled HPLC system)으로 사용하였다.
- 펌프: Shimadzu LC-10AT pumps
-조절기: Shimadzu system controller (SCL-10A VP)
- 탐지기: photo diode array detector (SPD-M10A VP) (Shimadzu Class VP 프로그램 이용).
- 시료 주입: 시료용량(10㎕)을 컬럼(Waters X- TerraμM reverse-phase C18 컬럼 (4.6 ⅹ50 mm)에 주입하여 (1) A중 B 100-60%로 15 분간 흘려 보내고 (2) A중 B 60-100%로 15분간 유속(1.0 mL/min)으로 경사희석으로 흘려 보냈다(254 nm UV 탐지) (이동상 A: 20 mM ammonium formate (AF)으로 이중 희석되고 B는 물 중 90% ACN에서 20 mM AF로 이중 희석됨). 화합물의 순도는 (%)로 표시함.
<1-3> ESILC / MS 분석
ESI LC/MS 분석은 프로그램(Xcalibur)을 이용하여 기기(Finnigan LCQ AdvantageLC/MS/MS spectrometry)로 수행하였다.
ESI LC/MS 분석은 LC는 시료용량(2㎕)을 컬럼(Waters Atlantis C18 column (2.1ⅹ0 mm, 3 μM))에 주입하여 (1) 100% 증류수 (A) 및 (2) 100% ACN (B)로 이동상을 구성하여 유속(200 μL/min)으로 경사희석으로 흘려 보냈다 초기 이동상 조기 조성은 10% B로 하고 프로그램된 순서로 5분 후 선형으로 90% B 으로 변화시키고 15분 후에 10% B 로 흘려 보냈다. MS 이온화 조건은 하기와 같다: 시쓰 가스(Sheath gas) 유속: 70 arb, 옥스 가스(aux gas) 유속: 20 arb, I spray voltage: 4.5 KV, capillary 온도 215 ℃, 컬럼 온도 40 ℃, capillary voltage: 21 V, tube lens offset: 10 V.Retention time은 분(minutes)으로 함.
< 실시예 1>
(Z)-2-((5- 클로로퓨란 -2-일)메틸렌) 벤조퓨란 -3(2H)-온(1a)의 제조
3-쿠마란온 (1.07 g, 8 mmol) 및 5-클로로퓨란-2-카르브알데히드 (1.04 g, 8 mmol)를 디클로로메탄의 존재하에서 실온에서 3 시간 동안 Al2O3로 처리하였다. 다음으로, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 회전 증발기를 이용하여 농축시켰다. 다음으로, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압에서 증발시키고, 이를 다음으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/n-헥산의 구배 용리를 이용하여 정제하여 (Z)-2-((5-클로로퓨란-2-일)메틸렌)벤조퓨란-3(2H)-온(1a)을 1.2 g (4.87 mmol, 60.8 %)의 황색 고체로 얻었다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:7, v / v): 0.25; mp 118.3-118.7 ℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (d, J = 7.82 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-4), 7.77 (d, J = 7.55 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-6), 7.54 (d, J = 8.22 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-7), 7.32 (d, J = 7.37 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-5), 7.26 (d, J = 3.67 Hz, 1H, 클로로퓨릴 H-3), 6.85 (s, 1H, =CH-), 6.80 (d, J = 3.61 Hz, 1H, 클로로퓨릴 H-4).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 182.98, 165.25, 148.28, 144.46, 138.75, 137.69, 124.31, 124.18, 121.20, 120.16, 113.34, 110.92, 99.74.
< 실시예 2>
(Z)-2-((5- 클로로티오펜 -2-일)메틸렌) 벤조퓨란 -3(2H)-온(1b)의 제조
3-쿠마란온 (0.93 g, 7 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-카르브알데히드 (0.74 g, 7 mmol)을 디클로로메탄의 존재하에서 실온에서 3 시간 동안 Al2O3으로 처리하였다. 다음으로, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 회전 증발기를 이용하여 농축시켰다. 다음으로, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압에서 증발시키고, 이를 다음으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/n-헥산의 구배 용리를 이용하여 (Z)-2-((5-클로로티오펜-2-일)메틸렌)벤조퓨란-3(2H)-온(1b)을 1.12 g (4.29 mmol, 61.3 %)의 황색 고체로 얻었다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:7, v / v): 0.23; mp 153.4-153.8 °C
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 7.82, 1.32 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-4), 7.63 (td, J = 8.47, 1.42 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-6), 7.31 (d, J = 8.32 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-7), 7.25 (d, J = 3.72 Hz, 1H, 클로로티에닐 H-3), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-5), 7.0 (s, 1H, =CH-), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 클로로티에닐 H-4).
13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 182.95, 165.69, 144.90, 138.04, 135.29, 134.53 (2C), 128.58, 124.68, 124.59, 121.80, 113.58, 106.83.
제조된 화합물의 구조, 수율 및 녹는점을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112015053739816-pat00003

< 실험예 >
염증성 장질환의 in vitro 모델에서 본 발명의 신규 벤조퓨란온 화합물의 염증 억제 활성
본 발명자들은 상기 실시예에서 준비된 본 발명의 신규 벤조퓨란온 화합물들의 염증성 장질환 in vitro 모델에서의 염증 억제 활성 여부를 알아보기 위하여 하기와 같이 실험을 진행하였다.
먼저, 인간대장암 세포주 HT-29 세포(American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA)를 10% 태아소혈청(FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 2mmol/L 글루타민을 함유한 RPMI 1640에서 배양하고, 95% 공기 및 5% CO2의 환경 하 37℃에서 상기 세포주를 유지하였다. 이하 실험은 36계대 이하인 세포를 사용하였다.
세포들은 0.25% 트립신 및 1% EDTA를 함유한 D-PBS(Dulbecco's phosphate buffered saline)를 이용하여 주단위로 계대배양 하였다. 배양 배지는 이틀마다 교체하였다. 컨플루언트하게 자란 후, 1:5 비율로 분할하여 서브컬쳐 하였다.
실험을 위하여, 혈청 함유 배지를 포함하는 플라스틱 세포배양 웰에 세포를 분주하고, 24시간 동안 부착시켰다. 그후, 모든 실험은 혈청 없는 조건에서 수행되었다.
각 세포는 TNF-α의 자극 1시간 전에 실시예에서 제조한 각 화합물들로 전처리되었다. 각 화합물들의 스탁 용액은 디메틸설폭사이드(DMSO)로 준비되었고, 이때 실험 배지에 사용된 DMSO의 최종 최대농도는 0.1% 이하이었다. 대조군과 TNF-α만으로 처리된 세포는 0.1% DMSO를 함유한 실험 배지로 전처리되었다.
이때 양성 대조군으로, 20mM의 5-아미노살리실산(5-ASA)을 사용하였다. 상기 5-ASA는 IBD에서 활성화된 염증성 서열을 저해하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
염증성 장질환의 in vitro 모델에서 신규 벤조퓨란온 화합물의 염증 억제 활성을 측정한 결과를 도 1 및 표 2에 나타내었다.
Figure 112015053739816-pat00004

도 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 신규 벤조퓨란온 화합물인 TBI-10-1 및 TBI-10-2는 TNF-α에 의해 발현된 염증성 반응에 대하여 각각 62.2 및 75.1% 억제하는 효과를 나타내었으며, 이는 양성대조군인 5-ASA (43.8%)보다 효능이 우수함을 알 수 있었다.
따라서, 상기의 결과로 본 발명의 신규 벤조퓨란온 화합물은 염증성 장질환의 치료에 효과적임을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112016053299144-pat00005

    (상기 식에서, X는 S이고, R은 할로겐 원자이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물은,
    (2) (Z)-2-((5-클로로티오펜-2-일)메틸렌)벤조퓨란-3(2H)-온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    유기 용매 및 산화 알루미늄의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 제 1 항의 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물의 제조 방법.
    [반응식 1]
    Figure 112016063940542-pat00010

    (상기 반응식 1에서, R은 할로겐 원자이고, 화학식 1b는 화학식 1에 포함된다.)
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 디클로로메탄, 에탄올, 메탄올 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 반응은 실온에서 2-4 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물의 제조 방법.
  5. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112016053299144-pat00008

    (상기 식에서, X는 S 또는 O이고, R은 할로겐 원자이다.)
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 TNF-α의 발현을 억제 또는 감소시키는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 염증성 장질환은 크론병, 베체트병에 수반되는 장 병변, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 및 회장 낭염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  8. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 염증성 장질환 개선 또는 예방용 건강기능식품.
    [화학식 1]
    Figure 112016053299144-pat00009

    (상기 식에서, X는 S 또는 O이고, R은 할로겐 원자이다.)
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