KR101290578B1 - 히드록시메톡시벤조칼콘 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물 - Google Patents
히드록시메톡시벤조칼콘 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 발명은 히드록시메톡시벤조칼콘(hydroxymethoxybenzochalcone) 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 세포주기 진행 억제 단백질 p21의 양을 증가시켜 세포주기 진행 및 세포의 성장능 억제 작용을 갖는 화학식 1로 표시되는 히드록시메톡시벤조칼콘 화합물 및 이를 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
세포사멸은 괴사(necrosis)와 아포토시스(apoptosis)로 대별되는데, 전자는 세포 손상으로 발생하는 세포의 사고사에 속하고, 후자는 자기사멸의 형태로서 죽는 세포가 면역반응을 일으켜 주위세포에 악영향을 주는 부작용 없이 진행된다.
아포토시스는 세포수의 적절한 조절 증에 관련하여 개체의 생활사에 이롭게 작용한다. p21은 사이클린-의존성 키나아제 억제제 1A(Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1A)로, 사이클린-사이클린 의존성 키나아제(Cyclin-CDK2), 혹은 사이클린-사이클린 의존성 키나아제(Cyclin-CDK4) 등과 같은 사이클린/사이클린 의존성 키나아제(Cyclin/CDK) 복합체들의 활성을 억제하는 단백질로서 세포성장 조절에 중요하게 작용하는 것으로 알려져 있다.
또한, 그 기작이 명확하게 밝혀지지는 않았지만 p21의 과발현이 세포사멸사의 유도에 밀접한 관련이 있다고 보고된 바 있다(Mol. Cancer Ther. 1, 639, 2002).
암세포는 정상세포와 달리 자기사멸 기능이 적절하게 조절되지 못하는 세포이기 때문에 자기사멸 기능 유도를 통해 암세포의 증식을 억제하는 것이 가능한다. 또한, 암세포에서의 세포사멸사 유도는 암세포의 직접적인 감소효과 뿐만 아니라 암세포와 환자간의 상호반응, 특히 면역반응에도 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
따라서, p21의 과발현을 일으키는 물질은 세포자기사멸을 통한 항암제로서의 역할을 수행하는 것으로 기대되기 때문에 항암제 개발의 방법으로 유용하게 사용되고 있다.
한편, 칼콘(chalcone)은 식물의 이차대사물 생성과정에서 발생하는 이차대사산물의 일종으로, 다양한 생물학적 기능을 갖는 것으로 알려져 있으며, 천연물 유래 화합물이므로 소량씩은 이미 식물의 섭취를 통해 오랫동안 동양의학에서 사용되어온 한의약 재로에 포함되어 사용된 화합물의 하나이다.
이에 본 발명자들은, 세포사멸사 유도에 관여하는 단백질인 p21을 과발현시켜 세포의 자기사멸기능을 유도함으로써 암세포의 증식을 억제할 수 있는 물질을 찾고자 예의 노력한 결과, 새로운 칼콘 유도체 DK59를 합성하고 대장암세포(HCT116)에서 p21 단백질의 발현을 증가시켜 효과적으로 암세포주를 사멸시키는 것을 확인함으로써 본 발명을 성공적으로 완성하였다.
결국, 본 발명의 주된 목적은, 세포사멸사 유도에 관여하는 단백질인 p21을 과발현시켜 세포의 자기사멸기능을 유도함에 따라 암세포의 성장억제 및 사멸작용을 갖는 신규한 칼콘 유도체 히드록시메톡시벤조칼콘(hydoxymethoxybenzochalcone) 화합물 및 이를 포함하는 항암용 조성물을 제공함에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물의 용도를 제공한다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 본 발명은 세포주기 진행 억제 단백질 p21의 양을 증가시켜 세포주기 진행 및 세포의 성장능 억제 작용을 갖는 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 효과가 있다.
본 발명의 신규한 칼콘 화합물 히드록시메톡시벤조칼콘은 p21의 과발현을 통한 항암효과가 우수하므로 암 질환을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydroxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물의 수소핵자기공명분광스펙트럼이다.
도 2는 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59 화합물의 탄소핵자기공명분광스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59 화합물에 의한 p21 단백질 발현 억제 효과를 웨스턴블롯법으로 분석한 결과이다.
도 4는 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59 화합물에 의한 세포주기 진행 억제 효과를 유세포 분리 측정기(fluorescent activating cell sorting, FACS)로 분석한 결과이다.
도 5는 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59 화합물에 의한 HCT116 대장암 세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59 화합물의 탄소핵자기공명분광스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59 화합물에 의한 p21 단백질 발현 억제 효과를 웨스턴블롯법으로 분석한 결과이다.
도 4는 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59 화합물에 의한 세포주기 진행 억제 효과를 유세포 분리 측정기(fluorescent activating cell sorting, FACS)로 분석한 결과이다.
도 5는 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59 화합물에 의한 HCT116 대장암 세포의 증식 억제 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은, 도식 1로 표시되는 바와 같이, (1) 1-히드록시-2-아세토나프톤(1-Hydroxy-2-acetonaphthon)과 3,5-다이메톡시벤즈알데히드(3,5-dimethoxybenzaldehyde)를 유기용매에 용해한 후 염기용액을 첨가하는 단계(제1단계); (2) 상기 제1단계에 의해 제조된 염기성 혼합용액을 상온에서 교반한 후 얼음물에서 중화하는 단계(제2단계); (3) 상기 제2단계에서 중화된 용액을 비극성용매로 추출하는 단계(제3단계); 및 (4) 상기 제3단계에서 추출한 유기층을 건조시킨 후 여과한 다음 여액으로부터 용매를 제거하고 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하는 단계(제4단계);를 포함하여 이루어진다.
[도식 1]
이하, 본 발명의 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 제1단계에서 유기용매는 알코올을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 에탄올인 것이 좋다. 또한, 상기 제1단계에서 사용되는 염기용액은 50%(v/v) KOH 용액인 것이 바람직하다.
또한, 상기 제3단계에서는 비극성유기용매로 에틸아세테이트를 사용하는 것이 바람직하며, 이때, 추출은 3회 반복하는 것이 좋다.
또한, 상기 제4단계에서는 유기층 내에 존재할 수 있는 수분을 MgSO4로 건조시킨 후 감압여과하여, 여액은 회전증발기를 사용하여 용매를 제거한 다음 잔유물은 컬럼크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 목적화합물(DK-59)을 분리정제할 수 있다. 그러나, 본 발명의 정제방법이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
상기와 같이 제조된 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 암세포에서 p21을 과발현하여 세포의 지속적인 성장을 제거하는 활성을 나타내므로 암 질환의 예방 및 치료에 탁월하다.
따라서, 본 발명은 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 암 질환은 대장암, 위암, 전립선암, 유방암, 신장암, 간암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 췌장암, 혈액암 등을 포함하며, 바람직하게는 대장암인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 약학조성물은 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 희석제 또는 부형제로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 약학조성물은 제2의 항암제 또는 항암 보조제를 포함할 수 있다. 상기 제2의 항암제 또는 항암 보조제로는 인터페론(interferon), 인터루킨-2(interleukin-2), 파클리탁셀(paclitaxel), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin), 독소루비신(doxorrubicin), 에토포시드(etoposide), 이리노테칸 히드로클로라이드(irinotecan hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin), 암사크린(amsacrine), 사이토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 플루오로우라실(fluoro uracil) 및 탁솔(taxol)을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 약학조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상세하게는 제제화할 경우에는 보통 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제는 상기 히드록시메톡시벤조칼콘 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.0001 내지 100 ㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 전체 약학조성물에서 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.0001 내지 10중량%, 바람직하게는 0.001 내지 1중량%로 포함되어야 한다.
또한, 본 발명의 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용되는 수 있다.
또한, 본 발명의 약학조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 방식은 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하 등 다양한 방법으로 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 필요에 따라 염산, 황산, 인산 등의 무기염 및 수산, 푸마르산, 말레인산, 능금산, 구연산, 주석산, 글루탐산 등의 유기염 등 약학적으로 허용 가능한 산부가염으로서도 약효를 충분히 발휘시킬 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59(hydoxymethoxybenzochalcone DK59) 화합물은 암 질환의 예방 또는 개선하기 위한 목적으로 식품 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함하여, 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 하여 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 암 질환의 예방 및 치료 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 조성물을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 페이스트 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 본 발명의 화합물의 바람직한 함유량으로는 식품의 전체 중량에 대해 약 0.1 내지 10중량%를 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 히드록시메톡시벤조칼콘 DK59 화합물의 제조
1-히드록시-2-아세토나프톤(1-Hydroxy-2-acetonaphtone; 930 ㎎, 5 mmol)과 3,5-다이메톡시벤즈알데히드(3,5-Dihydroxymethoxybenzaldehyde; 830 ㎎, 5 mmol)을 20 ㎖ 에탄올에 교반하면서 용해한 후, 온도를 약 30℃로 낮추어 50%(v/v) KOH 용액 2 ㎖를 천천히 적가하였다.
상온에서 24시간 교반한 다음 반응혼합물을 얼음물에 넣어 12 N HCl을 가하여 중화시킨 후 에틸아세테이트 30 ㎖로 3회 추출하였다.
추출된 각각의 유기층을 모아 수거하여 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후 감압여과한 다음, 여액을 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 남은 잔유물을 컬럼크로마토그래피(Silica Gel, Merck, USA)를 통해 정제하여 목적화합물 DK59를 59%의 수율로 얻었다(935 ㎎, mp: 148~151℃).
또한, 상기 목적화합물 DK59는 수소핵자기공명분광스펙트럼(Bruker 400 ㎒) 및 탄소핵자기공명분광스펙트럼(Bruker 100 ㎒)으로 분석하였다.
상기에서 제조한 히드록시메톡시벤조칼콘(DK59)의 수소 및 탄소핵자기공명 스펙트럼은 각각 도 1 및 도 2에 나타내었으며, 화학적이동도는 아래와 같다.
1H-NMR(400 ㎒) δ(다중도, 커플링상수/Hz): 3.86(s), 6.55(t, 2.2, 2.2), 6.82(d, 2.2), 7.30(d, 8.9), 7.54(ddd, 8.1, 6.9, 1.1), 7.63(dd, 8.1, 1.1), 7.68(d, 15.4), 7.77(d, 8.1), 7.82(d, 8.9), 7.89(d, 15.4), 8.50(d, 8.1)
13C-NMR(100 ㎒) δ: 50.7, 98.1, 101.8, 108.6, 113.4, 116.1, 119.1, 119.7, 120.7, 121.1, 122.6, 125.4, 131.8, 132.6, 140.2, 156.3,
상기 히드록시메톡시벤조칼콘(DK59)은 현재까지 보고되지 아니한 새로운 물질로서, C21H18O4의 분자식을 가지며, 분자량은 334.12이고, (E)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-(1-hydroxynaphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one으로 명명될 수 있다.
실시예 2. 히드록시메톡시벤조칼콘(DK59)의 p21 단백질 발현 증가 확인
상기 실시예 1에서 제조한 히드록시메톡시벤조칼콘(DK59) 화합물에 대한 항암효과를 확인하기 위하여, 대장암 세포(HCT116)에 DK59를 처리한 후 세포주기 억제와 관련된 p21의 발현량을 웨스턴 블롯법(Western Blot Assay)으로 분석하였다.
상기 HCT116 대장암 세포는 ATTC(American Type Culture Collection)로부터 구입하였으며, 10% FBS(Fetal Bovine Serum, Invitrogen Life Technologies)와 Antibiotic-Antimycotic solution(Invitrogen Life Technologies)이 포함된 DMEM(Invitrogen Life Technologies) 배양액에서 1×106개의 접종 밀도(seed density)로 계대하면서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
HCT116 세포에 20 μM 농도의 DK59 화합물을 처리하고, 6, 12, 및 24시간 후 세포를 수확하였다. 수확된 세포에 20 mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid) 완충용액과 1% Triton X-100, 10% 글리세롤, 150 mM NaCl, 10 ㎍/㎖ leupeptin, 및 1 mM PMSF(phenylmethylsulfonyl fluoride) 가 함유된 세포 용해액을 첨가하여 세포를 용해시킨 다음, 고속원심분리하여 상층의 세포 용해액만을 수확하였다.
동량의 단백질이 포함되도록 제조된 세포 용해액을 SDS-폴리아크릴아마이드겔(SDS-polyacrylamide gel) 전기영동을 실시하여 세포 단백질들을 분자량별로 분리하였으며, 전기영동으로 분리된 단백질은 니트로셀룰로오스 필터(nitrocellulose filter)에 옮긴 후, p21 단백질에 대한 일차항체(Santa Cruz technology, USA)와 대조군으로서 단백질 발현량이 변화되지 않는 GAPDH(Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) 단백질을 인지하는 일차항체를 각각 5시간 반응시키고, 일차항체를 인지하는 이차항체(Santa Cruz technology, USA)를 1시간 동안 반응시켰다.
화학형광감지 시스템(Chemiluminescence detection system; Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)을 이용하여 X-레이 필름 상에 각 단백질의 발현 변화를 분석하였다.
그 결과, 도 3에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 DK59를 처리한 경우, 24시간 후 p21 단백질의 발현양이 증가된데 반해, 대조 단백질은 GAPDH의 양은 변화가 없음을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 히드록시메톡시벤조칼콘(DK59)의 세포주기 진행 억제 확인
통상적으로 세포주기 진행과정(Cell cycle progression)은 세포내 DNA 함량 측정을 통해 분석하는데, 본 발명에서는 DK59에 의해 p21 단백질이 증가되면 암세포의 세포주기 진행이 억제되는지 여부를 유세포 분리 측정기(Flow cytometer; BD Science, USA)를 이용하여 확인하였다.
HCT116 세포를 웨스턴 블롯 분석법과 동일하게 배양한 후, DK59를 처리하고, 0, 24, 및 48시간 후에 트립신-EDTA(1%)을 첨가하여 세포를 배양기에서 떼어내어 70% 에탄올로 세포를 고정시켰다. 요오드프로피듐(Propidium Iodine, PI)을 30분간 반응하여 세포내 DNA를 염색한 다음, DNA양의 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 4에서 같이, 정상적으로 성장하고 있는 HCT116 대장암세포에서 G1 세포주기를 가지는 세포는 약 58.83%였으나, 본 발명의 DK59를 처리한 세포군에서는 처리 24시간 후 60.67%로 증가하였고, 처리 48시간 후에는 73.79%로 증가하여, 본 발명의 DK59 화합물은 HCT116 대장암세포에서 G1기 진행을 차단시킨다는 사실을 확인할 수 있었다.
실시예 4. 히드록시메톡시벤조칼콘(DK59)의 대장암 세포주 성장 억제 확인
본 발명의 DK59 처리에 의해 HCT116 대장암 세포의 성장능이 억제되는지를 확인하기 위하여, HCT116 대장암세포를 96-웰 세포배양판에 1×104개가 되도록 분주한 후, 0, 5, 10, 및 20 μM 농도의 DK59 화합물을 처리하고, 각각 24시간과 48시간 후에 CCK-8(Cell Counting Kit-8; Dojindo, Japan) 용액 10 ㎕를 첨가하였다.
2시간 후에 세포배양액의 흡광도를 450 ㎚에서 측정하여 세포 생존능을 분석하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 아무 처리하지 않은 대조 세포군에서는 세포 성장능이 시간에 따라 증가한 반면, 본 발명의 DK59 화합물을 처리함 세포군에서는 DK59 처리 농도와 시간 의존적으로 세포 성장이 감소되었다.
상기와 같은 결과를 통해, 본 발명의DK59 화합물은 세포주기 진행 억제 단백질인 p21 단백질의 양을 증가시켜 세포주기 진행을 억제하고, 궁극적으로는 대장암 세포의 성장능을 억제시키는 것을 확인할 수 있었다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.
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