KR20160142676A - 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160142676A KR20160142676A KR1020150078719A KR20150078719A KR20160142676A KR 20160142676 A KR20160142676 A KR 20160142676A KR 1020150078719 A KR1020150078719 A KR 1020150078719A KR 20150078719 A KR20150078719 A KR 20150078719A KR 20160142676 A KR20160142676 A KR 20160142676A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- benzofuran
- hydroxybenzylidene
- group
- inflammatory bowel
- bowel disease
- Prior art date
Links
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 title claims abstract description 63
- -1 benzylidene benzofuranone compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 12
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 9
- JRUSQMJYCWZQOD-AUWJEWJLSA-N (2z)-2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-6-hydroxy-1-benzofuran-3-one Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)\C1=C\C1=CC=CC=C1Cl JRUSQMJYCWZQOD-AUWJEWJLSA-N 0.000 claims description 7
- TVCLXWLVYCIOMW-ZROIWOOFSA-N (2z)-2-[(2-hydroxyphenyl)methylidene]-1-benzofuran-3-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)C2=CC=CC=C2O\1 TVCLXWLVYCIOMW-ZROIWOOFSA-N 0.000 claims description 7
- CVYVPSFTNGZDMR-AUWJEWJLSA-N (2z)-2-[(3-chlorophenyl)methylidene]-6-hydroxy-1-benzofuran-3-one Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)\C1=C\C1=CC=CC(Cl)=C1 CVYVPSFTNGZDMR-AUWJEWJLSA-N 0.000 claims description 7
- BDTDMWIIDULIHT-AUWJEWJLSA-N (2z)-2-[(4-chlorophenyl)methylidene]-6-hydroxy-1-benzofuran-3-one Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)\C1=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 BDTDMWIIDULIHT-AUWJEWJLSA-N 0.000 claims description 7
- BAYNHPXTNUSVIZ-ZROIWOOFSA-N (2z)-2-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]-1-benzofuran-3-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C/1C(=O)C2=CC=CC=C2O\1 BAYNHPXTNUSVIZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 claims description 7
- JIWJNEVCSMZRGO-UHFFFAOYSA-N (Z)-2-(4-chlorobenzylidene)benzofuran-3(2H)-one Natural products C1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C(=O)C2=CC=CC=C2O1 JIWJNEVCSMZRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- PAXAAXXKMIUQEF-GDNBJRDFSA-N (2z)-2-[(2-methoxyphenyl)methylidene]-1-benzofuran-3-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)C2=CC=CC=C2O\1 PAXAAXXKMIUQEF-GDNBJRDFSA-N 0.000 claims description 6
- UIZTWPYADBXWKN-ZROIWOOFSA-N (2z)-2-[(3-hydroxyphenyl)methylidene]-1-benzofuran-3-one Chemical compound OC1=CC=CC(\C=C/2C(C3=CC=CC=C3O\2)=O)=C1 UIZTWPYADBXWKN-ZROIWOOFSA-N 0.000 claims description 6
- JIWJNEVCSMZRGO-ZROIWOOFSA-N (2z)-2-[(4-chlorophenyl)methylidene]-1-benzofuran-3-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C/1C(=O)C2=CC=CC=C2O\1 JIWJNEVCSMZRGO-ZROIWOOFSA-N 0.000 claims description 6
- WEEYRFRNWMFAKW-AUWJEWJLSA-N (2z)-6-hydroxy-2-[(2-hydroxyphenyl)methylidene]-1-benzofuran-3-one Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)\C1=C\C1=CC=CC=C1O WEEYRFRNWMFAKW-AUWJEWJLSA-N 0.000 claims description 6
- KEZLDSPIRVZOKZ-UHFFFAOYSA-N (Z)-4',6-Dihydroxyaurone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=C1C(=O)C2=CC=C(O)C=C2O1 KEZLDSPIRVZOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEZLDSPIRVZOKZ-AUWJEWJLSA-N hispidol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C/1C(=O)C2=CC=C(O)C=C2O\1 KEZLDSPIRVZOKZ-AUWJEWJLSA-N 0.000 claims description 6
- ZVSCXJXQVYHWIJ-AUWJEWJLSA-N (2z)-6-hydroxy-2-[(3-hydroxyphenyl)methylidene]-1-benzofuran-3-one Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)\C1=C\C1=CC=CC(O)=C1 ZVSCXJXQVYHWIJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010038080 Rectal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 17
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 11
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 11
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)COC2=C1 MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEWIRSQNAMXHKS-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-1-benzofuran-2-one Chemical class O=C1OC2=CC=CC=C2C1=CC1=CC=CC=C1 VEWIRSQNAMXHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 3
- 235000020510 functional beverage Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHAXFSISFUNHLV-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-3h-1-benzofuran Chemical group O1C2=CC=CC=C2CC1=CC1=CC=CC=C1 YHAXFSISFUNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDMODVZBPFQKI-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1-benzofuran-3-one Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)COC2=C1 GBDMODVZBPFQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000824268 Kuma Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- VUYJUKONZXGHSU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VUYJUKONZXGHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000004997 drug-induced lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 235000019985 fermented beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013332 fish product Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 235000021109 kimchi Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003044 randomized block design Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009751 slip forming Methods 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021127 solid diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물은 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상 상태와 같이 유지시키는 효과가 우수하고, 대장에 대한 염증을 억제하는 효과가 우수하여 염증성 장질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증성 장질환(inflammatory bowel disease)은 장에 만성적인 원인 불명의 염증을 일으키는 질환으로 궤양성 대장염과 크론병으로 나눌 수 있다. 궤양성 대장염은 대장의 점막에 진무름(미란)이나 궤양이 연속적으로 형성되는 질환으로 혈변, 점혈변, 설사, 복통이 일어나고, 중증인 경우에는 발열, 체중감소, 빈혈 등의 전신성 증상이 나타난다. 또한, 크론병은 입에서 항문에 이르는 소화관의 임의 부위에 궤양 등의 병변이 비연속적으로 발생하는 질환으로서, 복통, 설사, 혈변과 더불어, 중증의 경우에는 발열, 체중감소, 전신 권태감, 빈혈 등의 증상이 나타난다. 궤양성 대장염 및 크론병 모두 일시적으로 증상이 좋아지다가 재발이 반복되는 만성 난치성 질환이다. 염증성 장 질환의 발생 원인이나 병태생리에 대해서는 아직까지 명확히 알려져 있지 않지만, 유전적 요인, 장내 세균이나 음식물 등의 환경적 요인, 면역학적 요인 등이 복합적으로 발생기전에 관여하리라 추정되고 있다.
종래, 궤양성 대장염 및 크론병의 발생율은 서양인에게 높다고 알려져 있었으나, 최근 식습관 등 생활 습관의 변화로 인해 우리나라를 비롯한 동양에서도 환자수가 급증하고 있다. 그럼에도 불구하고 원인이 불분명한 이유 등으로 근본적 치료법은 아직 확립되어 있지 않아 완전한 치료를 목표로 하는 것이 아니라 증상의 진행을 지연 및 완화시키고, 이러한 상태를 가능한 한 장기간 유지하는 약제가 사용되고 있는 실정이다. 이러한 대중요법을 위한 약제로서는 주로 아미노살리실산 제제, 부신피질 스테로이제, 면역억제제, TNF-α 단일클론항체 등이 사용되고 있지만, 다양한 부작용이 보고되고 있다. 예를 들어, 아미노살리실산 제제로서 자주 사용하는 설파살라진은 구역질, 구토, 식욕부진, 발진, 두통, 간장해, 백혈구 감소, 이상 적혈구, 단백뇨, 설사 등의 부작용이 보고되고 있다. 부신피질 스테로이드제인 프레드니솔론은 경구투여, 관장, 좌약, 정맥 주사 등으로 사용되지만 위궤양이나 장기 사용에 의한 대퇴 골두 괴사 등 부작용이 강하다. TNF-α 단일클론항체인 Infliximab는 1998년 미국 FDA로부터 크론병 치료제로 허가를 받은 후 크론병 환자들을 치료하기 위해 사용되었으나, 범혈구 감소, 약물유발 낭창, B형 간염/결핵 재활성 등의 부작용이 나타나고 있다. 또한 미국 FDA는 Infliximab와 다른 종양괴사 인자(Tumor Necrosis Factor, TNF) 저해제들을 사용하는 경우 림프종과 다른 암의 위험이 증가될 수 있음을 의사들에게 경고하고 있다.
따라서, 현재 사용하고 있는 염증성 장질환 치료제보다 우수한 효과, 안전하고 부작용이 적은 새로운 염증성 장질환 치료제 개발이 절실히 요구된다.
이에 본 발명자들은 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물에 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상 상태와 같이 유지시키고, TNF-α의 활성을 억제 또는 감소시키는 활성이 있다는 것을 규명함으로써 염증성 장질환의 예방 또는 치료제로 사용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 억제용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물, 그 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
(1)(Z)-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(2)(Z)-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(3)(Z)-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(4)(Z)-2-(4-클로로벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(5)(Z)-6-히드록시-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(6)(Z)-6-히드록시-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(7)(Z)-6-히드록시-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(8)(Z)-2-(2-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온;
(9)(Z)-2-(3-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온;
(10)(Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온; 및
(11)(Z)-2-(2-메톡시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상상태와 같이 유지시키는 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 TNF-α의 발현을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병, 베체트병에 수반되는 장 병변, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 및 회장 낭염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
나아가 본 발명은
(1)(Z)-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(2)(Z)-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(3)(Z)-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(4)(Z)-2-(4-클로로벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(5)(Z)-6-히드록시-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(6)(Z)-6-히드록시-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(7)(Z)-6-히드록시-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(8)(Z)-2-(2-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온;
(9)(Z)-2-(3-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온;
(10)(Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온; 및
(11)(Z)-2-(2-메톡시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 억제용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물은 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상 상태와 같이 유지시키는 효과가 우수하고, 대장에 대한 염증을 억제하는 효과가 우수하여 염증성 장질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 또는 건강기능식품으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1a 및 1b는 염증성 장질환 in vitro 모델에서 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물의 염증 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 2는 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장질환 유도 동물 모델에 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 무게를 측정한 결과이다.
도 3은 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장질환 유도 동물 모델에 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 MPO 활성을 측정한 결과이다.
도 4a 및 4b는 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장질환 유도 동물 모델에 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 소장의 두께 및 대장의 길이를 확인한 결과이다.
도 5a 및 5b는 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장질환 유도 동물 모델에 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 대장 무게를 측정한 결과이다.
도 2는 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장질환 유도 동물 모델에 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 무게를 측정한 결과이다.
도 3은 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장질환 유도 동물 모델에 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 MPO 활성을 측정한 결과이다.
도 4a 및 4b는 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장질환 유도 동물 모델에 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 소장의 두께 및 대장의 길이를 확인한 결과이다.
도 5a 및 5b는 염증성 장질환 유도 동물 모델군, 염증성 장질환 유도 동물 모델에 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 투여한 군으로 실험동물을 구분하여 실험동물의 대장 무게를 측정한 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물, 그 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.)
바람직하게는, 본 발명에서 상기 화합물은
(1)(Z)-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(2)(Z)-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(3)(Z)-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(4)(Z)-2-(4-클로로벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(5)(Z)-6-히드록시-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(6)(Z)-6-히드록시-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(7)(Z)-6-히드록시-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(8)(Z)-2-(2-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온;
(9)(Z)-2-(3-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온;
(10)(Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온; 및
(11)(Z)-2-(2-메톡시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가 염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 몰 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유기산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알카리토 금속염은, 예를들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트 숙시네이트 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법은, 당업계에 공지된 합성방법으로 제조가능하며, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
<반응식 1>
본 발명자들은 상기와 같은 방법으로 수득한 본 발명의 화합물이 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상상태와 같이 유지시키는 효과가 우수하고, 대장의 염증을 효과적으로 억제하는 효과가 있어 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물로 사용하기 적합함을 규명하였다.
본 발명에서 상기 "염증성 장질환"은 장에 발생하는 원인 불명의 만성적인 염증을 뜻하며, 통상적으로 특발성 염증성 장질환인 궤양성 대장염과 크론병을 지칭하지만 우리나라에 비교적 흔한 장형 베체트병도 이에 속한다고 할 수 있다. 넓은 의미로는 세균성, 바이러스성, 아메바성, 결핵성 장염 등의 감염성 장염과 허혈성 장질환, 방사선 장염 등의 모든 장에 발생하는 염증성 질환을 통칭하기도 한다.
그러므로 본 발명에 따른 상기 조성물은 염증성 장질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
상기 "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본 명세서에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 염증성 장질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 염증성 장질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,
(2) 염증성 장질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함,
(3) 염증성 장질환을 경감시킴.
(4) 염증성 장질환의 재발을 예방함, 및
(5) 염증성 장질환의 증상을 완화함(palliating).
본 발명에 따른 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 염증성 장질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 그의 염의 약학적으로 유효한 양은 0.5 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.5 ~ 5 mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 염증성 장질환 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 "약학적으로 허용 가능한"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있고, 본 발명에 따른 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 염증성 장질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 조성물을 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약제를 제공할 수 있으며, 나아가 본 발명은 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
한편, 본 발명은 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 증상을 개선 또는 예방할 수 있는 식품용 조성물을 제공할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 식품용 조성물은 염증성 장질환 증상의 개선 또는 예방에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본 발명에서 상기 "식품"이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본 발명에 따른 상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 "기능성 식품"이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내 조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 "음료"란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 면역질환 증상의 개선 또는 예방용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본 발명의 염증성 장질환 증상의 개선 또는 예방을 위한 식품용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<
참고예
1>
<1-1> 시약 및 재료
화합물은 출발물질을 원료로 사용하였으며 시약을 회사(Aldrich Chemical Co., Junsei 또는 기타 화학 회사)으로부터 구입하여 추가의 정제 단계 없이 사용하였다. 용매 (HPLC 급 acetonitrile (ACN) 및 메탄올)는 회사(Burdick 및 Jackson, USA)에서, 구입하였고 Thin-layer chromatography (TLC) 및 컬럼 크로마토그래피 (CC)은 제품(Kieselgel 60 F254 ;Merck) 및 실리카겔 (Kieselgel 60, 230-400 mesh, Merck)을 각각 사용하였으며, 합성 화합물들은 TLC 플레이트에서 UV 자외선 (단파장 및 장파장 모두). NMR 스펙트럼은 회사(Bruker AMX 250; 250 MHz, FT: 1H NMR 및 62.5 MHz: 13C NMR) 제품을 사용하고 화학이동(δ)은 TMS로부터 계산되어 ppm 및 결합상수(coupling constants (J)hertz (Hz))로 표시하였다. 녹는점은 기기(electrothermal 1A 9100 digital melting point apparatus)를 이용하여 튜브(open capillary tubes)로 기록하고 보정하지 않았다.
<1-2>
HPLC
분석
HPLC 분석은 하기 조건(gradient-controlled HPLC system)으로 사용하였다.
- 펌프: Shimadzu LC-10AT pumps
-조절기: Shimadzu system controller (SCL-10A VP)
- 탐지기: photo diode array detector (SPD-M10A VP) (Shimadzu Class VP 프로그램 이용).
- 시료 주입: 시료용량(10㎕)을 컬럼(Waters X- TerraμM reverse-phase C18 컬럼 (4.6 ⅹ50 mm)에 주입하여 (1) A중 B 100-60%로 15 분간 흘려 보내고 (2) A중 B 60-100%로 15분간 유속(1.0 mL/min)으로 경사희석으로 흘려 보냈다(254 nm UV 탐지) (이동상 A: 20 mM ammonium formate (AF)으로 이중 희석되고 B는 물 중 90% ACN에서 20 mM AF로 이중 희석됨). 화합물의 순도는 (%)로 표시함.
<1-3>
ESILC
/
MS
분석
ESI LC/MS 분석은 프로그램(Xcalibur)을 이용하여 기기(Finnigan LCQ AdvantageLC/MS/MS spectrometry)로 수행하였다.
ESI LC/MS 분석은 LC는 시료용량(2㎕)을 컬럼(Waters Atlantis C18 column (2.1ⅹ0 mm, 3 μM))에 주입하여 (1) 100% 증류수 (A) 및 (2) 100% ACN (B)로 이동상을 구성하여 유속(200 μL/min)으로 경사희석으로 흘려 보냈다 초기 이동상 조기 조성은 10% B로 하고 프로그램된 순서로 5분 후 선형으로 90% B 으로 변화시키고 15분 후에 10% B 로 흘려 보냈다. MS 이온화 조건은 하기와 같다: 시쓰 가스(Sheath gas) 유속: 70 arb, 옥스 가스(aux gas) 유속: 20 arb, I spray voltage: 4.5 KV, capillary 온도 215 ℃, 컬럼 온도 40 ℃, capillary voltage: 21 V, tube lens offset: 10 V.Retention time은 분(minutes)으로 함.
<
실시예
1>
화합물 (4)-(13)의 일반적 제조법
CH2Cl2 또는 5N NaOH, 에탄올 내의 Al2O3 존재하에 (방법 A) 또는 EtOH 내의 SOCl2 존재하에 (방법 B) 아릴 알데히드 (1) (R=a-f)과, 3-쿠마란온 (2) 또는 6-히드록시-3-쿠마란온 (3)을 실온에서 1-6 시간 동안 처리하여 침전물을 형성시켰다. 알돌 축합 반응 (방법 A)에 따라 화합물 (4)-(9)를 합성하였다. 예를 들면, 3-쿠마란온 (2, 1.34 g, 10 mmol) 및 살리실알데히드 (1a, 1.06 mL, 10 mmol)를 디클로로메탄의 존재하에 실온에서 3시간 동안 Al2O3으로 처리하였다. 이후, 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제하여 오렌지색 고체를 얻었다.
나머지 화합물 (10)-(13)을 Jayapal 및 Sreedhar [Int . J. Curr . Pharm . Res , 2, (2010), 60-621]의 방법 (방법 B)에 의해 제조하였다. 예를 들면, 6-히드록시-3-쿠마란온 (3, 0.075 g, 0.5 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 첨가하고 동량의 3-클로로벤즈알데히드 (1e, 0.069 g, 0.5 mmol)를 추가로 첨가하였다. 이후, 티오닐 클로라이드 (0.054 mL, 0.75 mmol)를 실온에서 한방울씩 첨가하고 침전이 일어날 때까지 2시간 동안 반응을 유지시킨 후, 회전 증발기를 이용하여 에탄올을 증발시켰다. 이후 냉수와 냉 메탄올로 세척하였다. 최종적으로 회전 및 진공 건조 후에 어두운 오렌지색 고체를 얻었다.
침전이 일어나지 않은 경우에서는, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압에서 증발시키고, 이를 이후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/n-헥산의 구배 용리를 이용하여 정제하여 고체 화합물을 얻었다.
<1-1> (Z)-2-(2-
히드록시벤질리덴
)
벤조퓨란
-3(2H)-온 (4)
상기 일반적 합성법의 방법 A와 동일한 방법을 이용하여 Al2O3의 존재하에 3-쿠마란온 (2, 1.34 g, 10 mmol) 및 살리실알데히드 (1a, 1.06 mL, 10 mmol)를 이용하여 하기 물성치를 갖는 1.57 g (6.6 mmol, 66.0 %)의 오렌지색 고체의 (Z)-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온 (4)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:2, v / v): 0.29; mp 248.2-248.7 ℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.46 (s, 1H, 페닐 2-OH), 8.15 (d, J = 8.32, 1.65 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-4), 7.81-7.75 (m, 2H, 벤조퓨라노 H-6, 페닐 H-6 ), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-7), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-5), 7.27-7.24 (m, 2H, 페닐 H-4, H-5), 6.97-6.92 (m, 2H, =CH-, 페닐 H-3).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 183.41, 165.24, 157.51, 145.82, 137.37, 131.89, 131.15, 124.17, 123.81, 121.03, 119.68, 118.67, 115.82, 113.19, 106.55.
<1-2> (Z)-2-(3-
히드록시벤질리덴
)
벤조퓨란
-3(2H)-온 (5)
상기 일반적 합성법의 방법 A와 동일한 방법을 이용하여 Al2O3의 존재하에 3-쿠마란온 (2, 1.34 g, 10 mmol) 및 3-히드록시벤즈알데히드 (1b, 1.22 g, 10 mmol)를 이용하여 하기 물성치를 갖는 1.26 g (5.29 mmol, 51.0 %)의 노란색 고체의 (Z)-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온 (5)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:2, v / v): 0.27; mp 204.9-205.6 ℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H, 페닐 3-OH), 7.83-7.77 (m, 2H, 벤조퓨라노 H-4, H-6), 7.53 (d, J = 8.35 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-7), 7.43-7.39 (m, 2H, 페닐 H-5, H-6), 7.34-7.26 (m, 2H, 벤조퓨라노 H-5, 페닐 H-4), 6.89 (br, 1H, 페닐 H-2), 6.84 (s, 1H, =CH-).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 183.95, 165.70, 157.89, 146.46, 138.02, 133.20, 130.28, 124.62, 124.28, 123.00, 121.13, 117.87, 117.82, 113.43, 112.84.
<1-3> (Z)-2-(4-
히드록시벤질리덴
)
벤조퓨란
-3(2H)-온 (6)
상기 일반적 합성법의 방법 A와 동일한 방법을 이용하여 Al2O3의 존재하에 3-쿠마란온 (2, 0.40 g, 3 mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드 (1c, 0.36 g, 3 mmol)를 이용하여 하기 물성치를 갖는 0.50 g (2.09 mmol, 69.9 %)의 노란색 고체의 (Z)-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온 (6)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:2, v / v): 0.24; mp 275.8-276.3 ℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.25 (s, 1H, 페닐 4-OH), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 페닐 H-2, H-6), 7.85-7.74 (m, 2H, 벤조퓨라노 H-4, H-6), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-7), 7.29 (t, J = 7.27 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-5), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 페닐 H-3, H-5), 6.89 (s, 1H, =CH-).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 183.72, 165.20, 159.98, 144.90, 137.36, 133.95 (2C), 124.29, 123.95, 123.03, 121.53, 116.38 (2C), 113.64, 113.35.
<1-4> (Z)-2-(4-
클로로벤질리덴
)
벤조퓨란
-3(2H)-온 (7)
상기 일반적 합성법의 방법 A와 동일한 방법을 이용하여 Al2O3의 존재하에 쿠마란온 (2, 1.34 g, 10 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (1f, 2.11 g, 15 mmol)를 이용하여 하기 물성치를 갖는 1.48 g (5.77 mmol, 57.7 %)의 황백색 고체의 (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온 (7)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:7, v / v): 0.28; mp 180.7-181.2 ℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (d, J = 8.55 Hz, 2H, 페닐 H-2, H-6), 7.84-7.78 (m, 2H, 벤조퓨라노 H-4, H-6), 7.59-7.54 (m, 3H, 벤조퓨라노 H-7, 페닐 H-3, H-5), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-5), 6.96 (s, 1H, =CH-).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 183.74, 165.54, 146.58, 137.96, 134.76, 133.03 (2C), 130.94, 129.24 (2C), 124.48, 124.23, 120.83, 113.34, 110.92.
<1-5> (Z)-6-히드록시-2-(2-
히드록시벤질리덴
)
벤조퓨란
-3(2H)-온 (8)
상기 일반적 합성법의 방법 A와 동일한 방법을 이용하여 5N NaOH의 존재하에 6-히드록시-3-쿠마란온 (3, 0.3 g, 2 mmol) 및 살리실알데히드 (1a, 0.21 mL, 2 mmol)를 이용하여 하기 물성치를 갖는 0.48 mg (1.91 mmol, 95.5%)의 밝은노란색 고체의 (Z)-6-히드록시-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온 (8)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:2, v / v): 0.25; mp 281.6-282.8 ℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H, 벤조퓨라노 6-OH), 8.07 (dd, J = 8.22 Hz, 1.4Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-4), 7.61 (d, J = 8.45 Hz, 1H, 페닐 H-6), 7.24 (t, J = 7.65 Hz, 1H, 페닐 H-4), 7.08 (s, 1H, 벤조퓨라노 H-5), 6.94-6.89 (m, 2H, 페닐 H-3, H-5), 6.78 (s, 1H, 벤조퓨라노 H-7), 6.70 (dd, J = 8.42, 1.8 Hz, 1H, =CH-).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 181.69, 168.04, 166.76, 157.39, 147.15, 131.68, 131.26, 126.19, 119.93, 119.10, 115.98, 113.30, 113.15, 104.91, 98.89.
<1-6> (Z)-6-히드록시-2-(3-
히드록시벤질리덴
)
벤조퓨란
-3(2H)-온 (9)
상기 일반적 합성법의 방법 A와 동일한 방법을 이용하여 5N NaOH의 존재하에 6-히드록시-3-쿠마란온 (3, 0.075 g, 0.5 mmol) 및 3-히드록시벤즈알데히드 (1b, 0.061 mL, 0.5 mmol)를 이용하여 하기 물성치를 갖는 114 mg (0.45 mmol, 89.7%)의 노란색 고체의 (Z)-6-히드록시-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온 (9)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:1, v / v): 0.24; mp 289.8-290.8 ℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.78 (s, 1H, 페닐 3-OH), 7.62 (d, J = 8.45 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-4), 7.36-7.35 (m, 1H, 페닐 H-6), 7.31 (br, 1H, 페닐 H-2), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H, 페닐 H-5), 6.83 (d, J = 7.95 Hz, 1H, 페닐 H-4), 6.76 (s, 1H, 벤조퓨라노 H-7), 6.70 (dd, J = 8.45, 1.9 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-5), 6.66 (s, 1H, =CH-).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 182.09, 168.38, 167.14, 157.94, 147.69, 133.58, 130.65, 126.67, 122.86, 117.71, 117.52, 113.64, 113.15, 111.14, 99.39.
<1-7> (Z)-6-히드록시-2-(4-
히드록시벤질리덴
)
벤조퓨란
-3(2H)-온 (10)
상기 일반적 합성법의 방법 B와 동일한 방법을 이용하여 SOCl2의 존재하에 6-히드록시-3-쿠마란온 (3, 0.075 g, 0.5 mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드 (1c, 0.061 g, 0.5 mmol)를 이용하여 하기 물성치를 갖는 121 mg (0.47 mmol, 95.3%)의 노란색 고체의 (Z)-6-히드록시-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온 (10)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:1, v / v): 0.23; mp 316.4-317.8℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78 (d, J = 8.35 Hz, 2H, 페닐 H-2, H-6), 7.57 (d, J = 8.45 Hz, 1H, 벤조퓨라노, H-4), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 페닐 H-3, H-5), 6.75 (s, 1H, 벤조퓨라노 H-7), 6.68-6.66 (m, 2H, =CH-, 벤조퓨라노 H-5).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 182.71, 168.52, 166.86, 159.86, 146.34, 134.00 (2C), 126.64, 123.62, 116.76, 113.71, 113.66, 112.38, 99.14.
<1-8> (Z)-2-(2-
클로로벤질리덴
)-6-
히드록시벤조퓨란
-3(2H)-온 (11)
상기 일반적 합성법의 방법 B와 동일한 방법을 이용하여 SOCl2의 존재하에 6-히드록시-3-쿠마란온 (3, 0.075 g, 0.5 mmol) 및 2-클로로벤즈알데히드 (1d, 0.069 g, 0.5 mmol)를 이용하여 하기 물성치를 갖는 46 mg (0.16 mmol, 33.7%)의 어두운-오렌지색 고체의 (Z)-2-(2-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온 (11)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:1, v / v): 0.34; mp 294.2-294.9 ℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 7.57 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-4), 7.65-7.58 (m, 2H, 페닐 H-3, H-6), 7.53-7.40 (m, 2H, 페닐 H-4, H-5), 6.94 (s, 1H, 벤조퓨라노 H-7), 6.76 (s, 1H, =CH-), 6.70 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-5).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 181.48, 168.41, 167.21, 148.65, 134.33, 131.90, 131.25, 130.18, 126.82, 128.04, 126.50, 113.58, 112.57, 104.48, 98.99.
<1-9> (Z)-2-(3-
클로로벤질리덴
)-6-
히드록시벤조퓨란
-3(2H)-온 (12)
상기 일반적 합성법의 방법 B와 동일한 방법을 이용하여 SOCl2의 존재하에 6-히드록시-3-쿠마란온 (3, 0.075 g, 0.5 mmol) 및 3-클로로벤즈알데히드 (1e, 0.069 g, 0.5 mmol)를 이용하여 하기 물성치를 갖는 80 mg (0.29 mmol, 58.8%)의 q밝은 오렌지색 고체의 (Z)-2-(3-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온 (12)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:2, v / v): 0.21; mp 286.2-286.7 ℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (s, 1H, 페닐 H-2), 7.91 (dd, J = 6.82, 1.25 Hz, 1H, 페닐 H-6), 7.62 (d, J = 8.45 Hz, 벤조퓨라노 H-4), 7.54-7.44 (m, 2H, 페닐 H-4, H-5), 6.80-6.78 (m, 2H, 벤조퓨라노 H-7, =CH-), 6.71 (dd, J = 8.47, 1.8 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-5).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 181.48, 168.24, 167.18, 148.17, 134.42, 133.72, 130.90, 130.33, 129.56, 129.35, 126.23, 113.46, 112.60, 108.64, 98.90.
<1-10> (Z)-2-(4-
클로로벤질리덴
)-6-
히드록시벤조퓨란
-3(2H)-온 (13)
상기 일반적 합성법의 방법 B와 동일한 방법을 이용하여 SOCl2의 존재하에 6-히드록시-3-쿠마란온 (3, 0.075 g, 0.5 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (1f, 0.069 g, 0.5 mmol)를 이용하여 하기 물성치를 갖는 80 mg (0.29 mmol, 58.8%)의 노란색 고체의 (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온 (13)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:2, v / v): 0.19; mp 269.2-270.1 ℃
1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.26 (s, 1H, 벤조퓨라노 6-OH), 7.96 (d, J = 8.55 Hz, 2H, 페닐 H-2, H-6), 7.63 (d, J = 8.45 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-4), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 페닐 H-3, H-5), 6.80-6.78 (m, 2H, 벤조퓨라노 H-7, =CH-), 6.72 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-5).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6 ) δ 182.04, 168.27, 166.90, 147.80, 134.36, 132.82 (2C), 131.25, 129.25 (2C), 126.61, 113.49, 112.89, 109.16, 98.73.
<
실시예
2>
(Z)-2-(2-
메톡시벤질리덴
)
벤조퓨란
-3(2H)-온 (14)의 제조
테트라히드로퓨란 (20 mL) 내의 화합물 (4) (0.47 g, 2 mmol), 메틸 요오다이드 (2.31 mL), 및 탄산 칼륨 (1.38 g, 10 mmol)의 혼합물을 30 ℃C에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압에서 증발시키고 건조하여 하기 물성치를 갖는 0.42 g (1.68 mmol, 84.3 %)의 노란색 고체의 (Z)-2-(2-메톡시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온 (14)을 수득하였다.
R f (에틸 아세테이트 / n-헥산 1:7, v / v): 0.21; mp 182.8-183.3 ℃
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 7.82, 1.7 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-4), 7.79 (dd, J = 7.62, 1.37 Hz, 1H, 페닐 H-6), 7.61 (td, J = 8.45, 1.45 Hz, 1H, 벤조퓨라노 H-6), 7.46 (s, 1H, =CH-), 7.38-7.27 (m, 2H, 벤조퓨라노 H-5, H-7), 7.18 (td, J = 7.6, 0.75 Hz, 1H, 페닐 H-4), 7.04 (td, J = 7.9, 0.57 Hz, 1H, 페닐 H-5), 6.90 (dd, J = 8.35, 0.77 Hz, 1H, 페닐 H-3), 3.88 (s, 3H, 페닐 2-OCH3).
13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 184.87, 166.17, 159.08, 147.14, 136.78, 132.21, 131.68, 124.81, 123.47, 122.10, 121.54, 121.04, 113.10, 110.97, 107.45, 55.81.
제조된 화합물의 구조, 수율 및 녹는점을 하기 표 1에 나타내었다.
<
실험예
1>
염증성 장질환의 in vitro 모델에서 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물의 염증 억제 활성
본 발명자들은 상기 실시예에서 준비된 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물들의 염증성 장질환 in vitro 모델에서의 염증 억제 활성 여부를 알아보기 위하여 하기와 같이 실험을 진행하였다.
먼저, 인간대장암 세포주 HT-29 세포(American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA)를 10% 태아소혈청(FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 2mmol/L 글루타민을 함유한 RPMI 1640에서 배양하고, 95% 공기 및 5% CO2의 환경 하 37℃에서 상기 세포주를 유지하였다. 이하 실험은 36계대 이하인 세포를 사용하였다.
세포들은 0.25% 트립신 및 1% EDTA를 함유한 D-PBS(Dulbecco's phosphate buffered saline)를 이용하여 주단위로 계대배양 하였다. 배양 배지는 이틀마다 교체하였다. 컨플루언트하게 자란 후, 1:5 비율로 분할하여 서브컬쳐 하였다.
실험을 위하여, 혈청 함유 배지를 포함하는 플라스틱 세포배양 웰에 세포를 분주하고, 24시간 동안 부착시켰다. 그후, 모든 실험은 혈청 없는 조건에서 수행되었다.
각 세포는 TNF-α의 자극 1시간 전에 실시예에서 제조한 각 화합물들로 전처리되었다. 각 화합물들의 스탁 용액은 디메틸설폭사이드(DMSO)로 준비되었고, 이때 실험 배지에 사용된 DMSO의 최종 최대농도는 0.1% 이하이었다. 대조군과 TNF-α만으로 처리된 세포는 0.1% DMSO를 함유한 실험 배지로 전처리되었다.
이때 양성 대조군으로, 20mM의 5-아미노살리실산(5-ASA)을 사용하였다. 상기 5-ASA는 IBD에서 활성화된 염증성 서열을 저해하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
염증성 장질환의 in vitro 모델에서 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물의 염증 억제 활성을 측정한 결과를 도 1a, 도 1b 및 표 2에 나타내었다.
도 1a, 도 1b 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물은 TNF-α에 의해 발현된 염증성 반응에 대하여 10 μM 처리에도 불구하고 53 ~ 85% 억제하는 효과를 나타내었으며, 이는 양성대조군 5-ASA를 20 mM 처리할 때(52.9%)보다 효능이 우수함을 알 수 있었다.
따라서, 상기의 결과로 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물은 염증성 장질환의 치료에 효과적임을 알 수 있었다.
<
실험예
2>
TNBS
로 유도된 염증성 장질환 동물모델에서 본 발명의
벤질리덴
벤조퓨란온
화합물의 대장염 억제 in
vivo
효능 평가 확인
본 발명자들은 상기 실시예에서 준비된 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물에 in vivo 상에서 대장염 억제 효과가 있는지 하기와 같이 실험을 진행하였다.
먼저, 동물은 7 ~ 8 주령 된 Sprague Dawley 종을 Orient Bio Korea로부터 구입하여 2일간 일반 고형사료로 안정화시킨 후 실험에 이용하였다. 실험기간 중 사료와 물을 자유로이 공급하였고, 사육실의 온도는 25 ± 1℃, 상대습도는 50 ± 10%로 유지시켰다. 점등관리는 자동조명조절기에 의해 12시간 명암주기(light-dark cycle)로 조절하였다. 실험군은 각 군당 6 마리로 하여 평균체중이 180 ± 10 g이 되도록 난괴법(randomized block design)에 의하여 5군 (대조군, TNBS 단독 투여군, TNBS + SSZ 300 ㎎/㎏ 투여군, TNBS + 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물 10 ㎎/㎏ 투여군, TNBS + 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물 30 ㎎/㎏ 투여군)으로 나누어 실험하였다.
24 시간 절식한 랫드를 디에틸 에테르(diethyl ether)로 마취하고, 폴리에틸렌 카테터(polyethylene catheter)를 연결한 1㎖ 주사기를 이용하여 항문을 통하여 대장의 관강내에 50% (v/v) 에탄올로 희석한 3% TNBS 0.8 ㎖을 천천히 주입한 후, 항문으로 3% TNBS가 새어 나오는 것을 방지하기 위하여 랫드를 거꾸로 세운 상태에서 60 초 동안 정치시켰다. 대조군은 vehicle (50% (v/v) ethanol)만을 다른 실험군과 마찬가지 방법으로 주입하였다.
약물의 효과를 조사하기 위하여 절식 24 시간 후에 TNBS 처치 후 다음날부터 5 일 동안 약물을 10 ㎎/㎏을 경구투여로 매일 일정한 시간에 일회 투여하였다.
비교 시험물질은 염증성 장질환(IBD) 치료제로 알려진 sulfasalazine(SSZ)를 양성 대조군으로 사용하였다.
모든 랫드들은 TNBS 투여 후 7일째 희생되었다. 육안으로 보이는 궤양과 대장염의 심각성은 실험에 참가하지 않은 두 명의 조사자에 의해 평가하였다. 랫드의 대장을 적출하여 항문으로부터 5 ~ 6 ㎝ 사이의 조직을 1 ㎝ 길이로 잘라서 조직의 장 무게 및 MPO 활성을 측정하고 조직검사를 실시하는데 사용하였다. 또한, 모든 실험동물은 Digital mass meter를 이용하여 절식단계부터 TNBS 투여 및 약물 투여과정 동안 각 랫드의 체중 변화를 관찰하였으며, 동물실험은 실험동물의 관리와 사용을 위해 영남대학교 실험동물센타에 제도화된 지침에 따라 수행되었다.
체중 180 ~ 190 g인 랫드에 3% TNBS를 이용하여 장내에 염증을 유발한 대장염 모델에서 TNBS 처리 전의 몸무게를 기준으로 5 일 간 매일 일정시간에 몸무게의 변화를 관찰한 결과를 도 2 및 표 3에 나타내었다.
11월 11일 | 11월 12일 | 11월 13일 | 11월14일 | 11월 15일 | 11월 16일 | |
대조군 | 177.5 | 189.5 | 194.6 | 199.5 | 201.2 | 206.4 |
TNBS | 176.4 | 174.0 | 163.7 | 163.8 | 166.8 | 168.7 |
SSZ(300) | 177.7 | 175.8 | 180.7 | 188.3 | 189.1 | 193.1 |
HYI3-1(10) | 177.2 | 177.3 | 170.8 | 171.3 | 176.9 | 181.8 |
HYI3-1(30) | 177.7 | 177.3 | 181.1 | 189.3 | 196.9 | 201.6 |
도 2 및 표 3에서 보는 바와 같이 vehicle 처리 대조군은 계속해서 몸무게가 증가함을 보이고, TNBS 군은 계속하여 몸무게가 감소하며 5 일째부터 몸무게가 약간 회복되었으나, 정상군과 비교했을 때 몸무게가 현저히 감소되었다. 양성대조군 SSZ 300 ㎎/㎏을 처리한 군은 3 일째부터 몸무게가 회복되어 TNBS 단독 투여군에 비해 몸무게가 증가하였다. TNBS 처리 후 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물을 10 ㎎/㎏의 용량으로 복강 투여한 경우는 3 일째까지 몸무게 감소현상이 나타나다가 4 일째부터 서서히 회복되어 TNBS 단독 처리군에 비하여 몸무게가 증가하였다. 그러나 TNBS 처리 후 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물을 30 ㎎/㎏의 용량으로 복강 투여한 경우는 거의 몸무게 감소가 일어나지 않고, 양성 대조군인 SSZ 보다도 몸무게 회복이 더 크게 나타남을 알 수 있었다.
또한, 도 3에서 보는 바와 같이, 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물을 투여한 경우, MPO 활성 또한 TNBS 단독 처리군에 비하여 감소되었다.
따라서, 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물은 적은 용량의 투여로 양성 대조군인 SSZ보다 몸무게 회복이 더 크게 나타남을 알 수 있었다.
또한, 본 발명자들은 5일간의 약물투여가 끝난 후에 대장을 적출하여 육안으로 살펴 본 결과, TNBS를 처리한 랫드의 대장은 대조군에 비하여 부종과 충혈이 관찰되었으며, 충수돌기의 부종과 울혈 및 유착현상이 나타남을 알 수 있었다. 양성대조군 SSZ를 300 ㎎/㎏의 양으로 투여한 군에서는 TNBS 단독 투여군과 비교하여 육안적 증상과 다른 기관들 사이의 유착이나 대장의 충혈도 현저히 억제됨을 알 수 있었다. 그러나, 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물을 30 ㎎/㎏의 양으로 처리한 군에서 부종과 충혈의 억제 효과는 상기 양성 대조군인 SSZ보다 크게 나타나 본 발명의 화합물들은 염증성 장질환을 효과적으로 억제함을 알 수 있었다(도 4 참조).
나아가, 랫드의 대장을 적출하여 조직 무게를 측정한 결과, vehicle 처리 대조군에 비해 TNBS 단독 처리군의 경우 부종이 있는 장의 무게가 유의적으로 증가하였다. 양성 대조군인 SSZ를 300 ㎎/㎏의 양으로 처리한 군에서는 장의 무게가 TNBS 처리군에 비해 유의적으로 감소하였고 본 발명의 화합물을 30 mg/kg 처리한 군은 상기 양성 대조군인 SSZ보다 더 장의 무게가 감소하였음을 알 수 있었다(도 5 참조).
따라서, 상기의 결과로 본 발명의 벤질리덴 벤조퓨란온 화합물은 염증성 장질환의 치료에 효과적임을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (7)
- 제 1 항에 있어서,
상기 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물은,
(1)(Z)-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(2)(Z)-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(3)(Z)-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(4)(Z)-2-(4-클로로벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(5)(Z)-6-히드록시-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(6)(Z)-6-히드록시-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(7)(Z)-6-히드록시-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(8)(Z)-2-(2-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온;
(9)(Z)-2-(3-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온;
(10)(Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온; 및
(11)(Z)-2-(2-메톡시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 염증성장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 소장의 두께 및 대장의 길이를 정상상태와 같이 유지 시키는 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 염증성장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 TNF-α의 발현을 억제 또는 감소시키는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염증성 장질환은 크론병, 베체트병에 수반되는 장 병변, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 및 회장 낭염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제 6 항에 있어서,
상기 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물은
(1)(Z)-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(2)(Z)-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(3)(Z)-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(4)(Z)-2-(4-클로로벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(5)(Z)-6-히드록시-2-(2-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(6)(Z)-6-히드록시-2-(3-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(7)(Z)-6-히드록시-2-(4-히드록시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온;
(8)(Z)-2-(2-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온;
(9)(Z)-2-(3-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온;
(10)(Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-6-히드록시벤조퓨란-3(2H)-온; 및
(11)(Z)-2-(2-메톡시벤질리덴)벤조퓨란-3(2H)-온으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환 억제용 건강기능식품.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020150078719A KR20160142676A (ko) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020150078719A KR20160142676A (ko) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20160142676A true KR20160142676A (ko) | 2016-12-13 |
Family
ID=57574896
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020150078719A KR20160142676A (ko) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20160142676A (ko) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100335023B1 (ko) | 1994-05-27 | 2002-11-13 | 구레하 가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 염증성장질환치료용약제학적조성물 |
-
2015
- 2015-06-03 KR KR1020150078719A patent/KR20160142676A/ko active Search and Examination
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100335023B1 (ko) | 1994-05-27 | 2002-11-13 | 구레하 가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 염증성장질환치료용약제학적조성물 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101669759B1 (ko) | 히드록시벤질리덴 크로마논계 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
US20190322638A1 (en) | Dipyridyl alkaloid, preparation method therefor and use thereof | |
KR101424361B1 (ko) | 하이드록시 챨콘 화합물을 유효성분으로 함유하는 항염 조성물 | |
WO2006137139A1 (ja) | マンゴスチンの単離方法とそれを含有する医薬品、及び健康食品 | |
KR101734650B1 (ko) | 신규한 벤질리덴 디하이드로 인덴온계 화합물 및 이를 함유하는 염증성 장질환 치료용 조성물 | |
KR101712708B1 (ko) | 인데노 피리디니움 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성장질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20160142676A (ko) | 벤질리덴 벤조퓨란온 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101652199B1 (ko) | 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101787007B1 (ko) | 플라보노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20190114299A (ko) | RhoA 억제제 및 이의 용도 | |
EP3310799B1 (en) | A novel compound (ks 513) isolated from pseudolysimachion rotundum var. subintegrum and the composition comprising the same as an active ingredient for preventing or treating allergy disease, inflammatory disease, asthma or chronic obstructive pulmonary disease | |
KR102141035B1 (ko) | 대장 표적성 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP6037969B2 (ja) | 子宮頸癌細胞増殖抑制剤 | |
KR101787006B1 (ko) | 이리도이드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물 | |
KR101603279B1 (ko) | 프로토베르베린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 nfat5의 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20160041547A (ko) | 신규한 인데노 피리디니움 유도체 화합물 및 이의 제조방법 | |
KR100676761B1 (ko) | 신남알데히드 유도체 화합물을 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물 | |
KR101697062B1 (ko) | 물에 대한 용해도가 개선된 신규 제라닐 프라보노이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
KR101994310B1 (ko) | 요로 결석 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법 | |
JP4877664B2 (ja) | 血栓症の予防または改善のための健康食品及び血栓症の予防または治療用医薬組成物 | |
KR101703827B1 (ko) | 신규한 커큐민 유도체 및 이의 용도 | |
KR20190114300A (ko) | RhoA 억제제 및 이의 용도 | |
KR101396387B1 (ko) | 재조합 아밀로수크라제를 이용한 바이칼레인-6-알파-d-글루코사이드의 제조방법, 및 이에 의해 제조된 바이칼레인-6-알파-d-글루코사이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR102565433B1 (ko) | 유근피 추출물 또는 이로부터 분리한 유효 단일물질을 포함하는 골 질환의 치료, 예방 및 개선용 조성물 | |
KR102214406B1 (ko) | 호박덩굴손 유래 신규화합물을 유효성분으로 포함하는 골질환 예방 및 치료용 약학조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment |