KR101699659B1 - (ｚ)―５―(４―히드록시―３，５―디메톡시벤질리덴)―２―티옥소이미다졸리딘―４―온)을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물과 암 예방 또는 개선용 건강기능식품에 대한 것으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (Z)-5-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온)이며, 이를 K-라스 와일드 타입 대장암 세포에 처리시 EGFR/Erk1/2의 인산화가 저해되며, Src/JNK의 인산화가 증가되어 세포사멸을 유도해 항암 효과를 보였다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 암 예방 또는 치료용 약학 조성물, 또는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품에 대한 것이다.
암은 인류가 해결해야 할 난치병 중의 하나로, 전 세계적으로 이를 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있는 실정이며, 우리나라의 경우, 질병 사망원인 중 제 1위의 질병으로서 연간 약 10만 명 이상이 진단되고, 약 6만 명 이상이 사망하고 있다.
암은 혈액암과 고형암으로 크게 분류되며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등 신체의 거의 모든 부위에서 발생한다.
그 중 대장암(colon cancer)은 미국에서 암과 관련된 사망의 주된 요인일 뿐 아니라, 2010년 미국에서 약 102,900명이 대장암으로 진단되고, 51,370명이 사망할 것으로 추정되는 암이다. 최근에는 서구화된 식습관으로 인해 아시아에서도 그 발병률이 증가하고 있는 추세이며, 관련된 요인으로는 과도한 동물성 지방, 당분, 알코올 섭취와 섬유소, 항산화 비타민, 야채나 과일의 섭취 부족 등이 주요 원인으로 알려져 있다. 특히 동물성 지방과 육류를 많이 섭취하면 채소나 곡물 등의 섬유질 식품 섭취와는 달리 대변 양이 적고 내용물이 대장을 통과하여 배설되는 시간이 많이 걸린다. 또한 담즙산과 스테롤의 배설이 증가하며 대장 내에 존재하는 세균종의 구성에도 변화를 일으켜 이들 물질을 화학적으로 변화시키는 세균의 종류가 증가한다. 따라서 발암물질이 많이 생성되고 발암 물질이 대장 내에 머물고 접촉하는 시간도 길어져서 대장암이 자주 발생하게 된다.
대장암의 경우 혈관을 중심으로 많은 수의 세포들이 서로 덩어리진 형태로 성장하는 대표적인 고형암 세포로서 치료방법이 극히 제한적으로 완치가 어려운 암 중 하나이다. 즉, 덩어리진 대장암 세포의 중심부까지 약물이 제대로 투과하지 못하기 때문에 대장암 세포를 완전히 제거하기란 쉬운 일이 아니다.
현재 약물로써 대장암을 치료할 수 있는 방법은 거의 없는 실정이고, 수술요법이나 방사선요법 등과 같은 외과적인 치료만이 대장암을 치료하는 제한적인 방법이지만 이러한 치료법으로는 대장암의 완치가 어렵다.
항종양 화합물인 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU)은 대장암의 치료에서 주요 선택 약물이지만, 그 치료 효과는 한계가 있는 것으로 알려져 있다. 5-FU는 대장암 크기를 일시적으로 감소시킬 수 있지만, 환자의 생존 기간이 실질적으로 연장되었거나 "치유"된 (5년의 경감기를 기준) 것을 나타내는 증거는 거의 없다. 특히 간으로 전이된 환자에 5-FU를 사용한 경우 단지 25% 또는 그 미만에서만 일시적인 개선이 관찰되었으며, 전체적으로 생존율은 유의한 영향을 받지 않았다.
하지만 5-FU의 한계적인 치료 효과에도 불구하고, 현재 더 확실한 치료 효과를 보이는 치료제는 개발되어 있지 않다.
따라서 본 발명은 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 암은 대장암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 혈액암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
본 발명에 따르면 (Z)-5-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온)[(Z)-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene)-2-thioxoimidazolidin-4-one)]을 K-라스 와일드 타입 대장암 세포에 처리시 EGFR/Erk1/2(Epidermal growth factor receptor/Extracellular signal-regulated kinase 1/2)의 인산화가 저해되고, Src/JNK(Steroid receptor coactivator/Jun N-terminal kinase)의 인산화가 증가되어 세포사멸을 유도해 항암 효과를 보였다.
도 1은 K-라스 와일드 타입(K-ras wild type)인 대장암 세포에 대한 본 발명의 (Z)-5-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온)[(Z)-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene)-2-thioxoimidazolidin-4-one), MHY791]의 특이적인 항암 효과를 확인한 결과이며,
도 2 및 도 3은 MHY791에 의한 대장암 세포의 세포사멸 경로를 확인한 결과이고,
도 4는 MHY791에 의한 EGFR 인산화 저해 작용을 확인한 결과이며,
도 5는 MHY791에 의한 JNK, Src 또는 ERK1/2의 활성 변화를 확인한 결과이고,
도 6은 Src 인산화에 의한 MHY791에 의한 미토콘드리아 막 기능저하에 따른 세포자멸 반응 조절을 확인한 결과이며,
도 7은 마우스이종이식모델(mouse xenograft model)에서 MHY791의 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 2 및 도 3은 MHY791에 의한 대장암 세포의 세포사멸 경로를 확인한 결과이고,
도 4는 MHY791에 의한 EGFR 인산화 저해 작용을 확인한 결과이며,
도 5는 MHY791에 의한 JNK, Src 또는 ERK1/2의 활성 변화를 확인한 결과이고,
도 6은 Src 인산화에 의한 MHY791에 의한 미토콘드리아 막 기능저하에 따른 세포자멸 반응 조절을 확인한 결과이며,
도 7은 마우스이종이식모델(mouse xenograft model)에서 MHY791의 항암 효과를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 연구자들은 대장암에 효과적인 치료제에 대하여 연구하던 중, (Z)-5-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온)[(Z)-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene)-2-thioxoimidazolidin-4-one)]을 K-라스 와일드 타입인 인체대장암 세포에 처리하였을 때, 세포사멸이 발생되고 EGFR/Erk1/2의 인산화가 저해되며, Src/JNK의 인산화가 증가되어 항암 효과를 보이는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (Z)-5-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온)[(Z)-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene)-2-thioxoimidazolidin-4-one)]이며, 이후 MHY791로 기재한다.
상기 암은 대장암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 혈액암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 보다 바람직하게는 대장암이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFR/Erk1/2의 인산화를 저해하고, Scr/JNK 인산화를 증가시켜 암세포의 세포사멸을 유도하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염은 약학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성 염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성 염은 유기염기염, 무기염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 산성 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
[화학식 1]
상기 암은 대장암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 혈액암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 보다 바람직하게는 대장암이다.
상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품에 함유된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 약학 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
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참고예
1>
MHY791
합성
[화학식 1]
시링알데히드(syringaldehyde, 300mg, 1.65 mmol), 2-티오히단토인(2-thiohydantoin, 210 mg, 1.81 mmol) 및 아세트산나트륨(sodium acetate, 405 mg, 4.94 mmol)의 아세트산(1.6 mL) 혼액을 4시간동안 환류 교반하였다.
식힌 후 물을 부가하고 생성된 고체를 여과한 후 물, 디클로로메탄(dichloromethane) 및 아세트산에틸(ethyl acetate)로 세척하여 상기 화학식 1의 화합물, (Z)-5-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온)[(Z)-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene)-2-thioxoimidazolidin-4-one), MHY791]을 얻었다.
연한 녹색 고체; 녹는점, 240.1-242.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (brs, 1 H, NH), 11.98 (brs, 1 H, NH), 9.10 (brs, 1 H, OH), 7.57 (s, 2 H, 2'-H, 6'-H), 6.50 (s, 1 H, vinylic H), 3.76 (s, 6 H, 3'-OCH3, 5'-OCH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 174.9 (C2), 164.2 (C4), 148.1 (C3', C5'), 138.8 (C4'), 128.5 (C5), 123.7 (C1'), 121.9 (benzylic C), 109.5 (C2', C6'), 56.6 (3'-OCH3).
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실시예
1> 인체대장암 세포의 세포생존율에 대한
MHY
화합물의 영향 확인
4 종류의 인체대장암 세포주에서 상기 화학식 1의 MHY791와 이외 MHY2694[(2R/S,4R)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazolidine-4-carboxylic acid, 화학식 2], MHY2695[(Z)-5-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)imidazolidine-2,4-dione, 화학식 3] 또는 MHY2699[5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-2-thioxodihydropyrimidine-4,6(1H,5H)-dione, 화학식 4]의 항 증식 작용을 MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide)] 분석을 통하여 확인하였다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
이를 위해 인체대장암 세포주인 Caco-2, HT29 및 DLD1 세포주(ATCC (Manassas, VA, USA)), HCT116 세포주(KCLB (Seoul, Republic of Korea))와 장상피세포주인 NCM-460(INCELL Corporation (San Antonio, TX, USA))를 사용하였다.
10μM 농도의 각 MHY 화합물을 RPMI-1640 또는 DMEM 배지에 1:1000의 배율로 희석하여 상기 각 세포에 24시간 처리하였다. 이후 MTT 5mg/ml을 처리하여 4시간 동안 37℃에서 배양시킨 뒤 마이크로플레이트 리더기(iMark™ Microplate Absorbance Reader)를 이용하여 540nm에서 결과값을 측정하였다. 각 결과값은 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 처리한 대조군(control)에 대한 세포생존율을 백분율로 나타내었다.
그 결과 MHY2694, MHY2695, MHY2696 및 MHY2699는 정상세포(NCM460)의 세포생존율에 대해 영향을 미쳤으므로 대장암 세포생존율에 대한 영향을 확인하지 않았다.
도 1과 같이, MHY791은 정상세포(NCM460)와 돌연변이 대장암 세포인 DLD1 및 HCT116의 세포생존율에 영향을 적게 미치면서도 K-라스 와일드 타입(K-ras wild type)인 Caco-2와 HT-29의 생존율을 유의성 있게 감소시켰다.
따라서 본 발명의 MHY791은 K-라스 와일드 타입 대장암 세포에 특이적으로 항암 효과를 보이는 것을 확인하였다.
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실시예
2>
MHY791
에 의한 대장암 세포의 세포사멸 경로 확인
세포사멸에 대한 두 가지 뚜렷한 경로로 세포자멸(apoptosis)과 세포괴사 (necrosis)가 널리 알려져 있기 때문에, MHY791에 의한 세포사멸이 어떤 과정을 통하여 진행되는지를 확인하였다. 세포괴사 확인시약[Necrosis Detection Reagent (ENZ-51018, Enzo Life Sciences Inc., Farmingdale, NY, USA]을 이용하여 MHY791에 의한 세포괴사 유도를 형광이용세포분류기(fluorescence-activated cell sorter, FACS)로 분석하였다. CCCP(Carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone)의 미토콘드리아막 전위 감소를 양성 대조군(positive control)으로 기준을 세운 뒤 MHY791 처리 실험군의 결과값을 비교하였다.
그 결과 대조군과 실험군에서 모두 세포괴사의 진행이 확인되지 않았으므로 (도 2A) 이후 세포자멸의 유도 유무를 확인했다. 세포자멸 반응에서 관찰되는 B-세포 림포마2(B-cell lymphoma 2, Bcl-2) 단백질군(BId, Bim, Bik)의 발현을 웨스턴 블롯(western blot)을 통하여 관찰하였다.
세포를 차가운 인산완충식염수(phosphate-buffered saline, pH 7.5, PBS, Hyclone Inc., Logan, UT, USA)으로 배양배지를 제거한 이후 단백질분해효소 저해제(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)와 인산가수분해효소 저해제(Roche Diagnostic, Mannheim, Germany)를 포함한 단백질 추출 시약(protein extraction solution, ELPIS-biotech, Daejeon, Republic of Korea))을 이용하여 세포내 단백질을 분리하였다. 단백질 정량 분석시약(Pierce BCA protein assay kit, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 통하여 단백질 샘플을 정량하였다. 40 μ의 단백질을 10% SDS-겔(sodiumdodecylsulfate-polyacrylamide gel)에 로딩한 이후 전기영동을 실시하였다. 이후 PVDF(polyvinylidenedifluoride) 멤브레인으로 단백질을 500mA, 4시간 동안 트랜스퍼하였다. 이후 1X TBS-T(Tris-buffered saline with Tween-20 buffer)에 녹인 5% BSA(bovine serum albumin, AMRESCO, Solon, OH, USA)용액으로 한 시간 동안 블로킹을 진행하였다. 이후 일차항체 [Bid (#2002), Bik (#4592), Bim (#2933), Bcl-xL (#2764) (Cell Signaling , Danvers, MA, USA)]를 1:1000의 비율로 희석하여 4℃에서 약 12 내지 15시간 반응시켰다. TBS-T로 멤브레인을 4회 세척한 뒤 항-래빗 호올스래디쉬 퍼옥시데이즈-결합된(anti-rabbit horseradish peroxidase-conjugated) 이차항체(Enzo Life Sciences Incs.)를 1:5000 으로 희석하여 상온에서 2시간 반응시켰다. 실험 결과는 화학 발광 검출 시약(chemiluminescence detection reagents, Super Signal West Pico Chemiluminescent Substrate Kit, Thermo Fisher Scientific)을 이용하여 확인하였다.
더불어 시토크롬c(cytochrome c, Cyt c)의 세포질 내로의 방출을 시토크롬c 항체에 대한 FITC 2차 항체를 이용하여 상기 방법과 동일하게 웨스턴 블롯을 수행하여 확인하였다.
1:1000의 비율로 희석한 Cyt c 항체(sc-7159, SantaCruz, PasoRobles, CA, USA)를 세포에 처리하여 4℃에서 12 내지 15시간 반응시킨 뒤 이차항체를 1:5000으로 희석하여 상온에서 2시간 반응시켰다.
더불어 면역형광염색법으로 확인하였다.
챔버슬라이드(Nunc™ 154526 Lab-Tek® II chamber Slide™ System, Thermo Fisher Scientific)) 에 1 × 105 cells/well의 조건으로 HT-29 세포를 분주하였다. 24시간 세포를 안정화시킨 뒤 DMSO(vehicle), MHY791을 10 μM로 처리하여 24시간 배양하였다. 따뜻한 PBS로 세포를 세척한 후 10% 중성 완충 포르말린 용액(neutralbufferedformalinsolution, Sigma-Aldrich)을 이용하여 30분간 세포를 고정시킨 뒤 PBS를 이용하여 2회 세척하였다. 이후 담금질 용액(quenching solution, 0.1M glycine in PBS)을 이용하여 15분간 반응을 진행시켰으며 PBS를 이용하여 2회 세척하였다. 이에 블럭킹 및 침투성 용액(blocking and permeabilization solution (1% BSA in PBS and 0.1% Triton X100))을 처리한 뒤 상온에서 1시간 반응시켰다. 세포에 1:5000으로 희석한 Cyt c 항체를 처리한 뒤 4℃에서 12 내지 15시간 반응을 진행하였다. PBS 세척 이후 1:5000으로 희석시킨 FITC 결합된 래빗 IgG 중쇄 및 경쇄 항체(conjugated rabbit IgG-heavy and lightchain antibody, BethylLaboratories, Montgomery, TX, USA)를 처리한 뒤 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole, DAPI, VectorLaboratories, Burlingame, CA, USA)를 포함한 배지(VECTASHIELD® Mounting Medium)를 처리하여 관찰용 슬라이드를 준비하였다. 각 샘플은 FV10i(OlympusInc,CenterValley,PA,USA)를 통하여 관찰하였으며 결과는 FV10i 플루뷰 소프트웨어(fluoview software)를 통하여 분석하였다.
그 결과 MHY791 처리에 의해 BID, Bim 또는 Bik의 발현이 현저히 증가하는 것을 확인하였다(도 2B 및 도 2C). 또한 미토콘드리아 막 기능 장애로 인한 막 전위 감소를 확인하였고 대조군보다 기능장애가 일어난 미토콘드리아의 비율도 크게 증가한 것을 확인하였다(도 3A 및 도 3B). 더불어 MHY791 처리에 의해 시토크롬 c의 세포질 내로의 방출도 증가하는 것을 확인하였다(도 3C 및 도 3D). 따라서 MHY791에 의한 세포사멸은 미토콘드리아를 거치는 세포자멸에 의한 것임을 알 수 있었다.
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실시예
3>
MHY791
에 의한
EGFR
인산화 저해 작용 확인
MHY791의 EGFR 인산화에 미치는 영향을 알아보기 위하여 면역침강반응을 이용하여 활성 상태의 EGFR를 비교하였다. 인체대장암세포주인 Caco-2와 HT-29에 MHY791을 30분간 처리한 후, FBS를 포함하지 않는 배지에서 배양시켰다. 그런 후 5분간 10% (v/v) FBS를 처리하고 단백질을 추출한 후 EGFR에 대한 항체와 아가로즈-G-비드(agarose-G-bead)를 반응시키고 각 실험군의 EGFR 인산화를 확인하였다.
그 결과 도 4와 같이, MHY791에 의해 인체대장암세포주인 Caco-2와 HT-29의 EGFR 인산화가 현저히 저해된 것을 확인하였다.
<
실시예
4>
MHY791
에 의한
JNK
,
Src
또는
ERK1
/2의 활성 변화 확인
다음으로 EGFR 하위 신호전달을 매개하는 Src의 활성에 대한 MHY791의 영향을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
포스포-Tyr[phospho-Tyr(601100, BD Biosciences, Ann Arbor, MI, USA)], EGFR(sc-03, Santa Cruz), TFⅡB(Transcription Factor Ⅱ B, Bioworld Technology, St. Louis Park, MN, USA), pTyr418-Src(#2101), Src(#2109) pThr202/Tyr204-ERK1/2(#9101), ERK1/2(#9102), pThr183/Tyr185-SAPK/JNK(#9251), SAPK/JNK(#9252), pSer63-c-Jun(#9261)(Cell Signaling) 일차항체(1:1000)를 처리한 후, 이차항체(1:5000 내지 1:8000으로 희석)를 처리하여 4℃에서 12 내지 15시간, 상온에서 2시간 반응시켰다.
그 결과 MHY791 처리 실험군에서 EGFR의 활성이 감소했음에도 불구하고 Src의 인산화가 현저히 증가한 것을 관찰할 수 있었다(도 5A). 또한 미토콘드리아를 통한 세포자멸 반응을 매개한다고 알려진 JNK와 c-jun의 발현도 증가되어 있었으며 세포증식에 관여한다고 알려진 ERK1/2의 발현은 눈에 띄게 감소된 것을 확인하였다(도 5B). 따라서 MHY791의 세포사멸 유도는 JNK/Src의 인산화 증가와 ERK인산화 감소를 통한 것임을 알 수 있었다.
<
실시예
5>
Src
인산화에 의한
세포자멸
반응 조절 확인
Src의 인산화가 MHY791에 의한 미토콘드리아 막 기능저하에 따른 세포자멸 반응에 어떤 영향을 미치는지를 확인하였다. Src의 인산화를 저해하는 물질로 알려진 PP2를 30분간 전처리한 후 웨스턴 블롯과 FACS를 수행하였다.
그 결과 MHY791 처리에 의한 Src의 인산화를 확인하였고, FACS결과를 통해 미토콘드리아막 기능 상실을 확인하였다. 더불어 PP2의 처리에 의하여 MHY791 처리에 의해 유도되는 미토콘드리아 기능상실 비율이 유의성 있게 감소하였다(도 6A).
또한 Src에 대한 siRNA 형질도입법을 통하여 Src의 발현을 저하시킨 후 동일한 실험을 진행하였다 그 결과 Src의 활성감소가 MHY791 처리에 의한 효과를 감소시킨다는 것을 확인하였다(도 6B).
따라서 Src의 발현과 활성이 MHY791 처리에 의한 세포자멸 반응을 조절할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
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실시예
6> 마우스이종이식모델(mouse
xenograft
model)에서
MHY791
의 항암 효과 확인
마우스이종이식모델을 통하여 상기 실시예 1에서 확인한 MHY791의 Caco-2와 HT-29에서의 항암효과가 체내에서도 동일하게 나타나는지를 확인하였다.
면역결핍누드마우스의 허벅지 부근에 HT-29를 주입하여 적당한 크기가 될 때까지 약 일주일 기다린 뒤 MHY791을 3kg/kg로 생리식염수에 녹여 8일간 매일 피하 주사하였다(도 7A). 그 결과 종양의 부피와 무게, 크기 모두가 유의성 있게 감소하였다(도 7B 내지 도 7D). 또한 형성된 종양 조직을 떼어낸 후 용해하여 용해물을 상기 실시예2와 동일한 방법의 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
pTyr418-Src(#2101), Src(#2109), 절단된 케스파제-9(cleaved caspase-9, #9501)(Cell Signaling)을 이용하여 일차항체는 1:1000 , 이차항체는 1:5000 희석하고 일차항체는 4℃에서 약 12 내지 15시간, 이차항체는 상온에서 2시간 반응시켰다.
그 결과, Src과 PARP의 활성이 현저히 증가해 있다는 것을 확인할 수 있었다(도 7E).
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 제 1항에 있어서,
상기 암은 대장암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 혈액암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFR/Erk1/2의 인산화를 저해하고, Scr/JNK 인산화를 증가시켜 암세포의 세포사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 염 또는 산성 염인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 4항에 있어서,
상기 염기성 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 4항에 있어서,
상기 산성 염은 염산, 브롬산, 황산, 아황산 및 인산으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 무기산, 또는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 및 아스파르탄산으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 유기산에 의해 형성된 산부가염인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품.
[화학식 1]
- 제 7항에 있어서,
상기 암은 대장암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 혈액암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020160009391A KR101699659B1 (ko) | 2016-01-26 | 2016-01-26 | (ｚ)―５―(４―히드록시―３，５―디메톡시벤질리덴)―２―티옥소이미다졸리딘―４―온)을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160009391A KR101699659B1 (ko) | 2016-01-26 | 2016-01-26 | (ｚ)―５―(４―히드록시―３，５―디메톡시벤질리덴)―２―티옥소이미다졸리딘―４―온)을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160009391A KR101699659B1 (ko) | 2016-01-26 | 2016-01-26 | (ｚ)―５―(４―히드록시―３，５―디메톡시벤질리덴)―２―티옥소이미다졸리딘―４―온)을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR20100008220A (ko) | 2008-07-15 | 2010-01-25 | 주식회사 알앤엘바이오 | 버섯 및 생약 추출물을 포함하는 대장암 예방 및 치료용조성물 |
| KR20120091650A (ko) * | 2011-02-09 | 2012-08-20 | 부산대학교 산학협력단 | 피부미백, 항산화 및 ｐｐａｒ 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 |
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2016
- 2016-01-26 KR KR1020160009391A patent/KR101699659B1/ko active IP Right Grant
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