KR101697062B1 - 물에 대한 용해도가 개선된 신규 제라닐 프라보노이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

물에 대한 용해도가 개선된 신규 제라닐 프라보노이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 물에 대한 용해도가 개선된 신규한 제라닐 프라보노이드(geranyl flavonoid) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명의 신규한 제라닐 프라보노이드 유도체는 STAT3(Signal Transducers and Activators of Transciption 3, STAT3) 단백질의 인산화 억제를 통해 STAT3의 타겟 단백질의 발현을 억제시켜, 다양한 암세포주에서 생장 억제 효과를 나타내며, 생체 내(in vivo)에서 유의적인 종양 크기 및 무게 감소 효과를 나타내므로, 본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

물에 대한 용해도가 개선된 신규 제라닐 프라보노이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물{Novel geranyl flavonoid derivative having improved solubility in water, a method for preparing the same and a pharmaceutical composition comprising the same for prevention and treatment of cancer}
본 발명은 물에 대한 용해도가 개선된 신규한 제라닐 프라보노이드(geranyl flavonoid) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
문명이 발달하여 갈수록 암의 발생률이 증가하고 있어 항암제 개발은 생명과학관련 기술개발연구의 가장 핵심을 차지하고 있고, 암은 우리나라뿐 아니라 미국, 일본 등에서도 사망원인 1-2 위를 다투고 있으며 특히 대형병원 사망률의 과반수 이상을 차지하고 있다(생명과학동향, 생명공학 연구소, 3: 55, 1995; 鶴尾降, 西條長壙, 암 화학적 요법, 서광서림, 351, 1991).
1971년 닉슨 대통령의 암 정복 선언 이후 노벨상 수상자인 Varmus, Bishop의 암 유전자에 의한 암의 발병 과정을 증명한 것을 시발로, 지난 40년 동안 암에 대한 연구는 장족의 발전을 이루어 암 종 특이적 발암유전자들이나 암 억제 유전자들이 동정 되었으며, 이들 유전자들의 기능/기전연구를 통하여 새로운 치료제가 개발되고 있음에도, 암은 여전히 인류가 넘어야할 큰 숙제로 남아 있다.
이러한 암을 정복하기 위한 노력의 일환으로 여러 가지 암의 조기 발견을 위한 진단법에 많은 발전이 있었으며, 암의 치료법에 있어서도 수술, 방사선 요법, 화학적 요법, 생물학적 방법 등이 발달해 왔다. 대표적인 암 치료법은 수술 요법이라 할 수 있다. 수술요법은 초기 암의 생존율 연장에 가장 효과적이나, 초기 암에만 적용될 수 있고 종양의 부위가 수술할 수 있는 위치에 있어야 한다는 제한이 있다. 이러한 문제점을 개선하기 위하여 암 특이적 유전자 등을 표적으로 하는 표적 치료제의 개발이 활발하게 이루어지고 있다.
화학적 요법의 경우 다양한 종류의 암세포를 이용한 시도가 많았지만, 현재까지 진정한 의미의 치료제로서의 항암제는 없는 상태이고 단지 보조치료제 내지는 단기간의 생명연장을 돕는 정도의 약제밖에는 개발되지 못한 상태이다. 또한, 상기 치료법들은 대개 조기 암 환자나 특정 암에만 처치가 국한되어 있어서 암으로 인한 사망은 계속 증가하고 있는 추세이다.
임상에서 사용되고 있는 대표적인 표적 항암제 약제들은 신호전달을 억제하는 글리벡을 포함해, 유방암 치료제 허셉틴(Heceptin), 폐암 치료제 이레사(Iressa), 신생혈관형성을 차단하는 표적항암제인 대장암 치료제 아바스틴(Avastin) 및 신장암 치료제 슈텐(Suten), 폐암 치료제 크리조티닙(Crizotinib) 등이 있다. 이들 표적 항암제의 문제점은 투약 후 6 내지 12개월 내에 발생하는 내성이며, 이를 극복하기 위하여 지속적인 새로운 약물의 개발 및 복합 약물에 의한 치료 등이 현재 연구의 중심에 있다.
최근에는 암 치료의 가능성을 높이기 위하여 암의 발생과 전이, 암세포의 생리, 암의 진단과 치료에 대한 연구 및 천연 추출물 검색을 통하여 일반적인 항암제뿐만 아니라, 혈관신생억제제(angiogenesis inhibitor), 암 전이 억제제 새로운 암 치료제를 개발하고 있는 추세이다. 그 중 특정 분자 목표에 작용하는 선택적 항암제는 보다 안전하고 효과적인 치료법을 제공할 뿐 아니라 맞춤 의약 및 병행치료법(combination therapy)에 적용될 수 있어 더욱 주목받고 있다.
따라서, 항암제에 대한 내성과 암의 재발을 막하기 위하여 2010년 이후 항암제 연구의 중심이 암 세포의 대사, 암 세포의 미세 주위환경, 암 줄기세포 형성 및 유지 등의 표적으로 이동하고 있다.
STATs(Signal Transducers and Activators of Transciption) 단백질은 세포질에서 신호전달 단백질로 작용하여, 세포막으로부터 핵 내로 신호를 전달하는 신호전달 및 전사조절 단백질로서, 84~113 kDa의 분자량을 갖는 다양한 스탯(STAT)단백질[스탯1(STAT1), 스탯2(STAT2), 스탯3(STAT3), 스탯4(STAT4), 스탯5(STAT5) 및 스탯6(STAT6)] 종류가 이에 속하는 것으로 보고되었다.
이 중에서 STAT3는 대부분의 암에서 필수적으로 활성화되고, 암의 발생과 분화에 중요한 역할을 한다. 또한 많은 악성종양 환자에서 STAT3의 활성화가 관찰되며, 전이능을 가지는 암에서도 지속적으로 활성화된 STAT3가 빈번하게 관찰되는 것이 보고되었다. STAT3은 종양 형성과 침윤, 전이에 직접적으로 관여하며, 암세포 사멸에도 내성을 가지게 한다. 따라서 STAT3을 타겟 물질 탐색은 유망한 항암치료 전략으로 최근에 대두되고 있다.
STAT 단백질은 각각 활성화된 수용체의 세포질 내에 1 또는 2 이상의 포스포 티로신 서열을 인식할 수 있는 SH2 도메인을 포함하며, 상기 SH2(Src Homology-2) 도메인은 수용체 인식 및 DNA 결합을 조절하는 인산화 의존성 스위치로서의 역할을 수행한다. 그 결과 스탯(STAT) 단백질이 세포표면 수용체의 활성을 유전자 조절에 직접적으로 연결할 수 있게 한다(Darnell , J. E., Proc . Natl . Acad . Sci . ( USA ), 94:11767-11769 (1997)).
동물세포에서 잠재성 세포질 STAT 분자의 활성화는 사이토카인의 표면 수용체 및 이들과 비공유적으로 연결되어 있고 야크(Jak) 키나아제, 또는 고유의 티로신 키아나제 활성을 갖는 성장 인자 수용체에 의해 이루어진다.
상기 세포 표면에 동질의 리간드의 결합은 상기 수용체의 세포질 영역 내에 티로신의 인산화를 유발함으로써, STAT SH2 도메인의 결합자리를 만들게 된다. 상기 수용체에 스탯(STAT)의 결합은 야크 또는 수용체 키나아제에 의한 티로신 상의 인산화를 유발한다. 인산화된 스탯(STAT) 단백질은 SH2 도메인에 의해 매개 되는 이량체(dimer)를 형성한 후, 핵 내부로 이동하고, 핵 내부에서 이들은 DNA와 결합하고 특정 유전자의 전사개시를 유도한다. 이런 STAT 단백질의 신호체계는 탈인산화 작용 및 단백질 분해에 의해서 정지될 수 있다.
연구자들은 다양한 암의 종류에서 STAT 단백질의 활성화된 형태를 발견하였는데, 특히 STAT3는 백혈병과 같은 혈액암뿐만 아니라, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 난소암, 폐암, 췌장암, 전립선암과 같은 고형암에서 활성화되어있어서 중요한 항암 목표를 제시하고 있다[Hua Yu and Richard Jove, Nature Review Cancer (2004), 8, 945]. 따라서, 스탯 단백질의 억제는 세포사멸, 신생혈관 억제, 면역회피 차단의 복합적 항암 기작을 통해서 종양을 제어함으로써 보다 효과적이고 실질적인 항암제 개발의 원천기술로 중요하며, 기존의 단선적 작용을 하는 항암제에 비해 높은 치료효과를 기대할 수 있다.
이에, 본 발명자들은 STAT3 단백질의 활성 억제 효과를 나타내는 신규한 화합물을 발굴하기 위해 노력한 결과, 신규하게 합성된 제라닐 프라보노이드(geranyl flavonoid) 유도체가 STAT3 단백질의 인산화 억제를 통해 STAT3의 타겟 단백질의 발현을 억제시켜, 다양한 암세포 주에서 생장 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였고, 전립선암 마우스 모델에서 본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체가 유의적인 종양 크기 및 무게 감소 효과를 나타내므로, 상기 제라닐 프라보노이드 유도체는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 물에 대한 용해도가 개선된 신규한 제라닐 프라보노이드(geranyl flavonoid) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법을 제공하고, 상기 제라닐 프라보노이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 제라닐 프라보노이드(geranyl flavonoid) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014081052229-pat00001
.
(상기 화학식 1에서,
R은 C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬카보닐기;
비치환되거나 하나 이상의 C1-C4의 알킬기로 치환된, O 및 N 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 이종원자를 갖는 6원 헤테로사이클릭 카보닐기;
1 개 또는 2 개 이상의 N을 이종원자를 갖는 C4-C10의 헤테로아릴기; 또는
C6-C10의 아릴기로 치환된 설포닐기 중 어느 하나이다.)
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 반응 용매 하에서 하이드록시 제라닐 프라보노이드(4)를 카보네이트 화합물 존재 하에 치환된 디메칠 아미노에칠 클로라이드 화합물(5)과 반응시켜 제라닐 프라보노이드 유도체를 제조하는 단계를 포함하는, 제 1항의 프라보노이드 유도체의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112014081052229-pat00002
(상기 반응식 1에서, R은 화학식 1에 정의된 바와 같고; 및 Z는 이탈기(leaving group)이다.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 신규한 제라닐 프라보노이드(geranyl flavonoid) 유도체는 STAT3(Signal Transducers and Activators of Transciption 3, STAT3) 단백질의 인산화 억제를 통해 STAT3의 타겟 단백질의 발현을 억제시켜, 다양한 암세포 주에서 생장 억제 효과를 나타내며, 생체 내(in vivo)에서 유의적인 종양 크기 및 무게 감소 효과를 나타내므로, 본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에서 제조한 제라닐 프라보노이드(geranyl flavonoid) 유도체의 분자 구조 확인을 위한 수소 NMR 스펙트럼을 나타낸다:
도 1a는 CG-901-1의 수소 NMR 스펙트럼을 나타내는 도이고; 및
도 1b는 CG-901-2의 수소 NMR 스펙트럼을 나타내는 도이다.
도 2는 제라닐 프라보노이드 유도체에 의한 STAT3 발현 및 인산화 수준 변화를 확인하기 위한 웨스턴 블랏을 나타내는 도이다.
도 3은 제라닐 프라보노이드 유도체에 의한 STAT3 타겟 단백질의 발현 수준 감소 효과를 나타내는 도이다.
도 4는 제라닐 프라보노이드 유도체에 의한 생체 내 종양 크기 성장 억제 효과를 나타내는 도이다.
이하, 본 발명의 용어를 설명한다.
본 발명에 사용된 용어 “항암”은 암세포의 증식을 억제하거나 사멸하는 작용을 의미하는 것으로 암의 예방 및 치료 모두를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 “예방”은 조성물의 투여로 암 형성을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 “치료”는 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 “투여”는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 “환자”는 본 발명의 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간과 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등의 동물을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 “약학적으로 유효한 양”이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 “건강기능식품”이란, 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분(기능성 원료)을 사용하여 제조한 것으로, 인체의 정상적인 기능을 유지하거나 생리기능 활성화를 통하여 건강을 유지하고 개선하는 식품으로 식품의약안전청장이 정한 것을 의미하나, 이에 한정되지 않으며 통상적인 의미의 건강식품을 모두 포함하는 의미로 사용한다.
본 발명에 사용된 용어 “알콕시”는 탄소수 1 내지 3개의 저급알콕시기를 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 “알킬”은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3차-부틸 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 “헤테로사이클릭(heterocyclic)”이란 이종원자 O와 N 중에서 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 갖는 6원의 환을 의미하며, 방향족 환은 포함되지 않는다. 예를 들어 피페라진, 모르폴린 등을 포함한다. 피페라진이 특히 바람직하다.
본 발명에 사용된 용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”이란 N을 이종원자로 갖는 탄소수 4 내지 10개의 모노- 또는 폴리-사이클릭 방향족 환을 의미하며, 예를 들어 피콜릴(picolyl), 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 피리다진(pyridazine) 등을 하고, 구체적으로는 피콜릴기가 바람직하다.
본 발명에 사용된 용어 “아릴(aryl)”이란 탄소수 6 내지 10개의 모노- 또는 폴리-사이클릭 방향족 환을 의미하며, 예를 들어 페닐, 나프틸 등을 포함하고, 구체적으로 페닐기가 특히 바람직하다.
본 발명에 사용된 용어 “이탈기(leaving group)”는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 톨루엔설포닐옥시기, 메탄설포닐옥시기 등을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 제라닐 프라보노이드(geranyl flavonoid) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014081052229-pat00003
.
상기 화학식 1에서, R은 C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬카보닐기; 비치환되거나 하나 이상의 C1-C4의 알킬기로 치환된, O 및 N 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 이종원자를 갖는 6원 헤테로사이클릭 카보닐기; 1 개 또는 2 개 이상의 N을 이종원자를 갖는 C4-C10의 헤테로아릴기; 또는 C6-C10의 아릴기로 치환된 설포닐기 중 어느 하나인 것이 바람직하며, 구체적으로 N,N-디메칠 아미노에칠기(N,N-dimethylaminoethyl)인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제라닐 프라보노이드 유도체는 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물임 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
[화학식 2]
Figure 112014081052229-pat00004
, 및
[화학식 3]
Figure 112014081052229-pat00005
.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 제라닐 프라보노이드 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다.
예를 들면, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 제라릴 프로라이드 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 제라릴 프로라이드 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약 상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 본 발명의 제라릴 프로라이드 유도체를 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 반응 용매 하에서 하기 [화학식 4]로 표시되는 하이드록시 제라닐 프라보노이드를 카보네이트 화합물 존재 하에 하기 [화학식 5]로 표시되는 치환된 디메칠 아미노에칠 클로라이드 화합물(5)과 반응시켜 제라닐 프라보노이드 유도체를 제조하는 단계를 포함하는, 제라닐 프라보노이드 유도체의 제조 방법을 제공한다;
[반응식 1]
Figure 112014081052229-pat00006
,
[화학식 4]
Figure 112014081052229-pat00007
, 및
[화학식 5]
Figure 112014081052229-pat00008
.
상기 반응식 1에서, R은 C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬카보닐기; 비치환되거나 하나 이상의 C1-C4의 알킬기로 치환된, O 및 N 중에서 선택된 1 개 또는 2 개의 이종원자를 갖는 6원 헤테로사이클릭 카보닐기; 1 개 또는 2 개 이상의 N을 이종원자를 갖는 C4-C10의 헤테로아릴기; 또는 C6-C10의 아릴기로 치환된 설포닐기 중 어느 하나인 것이 바람직하며, 구체적으로 N,N-디메칠 아미노에칠기(N,N-dimethylaminoethyl)인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 반응식 1에서 R은 이탈기(leaving group)인 것이 바람직하며, 구체적으로 염소(Cl) 또는 브롬(Br)인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 반응은 카보네이트 화합물의 존재 하에서 5 내지 20 시간 동안 수행하는 것이 바람직하며, 구체적으로 10 시간인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 유기용매는 에틸아세테이트, 아세토나이트릴 또는 아세톤인 것이 바람직하며, 구체적으로 아세토나이트릴 또는 아세톤을 사용할 수 있다.
상기 제라닐 프라보노이드 유도체의 제조 방법에 있어서, 제조된 제라닐 프라보노이드 유도체를 아세톤과 같은 유기용매에 녹인 후, 염산을 첨가하여 반응시키는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 추가된 단계를 통해 제조된 제라닐 프라보노이드 유도체는 물에 대한 용해도가 더욱더 개선되는 효과를 나타낸다.
본 발명에서 제조된 제라닐 프라보노이드 유도체의 구조분석을 위하여, 먼저, UV 흡광도 분석, IR (infrared) 흡광도 분석 및 고해상도 질량분석기 분석과 같이, 당업계에서 화합물의 구조분석을 위한 방법으로 알려져 있는 분석 방법을 실시하여 상기 순수 정제된 화합물의 분자량 및 분자식을 결정할 수 있다. 또한, 핵자기공명기(Varian 300 MHz, 500 MHz NMR)를 이용하여 1H, 13C-NMR 스펙트럼을 얻고, 이들 스펙트럼을 종합적으로 분석하여 최종적으로 구조를 결정할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 제라닐 프라보노이드 유도체는 구체적으로 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제라닐 프라보노이드 유도체는 STAT3(Signal Transducers and Activators of Transciption 3) 단백질의 인산화를 억제하여, STAT3의 타겟 단백질 발현을 억제하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 암은 결장암, 폐암, 비소세포성 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 암, 경부 암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 암, 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종 및 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하며, 구체적으로 유방암, 전립선암, 대장암, 췌장암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 보다 바람직하고, 더욱 구체적으로는 전립선암인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 하이드록시 제라닐 프라보노이드를 유기합성하여, 물에 대한 용해도가 개선된 신규한 제라닐 프라보노이드 유도체인 (R)-1-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-하이드록시페닐)-3-(8-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-에닐)-2H-크로멘-5-일)프로판-1-원((R)-1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpent-3-enyl)-2H-chromen-5-yl)propan-1-one) 및 (R)-2-(3-하이드록시-4-(3-(8-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-에닐)-2H-크로멘-5-일)프로파노일)펜옥시)-N,N-디메틸에탄아미늄 클로라이드((R)-2-(3-hydroxy-4-(3-(8-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpent-3-enyl)-2H-chromen-5-yl)propanoyl)phenoxy)-N,N-dimethylethanaminium chloride)을 합성하여, 이를 각각 CG-901-1 및 CG-901-2으로 명명하였다(도 1, 도 2, 표 1 및 표 2 참조).
또한, 본 발명자들은 상기 제조한 제라닐 프라보노이드 유도체 CG-901-2의 STAT3(Signal Transducers and Activators of Transciption 3) 단백질 활성 억제 효과를 확인한 결과, 상기 CG-901-2는 STAT3 단백질의 인산화 수준을 감소시켜, 사이클린 A(cyclin A), 유도성 골수성 백혈병 세포 분화 단백질-1(Induced myeloid leukemia cell differentiation protein-1, Mcl-1) 및 서바이빈(survivin) 단백질과 같은 STAT3 타겟 단백질의 발현 수준을 감소시키는 것을 확인하였고(도 2 및 도 3 참조), 이에 따라 다양한 암세포주의 생장을 억제하는 효과를 나타내는 것을 확인하였다(표 3 참조).
아울러, 본 발명자들은 상기 제조한 제라닐 프라보노이드 유도체 CG-901-2가 생체 내에서 항종양 효과를 나타내는지 확인하기 위해 전립선암을 이식한 마우스 모델에 CG-901-2를 경구투여한 결과, 총 10 일 동안 50 ㎎/㎏의 투여량으로 제라닐 프라보노이드 유도체를 투여한 마우스 군에서 종양의 크기 및 무게가 감소하는 것을 확인하였다(도 4 참조).
따라서, 본 발명의 신규한 제라닐 프라보노이드 유도체는 물에 대한 용해도가 개선되고 STAT3 단백질의 활성을 억제함을 통해, 시험관 내 및 생체 내에서 효과적으로 암세포의 성장을 억제하는 효과를 나타내므로, 상기 제라닐 프라보노이드 유도체는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 60 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.01 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 제라닐 프라보노이드 유도체는 구체적으로 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제라닐 프라보노이드 유도체는 STAT3(Signal Transducers and Activators of Transciption 3) 단백질의 인산화를 억제하여, STAT3의 타겟 단백질 발현을 억제하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 암은 결장암, 폐암, 비소세포성 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 암, 경부 암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 암, 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종 및 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하며, 구체적으로 유방암, 전립선암, 대장암, 췌장암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 보다 바람직하고, 더욱 구체적으로는 전립선암인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
따라서, 본 발명의 신규한 제라닐 프라보노이드 유도체는 물에 대한 용해도가 개선되고 STAT3 단백질의 활성을 억제시킴을 통해, 시험관 내 및 생체 내에서 효과적으로 암세포의 성장을 억제하는 효과를 나타내므로, 상기 제라닐 프라보노이드 유도체는 암 예방 및 개선용 건강식품 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 것 외에는 다른 성분에 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 CX-4945 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 제조예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예및 제조예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 실시예 및 제조예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 제라닐 프라보노이드 ( geranyl flavonoid ) 유도체의 제조
<1-1> 제라닐 프라보노이드 유도체 화합물 CG-901-1의 제조
제라닐 프라보노이드 유도체를 제조하고, 이의 물리화학적 특성을 확인하기 위해, UV 흡광도 분석, IR(infrared) 흡광도 분석 및 고해상도 질량분석기 분석을 수행하여, 순수 정제된 화합물의 분자량 및 분자식을 결정하였다.
하이드록시 제라닐 프라보노이드(hydroxy geranyl flavonoid) 1 g을 아세톤(acetone) 200 ㎖에 녹인 후, 탄산 칼륨 2 g 및 N,N-디메칠에칠 아민 클로라이드(N,N-dimethylethyl amine chloride) 0.8 g을 첨가하고, 상온에서 10 시간 동안 교반하며 반응하였다. 반응 종결 후, 활성물질을 함유하고 있는 유기 용매 층을 모아 감압 하에 농축하였다. 농축된 추출물을 수득하여, 1.1 g을 메틸렌 클로라이드(Methylene Chloride) 30 ㎖에 용해하고, 에틸아세테이트(ethyl acetate) 및 헥산(hexane)을 50:50(v:v)의 비율로 혼합한 용매를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography; Art No. 9385, Merck 사)을 사용해 활성분획을 분리하여, 엷은 노란색의 화합물인 제라닐 프라보노이드 유도체 화합물 800 ㎎을 수득하였다(수득율: 70%).
수득한 화합물의 UV 흡광도 분석은 UV-265 분광광도계(UV-265 spectrophotometer; Shimadzu 사, 일본)로 측정하였고, IR 흡광도는 디지랩 디비존 FTS-80 분광광도계(Digilab Division FTS-80 spectrophotometer; Bio-Rad 사)로 측정하였으며, 분자량 및 분자식은 VG70-SEQ 질량 분석계(mass spectrometry; MS)를 이용한 고해상도(High resolution) MS를 측정하여 결정하였다. 또한, 핵자기공명기(Varian 300 MHz, 500 MHz NMR)를 이용하여 1H, 13C-NMR 스펙트럼을 얻고, 이들 스펙트럼을 종합적으로 분석하여 최종적으로 구조를 결정하였다.
그 결과, 도 1a 및 하기 [표 1]에서 나타난 바와 같이, 하기 [화학식 2]의 구조를 가지는 (R)-1-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-하이드록시페닐)-3-(8-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-에닐)-2H-크로멘-5-일)프로판-1-원((R)-1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpent-3-enyl)-2H-chromen-5-yl)propan-1-one)이 합성된 것을 확인하여 이를 CG-901-1로 명명하였고, 이의 물리화학적 특징을 확인하였다(도 1a).
[화학식 2]
Figure 112014081052229-pat00009
외형(appearance) 엷은 노란색
분자식 C29H37NO5
분자량(MW) 479.53
융점(℃) 오일

용해성
 가용성 알코올, DMSO
물용성 헥산
물에 대한 용해도 300 M
1H-NMR (CDCl3): 12.74(1H, s), 7.58(1H, d, J = 9.5), 7.26(1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5), 6.61(1H, d, J = 8.5), 6.55(1H, d, J = 9.5), 6.42(1H, m), 6.40(1H, s), 5.64(1H, d, J = 10.5), 5.09(1H, m), 4.25(2H, m), 3.10(4H, m), 2.97(2H, m), 2.62(6H, s), 2.10(2H, m), 1.75(2H, m), 1.66(3H, s), 1.57(3H, s), 1.39(3H, s).
<1-2> [화학식 3]의 제라닐 프라보노이드 유도체 화합물( CG901 -2)의 제조
상기 실시예 <1-1>에서 제조한 [화학식 2]의 화합물 1 g을 아세톤 200 ㎖에 용해한 후, 37% 염산(HCl) 1 ㎖을 첨가하고 1 시간 동안 교반하여 반응하였다. 반응 종료 후, 활성물질을 함유하고 있는 유기용매층을 감압 하에서 농축한 후, 농축된 추출물을 재결정하여 하기 [화학식 3]의 화합물 1 g을 수득하고, 이를 CG901-2로 명명하였다. 수득한 CG901-2의 물리화학적 특징은 상기 실시예 <1-1>과 동일한 방법을 통해 확인하였다.
그 결과, 도 1b 및 하기 [표 2]에서 나타난 바와 같이, 하기 [화학식 3]의 구조를 가지는 (R)-2-(3-하이드록시-4-(3-(8-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-에닐)-2H-크로멘-5-일)프로파노일)펜옥시)-N,N-디메틸에탄아미늄 클로라이드((R)-2-(3-hydroxy-4-(3-(8-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpent-3-enyl)-2H-chromen-5-yl)propanoyl)phenoxy)-N,N-dimethylethanaminium chloride)가 합성된 것을 확인하여 이를 CG-901-2로 명명하였고, 이의 물리화학적 특징을 확인하였다(도 1b).
[화학식 3]
Figure 112014081052229-pat00010
외형(appearance) 엷은 노란색
분자식 C29H38ClNO5
분자량(MW) 515.98
융점(℃) 80
용해성 가용성 알코올, H2O
물용성 헥산, 에틸아세테이트
1H-NMR (CDCl3): 12.98(1H, s), 12.69(1H, s), 7.61(1H, d, J = 8.0), 7.26(1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5), 6.60(1H, d, J = 8.5), 6.54(1H, d, J = 9.5), 6.42(1H, m), 6.41(2H, s), 5.64(1H, d, J = 9.5), 5.09(1H, m), 4.56(2H, s), 3.48(2H m), 3.11(2H, m), 2.97(2H, m), 2.93(6H, s), 2.10(2H, m), 1.73(2H, m), 1.66(3H, s), 1.57(3H, s), 1.39(3H, s).
< 실시예 2> STAT3 단백질에 대한 제라닐 프라보노이드 유도체의 활성 억제 효과의 확인
<2-1> 제라닐 프라보노이드 유도체의 STAT3 인산화 억제 효과의 확인
본 발명에서 합성한 신규한 제라닐 프라보노이드 유도체 화합물인 CG-901-2가 STAT3 단백질의 인산화 감소를 통한 활성 억제 효과를 나타내는지 확인하기 위해, 웨스턴 블랏(western blot)을 통해 인산화된 STAT3의 발현 변화를 측정하였다.
구체적으로, 10% 소태아혈청(Fetal bovine serum, FBS) 배지를 포함하는 60 ㎜ 플레이트 3 개에 전립선암 세포주인 DU-145를 각각 80,000 개 씩 분주한 다음, 37℃의 5% CO2 배양기에서 24 시간 동안 배양하였다. 배양 후, 각각의 플레이트에 상기 실시예 <1-2>에서 제조한 CG-901-2 화합물을 5, 10 또는 20 μM 농도로 처리하거나, 음성 대조군으로 0.25% DMSO를 처리하여, 다시 24 시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 각각의 플레이트에서 배지를 제거하고, PBS로 세척(washing)한 후, 200 ㎕의 리파 용해 완충용액(Ripa lysis buffer)을 가하고 스크래퍼(scraper)를 이용하여 플레이트에 붙어있는 세포를 포집하였다. 포집한 세포를 1.5 ㎖ 튜브로 옮긴 후, 4℃에서 13,000 rpm으로 15 내지 30 분 동안 원심분리하여, 세포 단백질을 포함하는 용해물(lysate)을 상층액으로 수득하였다. 수득한 용해물은 새로운 1.5 ㎖ 튜브로 옮겨, 80 ㎕의 3 차 증류수(D.W), 10 ㎕의 용해물 및 브래드포드 분석 시약(bradford assay reagent) 200 ㎕을 혼합(vortex)한 후, 96 웰 플레이트에 넣어 ELISA 판독기로 959 ㎚에서 흡광도를 측정하여, 단백질을 정량하였다.
정량 후, 동일한 양의 단백질을 포함하는 용해물을 취해, 용해 버퍼(lysis buffer) 및 5× 염료(dye)와 혼합하여 로딩 시약(loading sample)을 제조하고, 80℃에서 10 분간 가열하여 단백질을 비활성화하였다. 비활성화된 단백질은 아크릴아마이드 SDS 젤(acrylamide sodium dodecyl sulfate gel)에 로딩하여, 0.25 A에서 2 시간 동안 전개(transfer)한 다음, 전개 분리된 단백질을 막(membrane)으로 이동하였다. 이동한 단백질은 탈지유(skim milk)로 1시간 동안 차단(blocking)한 후, 항-인산화 STAT3 항체(anti-phosphorylated-STAT3 antibody; Cell Signaling Technology 사)를 1 차 항체로서 결합시킨 후, 2차 항체(Cell Signaling Technology 사)와 1 시간 동안 반응하셨다. 그런 다음, 막에 기질(substrate)을 분사한 후, LAS 이미지 분석기를 이용해 화학발광(chemoluminescence)를 측정하여 p-STAT3 발현양을 측정하였다.
그 결과, 도 2에서 나타난 바와 같이 STAT3의 발현 수준에서는 변화가 없었으나, CG-901-2의 처리 농도에 의존적으로 STAT3의 인산화 수준이 감소하여, 제라닐 프라보노이드 유도체 처리에 따라 STAT3의 인산화가 감소되어, STAT3 단백질의 활성이 저하되는 것을 확인하였다(도 2).
<2-2> STAT3 인산화 감소에 따른 유전자 발현 변화의 확인
제라닐 프라보노이드 유도체 CG901-2을 처리하였을 때 STAT3 단백질의 인산화 감소에 따른 STAT3 타겟 유전자의 발현 수준 변화를 확인하기 위해서, STAT3의 타겟 단백질로 알려져 있는 사이클린 A(cyclin A), 유도성 골수성 백혈병 세포 분화 단백질-1(Induced myeloid leukemia cell differentiation protein-1, Mcl-1) 및 서바이빈(survivin) 단백질의 발현 수준을 확인하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <2-1>과 동일한 방법으로 DU-145 세포주에 CG-901-2 화합물을 20 μM 농도로 처리하여 배양한 다음, 웨스턴 블랏을 수행하여 사이클린 AD(cyclin A), Mcl-1 및 서바이빈(survivin) 단백질의 발현 수준을 확인하였다. 발현 수준을 보정하기 위한 대조군으로는 β-액틴(β-actin)을 사용하였다.
그 결과, 도 3에서 나타난 바와 같이 CG-901-2을 전립선암 세포주에 처리하였을 때 STAT3의 타겟 단백질인 사이클린 A, Mcl-1 및 서바이빈의 발현 수준이 감소하는 것을 확인하였다(도 3).
< 실시예 3> 제라닐 프라보노이드 유도체의 암세포주 성장 억제 효과의 확인
본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체가 암세포에 대한 성장 억제효과를 나타내는지 확인하기 위해, CG-901-2 처리에 따른 다양한 인간 유래 암세포주의 성장율 변화를 확인하였다.
구체적으로, 인간 유방암 세포주인 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468, 전립선암 세포주인 DU-145, 대장암 세포주인 HCT116, 췌장암 세포주인 AsPC-3 또는 결장암 세포주인 SW620를 각각 10% FBS 포함 배지에 분주하여, 37℃의 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하였고, 부착하여 배양된 세포를 0.05% 트립신-EDTA(trypsin-EDTA)로 수득하였다. 수득한 세포는 헤마토사이토미터(hematocytometer)로 계수하여, 96 웰 플레이트의 각 웰에 5,000 개(MDA-MB-231, MDA-MB-468 및 DU-145) 또는 7,000개(HCT116 및 SW620)의 세포수로 일정량 분주하고 10% FBS 포함 배지를 가한 다음, 37℃의 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하였다. 24 시간 후, 각각의 세포에 상기 실시예 <1-2>에서 제조한 CG-901-2 화합물을 DMSO에 녹여 20 또는 50 ㎍/㎖ 농도로 처리하거나, 음성 대조군으로 0.1% DMSO를 처리하여, 다시 24 시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 각각의 배양된 세포에 2-[4-아이오딘페닐]-3-[4-니트로페닐]-5-[2,4-디설포페닐]-2H-테트라졸리움, 모노나트륨 염(2-[4-iodophenyl]-3-[4-nitrophenyl]-5-[2,4-disulfophenyl]-2H-tetrazolium, monosodium salt, WST-1; Roche 사)을 발색시약으로 10 ㎕씩 첨가하고, 2 시간 동안 배양한 후, ELISA 리더(ELISA Reader; Bio-Rad 사)로 450 ㎚에서 흡광도를 측정하여, 시간 경과에 따른 암세포의 성장률을 확인하였다. 확인한 성장률을 이용하여, 화합물 처리 후 24 시간 동안, 배양한 암세포의 50%만이 생존하는 화합물의 농도를 구하여 이를 GI50으로 정의하였다.
그 결과, 하기 [표 3]에서 나타난 바와 같이 유방암 세포주인 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468, 전립선암 세포주인 DU-145, 대장암 세포주인 HCT116, 췌장암 세포주인 AsPC-3 또는 결장암 세포주인 SW620에 CG-901-2 화합물을 처리하였을 때, 시간의 경과에 따라 음성 대조군에 비해 감소한 세포 성장률을 나타내는 것을 확인하였으며, 각각의 암세포가 15 내지 30 μM의 범위의 GI50 값을 나타내는 것을 확인하였다(표 3).
제라닐 프라보노이드 유도체 CG-901-2의 다양한 암 세포주에 대한 GI50 확인
암세포주 GI50 (μM)
유래 세포주명
전립선 암 DE-146 20
대장 암 HCT116 25
유방 암 MDA-MB-468 30
결장 암 SW620 50
< 실시예 4> 생체 내( in vivo )에서 제라닐 프라보노이드 유도체의 항암효과 확인
<4-1> 전립선암 마우스 모델의 제조
본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체가 생체 내에서 유의적으로 항암효과를 나타내는지 확인하기 위해, 전립선암 마우스 모델을 제조하였다.
구체적으로, 인간 유래 전립선암 세포주인 DU-145를 무혈청 배지(serum free media)에서 접종하고, 37℃의 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하였다. 배양한 DU-145 세포주는 3×107 세포/㎖의 농도로 준비한 다음, 6주령의 BALB/C 계통 특정 병원체 부재 암컷 누드 마우스(Nara Biotech Co.)에 9×106 세포/0.3 ㎖의 투여량으로 우측 견갑부와 흉벽사이의 액와부위 피하에 주입하여, 암세포를 이식하였다. 이식 후, 암세포에 의해 생성된 종양이 측정 가능한 크기가 될 때까지 25 일 동안 마우스를 사육하여, 전립선암 마우스 모델을 제조하였다.
이식된 암세포에 의해 생성된 종양은 총 7 회에 걸쳐, 버어니어 캘리퍼스(vernier caliper)를 이용해 3 방향, 즉 암세포의 길이, 폭 및 높이를 측정하여 하기 [수학식 1]으로 종양의 크기를 계산하였다.
Figure 112014081052229-pat00011
<4-2> 생체 내에서 제라닐 프라보노이드 유도체의 종양 크기 감소 효과 확인
본 발명의 제라닐 프라보노이드 유도체가 생체 내에서 유의적으로 항암효과를 나타내는지 확인하기 위해, 전립선암 마우스 모델에서 CG-901-2 처리에 따른 종양 성장의 변화를 확인하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <1-2>에서 제조한 CG-901-2 화합물을 멸균 증류수에 녹여 5 ㎎/㎖ 농도로 준비한 다음, 상기 실시예 <4-1>에서 제조한 전립선암 마우스 모델에, 마우스 체중 20 g 당 준비한 화합물 0.2 ㎖(10 ㎖/ 1 ㎏ 체중)의 투여량으로 경구투여 하였다. 경구투여는 상기 마우스 모델에 암세포를 이식한 다음날을 1 일(day 1)으로 하여, 1 일 1 회 투여하였으며, 총 10 회 반복하여 경구투여를 실시하였다. 경구투여 개시로부터 0, 10, 14, 16, 18, 21, 23 및 25 일 후에 종양 조직의 크기를 확인하였으며, 경구투여 개시 후 25 일이 경과하였을 때 CO2로 마우스를 치사시키고 종양을 분리하여, 종양 조직의 무게를 확인하였다. 음성 대조군으로는, 동일한 방법으로 제조된 전립선암 마우스 모델에 멸균 증류수만을 투여하고 동일한 환경에서 사육하면서 종양 조직의 크기 및 무게를 확인하여, 이를 비교하였다.
그 결과, 도 4에서 나타난 바와 같이 음성 대조군 마우스와 비교하였을 때, 50 ㎎/㎏의 투여량으로 CG-901-2 화합물을 투여한 마우스 군에서는 종양 조직의 크기 성장이 약 38.8% 억제되었고, 무게 역시 40.5%의 감소 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 이러한 효과는 p<0.001을 나타내어, 통계적으로 유의한 항종양 효과를 나타내는 것을 확인하였다(도 4).
< 제조예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 g
유당 1.5 g
탈크 0.5 g
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 g
락토오스 7.9 g
결정성 셀룰로오스 1.5 g
마그네슘 스테아레이트 0.5 g
상기의 성분들을 혼합한 후 직타법(direct tableting method)으로 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 g
옥수수전분 5 g
카르복시 셀룰로오스 4.9 g
상기의 성분들을 혼합하여 분말을 제조한 후, 상기 분말을 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라 경질 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사제의 제조
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 g
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
<1-5> 액제의 제조
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고, 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합하였다. 그 다음 정제수를 가하여 전체 100 로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
< 제조예 2> 건강식품의 제조
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.5 ~ 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이를 혼합한 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<2-2> 스프 및 육즙( gravies )의 제조
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 ~ 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-3> 그라운드 비프(ground beef)의 제조
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<2-4> 유제품( dairy products )의 제조
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 ~ 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-5> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화한 후 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하기의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
본 발명의 삼백초 추출물, 이의 분획물, 이로부터 분리된 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<2-6> 건강보조식품의 제조
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였으나, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제조예 3> 건강 음료의 제조
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 ㎎
구연산 100 ㎎
올리고당 100 ㎎
매실농축액 2 ㎎
타우린 100 ㎎
정제수를 가하여 전체 500 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였으나, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
본 발명에 따른 신규한 제라닐 프라보노이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 암세포의 STAT3 활성을 억제시켜서 암 비정상적 성장을 억제시킬 뿐만 아니라 물에 대한 용해도도 개선되어 더욱 우수한 항암 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은 암 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 제라닐 프라보노이드(geranyl flavonoid) 유도체로서 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112016012675901-pat00025
    .
  2. 제라닐 프라보노이드(geranyl flavonoid) 유도체로서 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure 112016012675901-pat00026
    .
  3. 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 반응 용매 하에서 하이드록시 제라닐 프라보노이드(4)를 카보네이트 화합물 존재 하에 치환된 디메칠 아미노에칠 클로라이드 화합물(5)과 반응시켜 제라닐 프라보노이드 유도체를 제조하는 단계를 포함하는, 제 1항의 제라닐 프라보노이드 유도체의 제조 방법:
    [반응식 1]
    Figure 112016071546532-pat00027

    (상기 반응식 1에서, R은 디메칠 아미노에칠(N,N-dimethylaminoethyl)기 이고, Z는 이탈기(leaving group)로써 염소(Cl) 또는 브롬(Br)이다.)
  4. 제 3항에 있어서, 상기 반응 용매는 에틸아세테이트 또는 아세톤인 것을 특징으로 하는, 제 1항의 제라닐프라보노이드 유도체의 제조 방법.
  5. 제 3항에 있어서, 제조된 제라닐 프라보노이드 유도체를 유기용매에 녹인 후, 염산을 첨가하여 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1항의 제라닐프라보노이드 유도체의 제조 방법.
  6. 제 1항 또는 제 2항의 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 제 6항에 있어서, 상기 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 STAT3(Signal Transducers and Activators of Transciption 3) 단백질의 인산화를 억제하는 것을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 암은 결장암, 폐암, 비소세포성 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 암, 경부 암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 암, 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종 및 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  10. 제 1항 또는 제 2항의 제라닐 프라보노이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 개선용 건강식품.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 암은 결장암, 폐암, 비소세포성 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 암, 경부 암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 암, 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종 및 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 개선용 건강식품.
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