KR101734650B1 - 신규한 벤질리덴 디하이드로 인덴온계 화합물 및 이를 함유하는 염증성 장질환 치료용 조성물 - Google Patents
신규한 벤질리덴 디하이드로 인덴온계 화합물 및 이를 함유하는 염증성 장질환 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 신규한 화합물은 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상 상태와 같이 유지시키는 효과가 우수하고, 대장에 대한 염증을 억제하는 효과가 우수하여 염증성 장질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 벤질리덴 디하이드로 인덴온계 화합물 및 이를 함유하는 염증성 장질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증성 장질환(inflammatory bowel disease)은 장에 만성적인 원인 불명의 염증을 일으키는 질환으로 궤양성 대장염과 크론병으로 나눌 수 있다. 궤양성 대장염 및 크론병 모두 일시적으로 증상이 좋아지다가 재발이 반복되는 만성 난치성 질환이다. 염증성 장 질환의 발생 원인이나 병태생리에 대해서는 아직까지 명확히 알려져 있지 않지만, 유전적 요인, 장내 세균이나 음식물 등의 환경적 요인, 면역학적 요인 등이 복합적으로 발생기전에 관여하리라 추정되고 있다. 궤양성 대장염 및 크론병의 발생율이 급증하고 있음에도 불구하고 원인이 불분명한 이유 등으로 근본적 치료법은 아직 확립되어 있지 않아 근본적 치료가 아닌 증상의 진행을 지연 및 완화시키는 약제가 사용되고 있는 실정이다.
이러한 대중요법을 위한 약제로서는 주로 아미노살리실산 제제, 부신피질 스테로이제, 면역억제제, TNF-a 단일클론항체 등이 사용되고 있지만, 다양한 부작용이 보고되고 있다. 예를 들어, 아미노살리실산 제제로서 자주 사용하는 설파살라진은 구역질, 구토, 식욕부진, 발진, 두통, 간장해, 백혈구 감소, 이상 적혈구, 단백뇨, 설사 등의 부작용이 보고되고 있다. 부신피질 스테로이드제 인 프레드니솔론은 경구투여, 관장, 좌약, 정맥 주사 등으로 사용되지만 위궤양이나 장기 사용에 의한 대퇴 골두 괴사 등 부작용이 강하다. TNF-a 단일클론항체인 Infliximab는 1998년 미국 FDA로부터 크론병 치료제로 허가를 받은 후 크론병 환자들을 치료하기 위해 사용되었으나, 범혈구 감소, 약물유발 낭창, B형 간염/결핵 재활성 등의 부작용이 나타나고 있다. 또한 미국 FDA는 Infliximab와 다른 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor, TNF) 저해제들을 사용하는 경우 림프종과 다른 암의 위험이 증가될 수 있음을 의사들에게 경고하고 있다.
본 발명의 목적은 현재 사용하고 있는 염증성 장질환 치료제보다 우수한 효과, 안전하고 부작용이 적은 새로운 염증성 장질환 치료제를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 벤질리덴 디하이드로 인덴온계 화합물, 그 이성체 및 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명자들은 (E)-2-벤질리덴-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 화합물이 소장두께 및 대장 길이를 정상 상태와 같이 유지시키고, TNF-a의 활성을 억제 또는 감소시키는 활성을 가짐을 규명함으로써 염증성 장질환의 예방 또는 치료제로 사용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 (E)-2-벤질리덴-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
(상기 식에서, X, X', 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, C1-C6 저급 알킬기, 및 할로겐 중에서 선택되고, Z는 탄소(C), 산소(O), 및 황(S) 중에서 선택되며, n은 1 또는 2이다.)
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화학식 1에서, Y는 히드록시기(OH)이고, X 및 X'는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기(OH), 메톡시기(OCH3) 또는 클로로기(Cl) 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3 내지 30의 화합물 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 하기 화학식 1-1의 (E)-2-(3-하이드록시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 화합물, 하기 화학식 1-2의 (E)-2-(3-메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 화합물, 및 하기 화학식 1-3의 (E)-2-벤질리덴-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 화합물 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 인덴온 화합물을 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상상태와 같이 유지 시키는 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 TNF-a의 발현을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병, 베체트병에 수반되는 장 병변, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 및 회장 낭염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화학식 1, 바람직하게는 상기 화학식 1-1, 1-2, 및 1-3 으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성장질환 억제용 건강기능식품을 제공한다.
발명에 따른 신규한 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물을 함유한 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상 상태와 같이 유지시키는 효과가 우수하고, 대장에 대한 염증을 억제하는 효과가 우수하다.
도 1 은 염증성장질환 in vitro 모델에서 코드명 TI-1-76, 78, 88의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물의 염증 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 2는 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 1mg/kg, 10mg/kg을 각각 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 무게를 측정한 결과이다.
도 3는 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 1mg/kg, 10mg/kg을 각각 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 소장의 두께 및 대장의 길이를 확인한 결과이다.
도 4는 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 1mg/kg, 10mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 대장 무게를 측정한 결과이다.
도 5는 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 1mg/kg, 10mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 MPO 활성을 측정한 결과이다.
도 6은 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10mg/kg, 30mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 소장의 두께 및 대장의 길이를 확인한 결과이다.
도 7은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10mg/kg, 30mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 무게를 측정한 결과이다.
도 8은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10/, 30/을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 대장 무게를 측정한 결과이다.
도 9는 염증성장질환 in vitro 모델에서 코드명 TM-1-155 내지 TM-1-165의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물의 염증 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 10은 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-162의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10mg/kg, 30mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 소장의 두께 및 대장의 길이를 확인한 결과이다.
도 11은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-162의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10mg/kg, 30mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 무게를 측정한 결과이다.
도 12은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-162의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10mg/kg, 30mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 대장 무게를 측정한 결과이다.
도 13은 염증성장질환 in vitro 모델에서 코드명 TM-1-166 내지 TM-1-172의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물의 염증 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 14는 염증성장질환 in vitro 모델에서 코드명 TM-1-133, 152, 153, 122, 123, TBI-9-1, 10-1, 11-1, 및 TI-1-186, 187의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물의 염증 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 15은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78, TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 25mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 무게를 측정한 결과이다.
도 16은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78, TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 25mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 대장 무게를 측정한 결과이다.
도 17은 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78, TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 25mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 소장의 두께 및 대장의 길이를 확인한 결과이다.
도 2는 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 1mg/kg, 10mg/kg을 각각 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 무게를 측정한 결과이다.
도 3는 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 1mg/kg, 10mg/kg을 각각 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 소장의 두께 및 대장의 길이를 확인한 결과이다.
도 4는 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 1mg/kg, 10mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 대장 무게를 측정한 결과이다.
도 5는 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 1mg/kg, 10mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 MPO 활성을 측정한 결과이다.
도 6은 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10mg/kg, 30mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 소장의 두께 및 대장의 길이를 확인한 결과이다.
도 7은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10mg/kg, 30mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 무게를 측정한 결과이다.
도 8은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10/, 30/을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 대장 무게를 측정한 결과이다.
도 9는 염증성장질환 in vitro 모델에서 코드명 TM-1-155 내지 TM-1-165의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물의 염증 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 10은 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-162의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10mg/kg, 30mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 소장의 두께 및 대장의 길이를 확인한 결과이다.
도 11은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-162의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10mg/kg, 30mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 무게를 측정한 결과이다.
도 12은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-162의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 10mg/kg, 30mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 대장 무게를 측정한 결과이다.
도 13은 염증성장질환 in vitro 모델에서 코드명 TM-1-166 내지 TM-1-172의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물의 염증 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 14는 염증성장질환 in vitro 모델에서 코드명 TM-1-133, 152, 153, 122, 123, TBI-9-1, 10-1, 11-1, 및 TI-1-186, 187의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물의 염증 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 15은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78, TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 25mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 무게를 측정한 결과이다.
도 16은 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78, TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 25mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 대장 무게를 측정한 결과이다.
도 17은 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장 질환 유도 동물모델에 코드명 TI-1-78, TI-1-188의 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 25mg/kg을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 소장의 두께 및 대장의 길이를 확인한 결과이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 하기의 정의를 가지며 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미에 부합된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
용어 "약"이라는 것은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 25, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.
본 명세서를 통해, 문맥에서 달리 필요하지 않으면, "포함하다" 및 "포함하는"이란 말은 제시된 단계 또는 구성요소, 또는 단계 또는 구성요소들의 군을 포함하나, 임의의 다른 단계 또는 구성요소, 또는 단계 또는 구성요소들의 군이 배제되지는 않음을 내포하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에서 "염증성 장질환"은 장에 발생하는 원인 불명의 만성적인 염증을 뜻하며, 통상적으로 특발성 염증성 장질환인 궤양성 대장염과 크론병을 지칭하지만 우리나라에 비교적 흔한 장형 베체트병도 이에 속한다고 할 수 있다. 넓은 의미로는 세균성, 바이러스성, 아메바성, 결핵성 장염 등의 감염성 장염과 허혈성 장질환, 방사선 장염 등의 모든 장에 발생하는 염증성 질환을 통칭한다.
본 발명은 하기 화학식 1 의 (E)-2-벤질리덴-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, X, X', 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, C1-C6 저급 알킬기, 및 할로겐 중에서 선택되고, Z는 탄소(C), 산소(O), 및 황(S) 중에서 선택되며, n은 1 또는 2이다. 바람직한 예에서, Y는 히드록시기(OH)이고, X 및 X'는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기(OH), 메톡시기(OCH3) 또는 클로로기(Cl) 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 하기 Y는 히드록시기(OH)이고, X 및 X'는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기(OH), 메톡시기(OCH3) 또는 클로로기(Cl) 중에서 선택될 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 염증성 장질환의 치료에 효과적인 하기 화학식 1-1의 (E)-2-(3-하이드록시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 화합물, 하기 화학식 1-2의 (E)-2-(3-메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 화합물, 및 하기 화학식 1-3의 (E)-2-벤질리덴-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 화합물 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가 염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 몰 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유기산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알카리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트 숙시네이트 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명자들은 본 발명의 벤질리덴 디하이드로 인덴온계 화합물이 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상상태와 같이 유지 시키는 효과가 우수하고, 대장의 염증을 효과적으로 억제하는 효과가 있어 염증성장질환 및 크론병의 예방 또는 치료용 조성물로 사용하기 적합함을 규명하였다. 그러므로 본 발명에 따른 상기 조성물은 염증성 장질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
상기 치료란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 염증성 장질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 염증성 장질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴
(2) 염증성 장질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함
(3) 염증성 장질환을 경감시킴
(4) 염증성 장질환의 재발을 예방함
(5) 염증성 장질환의 증상을 완화함(palliating)
본 발명에 따른 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 유효한 양의 화학식1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 염증성 장질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 벤질리덴 디하이드로 인덴온계 화합물 또는 그의 염의 약학적으로 유효한 양은 0.5 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.5 ~ 5 mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 염증성 장질환 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 약학적으로 허용되는이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있고, 본 발명에 따른 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 염증성 장질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은 벤질리덴 디하이드로 인덴온 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 조성물을 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약제를 제공할 수 있으며, 나아가 본 발명은 히드록시벤질리덴 크로마논계 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
한편, 본 발명은 히드록시벤질리덴 크로마논계 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 증상을 개선 또는 예방할 수 있는 식품용 조성물을 제공할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 식품용 조성물은 염증성 장질환 증상의 개선 또는 예방에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본원에서 상기 식품이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다. 본원발명에 따른 상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 기능성 식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내 조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기음료란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 면역질환 증상의 개선 또는 예방용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 나아가 상기 기술한 것 이외에 본원발명의 염증성 장질환 증상의 개선 또는 예방을 위한 식품용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 본원발명의 식품용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
시약 및 재료
화합물은 출발물질을 원료로 사용하였으며, 시약을 회사(Aldrich Chemical Co., Junsei 또는 기타 화학 회사)으로부터 구입하여 추가의 정제 단계 없이 사용하였다. 박막크로마토그래피(TLC) 및 컬럼 크로마토그래피 (CC)는 제품(Kieselgel 60 F254;Merck) 및 실리카겔 (Kieselgel 60, 230-400 mesh, Merck)을 각각 사용하였으며, 합성 화합물들은 방향족환을 포함한 화합물이기 문에, TLC 플레이트에서 UV자외선 (단파장 및 장파장 모두). NMR 스펙트럼은 회사(Bruker AMX 250; 250 MHz, FT: 1H NMR 및 62.5 MHz: 13C NMR) 제품을 사용하고 화학이동(δ) 은 TMS로부터 계산되어 ppm 및 결합상수(coupling constants (J)hertz (Hz))로 표시하였다. 녹는점은 기기(electrothermal 1A 9100 digital melting point apparatus)를 이용하여 튜브(open capillary tubes)로 기록하고 보정하지 않았다.
[제조예] 화합물 3-29 (R = a-e, R
1
=f-n)의 일반적 제조방법
Method A
인덴온 1 (R= a-e)을 9개의 아릴 알데하이드2 (R1=f-n)와 수계 NaOH 의 존재 하에서 EtOH (method A) 용매 또는 SOCl2존재 하 EtOH 용매(Method B) 중에서 1-12 h동안 실온에서 반응시켜 화합물 3-29 (R = a-e, R1=f-n) 침전물을 얻었다. 화합물 3-6, 9, 12, 15, 22, 28, 및 29를 알돌축합반응(Aldol condensation reaction; Method A)으로 얻었다. 예를 들어, 1-인덴온 (1a, 3.96 g, 30 mmol) 을 에탄올 용매(30 mL) 중의 살리실알데하이드 (2f, 3.14 mL, 30 mmol)와 반응시키고, 5N NaOH (5 mL) 을 적가하면서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음 물을 넣고 반응을 6시간 동안 수행하여 반응 침전물을 얻는다. 상기 혼합물은 여과 및 수세한 후 차가운 메탄올로 수세하여 붉은 고체를 얻었다.
Method B
나머지 화합물 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16-21, 및 23-27 은 Jayapal et al. [1], (Method B)에 기재된 방법으로 제조하였다. 예를 들어, 5-히드록시-1-인덴온 (1c, 0.074 g, 0.5 mmol)을 에탄올(5 mL)에 첨가한 후 동량의 3-히드록시벤즈알데하이드 (2g, 0.061 g, 0.5 mmol)를 넣는다. 그런 다음 티오닐 클로라이드(0.054 mL, 0.75 mmol)를 실온에서 적가하여 반응을 2시간 동안 유지하면 침전이 발생하고 EtOH를 회전 증발기에서 증발시킨다. 그리고 나서 차가운 물과 메탄올로 수세한다. 마지막으로 회전 및 진공 건조로 짙은 오렌지색 고형물을 얻었다.
침전이 일어나지 않은 반응에서는, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물과 브린으로 수세한다. 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한다. 여과물을 감압하에서 증발하고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액; 에틸아세테이트/ n-헥산)로 정제하여 고형물 3-29 를 28.8-99.7%의 수율로 얻는다. (M. R..Jayapal and N.Y. Sreedhar Synthesis and Characterization Of 4-hydroxy Chalcones By Aldol Condensation Using SOCl2/EtOHInt J Curr Pharm Res, 2 2010), 60-62 참고)
화합물 중의 고리밖 이중결합은 E (trans) 또는 Z (cis) 형태일 수 있다. 이러한 형태적 이성질체는 NMR 스펙트럼에서 특징적인 1H 의 화학적 이동을 나타낸다. 올레핀 프로톤(=CH-)의 화학적 이동은 화합물의 E 이성질체에서는 감추어져 있어서 Z 이성질체 (< 7 ppm)에 비해 다운필드 (>7 ppm) 로 나타난다. 화합물 3-30 의 1H NMR 데이터는 E-입체화학을 나타낸다. 상기 합성경로는 반응식 1에 나타나 있고, 수율, 융점 등의 물리화학적 특성 데이터는 표 1에 나타나 있다.
[반응식 1]
[실시예 1] (E)-2-(2-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (3)의 합성
Method A 방법으로 1-인덴온 (1a, 3.96 g, 30 mmol)과 살리실알데하이드 (2f, 3.14 mL, 30 mmol) 를 1.25 N NaOH에서 반응시켜 6.85 g (28.99 mmol, 96.6%)의 수율로 빨간색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:3, v / v): 0.23; mp 203.4-204.9 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H, =CH-), 7.69 (d, J = 7.55 Hz, 1H, indeno H-7), 7.61-7.56 (m, 2H, indeno H-4, H-5), 7.48 (d, J = 7.82 Hz, 1H, phenyl H-6), 7.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H, indeno H-6), 6.93 (t, J = 7.35 Hz, 1H, phenyl H-4), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H, phenyl H-3), 6.20 (t, J = 7.25 Hz, 1H, phenyl H-5), 3.93 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.72, 172.46, 150.09, 139.72, 134.23, 134.01, 132.80, 130.65, 127.93, 127.29, 127.14, 123.60, 123.47, 121.66, 111.56, 33.30.
[실시예 2] (E)-2-(3-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (4)의 합성
Method A 방법으로 1-인덴온 (1a, 3.96 g, 30 mmol) 과 3-히드록시벤즈알데하이드 (2g, 3.66 g, 30 mmol)를 1.25 N NaOH 에서 반응시켜 4.81 g (20.33 mmol, 67.8 %)의 수율로 노란색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:3, v / v): 0.21; mp 264.8-265.4 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, J = 7.55 Hz, 1H, indeno H-7), 7.63 (t, J = 7.50 Hz, 1H, indeno H-5), 7.56 (d, J = 7.75 Hz, 1H, indeno H-4) 7.42 (t, J = 7.32 Hz, 1H, indeno H-6), 7.35 (s, 1H, =CH-), 7.12 (t, J = 7.72 Hz, 1H, phenyl H-5), 7.01 (s, 1H, phenyl H-2), 6.82 (d, J = 7.45 Hz, 1H, phenyl H-4), 6.69 (d, J = 7.85 Hz, 1H, phenyl H-6), 3.88 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.78, 164.81, 150.25, 137.67, 135.73, 135.18, 134.91, 133.92, 129.81, 127.88, 126.93, 123.75, 119.91, 119.11, 117.93. 32.25.
[실시예 3] (E)-2-(4-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (5)의 합성
Method A 방법으로 1-인덴온 (1a, 2.64 g, 20 mmol) 과 4-히드록시벤즈알데하이드 (2h, 2.44 g, 20 mmol)를 1.25 N NaOH에서 반응시켜 2.93 g (12.39 mmol, 61.9%) 의 수율로 밝은 녹색을 띄는 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:2, v / v): 0.30; mp 235.4-236.0 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13 (s, 1H, phenyl 4-OH), 7.75 (d, J = 7.27 Hz, 1H, indeno H-7), 7.67-7.60 (m, 4H, phenyl H-2, H-6, indeno H-4, H-5), 7.46-7.42 (m, 2H, =CH-, indeno H-6), 6.88 (d, J = 8.35 Hz, 2H, phenyl H-3, H-5), 4.04 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.11, 160.30, 150.66, 138.45, 135.36, 134.22, 133.87 (2C), 132.40, 128.45, 127.47, 126.85, 124.28, 116.90 (2C), 32.83.
[실시예 4] (E)-4-히드록시-2-(2-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (6)의 합성
Method A 방법으로 4-히드록시-1-인덴온 (1b, 0.074 g, 0.5 mmol)과 살리실알데하이드 (2f, 0.052 mL, 0.5 mmol) 를 5N NaOH 에서 반응시켜 55 mg (0.22 mmol, 43.6%) 의 수율로 짙은 오랜지색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.26; mp 277.6-279.1 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.27 (s, 1H, indeno 4-OH), 10.09 (s, 1H, phenyl 2-OH), 7.91 (s, 1H, =CH-), 7.72 (d, J = 7.95 Hz, phenyl H-6), 7.32-7.21 (m, 3H, indeno H-6, H-7, phenyl H-4), 7.06 (d, J = 7.52 Hz, 1H, indeno H-5), 6.96-6.90 (m, 2H, phenyl H-5, H-3), 3.86 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.78, 157.76, 154.84, 139.20, 136.37, 133.54, 131.53, 129.63, 129.08, 127.56, 121.88, 120.29, 119.55, 116.00, 114.18, 29.08.
[실시예 5] (E)-4-히드록시-2-(3-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (7)의 합성
Method B 방법으로 4-히드록시-1-인덴온 (1b, 0.074 g, 0.5 mmol) 과 3-히드록시벤즈알데하이드 (2g, 0.061 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응시켜 112 mg (0.44 mmol, 92.1%) 의 수율로 밝은 갈색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.26; mp 278.4.4-280.1 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H, indeno 4-OH), 9.73 (s, 1H, phenyl 3-OH), 7.41 (s, 1H, =CH-), 7.33-7.24 (m, 3H, indeno H-6, H-7, phenyl H-5), 7.21-7.18 (m, 2H, phenyl H-6, H-4), 7.09 (d, J = 7.45 Hz, indeno H-5), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H, phenyl H-2), 3.88 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.89, 157.95, 155.06, 139.14, 136.58, 136.32, 135.07, 133.28, 130.30, 129.34, 122.50, 120.62, 117.37, 116.95, 114.38, 29.40.
[실시예 6] (E)-4-히드록시-2-(4-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (8)의 합성
Method B 방법으로 4-히드록시-1-인덴온 (1b, 0.074 g, 0.5 mmol)과 4-히드록시벤즈알데하이드 (2h, 0.061 g, 0.5 mmol) 를 SOCl2에서 반응시켜 121 mg (0.48 mmol, 96.0%) 의 수율로 밝은 갈색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.20; mp 280.6-281.3 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H, indeno 4-OH), 10.09 (s, 1H, phenyl 4-OH), 7.64 (d, J = 8.52 Hz, 2H, phenyl H-2, H-6), 7.43 (s, 1H, =CH-), 7.31-7.19 (m, 2H, indeno H-6, H-7), 7.06 (d, J = 7.47 Hz, 1H, indeno H-5), 6.89 (d, J = 8.45 Hz, 2H, phenyl H-3, H-5), 3.84 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.82, 159.66, 155.01, 139.53, 136.31, 133.62 (2C), 133.25, 131.80, 129.24, 126.29, 120.34, 116.33 (2C), 114.28, 29.38.
[실시예 7] (E)-5-히드록시-2-(2-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (9)의 합성
Method A 방법으로 5-히드록시-1-인덴온 (1c, 0.074 g, 0.5 mmol)과 살리실알데하이드 (2f, 0.052 mL, 0.5 mmol)를 5N NaOH 에서 반응하여 85 mg (0.34 mmol, 67.5%)의 수율로 노란색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.18; mp 248.6-249.8 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (s, 1H, =CH-), 7.61 (d, J = 7.80 Hz, 1H, phenyl H-6), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H, indeno H-7), 7.13 (t, J = 7.35 Hz, 1H, phenyl H-4), 6.89 (d, J = 8.10 Hz, 1H, indeno H-4), 6.79 (t, J = 7.37 Hz, 1H, phenyl H-5), 6.57-6.50 (m, 2H, phenyl H-3, indeno H-6), 3.92 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 190.76, 173.13, 159.23, 153.82, 136.12, 130.89, 130.00, 126.36, 125.60, 124.74, 123.64, 119.62, 119.13, 116.91, 113.54, 32.59.
[실시예 8] (E)-5-히드록시-2-(3-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (10)의 합성
Method B 방법으로 5-히드록시-1-인덴온 (1c, 0.074 g, 0.5 mmol)과 3-히드록시벤즈알데하이드 (2g, 0.061 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응시켜 125 mg (0.49 mmol, 99.5%)의 수율로 짙은 오렌지색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.17; mp 299.4-300.6 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (d, J = 8.37 Hz, 1H, indeno H-7), 7.30 (s, 1H, =CH-), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H, phenyl H-5), 7.16-7.13 (m, 2H, phenyl H-4, H-6), 6.95 (s, 1H, indeno H-4), 6.87-6.81 (m, 2H, indeno H-6, phenyl H-2), 3.96 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 192.16, 164.83, 158.51, 153.74, 137.09, 136.50, 131.96, 130.67, 130.05, 126.52, 122.44, 117.55, 117.48, 117.00, 112.76, 32.66.
[실시예 9] (E)-5-히드록시-2-(4-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(11)의 합성
Method B 방법으로 5-히드록시-1-인덴온 (1c, 0.074 g, 0.5 mmol) and 4-히드록시벤즈알데하이드 (2h, 0.061 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 125 mg (0.49 mmol, 99.4%)의 수율로 옅은 노란색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 2:1, v / v): 0.30; mp 289.1-291.4 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.61-7.56 (m, 3H, phenyl H-2, H-6, indeno H-7), 7.32 (s, 1H, =CH-), 6.95 (s, 1H, indeno H-4), 6.88 (d, J = 8.35 Hz, 2H, phenyl H-3, H-5), 6.83-6.82 (m, 1H, indeno H-6), 3.92 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 192.27, 164.53, 159.89, 153.50, 133.32 (2C), 133.18, 132.23, 130.34, 126.98, 126.27, 116.79 (3C), 112.75, 32.66.
[실시예 10] (E)-6-히드록시-2-(2-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (12)의 합성
Method A 방법으로 6-히드록시-1-인덴온 (1d, 0.074 g, 0.5 mmol)과 살리실알데하이드 (2f, 0.052 mL, 0.5 mmol)를 5N NaOH에서 반응하여 103 mg (0.41 mmol, 81.7%)의 수율로 녹색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.21; mp 234.3-235.3 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (br, 2H, indeno 6-OH, phenyl 2-OH), 7.88 (s, 1H, =CH-), 7.68 (d, J = 7.30 Hz, 1H, phenyl H-6), 7.45 (d, J = 8.15, 1H, indeno H-7), 7.25 (t, J = 7.17, 1H, phenyl H-4), 7.11 (dd, J = 8.15, 2.3 Hz, indeno H-4), 7.07-7.06 (m, 1H, indeno H-5), 6.93 (d, J = 7.82 Hz, 1H, indeno H-5), 6.88 (d, J = 7.52 Hz, 1H, phenyl H-3), 3.91 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.49, 157.74, 157.21, 140.87, 138.85, 134.62, 131.38, 129.62, 127.48, 127.27, 123.27, 122.04, 119.50, 116.05, 108.27, 31.21.
[실시예 11] (E)-6-히드록시-2-(3-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (13)의 합성
Method B 방법으로 6-히드록시-1-인덴온 (1d, 0.074 g, 0.5 mmol)과 3-히드록시벤즈알데하이드 (2g, 0.061 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 124 mg (0.49 mmol, 98.1%)의 수율로 어두운 갈색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.24; mp 260.1-262.3 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H, indeno 6-OH), 9.75 (s, 1H, phenyl 3-OH), 7.45 (d, J = 8.17 Hz, 1H, indeno H-7), 7.37 (s, 1H, =CH-), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H, phenyl H-5), 7.17-7.10 (m, 4H, indeno H-4, H-5, phenyl H-4, H-6), 6.86 (d, J = 8.05 Hz, 1H, phenyl H-2), 3.93 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.13, 158.59, 158.10, 141.46, 139.24, 136.87, 136.63, 133.43, 130.69, 128.16, 124.28, 122.65, 117.85, 117.71, 109.04, 32.03.
[실시예 12] (E)-6-히드록시-2-(4-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (14)의 합성
Method B 방법으로 6-히드록시-1-인덴온 (1d, 0.074 g, 0.5 mmol) and 4-히드록시벤즈알데하이드 (2h, 0.061 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 109 mg (0.43 mmol, 86.6%)의 수율로 짙은 오렌지색의 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.26; mp 366.1-368.6 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03 (br, 1H, phenyl 4-OH), 9.77 (br, 1H, indeno 6-OH), 7.61 (d, J = 7.57 Hz, 1H, phenyl H-2, H-6), 7.46-7.40 (m, 2H, =CH-, indeno H-4), 7.10 (dd, J = 8.15, 2.25 Hz, 1H, indeno H-5), 7.05 (s, 1H, indeno H-7) 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H, phenyl H-3, H-5), 3.90 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.02, 160.11, 157.90, 141.30, 139.67, 133.65 (2C), 133.41 (2C), 128.10, 126.88, 123.77, 116.82 (2C), 108.92, 32.02
[실시예 13] (E)-7-히드록시-2-(2-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (15)의 합성
Method A 방법으로 7-히드록시-1-인덴온 (1e, 0.074 g, 0.5 mmol)과 살리실알데하이드 (2f, 0.052 mL, 0.5 mmol)를 5N NaOH에서 반응하여 36 mg (0.14 mmol, 28.8%)의 수율로 노란색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:2, v / v): 0.30; mp 244.6-245.8 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (br, 1H, phenyl 2-OH), 7.83 (s, 1H, =CH-), 7.67 (d, J = 7.35 Hz, 1H, phenyl H-6), 7.47 (t, J = 7.75 Hz, 1H, indeno H-5), 7.24 (t, J = 7.12 Hz, 1H, 1H, phenyl H-4), 7.01 (d, J = 7.37 Hz, 1H, indeno H-4), 6.95-6.87 (m, 2H, phenyl H-5, indeno H-6), 6.79 (d, J = 8.07 Hz, 1H, phenyl H-3), 3.97 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.91, 158.34, 157.67, 151.78, 137.28, 134.62, 131.98, 130.31, 127.19, 124.74, 122.73, 120.20, 117.56, 116.73, 114.97, 32.57.
[실시예 14] (E)-7-히드록시-2-(3-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (16)의 합성
Method B 방법으로 7-히드록시-1-인덴온 (1e, 0.074 g, 0.5 mmol)과 3-히드록시벤즈알데하이드 (2g, 0.061 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 122 mg (0.48 mmol, 96.8%)의 수율로 짙은 오렌지색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.29; mp 214.6-215.3 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.08 (s, 1H, indeno 7-OH), 9.64 (s, 1H, phenyl 3-OH), 7.48 (t, J = 7.55 Hz, 1H, indeno H-5), 7.31 (s, 1H, =CH-), 7.26 (d, J = 7.55 Hz, 1H, phenyl H-5), 7.17-7.14 (m, 2H, indeno H-4, phenyl H-6), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H, phenyl H-4), 6.86-6.79 (m, 2H, indeno H-6, phenyl H-2), 3.99 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.44, 158.51, 157.72, 151.77, 137.41, 136.92, 136.04, 132.48, 130.71, 124.62, 122.61, 117.74, 117.62, 117.49, 115.11, 32.64.
[실시예 15] (E)-7-히드록시-2-(4-히드록시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (17)의 합성
Method B 방법으로 7-히드록시-1-인덴온 (1e, 0.074 g, 0.5 mmol)과 4-히드록시벤즈알데하이드 (2h, 0.061 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 125 mg (0.49 mmol, 99.2%)의 수율로 밝은 녹색의 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.24; mp 230.8-231.7 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.19 (s, 1H, indeno 7-OH), 10.04 (s, 1H, phenyl 4-OH), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H, phenyl H-2, H-6), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H, indeno H-5), 7.35 (s, 1H, =CH-), 7.01 (d, J = 7.32 Hz, 1H, indeno H-4), 6.91 (d, J = 8.62 Hz, 2H, phenyl H-3, H-5), 6.82 (d, J = 8.07 Hz, 1H, indeno H-6), 3.96 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.82, 160.17, 157.60, 151.54, 137.05, 133.52 (2C), 132.95, 132.55, 126.73, 124.76, 117.46, 116.84 (2C), 114.94, 32.66.
[실시예 16] (E)-4-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (18)의 합성
Method B 방법으로 4-히드록시-1-인덴온 (1b, 0.074 g, 0.5 mmol)과 3-히드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드 (2i, 0.076 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 108 mg (0.38 mmol, 76.5%)의 수율로 짙은 녹색의 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.18; mp 262.3-262.9 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H, indeno 4-OH), 9.39 (s,1H, phenyl 3-OH), 7.37 (s, 1H, =CH-), 7.32-7.18 (m, 4H, indeno H-6, H-7, phenyl H-2, H-6) 7.08-7.01 (m, 2H, phenyl H-5, indeno H-5), 3.83 (s, 5H, indeno H-3, phenyl 4-OCH3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.89, 155.05, 149.94, 146.99, 139.49, 136.42, 133.69, 132.61, 129.33, 128.04, 124.49, 120.44, 116.97, 114.37, 112.52, 55.94, 29.38.
[실시예 17] (E)-5-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (19)의 합성
Method B 방법으로 5-히드록시-1-인덴온 (1c, 0.074 g, 0.5 mmol)과 3-히드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드(2i, 0.076 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 124 mg (0.43 mmol, 87.3%)의 수율로 밝은 갈색의 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.30; mp 316.4-317.7 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H, indeno 5-OH), 9.27 (s, 1H, phenyl 3-OH), 7.60 (d, J = 8.25 Hz, 1H, indeno H-7), 7.26 (s, 1H, =CH-), 7.18-7.15 (m, 2H, phenyl H-2, H-6), 7.01 (d, J = 8.02 Hz, 1H, phenyl H-5), 6.94 (s, 1H, indeno H-4), 6.83 (d, J = 7.92 Hz, 1H, indeno H-6), 3.92 (s, 2H, indeno H-3), 3.81 (s, 3H, phenyl 4-OCH3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.67, 163.85, 153.06, 149.62, 146.67, 133.39, 131.66, 129.72, 128.20, 125.84, 123.18, 116.98, 116.22, 112.46, 112.08, 56.47, 32.08.
[실시예 18] (E)-6-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (20)의 합성
Method B 방법으로 6-히드록시-1-인덴온 (1d, 0.074 g, 0.5 mmol)과 3-히드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드 (2i, 0.076 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 117 mg (0.41 mmol, 82.9%)의 수율로 밝은 갈색의 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:1, v / v): 0.29; mp 251.2-252.4 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46 (d, J = 8.22 Hz, 1H, indeno H-7), 7.34 (s, 1H, =CH-), 7.21-7.19 (m, 2H, phenyl H-2, H-6), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.27 Hz, 1H, indeno H-4), 7.05-7.01 (m, 2H, indeno H-5, phenyl H-5), 3.89 (s, 2H, indeno H-3), 3.81 (s, 3H, phenyl 4-OCH3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.11, 157.93, 150.38, 147.49, 141.37, 139.58, 134.17, 133.81, 128.61, 128.23, 124.74, 123.94, 117.67, 113.03, 108.92, 56.46, 32.02.
[실시예 19] (E)-7-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (21)의 합성
Method B 방법으로 7-히드록시-1-인덴온 (1e, 0.074 g, 0.5 mmol)과 3-히드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드 (2i, 0.076 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 125 mg (0.44 mmol, 88.0%)의 수율로 녹색의 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:2, v / v): 0.19; mp 208.4-208.9 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.05 (s, 1H, indeno 7-OH), 9.31 (s, 1H, phenyl 3-OH), 7.47 (t, J = 7.75 Hz, 1H, indeno H-5), 7.28 (s, 1H, =CH-), 7.20-7.17 (m, 2H, phenyl H-2, H-6), 7.04-7.0 (m. 2H , indeno H-4, phenyl H-5), 3.94 (s, 2H, indeno H-3), 3.81 (s, 3H, phenyl 4-OCH3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.10, 157.02, 151.09, 149.68, 146.89, 136.67, 132.90, 132.32, 128.04, 124.19, 124.02, 117.06, 117.00, 114.46, 112.45, 55.88, 32.07.
[실시예 20] (E)-2-(4-클로로벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (22)의 합성
Method A 방법으로 1-인덴온 (1a, 1.98 g, 15 mmol)와 4-클로로벤즈알데하이드 (2l, 2.11 g, 15 mmol)를 1.25 N NaOH에서 반응하여 3.81 g (14.9 mmol, 99.7%)의 수율로 흰색의 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:7, v / v): 0.23; mp 191.8-193.7 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80-7.73 (m, 3H, phenyl H-2, H-6, indeno H-7), 7.70-7.63 (m, 2H, indeno H-4, H-5), 7.55 (s, 1H, =CH-), 7.52-7.43 (m, 3H, phenyl H-3, H-5, indeno H-6), 4.08 (s, 2H, indeno H-3).
[실시예 21] (E)-2-(4-클로로벤질리덴)-6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (23)
Method B 방법으로 6-히드록시-1-인덴온 (1d, 0.074 g, 0.5 mmol)과 4-클로로벤즈알데하이드 (2l, 0.07 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 92 mg (0.34 mmol, 68.1%)의 수율로 오렌지색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:2, v / v): 0.3; mp 243.8-244.6 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H, indeno 6-OH), 7.77 (d, J = 8.45 Hz, 2H, phenyl H-2, H-6), 7.53 (d, J = 8.37 Hz, 2H, phenyl H-3, H-5), 7.47-7.45 (m, 2H, =CH-, indeno H-5), 7.13 (dd, J = 8.2, 2.15 Hz, 1H, indeno H-5), 7.06 (s, 1H, indeno H-7), 3.96 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.54, 174.06, 159.25, 138.49, 137.20, 134.37, 134.14, 132.41 (2C), 130.83, 129.15 (2C), 127.27, 124.46, 108.61, 31.18.
[실시예 22] (E)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (24)의 합성
Method B 방법으로 7-히드록시-1-인덴온 (1e, 0.074 g, 0.5 mmol) and 4-클로로벤즈알데하이드 (2l, 0.07 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 101 mg (0.37 mmol, 74.8%)의 수율로 a red 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:7, v / v): 0.3; mp 205.9-206.2 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H, indeno 7-OH), 7.76 (d, J = 8.52 Hz, 2H, phenyl H-2, H-6), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H, phenyl H-3, H-5), 7.48 (t, J = 7.55 Hz, 1H, indeno H-5), 7.40 (s, 1H, =CH-), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H, indeno H-4), 6.79 (d, J = 8.12 Hz, 1H, indeno H-6), 4.01 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 192.47, 157.10, 151.12, 136.87, 136.39, 134.26, 134.04, 132.33 (2C), 130.10, 129.09 (2C), 123.89, 116.78, 114.49, 31.78.
[실시예 23] (E)-2-(2-클로로벤질리덴)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (25)의 합성
Method B 방법으로 5-히드록시-1-인덴온 (1c, 0.074 g, 0.5 mmol)과 2-클로로벤즈알데하이드 (2j, 0.07 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 102 mg (0.37 mmol, 75.5%)의 수율로 갈색의 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:2, v / v): 0.19; mp 291.8-292.7 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.69 (s, 1H, indeno 5-OH), 7.90-7.87 (m, 1H, =CH-), 7.67-7.63 (m, 2H, indeno H-7, phenyl H-3), 7.58-7.55 (m, 1H, phenyl H-6), 7.45-7.39 (m, 2H, phenyl H-4, H-5), 6.93 (s, 1H, indeno H-4), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, indeno H-6), .397 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.17, 164.39, 153.48, 138.72, 134.81, 132.96, 130.95, 130.49, 130.16, 129.24, 127.78, 126.26, 126.21, 116.53, 112.12, 31.42.
[실시예 24] (E)-2-(3-클로로벤질리덴)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (26)의 합성
Method B 방법으로 5-히드록시-1-인덴온 (1c, 0.074 g, 0.5 mmol)과 3-클로로벤즈알데하이드 (2k, 0.07 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 112 mg (0.41 mmol, 82.7%)의 수율로 밝은 오렌지색 고형물을 얻었다.
(ethyl acetate / n-hexane 1:2, v / v): 0.21; mp 246.6-247.2 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.69 (s, 1H, indeno 5-OH), 7.77 (s, 1H, =CH-), 7.69 (d, J = 6.45 Hz, 1H, indeno H-7), 7.63 (d, J = 8.35 1H, phenyl H-6), 7.53-7.44 (m, 2H, phenyl H-4, H-5), 7.37 (s, 1H, phenyl H-2), 6.96 (s, 1H, indeno H-4), 6.85 (dd J = 8.2, 1.52 Hz, 1H, indeno H-6), 4.01 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.44, 164.35, 153.40, 137.73, 137.55, 133.88, 130.93, 129.93, 129.57, 129.30, 129.27, 129.18, 126.18, 116.51, 112.20.
[실시예 25] (E)-2-(4-클로로벤질리덴)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (27)의 합성
Method B 방법으로 5-히드록시-1-인덴온 (1c, 0.074 g, 0.5 mmol)과 4-클로로벤즈알데하이드 (2l, 0.07 g, 0.5 mmol)를 SOCl2에서 반응하여 45 mg (0.17 mmol, 33.33%)의 수율로 짙은 갈색의 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:2, v / v): 0.21; mp 288.3-289.1 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H, indeno 5-OH), 7.76 (dd, J = 8.45, 1.85 Hz, 2H, phenyl H-2, H-6), 7.63 (dd, J = 8.35, 1.85 Hz, 1H, indeno H-7), 7.52 (dd, J = 8.52, 2.02 Hz, 2H, phenyl H-3, H-5), 7.39 (s, 1H, =CH-), 6.94 (s, 1H, indeno H-4), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, indeno H-6), 3.99 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 190.76, 163.57, 152.57, 136.20, 133.58, 133.50, 131.63 (2C), 129.09, 128.69, 128.48 (2C), 125.43, 115.77, 111.44, 31.20.
[실시예 26] (E)-2-((5-클로로퓨란-2-일)메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (28)의 합성
Method A 방법으로 1-인덴온 (1a, 0.66 g, 5 mmol)과 5-클로로-2-퓨랄데하이드 (2m, 0.65 g, 5 mmol)를 1.25 N NaOH에서 반응하여 1.17 g (4.79 mmol, 95.9%)의 수율로 크림 화이트색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:7, v / v): 0.20; mp 140.1-140.7 ℃
1 H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 7.86(d, J = 7.44652 Hz, 1H, indeno H-7), 7.62-7.52 (m, 2H, indeno H-5, H-4), 7.39 (t, J = 6.92 Hz, 1H, indeno H-6), 7.30 (s, 1H, =CH-), 6.71 (d, J = 3.47 Hz, 1H, 클로로furyl H-3), 6.32 (d, J = 3.4 Hz, 1H, 클로로furyl H-4), 3.99 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3)δ193.75,151.79,149.68,139.85,138.29,134.58,132.90,.127.52,126.21,124.24,118.85,118.38,109.52,32.20.
[실시예 27] (E)-2-((5-클로로티오펜-2-일)메틸렌)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (29)의 합성
Method A 방법으로 1-인덴온 (1a, 0.66 g, 5 mmol)과 5-클로로-2-티오펜카르복살데하이드(2n, 0.53 mL, 5 mmol)를 1.25 N NaOH에서 반응하여 1.24 g (4.76 mmol, 95.2%)의 수율로 밝은 오렌지색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:7, v / v): 0.23; mp 163.8-164.6 ℃
1 H NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.87(d, J = 7.57 Hz, 1H, indeno H-7), 7.72 (s, 1H, =CH-), 7.62 (t, J = 7.70 Hz, 1H, indeno H-5), 7.54 (d, J = 7.35 Hz, 1H, indeno H-4), 7.42 (t, J = 7.02 Hz, 1H, indeno H-6), 7.20 (d, J = 3.95 Hz, 1H, 클로로thienyl H-3), 7.99 (d, J = 3.95 Hz, 1H, 클로로thienyl H-4), 3.85 (s, 2H, indeno H-3).
13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3)δ193.46,148.77,138.64,138.36,135.30,134.66,132.82,132.40,127.74,127.43,126.21,126.01,124.34,32.10.
[제조예 2] (
E
)-2-(3-메톡시벤질리덴)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (30)의 일반적인 합성방법
화합물 4 (0.35 g, 1.48 mmol), 메틸 아이오다이드 (1.84 mL, 29.6 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (1.02 g, 7.4 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (8 mL)에서 혼합한 혼합물을 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 브린(brine)으로 세척하였다. 상기 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 상기 여과물을 감압하에서 증발하고 건조하여 0.37 g (1.47 mmol, 99.8 %)의 수율로 밝은 노란색 고형물을 얻었다.
R f (ethyl acetate / n-hexane 1:7, v / v): 0.23; mp 149.8-150.6 ℃
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H, indeno H-7), 7.74-7.66 (m, 2H, indeno H-5, H-4), 7.51-7.42 (m, 2H, phenyl H-5, =CH-, indeno H-6), 7.37.32 (m, 2H, phenyl H-2, H-6), 7.03 (d, J = 6.67 Hz, 1H, phenyl H-4), 4.12 (s, 2H, indeno H-3), 3.29 (s, 3H, phenyl 3-OCH3).
13 C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 193.46, 159.69, 150.23, 137.31, 136.36, 135.49, 135.07, 132.92, 130.14, 127.83, 126.85, 123.74, 123.19, 116.01, 115.82, 55.37, 31.99.
| 화합물 no. (code) | 구조 | 수율 (%) | mp (℃) |
| 3 (TI-1-76) |
 |
96.6 | 203.4-204.9 |
| 4 (TI-1-78) |
 |
67.8 | 264.8-265.4 |
| 5 (TI-1-88) |
 |
61.9 | 235.4-236.0 |
| 6 (TI-1-154) |
 |
43.6 | 277.6-279.1 |
| 7 (TI-1-155) |
 |
92.1 | 278.4-280.1 |
| 8 (TI-1-156) |
 |
96.0 | 280.6-281.3 |
| 9 (TI-1-157) |
 |
67.5 | 248.6-249.8 |
| 10 (TI-1-158) |
 |
99.5 | 299.4-300.6 |
| 11 (TI-1-159) |
 |
99.4 | 289.1-291.4 |
| 12 (TI-1-160) |
 |
81.7 | 234.3-235.3 |
| 13 (TI-1-161) |
 |
98.1 | 260.1-262.3 |
| 14 (TI-1-162) |
 |
86.6 | 366.1-368.6 |
| 15 (TI-1-163) |
 |
28.8 | 244.6-245.8 |
| 16 (TI-1-164) |
 |
96.8 | 214.6-215.3 |
| 17 (TI-1-165) |
 |
99.2 | 230.8-231.7 |
| 18 (TI-1-166) |
 |
76.5 | 262.3-262.9 |
| 19 (TI-1-167) |
 |
87.3 | 316.4-317.7 |
| 20 (TI-1-168) |
 |
82.9 | 251.2-252.4 |
| 21 (TI-1-169) |
 |
88.0 | 208.4-208.9 |
| 22 (TI-1-133) |
 |
99.7 | 191.8-193.7 |
| 23 (TI-1-186) |
 |
68.1 | 243.8-244.6 |
| 24 (TI-1-187) |
 |
74.8 | 205.9-206.2 |
| 25 (TI-2-1) |
 |
75.5 | 291.8-292.7 |
| 26 (TI-2-2) |
 |
82.7 | 246.6-247.2 |
| 27 (TI-2-3) |
 |
33.3 | 288.3-289.1 |
| 28 (TI-1-152) |
 |
95.9 | 140.1-140.8 |
| 29 (TI-1-153) |
 |
95.2 | 163.8-164.6 |
| 30 (TI-1-188) |
 |
99.8 | 149.8-150.6 |
[실험예 1]
염증성장질환의 in vitro 모델에서 염증억제 활성
염증성장질환 in vitro 모델에서 인데논 화합물의 염증 억제 활성 여부를 알아보기 위하여 하기와 같이 실험을 진행하였다.
먼저, 인간대장암 세포주 HT-29 세포(American Type Culture Collections,Rockville, MA, USA)를 10% 태아소혈청(FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 2mmol/L 글루타민을 함유한 RPMI 1640에서 배양하고, 95% 공기 및 5% CO2의 환경 하 37에서 상기 세포주를 유지하였다. 이하 실험은 36계대 이하인 세포를 사용하였다. 세포들은 0.25% 트립신 및 1% EDTA를 함유한 D-PBS(Dulbecco's phosphate uffered saline)를 이용하여 주단위로 계대배양 하였다. 배양 배지는 이틀마다 체크하였다. 컨플루언트하게 자란 후, 1:5 비율로 분할하여 서브컬쳐(subculture)하였다.
실험을 위하여, 혈청 함유 배지를 포함하는 플라스틱 세포배양 웰에 세포를 분주하고, 24시간 동안 부착시켰다. 그 후, 모든 실험은 혈청 없는 조건에서 수행되었다.
각 세포는 TNF-a의 자극 1시간 전에 실시예에서 제조한 각 화합물들로 전처리되었다. 각 화합물들의 스탁 용액은 디메틸설폭사이드(DMSO)로 준비되었고, 이때 실험 배지에 사용된 DMSO의 최종 최대농도는 0.1% 이하였다. 대조군과 TNF-a만으로 처리된 세포는 0.1% DMSO를 함유한 실험 배지로 전처리되었다. 이때 양성 대조군으로, 20mM의 5-아미노살리실산(5-ASA)을 사용하였다. 상기 5-ASA는 IBD에서 활성화된 염증성 서열을 저해하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
염증성장질환의 in vitro 모델에서 인덴온 화합물의 염증 억제 활성을 측정한 결과, TNF-a에 의해 HT-29 세포의 염증성 반응이 유의성 있게 나타나는 것을 확인하였으며 TI-1-78(TMI-7-1)이 양성대조군인 5-ASA (20 mM)보다 효능이 우수함을 알 수 있었다(도 1 및 표 2 참조).
| 화합물 | % inhibition(Mean) ± S.E.M |
| 5-ASA | 52.9 ± 1.8 |
| TMI-6-1 (TI-1-76) | 62.2 ± 9.2 |
| TMI-7-1 (TI-1-78) | 44.2 ± 11.5 |
| TMI-8-1 (TI-1-88) | 73.4 ± 17.4 |
 |
|
또한, 하기 표 3 및 도 9에서 나타난 바와 같이 2개의 수산기를 함유하는 rigid한 인덴온 화합물의 in vitro 염증억제효과가 하기 표 3에 나타나 있다. 특히 TI-1-162가 매우 우수한 효과를 나타내고 있음을 알 수 있다.
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또한, 하기 표 4 및 도 13에서 나타난 바와 같이 2개의 수산기와 메톡시기를 함유하는 한 인덴온 화합물의 in vitro 염증억제효과가 나타나 있다.
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또한, 하기 표 5 및 도 14에서 나타난 바와 같이 1개의 수산기와 클로로기를 함유하는 한 인덴온 화합물의 in vitro 염증억제효과가 나타나 있다.
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[실험예 2]
TNBS로 유도된 염증성장질환 동물모델에서 대장염 억제 in vivo 효능 평가 확인
본 발명자들은 상기 실시예에서 준비된 본 발명의 화합물이 in vivo 상에서 대장염 억제 효과가 있는지 확인하기 위해 하기와 같이 실험을 진행하였다.
먼저, 동물은 7 ~ 8 주령 된 Sprague Dawley 종을 Orient Bio Korea로부터 구입하여 2일간 일반 고형사료로 안정화 시킨 후 실험에 이용하였다. 실험 기간 중 사료와 물을 자유로이 공급하였고, 사육실의 온도는 25 ± 1℃, 상대습도는 50±10%로 유지시켰다. 점등관리는 자동조명조절기에 의해 12시간 명암주기(light-dark cycle)로 조절하였다. 실험군은 각 군당 6 마리로 하여 평균체중이 180 ± 10 g이 되도록 난괴법(randomized block design)에 의하여 5군 (대조군, TNBS 단독 투여군, TNBS + 5-ASA 100 mg/kg 투여군, TNBS + 인덴온 화합물 3종 10 mg/kg 투여군)으로 나누어 실험하였다.
24 시간 절식한 랫드를 디에틸 에테르(diethyl ether)로 마취하고, 폴리에틸렌 카테터(polyethylene catheter)를 연결한 1ml 주사기를 이용하여 항문을 통하여 대장의 관강내에 50% (v/v) 에탄올로 희석한 3% TNBS 0.8ml 을 천천히 주입한 후, 항문으로 3% TNBS가 새어 나오는 것을 방지하기 위하여 랫드를 거꾸로 세운 상태에서 60 초 동안 정치시켰다. 대조군은 vehicle (50% (v/v) ethanol)만을 다른 실험군과 마찬가지 방법으로 주입하였다. 약물의 효과를 조사하기 위하여 절식 24 시간 후에 TNBS 처치 후 다음날부터 5 일 동안 약물을 10 mg/kg을 경구투여로 매일 일정한 시간에 일회 투여하였다. 비교 시험물질은 5-ASA를 양성 대조군으로 사용하였다.
모든 랫드들은 TNBS 투여 후 7일째 희생되었다. 육안으로 보이는 궤양과 대장염의 심각성은 실험에 참가하지 않은 두 명의 조사자에 의해 평가하였다. 랫드의 대장을 적출하여 항문으로부터 5 ~ 6 cm 사이의 조직을 1 cm 길이로 잘라서 조직의 장 무게 및 MPO 활성을 측정하고 조직검사를 실시하는데 사용하였다. 또한, 모든 실험동물은 Digital mass meter를 이용하여 절식단계부터 TNBS 투여 및 약물 투여과정 동안 각 랫드의 체중 변화를 관찰하였으며, 동물실험은 실험동물의 관리와 사용을 위해 영남대학교 실험동물센타에 제도화된 지침에 따라 수행되었다.
체중 180 ~ 190 g인 랫드에 3% TNBS를 이용하여 장내에 염증을 유발한 대장염 모델에서 TNBS 처리 전의 몸무게를 기준으로 5 일 간 매일 일정시간에 몸무게의 변화를 관찰하였다.
도 2 내지 5에는 화학식 
로 표현되는 TMI-7-1(TI-1-78)에 대한 결과가 나타나 있다. 도 2에서 보는 바와 같이 vehicle 처리 대조군은 계속해서 몸무게가 증가함을 보이고 TNBS 군은 계속하여 몸무게가 감소하며 5 일째부터 몸무게가 약간 회복되었으나, 정상군과 비교했을 때 몸무게가 현저히 감소되었다. 반면에 TI-1-78을 처리한 군은 3 일째까지 몸무게 감소현상이 나타났으며, 4 일째부터 서서히 회복되어 계속해서 몸무게가 증가(도 2 참조)하고, 대장의 무게도 유의적으로 감소하였음을 확인할 수 있다(도 4 참조). 또한, 대장을 적출하여 육안으로 살펴 본 결과, TNBS를 처리한 랫드의 대장은 대조군에 비하여 부종과 충혈이 관찰되었으며, 충수돌기의 부종과 울혈 및 유착현상이 나타남을 알 수 있었다. 반면에, 본 발명의 인덴온 화합물을 1 또는 10 mg/kg의 양으로 처리한 군에서 부종과 충혈의 억제 효과를 확인할 수 있었다(도 3 참조). 또한 MPO 활성이 유의적으로 감소하였음을 알 수 있다(도 5 참조). 이때 Myeloperoxidase (MPO) 활성은 MPO ELISA kit(Hycult Biotech, HK105)을 이용하여 진행하였다. Homogenizer로 균질하게 분쇄된 장 조직을 15 분간 원심분리 하여 얻은 상층액과 미리 준비한 standard solution을 항체가 붙어 있는 well 에 각각 100 μul씩 넣어준 다음, plate에 공기가 들어가지 않도록 커버로 sealing 한 다음 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 이후 1시간 반응이 끝나면, washing buffer를 이용하여 4회 세척하여 washing buffer는 완전히 제거되도록 하였다. 이후 100 μl의 tracer 용액을 각 well 마다 넣고 cover를 부착하여 1시간 동안 상온에서 반응시키고 마찬가지로 4회 세척하였다. 그 다음, 희석된 streptavidin-peroxidase 용액을 100 μl 씩 모든 well에 넣고 cover 부착하여 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 반응이 끝난 후 각 well을 4회 세척하고 모든 well에 TMB substrate를 100 μl 씩 넣어준 다음, 차광하에서 30분간 반응시키고 나서 stop solution을 동일한 양인 100 μl 씩 넣어주었다. 이후 450 nm에서 흡광도를 측정하여 표준용액으로 제작된 standard curve를 활용하여 시료의 MPO 활성값을 구하였다.
도 6 내지 8과 도 15 내지 17에는 
로 표현되는 TI-1-188에 대한 실험 결과가 나타나 있다. 도 6 및 도 17을 참고하면, 본 발명의 인덴온 화합물인 TI-1-188를 10, 30, 25mg/kg 투여한 군에서 적출한 대장의 육안적 증상과 다른 기관들 사이의 유착이나 대장의 충혈도 현저히 억제됨을 알 수 있었다. 또한, 도 7 및 도 15의 결과에서 TI-1-188을 10, 30, 25mg/kg 처리한 결과 몸무게가 지속적으로 증가하고, 도 8 및 도 16에서 대장의 적출 무게도 유의적으로 감소하였음을 확인할 수 있었다.
도 10 내지 12에는 
로 표현되는 TI-1-162에 대한 실험 결과가 나타나 있다. 도 10을 참고하면, 본 발명의 인덴온 화합물인 TI-1-162를 10, 30mg/kg 투여한 군에서 적출한 대장의 육안적 증상과 다른 기관들 사이의 유착이나 대장의 충혈도 현저히 억제됨을 알 수 있었고 양성대조군인 SSZ를 300mg/kg 투여한 군과 비교해도 동등한 수준의 효능을 나타낸다. 또한, 도 11의 결과에서 TI-1-162을 10, 30mg/kg 처리한 결과 3일째까지는 몸무게가 감소되는 현상을 보였으나 4일째부터는 회복되면서 몸무게가 지속적으로 증가하여 30mg/kg 투여군의 경우 5일 후 정상군과 동등한 무게증가를 나타냈다. 도 12에서 대장의 적출 무게도 유의적으로 감소하였음을 확인할 수 있었다.
따라서, 상기의 결과로 본 발명의 (E)-3-(히드록시벤질리덴)크로마논계 화합물은 염증성 장질환의 치료에 효과적임을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (9)
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 3, 5-16, 18-21, 23, 및 25-29로 이루어지는 군으로부터 선택되는 인덴온계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염:
- 제3항에 있어서,
상기 인덴온계 화합물은 상기 화학식 14로 표시되는 인덴온계 화합물인 것을 특징으로 하는 인덴온계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염. - 제3항의 인덴온계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 조성물은 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상상태와 같이 유지시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 조성물은 TNF-a의 발현을 억제 또는 감소시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 염증성 장질환은 크론병, 베체트병에 수반되는 장 병변, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 및 회장 낭염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제3항의 인덴온계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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