KR101325783B1 - 나프탈레닐페닐디히드로피라졸을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents

나프탈레닐페닐디히드로피라졸을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 사이클린디-1(cyclin D1) 단백질의 발현량 감소를 통해 암세포의 성장억제 작용을 갖는 신규 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 및 이를 포함하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공함으로써, 암 질환을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.

Description

나프탈레닐페닐디히드로피라졸을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물{ANTICANCER COMPOSITION CONTAINIG THE NAPHTHALENYLPHENYLDIHYDROPYRAZOLE}
본 발명은 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 사이클린디-1(cyclin D1) 단백질의 발현량 감소를 통해 암세포의 성장 억제작용을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 신규 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 및 이를 포함하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112011083405556-pat00001
대장암은 전 세계적으로 세 번째로 많이 발병하는 암이지만 선진국형 암의 일종으로 알려져 있다. 매년 백만 명 이상의 새로운 환자가 보고되고 이들 중 6십 만명 이상이 이 질병으로 사망한다. 대장암을 일으키는 요인으로는 여러 가지가 대두되고 있는데 특히, 나이가 들수록 발병률이 증가하여 60, 70대가 되면 발병률이 높아진다(WHO 2008년 암에 관한 보고서). 또한, 대장에 생긴 샘종성갑상샘종 용종(adenomatous polyp)이 대장암을 일으키는 원인 중 하나로 지목되고 있다.
흡연 역시 비흡연에 비해서 40%이상 대장암 발병률을 높이는 것으로 보고되었다(미국암학회 2000년 9월 발표회). 대장암은 진행이 서서히 일어나기 때문에 조기 발견이 중요하다. 다른 암과 마찬가지로 항암제를 사용할 수 있는데 완치와는 거리가 멀기 때문에 여전히 새로운 대장암 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
모든 세포들은 다양한 기작에 의한 세포주기 조절을 통해 정상적으로 증식하며 성장한다. 세포주기는 크게 간기(Interphase)와 분열기(Mitotic phase) 2단계로 구성된다. 간기는 다시 3단계로 이루어져 있는데, 세포들이 세포분열에 필요한 각종 단백질의 합성이 일어나는 G1 단계와 DNA 합성이 일어나는 S단계, 유사분열을 위한 성장, 준비가 진행되는 G2 단계, 세포분화 과정인 유사분열(Mitosis-phase) 단계이다.
세포분열과정에 관여하는 각종 사이클린(Cyclin) 단백질은 사이클린 의존성 키나아제(Cyclin Dependent Kinase, CDK)라고 불리는 인산화 효소와 cyclin/CDK 복합체를 형성하여 세포주기의 단계를 조절 한다. 그중에서도 사이클린디-1(Cyclin D1)은 G1 단계에서 S 단계로 진행하는데 있어 중요한 역할을 하는 단백질이다. Cyc D1이 CDK4 혹은 CDK6과 복합체를 이루어 활성화 상태가 되면 망막모세포종 단백질(Retinoblastoma protein, pRb)을 인산화 한다. 망막모세포종 단백질은 전사인자인 E2F단백질에 결합하여 세포주기를 G1 단계에서 멈추게 하는데 Cyc D1에 의해 인산화 됨으로써 비활성화 상태가 되어 E2F가 떨어져 나가게 된다(Seminars Cancer Biol. 6, 99 (1995))
이로써 비활성화 상태이던 E2F가 전사인자로 활성화되고 세포주기 진행을 위한 단백질의 전사 및 번역과정이 원활히 이루어지면서 세포주기가 G1 단계에서 S 단계로 넘어간다. 정상세포에서는 이러한 세포주기 조절 기작이 정상적으로 일어나 세포분열과 증식이 적절히 시행되어 세포수가 알맞게 조절된다. 반면, 암세포에서는 비정상적인 세포주기 진행 등의 원인으로 세포의 과도한 증식과 성장이 발생하는 것으로 알려져 있다. 몇몇 암세포에서는 Cyc D1의 유전자 증폭현상이나 단백질이 과발현 상태로 관찰되었다(Am. J. Pathology 147, 545 (1995)).
따라서 Cyc D1의 발현량을 감소시키면 pRB의 인산화가 정상적으로 이루어지지 않고, 그에 따라 세포주기가 G1단계에 머무르게 되어 암세포의 비정상적인 세포분열 및 증식을 막아 암 치료에 적용할 수 있다.
칼콘 화합물은 식물의 이차대사물 생합성 과정에서 생성되는 화합물들 중 하나로 다양한 구조를 가진 화합물들이 보고되어 있고 이들 중 여러 유도체들이 세포사멸 또는 세포주기 조절을 통한 항암효과를 보이는 것으로 알려져 있다 (Bioorg. Med. Chem. Lett. doi:10.1016/j.bmcl.2011.08.077). 그러나 이미 알려진 칼콘 화합물들이 보이는 항암효과를 좀 더 개선하고 신규성을 갖는 새로운 칼콘 화합물을 찾기 위하여 본 발명자들은 구조-활성 관계 연구를 통하여 기존의 칼콘 화합물에 피라졸기를 추가하여 변형시킨 새로운 화합물을 고안하였고 DK117이라고 명명한 화합물을 합성하게 되었다.
본 발명의 DK117 화합물은 암세포에서 사이클린디-1(cyclin D1)의 발현량을 감소시켜, 궁극적으로 암세포의 성장을 저해하는 결과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
칼콘 또는 이의 유도체를 약학조성물로 이용한 종래기술로는 MMP 활성을 억제하여 혈관신생 억제효과가 있는 등록특허 제10-0567125호(칼콘 또는 이의 유도체를 함유하는 매트릭스메탈로프로테아제 활성 억제용 약학 조성물), 글리코시다아제에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 효과가 있는 등록특허 제10-0751899호(신규한 칼콘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이들을 유효성분으로 함유하는 글리코시다아제에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 조성물) 등이 있다.
본 발명의 목적은, 사이클린디-1(cyclin D1) 단백질의 발현량 감소를 통해 암세포의 성장억제 작용을 갖는 신규 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 및 이를 포함하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공함에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)을 포함하는 암 질환이 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공함에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112011083405556-pat00002
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)의 제조방법에 있어서, (1) 2-히드록시-1-아세토나프톤(2-hydroxy-1-acetonaphthone)과 2-메톡시벤즈알데히드(2-methoxybens-aldehyde)를 에탄올에 용해시키는 단계;와 (2) 상기 (1)단계에 의한 혼합용액에 50% KOH 수용액을 첨가하는 단계;와 (3) 상기 (2)단계에 의해 제조된 혼합용액을 상온에서 교반한 후 냉각시키는 단계;와 (4) 상기 (3)단계에 의해 냉각된 혼합용액에 6 N HCl용액을 첨가하여 중화시켜 칼콘(chalcone) 화합물을 수득하는 단계;와 (5) 상기 (4)단계에 의해 수득된 칼콘(chalcone) 화합물을 에탄올에 녹인 후, 히드라진을 첨가한 다음 환류시키는 단계;와 (6) 상기 (5)단계에 의한 환류액을 냉각시킨 후, 에틸사세티이트로 추출하고 추출액을 감압건조하여 피라졸 화합물을 얻는 단계;와 (7) 상기 (6)단계에 의해 얻어진 피라졸 화합물과 3,4,5-트리메톡시 이소티오시아네이트(3,4,5-trimethoxy isothiocyanate)를 에탄올에 녹이고 환류시키는 단계; 및 (8) 상기 (7)단계에 의한 환류액을 냉각시킨 후, 형성된 고체를 감압여과하는 단계;를 포함하는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 대장암, 위암, 전립선암, 유방암, 신장암, 간암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 췌장암, 혈액암으로 구성된 그룹에서 선택되는 암세포에 대하여 사이클린디-1(cyclin D1) 단백질의 발현량 감소를 통해 암세포의 성장억제 작용을 갖는 상기 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)과 약학적으로 허용되는 염을 포함하여 이루어지는 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 약학조성물은 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 약학조성물은 제2의 항암제 또는 항암 보조제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 제2의 항암제는 인터페론(interferon), 인터루킨-2(interleukin-2), 파클리탁셀(paclitaxel), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin), 독소루비신(doxorrubicin), 에토포시드(etoposide), 이리노테칸 히드로클로라이드(irinotecan hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin), 암사크린(amsacrine), 사이토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 플루오로우라실(fluoro uracil) 및 탁솔(taxol)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 및 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함하는 암 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 형태인 것을 특징으로 하는 암질환 예방 및 개선용 건강기능식품. 제공한다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 사이클린디-1(cyclin D1) 단백질의 발현량 감소를 통해 암세포의 성장억제 작용을 갖는 신규 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 및 이를 포함하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물과 암 질화의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공함으로써, 암 질환을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 암 질환의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1 은 본원발명 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)의 수소핵자기공명분광스펙트럼(400MHz 브루커 핵자기공명분광기기 사용).
도 2 는 본원발명 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)의 탄소핵자기공명분광스펙트럼(100MHz 브루커 핵자기공명분광기기 사용).
도 3 은 HCT116 세포에서 본원발명 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)에 의한 사이클린 디1(cyclin D1) 단백질 발현 억제 효과를 웨스턴 블롯법으로 분석한 결과.
도 4 는 본원발명 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)에 의한 세포주기 진행 억제 효과를 유세포측정기로 분석한 결과.
도 5 는 본원발명 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)에 의한 HCT116 대장암 세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112011083405556-pat00003

본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)의 제조방법에 있어서, (1) 2-히드록시-1-아세토나프톤(2-hydroxy-1-acetonaphthone)과 2-메톡시벤즈알데히드(2-methoxybens-aldehyde)를 에탄올에 용해시키는 단계;와 (2) 상기 (1)단계에 의한 혼합용액에 50% KOH 수용액을 첨가하는 단계;와 (3) 상기 (2)단계에 의해 제조된 혼합용액을 상온에서 교반한 후 냉각시키는 단계;와 (4) 상기 (3)단계에 의해 냉각된 혼합용액에 6 N HCl용액을 첨가하여 중화시켜 칼콘(chalcone) 화합물을 수득하는 단계;와 (5) 상기 (4)단계에 의해 수득된 칼콘(chalcone) 화합물을 에탄올에 녹인 후, 히드라진을 첨가한 다음 환류시키는 단계;와 (6) 상기 (5)단계에 의한 환류액을 냉각시킨 후, 에틸사세티이트로 추출하고 추출액을 감압건조하여 피라졸 화합물을 얻는 단계;와 (7) 상기 (6)단계에 의해 얻어진 피라졸 화합물과 3,4,5-트리메톡시 이소티오시아네이트(3,4,5-trimethoxy isothiocyanate)를 에탄올에 녹이고 환류시키는 단계; 및 (8) 상기 (7)단계에 의한 환류액을 냉각시킨 후, 형성된 고체를 감압여과하는 단계;를 포함하는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 대장암, 위암, 전립선암, 유방암, 신장암, 간암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 췌장암, 혈액암으로 구성된 그룹에서 선택되는 암세포에 대하여 사이클린 디1(cyclin D1) 단백질의 발현량 감소를 통해 암세포의 성장억제 작용을 갖는 상기 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)과 약학적으로 허용되는 염을 포함하여 이루어지는 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 약학조성물은 제2의 항암제 또는 항암 보조제를 포함할 수 있다. 상기 제2의 항암제 또는 항암 보조제로는 인터페론(interferon), 인터루킨-2(interleukin-2), 파클리탁셀(paclitaxel), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin), 독소루비신(doxorrubicin), 에토포시드(etoposide), 이리노테칸 히드로클로라이드(irinotecan hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin), 암사크린(amsacrine), 사이토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 플루오로우라실(fluoro uracil) 및 탁솔(taxol)을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)을 함유하는 약학조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상세하게는 제제화할 경우에는 보통 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제는 상기 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.0001 내지 100㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.001 내지 100㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 전체 약학조성물에서 본 발명의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.0001 내지 10중량%, 바람직하게는 0.001 내지 1중량%로 포함되어야 한다.
본 발명의 약학조성물은 위, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 방식은 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하 등 다양한 방법으로 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 및 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함하는 암 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다. 예를 들면, 건강기능식품으로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등에 벤조히드록시메톡시칼콘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 첨가하여 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)의 합성
본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)을 아래 반응식 1에 나타낸 방법을 사용하여 다음과 같이 합성하였다.
[반응식 1]
Figure 112011083405556-pat00004
2-히드록시-1-아세토나프톤(I, 5.6 g, 30 mmol)과 2-메톡시벤즈알데히드 (II, 4.1 g, 30 mmol)을 100 ml 에탄올에 교반하면서 녹인 후 온도를 약 3 oC 낮춘 다음에 50 % KOH용액을 8 ml 천천히 첨가하였다. 그 다음 상온에서 20시간 교반 후 얼음물에 가하여 냉각시키고, 6N 염산(HCl)으로 중화시켜 칼콘(chalcone) 화합물 (III)을 얻었다. 이 칼콘(chalcone) 화합물(III, 3.7 g, 12 mmol)을 에탄올에 녹인 후 히드라진 5 ml을 가하고 약 90 oC에서 5시간 동안 환류하였다. 상기 환류액을 얼음물에 가하여 냉각시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 추출액을 감압 건조하여 피라졸린 화합물 IV를 얻었다(2.81 g, 72% ). 피라졸린 화합물(IV, 319 mg, 1 mmol)과 3,4,5-트리메톡시 이소티오시아네이트(V, 225 mg, 1 mmol)을 에탄올 10 ml에 녹이고 약 90 oC에서 8시간 환류하였다. 상기 환류액을 상온으로 온도를 낮춰 형성된 고체를 감압여과하여 목적화합물 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)(352 mg, 65% )을 얻었다. M.p ; 188-190 oC.
나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK-117)의 생성여부를 확인하기 위하여 수소핵자기공명분광스펙트럼(Bruker 400㎒)과 탄소핵자기공명스펙트럼(Bruker 100㎒)을 통해 확인하였다. 사용한 기기는 브루커사 400MHz 기기였다. 수소핵자기공명분광스펙트럼과 탄소핵자기공명스펙트럼은 각각 도 1. 및 도 2.에 나타낸 바와 같고 화학적이동도는 아래와 같다.
1H-NMR(400MHz) δ (다중도, 커필링상수/Hz) : 2.97(dd, 18.2, 3.5), 3.64(s), 3.72(s), 3.85(s), 4.12(dd, 11.2, 3.4), 6.25(dd, 11.2, 3.4), 6.98(t, 7.5), 7.06(d, 8.0), 7.09(s), 7.17(dd, 7.5, 1.4), 7.21(d, 9.0), 7.27(m), 7.33(ddd, 8.0, 6.9, 1.4), 7.48(ddd, 8.5, 6.9, 1.0), 7.83(d, 8.0), 7.87(d, 9.0), 8.09(d, 8.5), 9.86(s), 10.42(bs)
13C-NMR(100MHz) δ : 45.1, 55.5, 55.8, 58.8, 60.0, 102.2, 110.7, 111.3, 118.1, 120.2, 123.0, 123.8, 125.6, 127.2, 127.7, 128.2, 128.3, 129.6, 131.4, 132.2, 134.3, 135.3, 152.0, 154.7, 155.7, 156.7, 173.2
실시예 2. 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)의 싸이클린디-1(Cyclin D1) 단백질 발현 억제 효과
본 발명의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)에 대한 항암 효과를 확인하기 위하여, HCT116 세포에 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)을 처리한 후 암세포의 성장에 중요한 세포주기 조절 단백질인 사이클린디-1(cyclin D1)의 발현량을 웨스턴 블롯법(Western blot assay)으로 분석하였다.
HCT116 대장암 세포는 ATTC(American Type Culture Collection)에서 구입하여 10% FBS(Fetal Bovine Serum, Invitrogen Life Technologies)와 Antibiotic-Antimycotic solution(Invitrogen Life Technologies)이 포함된 DMEM (Invitrogen Life Technologies) 배양액에서 1 x 106의 접종 밀도(seed density)로 계대하면서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
HCT116 세포에 20μM 농도의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)을 처리한 후, 6, 12, 24 시간 후에 세포를 수확하였다. 수확된 세포에 20 mM HEPES 완충용액 + 1% Triton X-100 + 10% 글리세롤 + 150 mM NaCl + 10 ㎍/㎖ leupeptin + 1 mM PMSF 가 함유된 세포용해액을 첨가하여 세포를 용해시킨 후, 고속원심분리하여 상층의 세포 용해액만을 수확하고, 동량의 단백질이 포함되도록 제조된 세포 용해액을 SDS-폴리아크릴아마이드 겔(SDS-polyacrylamide gel) 전기영동을 실시하여 세포 단백질들을 분자량별로 분리하였다. 전기영동으로 분리된 단백질을 니트로셀룰로오스 필터(nitrocellulose filter)에 옮긴 후 사이클린디-1(cyclin D1) 단백질에 대한 일차항체 (Cell Signaling Technology 회사에서 구입)와 대조군으로서 단백질 발현양이 변화되지 않는 GAPDH(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) 단백질을 인지하는 일차항체(Santa Cruz technology 회사에서 구입)를 각각 5시간 반응 시킨 후, 일차항체를 인자하는 이차항체(Cell Signaling Technology 회사에서 구입)를 1시간동안 반응시켰다. 화학형광감지 시스템(Chemiluminescence detection system; Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)을 이용하여 X-ray 필름상에서 각 단백질의 발현 변화를 분석하였다.
그 결과 도 3.에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)을 처리하면 시간 의존적으로 사이클린디-1(cyclin D1) 단백질 발현양이 점차 감소된다는 사실을 확인하였다. 이때 대조 단백질인 GAPDH의 양은 변하지 않았으나 p21 단백질은 발현이 증가되었다. 이러한 결과는, 본 발명의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)이 대장암세포에 작용하면 사이클린디-1(cyclin D1) 단백질 발현은 감소시키고, 세포주기 진행 억제 단백질인 p21 단백질의 양은 증가시켜 암세포의 성장을 억제시킨다는 것을 의미하는 것이다.
실시예 3. 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)의 세포주기 진행 억제 효과
통상적으로 세포내 DNA 함량 측정을 통하여 세포주기 진행과정(Cell cycle progression)을 분석한다. 세포 주기 중에서 G1 주기 세포는 2N 함량의 DNA를 포함하며, S기 세포는 2N과 4N 사이의 양을, G2기와 M 주기 세포는 4N DNA 양을 포함한다. 사이클린디-1(cyclin D1) 단백질은 G1 세포 주기의 진행을 촉진하는 단백질이므로, 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)에 의해 Cyc D1 단백질이 감소되면 암세포의 세포 주기 진행이 손상 받는지의 여부를 유세포 분리 측정기(Flow cytometer; BD Science, 미국)를 이용하여 조사하였다.
HCT116 세포를 웨스턴 블롯 분석법과 동일하게 배양한 후, 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)을 처리 하고 0, 24, 48 시간 후에 트립신-EDTA(1%)을 첨가해 세포를 배양기에서 떼어낸 후, 70% 에탄올로 세포를 고정시켰다. PI(Propidium Iodine)를 30분간 반응하여 세포내 DNA를 염색한 후, DNA 양의 변화를 측정하였다.
그 결과 도 4.에 나타낸 바와 같이, 정상적으로 성장하고 있는 HCT116 대장암세포에서 G1 세포 주기를 가지는 세포는 약 50.13%였지만 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)을 처리한 세포군에서는 처리 24 시간 후 55.08%로 증가하였으며, 처리 48시간 후에는 60.18%로 증가하였다. 또한, 정상 세포의 S 기는 19.73% 였지만 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)을 처리한 세포에서 S 주기 세포는 처리 24 시간과 48 시간 후에 각각 14.28%와 8.04%로 시간에 따라 점차 감소하였다. 이때, 세포사멸을 의미하는 sub-G1 세포의 양은 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117) 처리시간에 따라 점차 증가 되는 것이 관찰되었다. 이러한 결과를 통해 본 발명의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)은 HCT116 대장암세포에서 대장암 세포의 G1기 진행을 차단하여 암세포의 성장을 억제시킨다는 사실을 확인할 수 있었다.
실시예 4. 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)의 대장암세포주 성장 억제 효과
본 발명의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117) 처리에 의해 HCT116 대장암 세포의 세포주기 진행이 억제되었으므로, 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)에 의해 HCT116 대장암 세포의 성장능이 억제되는지를 CCK-8 키트(Cell Counting Kit-8; Dojindo 회사, 일본)를 이용하여 측정하였다.
HCT116 대장암세포를 96-well 세포 배양판에 1 x 104 개 되도록 분주한 후 0, 5, 10, 20 μM 농도의 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117) 화합물을 처리하고, 각각 24 시간과 48 시간 후에 CCK-8 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 2 시간 후에 세포배양액의 흡광도를 450 nm에서 측정하여 세포 생존능을 분석하였다.
그 결과 도 5.에 나타낸 바와 같이 아무 처리하지 않은 대조 세포군에서는 세포 성장능이 시간에 따라 증가하였지만, 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117)을 처리한 세포군에서는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117) 처리 농도와 시간 의존적으로 세포 성장이 감소되었다. 이러한 결과는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(DK117) 화합물에 의해 대장암세포의 세포 주기 진행이 억제되어 궁극적으로 암세포 성장이 저해되었음을 의미하는 것이다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure 112011083405556-pat00005

  2. 제1항의 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물(3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)의 제조방법에 있어서,
    (1) 2-히드록시-1-아세토나프톤(2-hydroxy-1-acetonaphthone)과 2-메톡시벤즈알데히드(2-methoxybens-aldehyde)를 에탄올에 용해시키는 단계;
    (2) 상기 (1)단계에 의한 혼합용액에 50% KOH 수용액을 첨가하는 단계;
    (3) 상기 (2)단계에 의해 제조된 혼합용액을 상온에서 교반한 후 냉각시키는 단계;
    (4) 상기 (3)단계에 의해 냉각된 혼합용액에 6 N HCl용액을 첨가하여 중화시켜 칼콘(chalcone) 화합물을 수득하는 단계;
    (5) 상기 (4)단계에 의해 수득된 칼콘(chalcone) 화합물을 에탄올에 녹인 후, 히드라진을 첨가한 다음 환류시키는 단계;
    (6) 상기 (5)단계에 의한 환류액을 냉각시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 추출액을 감압건조하여 피라졸 화합물을 얻는 단계;
    (7) 상기 (6)단계에 의해 얻어진 피라졸 화합물과 3,4,5-트리메톡시 이소티오시아네이트(3,4,5-trimethoxy isothiocyanate)를 에탄올에 녹이고 환류시키는 단계; 및
    (8) 상기 (7)단계에 의한 환류액을 냉각시킨 후, 형성된 고체를 감압여과하는 단계;를 포함하는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)의 제조방법.
  3. 대장암, 위암, 전립선암, 유방암, 신장암, 간암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 췌장암, 혈액암으로 구성된 그룹에서 선택되는 암세포에 대하여 사이클린디-1(cyclin D1) 단백질의 발현량 감소를 통해 암세포의 성장억제 작용을 갖는 제1항의 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide)를 유효성분으로 포함하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 약학조성물은 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 약학조성물은 제2의 항암제 또는 항암 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 제2의 항암제는 인터페론(interferon), 인터루킨-2(interleukin-2), 파클리탁셀(paclitaxel), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin), 독소루비신(doxorrubicin), 에토포시드(etoposide), 이리노테칸 히드로클로라이드(irinotecan hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin), 암사크린(amsacrine), 사이토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 플루오로우라실(fluoro uracil) 및 탁솔(taxol)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 나프탈레닐페닐디히드로피라졸 화합물 (3-(2-히드록시나프탈레-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드, 3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide) 및 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함하는 암 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 형태인 것을 특징으로 하는 암질환 예방 및 개선용 건강기능식품.

















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