KR101724425B1 - (ｚ)―２―아세트아미도―３―(４―히드록시―３―메톡시페닐)아크릴산을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
(ｚ)―２―아세트아미도―３―(４―히드록시―３―메톡시페닐)아크릴산을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101724425B1 KR101724425B1 KR1020160009392A KR20160009392A KR101724425B1 KR 101724425 B1 KR101724425 B1 KR 101724425B1 KR 1020160009392 A KR1020160009392 A KR 1020160009392A KR 20160009392 A KR20160009392 A KR 20160009392A KR 101724425 B1 KR101724425 B1 KR 101724425B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- salt
- cancer
- hydroxy
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- WSQYCAULLNISPN-UITAMQMPSA-N (z)-2-acetamido-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C(/NC(C)=O)C(O)=O)=CC=C1O WSQYCAULLNISPN-UITAMQMPSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims abstract description 15
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 101150018665 MAPK3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 5
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 16
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 abstract description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 101150001535 SRC gene Proteins 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000036541 health Effects 0.000 description 11
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 10
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 4-hydroxy-3 (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 4
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- GDNDNYDPMMLDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2h-1,3-oxazol-5-one Chemical compound CC1OC(=O)C=N1 GDNDNYDPMMLDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UGTJLJZQQFGTJD-UHFFFAOYSA-N Carbonylcyanide-3-chlorophenylhydrazone Chemical compound ClC1=CC=CC(NN=C(C#N)C#N)=C1 UGTJLJZQQFGTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150096038 PTH1R gene Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 101150042537 dld1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 2
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVHNNNGQJUNEI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CSC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CTVHNNNGQJUNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- JLQMLBNABLDJJM-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=C2C(NC(=O)N2)=O)=C1 JLQMLBNABLDJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710165567 Extracellular signal-regulated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710165576 Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 102000004408 Transcription factor TFIIB Human genes 0.000 description 1
- 108090000941 Transcription factor TFIIB Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019449 other food additives Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물과 암 예방 또는 개선용 건강기능식품에 대한 것으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (Z)-2-아세트아미도-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴산이며, 이를 K-라스 와일드 타입 대장암 세포에 처리시 EGFR/Erk1/2의 인산화가 저해되며, Src/JNK의 인산화가 증가되어 세포사멸을 유도해 항암 효과를 보였다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 암 예방 또는 치료용 약학 조성물, 또는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품에 대한 것이다.
암은 인류가 해결해야 할 난치병 중의 하나로, 전 세계적으로 이를 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있는 실정이며, 우리나라의 경우, 질병 사망원인 중 제 1위의 질병으로서 연간 약 10만 명 이상이 진단되고, 약 6만 명 이상이 사망하고 있다.
암은 혈액암과 고형암으로 크게 분류되며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등 신체의 거의 모든 부위에서 발생한다.
그 중 대장암(colon cancer)은 미국에서 암과 관련된 사망의 주된 요인일 뿐 아니라, 2010년 미국에서 약 102,900명이 대장암으로 진단되고, 51,370명이 사망할 것으로 추정되는 암이다. 최근에는 서구화된 식습관으로 인해 아시아에서도 그 발병률이 증가하고 있는 추세이며, 관련된 요인으로는 과도한 동물성 지방, 당분, 알코올 섭취와 섬유소, 항산화 비타민, 야채나 과일의 섭취 부족 등이 주요 원인으로 알려져 있다. 특히 동물성 지방과 육류를 많이 섭취하면 채소나 곡물 등의 섬유질 식품 섭취와는 달리 대변 양이 적고 내용물이 대장을 통과하여 배설되는 시간이 많이 걸린다. 또한 담즙산과 스테롤의 배설이 증가하며 대장 내에 존재하는 세균종의 구성에도 변화를 일으켜 이들 물질을 화학적으로 변화시키는 세균의 종류가 증가한다. 따라서 발암물질이 많이 생성되고 발암 물질이 대장 내에 머물고 접촉하는 시간도 길어져서 대장암이 자주 발생하게 된다.
대장암의 경우 혈관을 중심으로 많은 수의 세포들이 서로 덩어리진 형태로 성장하는 대표적인 고형암 세포로서 치료방법이 극히 제한적으로 완치가 어려운 암 중 하나이다. 즉, 덩어리진 대장암 세포의 중심부까지 약물이 제대로 투과하지 못하기 때문에 대장암 세포를 완전히 제거하기란 쉬운 일이 아니다.
현재 약물로써 대장암을 치료할 수 있는 방법은 거의 없는 실정이고, 수술요법이나 방사선요법 등과 같은 외과적인 치료만이 대장암을 치료하는 제한적인 방법이지만 이러한 치료법으로는 대장암의 완치가 어렵다.
항종양 화합물인 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU)은 대장암의 치료에서 주요 선택 약물이지만, 그 치료 효과는 한계가 있는 것으로 알려져 있다. 5-FU는 대장암 크기를 일시적으로 감소시킬 수 있지만, 환자의 생존 기간이 실질적으로 연장되었거나 "치유"된 (5년의 경감기를 기준) 것을 나타내는 증거는 거의 없다. 특히 간으로 전이된 환자에 5-FU를 사용한 경우 단지 25% 또는 그 미만에서만 일시적인 개선이 관찰되었으며, 전체적으로 생존율은 유의한 영향을 받지 않았다.
하지만 5-FU의 한계적인 치료 효과에도 불구하고, 현재 더 확실한 치료 효과를 보이는 치료제는 개발되어 있지 않다.
따라서 본 발명은 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 암은 대장암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 혈액암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
본 발명에 따르면 (Z)-2-아세트아미도-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴산[(Z)-2-acetamido-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid]을 K-라스 와일드 타입 대장암 세포에 처리시 EGFR/Erk1/2(Epidermal growth factor receptor/Extracellular signal-regulated kinase 1/2)의 인산화가 저해되고, Src/JNK(Steroid receptor coactivator/Jun N-terminal kinase)의 인산화가 증가되어 세포사멸을 유도해 항암 효과를 보였다.
도 1은 K-라스 와일드 타입(K-ras wild type)인 대장암 세포에 대한 본 발명의 (Z)-2-아세트아미도-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴산[(Z)-2-acetamido-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid, MHY1036]의 특이적인 항암 효과를 확인한 결과이며,
도 2 및 도 3은 MHY1036에 의한 대장암 세포의 세포사멸 경로를 확인한 결과이고,
도 4는 MHY1036에 의한 EGFR 인산화 저해 작용을 확인한 결과이며,
도 5는 MHY1036에 의한 JNK, Src 또는 ERK1/2의 활성 변화를 확인한 결과이고,
도 6은 Src 인산화에 의한 MHY1036에 의한 미토콘드리아 막 기능저하에 따른 세포자멸 반응 조절을 확인한 결과이며,
도 7은 마우스이종이식모델(mouse xenograft model)에서 MHY1036의 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 2 및 도 3은 MHY1036에 의한 대장암 세포의 세포사멸 경로를 확인한 결과이고,
도 4는 MHY1036에 의한 EGFR 인산화 저해 작용을 확인한 결과이며,
도 5는 MHY1036에 의한 JNK, Src 또는 ERK1/2의 활성 변화를 확인한 결과이고,
도 6은 Src 인산화에 의한 MHY1036에 의한 미토콘드리아 막 기능저하에 따른 세포자멸 반응 조절을 확인한 결과이며,
도 7은 마우스이종이식모델(mouse xenograft model)에서 MHY1036의 항암 효과를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 연구자들은 대장암에 효과적인 치료제에 대하여 연구하던 중, (Z)-2-아세트아미도-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴산[(Z)-2-acetamido-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid]을 K-라스 와일드 타입인 인체대장암 세포에 처리하였을 때, 세포사멸이 발생되고 EGFR/Erk1/2의 인산화가 저해되며, Src/JNK의 인산화가 증가되어 항암 효과를 보이는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (Z)-2-아세트아미도-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴산[(Z)-2-acetamido-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid]이며, 이후 MHY1036으로 기재한다.
상기 암은 대장암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 혈액암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 보다 바람직하게는 대장암이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFR/Erk1/2의 인산화를 저해하고, Scr/JNK 인산화를 증가시켜 암세포의 세포사멸을 유도하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염은 약학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성 염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성 염은 유기염기염, 무기염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 산성 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
[화학식 1]
상기 암은 대장암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 혈액암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 보다 바람직하게는 대장암이다.
상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품에 함유된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 약학 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<
참고예
1>
MHY1036
합성
[화학식 1]
상기 화학식 1의 MHY1036은 하기 반응식 1과 같이 합성하였다.
[반응식 1]
바닐린(vanillin, 300 mg, 1.97 mmol), N-아세틸글리신(N-acetylglycine, 254 mg, 2.17 mmol) 및 아세트산 나트륨(sodium acetate, 162 mg, 1.97 mmol)의 아세트산 무수물(acetic anhydride, 0.47 mL, 4.97 mmol)을 3시간 동안 환류 교반하였다. 물과 소량의 메탄올을 부가하여 생성된 고체를 여과하고 여과고체를 물로 씻어주어 (Z)-2-메톡시-4-((2-메틸-5-옥소옥사졸-4(5H)-일리덴)메틸)페닐 아세테이트[(Z)-2-methoxy-4-((2-methyl-5-oxooxazol-4(5H)-ylidene)methyl)phenyl acetate, 화합물 A] (265 mg, 48.8%)를 중간체로 얻었다.
상기 화합물 A(245 mg, 0.89 mmol)와 아세트산 나트륨(567 mg, 5.35 mmol) 혼합물에 물(2.0 mL)와 아세톤(2.0 mL)를 각각 부가하고, 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 식힌 후 아세톤을 감압 하에서 증발시키고 남은 잔류물에 6N HCl을 부가하여 pH2까지 산성화시키고 감압 하에서 물을 제거하고 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(디클로메탄:메탄올 = 5:1)로 염을 제거하여 목적하는 화합물 MHY1036(163 mg, 72.8%)을 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 3.75 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ 169.8, 167.3, 148.8, 147.9, 133.4, 125.6, 124.9, 124.7, 116.1, 114.1, 56.1, 23.2
<
실시예
1> 인체대장암 세포의 세포생존율에 대한
MHY
화합물의 영향 확인
4 종류의 인체대장암 세포주에서 상기 화학식 1의 MHY1036과 이외 MHY2694[(2R/S,4R)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazolidine-4-carboxylic acid, 화학식 2], MHY2695[(Z)-5-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)imidazolidine-2,4-dione, 화학식 3] 또는 MHY2699[5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-2-thioxodihydropyrimidine-4,6(1H,5H)-dione, 화학식 4]의 항 증식 작용을 MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide)] 분석을 통하여 확인하였다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
이를 위해 인체대장암 세포주인 Caco-2, HT29 및 DLD1 세포주(ATCC (Manassas, VA, USA)), HCT116 세포주(KCLB (Seoul, Republic of Korea))와 장상피세포주인 NCM-460(INCELL Corporation (San Antonio, TX, USA))를 사용하였다.
10μM 농도의 각 MHY 화합물을 RPMI-1640 또는 DMEM 배지에 1:1000의 배율로 희석하여 상기 각 세포에 24시간 처리하였다. 이후 MTT 5mg/ml을 처리하여 4시간 동안 37℃에서 배양시킨 뒤 마이크로플레이트 리더기(iMark™ Microplate Absorbance Reader)를 이용하여 540nm에서 결과값을 측정하였다. 각 결과값은 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 처리한 대조군(control)에 대한 세포생존율을 백분율로 나타내었다.
그 결과 MHY2694, MHY2695, MHY2696 및 MHY2699는 정상세포(NCM460)의 세포생존율에 대해 영향을 미쳤으므로 대장암 세포생존율에 대한 영향을 확인하지 않았다.
도 1과 같이, MHY1036은 정상세포(NCM460)와 돌연변이 대장암 세포인 DLD1 및 HCT116의 세포생존율에 영향을 적게 미치면서도 K-라스 와일드 타입(K-ras wild type)인 Caco-2와 HT-29의 생존율을 유의성 있게 감소시켰다.
따라서 본 발명의 MHY1036은 K-라스 와일드 타입 대장암 세포에 특이적으로 항암 효과를 보이는 것을 확인하였다.
<
실시예
2>
MHY1036
에 의한 대장암 세포의 세포사멸 경로 확인
세포사멸에 대한 두 가지 뚜렷한 경로로 세포자멸(apoptosis)과 세포괴사 (necrosis)가 널리 알려져 있기 때문에, MHY1036에 의한 세포사멸이 어떤 과정을 통하여 진행되는지를 확인하였다. 세포괴사 확인시약[Necrosis Detection Reagent (ENZ-51018, Enzo Life Sciences Inc., Farmingdale, NY, USA]을 이용하여 MHY1036에 의한 세포괴사 유도를 형광이용세포분류기(fluorescence-activated cell sorter, FACS)로 분석하였다. CCCP(Carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone)의 미토콘드리아막 전위 감소를 양성 대조군(positive control)으로 기준을 세운 뒤 MHY1036 처리 실험군의 결과값을 비교하였다.
그 결과 대조군과 실험군에서 모두 세포괴사의 진행이 확인되지 않았으므로 (도 2A) 이후 세포자멸의 유도 유무를 확인했다. 세포자멸 반응에서 관찰되는 B-세포 림포마2(B-cell lymphoma 2, Bcl-2) 단백질군(BId, Bim, Bik)의 발현을 웨스턴 블롯(western blot)을 통하여 관찰하였다.
세포를 차가운 인산완충식염수(phosphate-buffered saline, pH 7.5, PBS, Hyclone Inc., Logan, UT, USA)으로 배양배지를 제거한 이후 단백질분해효소 저해제(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)와 인산가수분해효소 저해제(Roche Diagnostic, Mannheim, Germany)를 포함한 단백질 추출 시약(protein extraction solution, ELPIS-biotech, Daejeon, Republic of Korea))을 이용하여 세포내 단백질을 분리하였다. 단백질 정량 분석시약(Pierce BCA protein assay kit, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 통하여 단백질 샘플을 정량하였다. 40 μ의 단백질을 10% SDS-겔(sodiumdodecylsulfate-polyacrylamide gel)에 로딩한 이후 전기영동을 실시하였다. 이후 PVDF(polyvinylidenedifluoride) 멤브레인으로 단백질을 500mA, 4시간 동안 트랜스퍼하였다. 이후 1X TBS-T(Tris-buffered saline with Tween-20 buffer)에 녹인 5% BSA(bovine serum albumin, AMRESCO, Solon, OH, USA)용액으로 한 시간 동안 블로킹을 진행하였다. 이후 일차항체 [Bid (#2002), Bik (#4592), Bim (#2933), Bcl-xL (#2764) (Cell Signaling , Danvers, MA, USA)]를 1:1000의 비율로 희석하여 4℃에서 약 12 내지 15시간 반응시켰다. TBS-T로 멤브레인을 4회 세척한 뒤 항-래빗 호올스래디쉬 퍼옥시데이즈-결합된(anti-rabbit horseradish peroxidase-conjugated) 이차항체(Enzo Life Sciences Incs.)를 1:5000 으로 희석하여 상온에서 2시간 반응시켰다. 실험 결과는 화학 발광 검출 시약(chemiluminescence detection reagents, Super Signal West Pico Chemiluminescent Substrate Kit, Thermo Fisher Scientific)을 이용하여 확인하였다.
더불어 시토크롬c(cytochrome c, Cyt c)의 세포질 내로의 방출을 시토크롬c 항체에 대한 FITC 2차 항체를 이용하여 상기 방법과 동일하게 웨스턴 블롯을 수행하여 확인하였다.
1:1000의 비율로 희석한 Cyt c 항체(sc-7159, SantaCruz, PasoRobles, CA, USA)를 세포에 처리하여 4℃에서 12 내지 15시간 반응시킨 뒤 이차항체를 1:5000으로 희석하여 상온에서 2시간 반응시켰다.
더불어 면역형광염색법으로 확인하였다.
챔버슬라이드(Nunc™ 154526 Lab-Tek® II chamber Slide™ System, Thermo Fisher Scientific)) 에 1 × 105 cells/well의 조건으로 HT-29 세포를 분주하였다. 24시간 세포를 안정화시킨 뒤 DMSO(vehicle), MHY1036을 10 μM로 처리하여 24시간 배양하였다. 따뜻한 PBS로 세포를 세척한 후 10% 중성 완충 포르말린 용액(neutralbufferedformalinsolution, Sigma-Aldrich)을 이용하여 30분간 세포를 고정시킨 뒤 PBS를 이용하여 2회 세척하였다. 이후 담금질 용액(quenching solution, 0.1M glycine in PBS)을 이용하여 15분간 반응을 진행시켰으며 PBS를 이용하여 2회 세척하였다. 이에 블럭킹 및 침투성 용액(blocking and permeabilization solution (1% BSA in PBS and 0.1% Triton X100))을 처리한 뒤 상온에서 1시간 반응시켰다. 세포에 1:5000으로 희석한 Cyt c 항체를 처리한 뒤 4℃에서 12 내지 15시간 반응을 진행하였다. PBS 워싱 이후 1:5000으로 희석시킨 FITC 결합된 래빗 IgG 중쇄 및 경쇄 항체(conjugated rabbit IgG-heavy and lightchain antibody, BethylLaboratories, Montgomery, TX, USA)를 처리한 뒤 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole, DAPI, VectorLaboratories, Burlingame, CA, USA)를 포함한 배지(VECTASHIELD® Mounting Medium)를 처리하여 관찰용 슬라이드를 준비하였다. 각 샘플은 FV10i(OlympusInc,CenterValley,PA,USA)를 통하여 관찰하였으며 결과는 FV10i 플루뷰 소프트웨어(fluoview software)를 통하여 분석하였다.
그 결과 MHY1036 처리에 의해 BID, Bim 또는 Bik의 발현이 현저히 증가하는 것을 확인하였다(도 2B 및 도 2C). 또한 미토콘드리아 막 기능 장애로 인한 막 전위 감소를 확인하였고 대조군보다 기능장애가 일어난 미토콘드리아의 비율도 크게 증가한 것을 확인하였다(도 3A 및 도 3B). 더불어 MHY1036 처리에 의해 시토크롬 c의 세포질 내로의 방출도 증가하는 것을 확인하였다(도 3C 및 도 3D). 따라서 MHY1036에 의한 세포사멸은 미토콘드리아를 거치는 세포자멸에 의한 것임을 알 수 있었다.
<
실시예
3>
MHY1036
에 의한
EGFR
인산화 저해 작용 확인
MHY1036의 EGFR 인산화에 미치는 영향을 알아보기 위하여 면역침강반응을 이용하여 활성 상태의 EGFR를 비교하였다. 인체대장암세포주인 Caco-2와 HT-29에 MHY1036을 30분간 처리한 후, FBS를 포함하지 않는 배지에서 배양시켰다. 그런 후 5분간 10% (v/v) FBS를 처리하고 단백질을 추출한 후 EGFR에 대한 항체와 아가로즈-G-비드(agarose-G-bead)를 반응시키고 각 실험군의 EGFR 인산화를 확인하였다.
그 결과 도 4와 같이, MHY1036에 의해 인체대장암세포주인 Caco-2와 HT-29의 EGFR 인산화가 현저히 저해된 것을 확인하였다.
<
실시예
4>
MHY1036
에 의한
JNK
,
Src
또는
ERK1
/2의 활성 변화 확인
다음으로 EGFR 하위 신호전달을 매개하는 Src의 활성에 대한 MHY1036의 영향을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
포스포-Tyr[phospho-Tyr(601100, BD Biosciences, Ann Arbor, MI, USA)], EGFR(sc-03, Santa Cruz), TFⅡB(Transcription Factor Ⅱ B, Bioworld Technology, St. Louis Park, MN, USA), pTyr418-Src(#2101), Src(#2109) pThr202/Tyr204-ERK1/2(#9101), ERK1/2(#9102), pThr183/Tyr185-SAPK/JNK(#9251), SAPK/JNK(#9252), pSer63-c-Jun(#9261)(Cell Signaling) 일차항체(1:1000)를 처리한 후, 이차항체(1:5000 내지 1:8000으로 희석)를 처리하여 4℃에서 12 내지 15시간, 상온에서 2시간 반응시켰다.
그 결과 MHY1036 처리 실험군에서 EGFR의 활성이 감소했음에도 불구하고 Src의 인산화가 현저히 증가한 것을 관찰할 수 있었다(도 5A). 또한 미토콘드리아를 통한 세포자멸 반응을 매개한다고 알려진 JNK와 c-jun의 발현도 증가되어 있었으며 세포증식에 관여한다고 알려진 ERK1/2의 발현은 눈에 띄게 감소된 것을 확인하였다(도 5B). 따라서 MHY1036의 세포사멸 유도는 JNK/Src의 인산화 증가와 ERK인산화 감소를 통한 것임을 알 수 있었다.
<
실시예
5>
Src
인산화에 의한
세포자멸
반응 조절 확인
Src의 인산화가 MHY1036에 의한 미토콘드리아 막 기능저하에 따른 세포자멸 반응에 어떤 영향을 미치는지를 확인하였다. Src의 인산화를 저해하는 물질로 알려진 PP2를 30분간 전처리한 후 웨스턴 블롯과 FACS를 수행하였다.
그 결과 MHY1036 처리에 의한 Src의 인산화를 확인하였고, FACS결과를 통해 미토콘드리아막 기능 상실을 확인하였다. 더불어 PP2의 처리에 의하여 MHY1036 처리에 의해 유도되는 미토콘드리아 기능상실 비율이 유의성 있게 감소하였다(도 6A).
또한 Src에 대한 siRNA 형질도입법을 통하여 Src의 발현을 저하시킨 후 동일한 실험을 진행하였다 그 결과 Src의 활성감소가 MHY1036 처리에 의한 효과를 감소시킨다는 것을 확인하였다(도 6B).
따라서 Src의 발현과 활성이 MHY1036 처리에 의한 세포자멸 반응을 조절할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
<
실시예
6> 마우스이종이식모델(mouse
xenograft
model)에서
MHY1036
의 항암 효과 확인
마우스이종이식모델을 통하여 상기 실시예 1에서 확인한 MHY1036의 Caco-2와 HT-29에서의 항암효과가 체내에서도 동일하게 나타나는지를 확인하였다.
면역결핍누드마우스의 허벅지 부근에 HT-29를 주입하여 적당한 크기가 될 때까지 약 일주일 기다린 뒤 MHY1036을 3kg/kg로 생리식염수에 녹여 8일간 매일 피하 주사하였다(도 7A). 그 결과 종양의 부피와 무게, 크기 모두가 유의성 있게 감소하였다(도 7B 내지 도 7D). 또한 형성된 종양 조직을 떼어낸 후 용해하여 용해물을 상기 실시예2와 동일한 방법의 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
pTyr418-Src(#2101), Src(#2109), 절단된 케스파제-9(cleaved caspase-9, #9501)(Cell Signaling)을 이용하여 일차항체는 1:1000 , 이차항체는 1:5000 희석하고 일차항체는 4℃에서 약 12 내지 15시간, 이차항체는 상온에서 2시간 반응시켰다.
그 결과, Src과 PARP의 활성이 현저히 증가해 있다는 것을 확인할 수 있었다(도 7E).
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 (Z)-2-아세트아미도-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 K-Ras 야생형(wild type) 대장암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 (Z)-2-아세트아미도-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 EGFR/Erk1/2의 인산화를 저해하고, Scr/JNK 인산화를 증가시켜 K-Ras 야생형(wild type) 대장암세포인 Caco-2 또는 HT-29의 암세포의 세포사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 염 또는 산성 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 4항에 있어서,
상기 염기성 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 4항에 있어서,
상기 산성 염은 염산, 브롬산, 황산, 아황산 및 인산으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 무기산, 또는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 및 아스파르탄산으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 유기산에 의해 형성된 산부가염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 (Z)-2-아세트아미도-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아크릴산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 K-Ras 야생형(wild type) 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품.
[화학식 1]
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160009392A KR101724425B1 (ko) | 2016-01-26 | 2016-01-26 | (ｚ)―２―아세트아미도―３―(４―히드록시―３―메톡시페닐)아크릴산을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160009392A KR101724425B1 (ko) | 2016-01-26 | 2016-01-26 | (ｚ)―２―아세트아미도―３―(４―히드록시―３―메톡시페닐)아크릴산을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101724425B1 true KR101724425B1 (ko) | 2017-04-07 |
Family
ID=58583561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160009392A KR101724425B1 (ko) | 2016-01-26 | 2016-01-26 | (ｚ)―２―아세트아미도―３―(４―히드록시―３―메톡시페닐)아크릴산을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101724425B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220159053A (ko) | 2021-05-25 | 2022-12-02 | 국립암센터 | Ncapg2의 1010번째 트레오닌의 인산화 특이적 반응 여부를 확인하기 위한 항체 및 이의 이용 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100008220A (ko) | 2008-07-15 | 2010-01-25 | 주식회사 알앤엘바이오 | 버섯 및 생약 추출물을 포함하는 대장암 예방 및 치료용조성물 |
| KR20130087877A (ko) * | 2012-01-30 | 2013-08-07 | 부산대학교 산학협력단 | 피부미백, 항산화 및 ｐｐａｒ 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 |
-
2016
- 2016-01-26 KR KR1020160009392A patent/KR101724425B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100008220A (ko) | 2008-07-15 | 2010-01-25 | 주식회사 알앤엘바이오 | 버섯 및 생약 추출물을 포함하는 대장암 예방 및 치료용조성물 |
| KR20130087877A (ko) * | 2012-01-30 | 2013-08-07 | 부산대학교 산학협력단 | 피부미백, 항산화 및 ｐｐａｒ 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Cancer and Clinical Oncology. 2012. Vol. 1, No. 2, pp. 109-121* * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220159053A (ko) | 2021-05-25 | 2022-12-02 | 국립암센터 | Ncapg2의 1010번째 트레오닌의 인산화 특이적 반응 여부를 확인하기 위한 항체 및 이의 이용 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150081415A (ko) | 신남알데히드 및 퀴논 메티드를 동시에 생성하는 혼성 항암 전구약물 및 이의 제조방법 | |
| EP3680232A1 (en) | NOVEL ANTHRANILIC ACID-BASED COMPOUND, AND Pin1 INHIBITOR, THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER THAT USE THE SAME | |
| US11793772B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising THA as active ingredient for treating breast cancer | |
| KR101724425B1 (ko) | (ｚ)―２―아세트아미도―３―(４―히드록시―３―메톡시페닐)아크릴산을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20140015798A (ko) | 다프난 다이터페노이드（Ｄａｐｈｎａｎｅ ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ）계 물질의 상피세포 성장인자 수용체（ＥＧＦＲ） 저해제인 제피티닙（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ） 내성 인간 폐암 세포에 유용한 항암제 | |
| AU2015352041B2 (en) | Titled extracts of Cynara scolymus and uses thereof | |
| KR101669759B1 (ko) | 히드록시벤질리덴 크로마논계 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101924801B1 (ko) | 트리아졸로피리딘계 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101699659B1 (ko) | (ｚ)―５―(４―히드록시―３，５―디메톡시벤질리덴)―２―티옥소이미다졸리딘―４―온)을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102470557B1 (ko) | 아플리쿠로딘 a를 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR102039299B1 (ko) | 시클레소나이드를 포함하는, 유방암 줄기세포 성장 억제용 조성물 | |
| KR101649047B1 (ko) | 암의 예방 또는 치료를 위한 카지놀 ｃ의 용도 | |
| KR101703827B1 (ko) | 신규한 커큐민 유도체 및 이의 용도 | |
| JP2022509552A (ja) | 抗がん用組成物 | |
| US20240115537A1 (en) | Composition for preventing or treating breast cancer comprising compound derived from dendropanax morbiferus | |
| KR101697062B1 (ko) | 물에 대한 용해도가 개선된 신규 제라닐 프라보노이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR102041376B1 (ko) | 1-(4-(3-클로로-4(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)유레아를 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102100729B1 (ko) | 안트라퀴논계 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20230293482A1 (en) | Central nervous system potentiating composition | |
| KR102241064B1 (ko) | 신규한 인돌 유도체 및 이를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP4104823A1 (en) | Inhibitor of aspartic acid synthesis in tumor cells, inhibitor of spheroid formation of tumor cells, inhibitor of tumor cell metastasis, activity enhancer of glycolytic inhibitor, and pharmaceutical composition for suppressing and/or preventing tumor metastasis | |
| KR102111009B1 (ko) | 퀴논 메티드를 생성하는 항암 전구체 및 이의 제조방법 | |
| KR100961688B1 (ko) | 다중약물내성 암세포에 유용한 항암제 | |
| TWI757511B (zh) | 乙內醯脲衍生物之用途 | |
| KR101860147B1 (ko) | 시스-3-헥센알을 포함하는, 암 줄기세포 성장 억제용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |