KR102336045B1 - 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 1 내지 화학식 3을 갖는 화합물에 관한 발명이다. 본 발명의 화합물은 유방암 세포 억제 활성이 뛰어나 암을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암이란 주로 통제되지 않는 세포의 증식에서 시작되어 주위의 정상조직 또는 기관으로 침윤하여 파괴시키고 새로운 성장 장소를 만들 수 있어 개체의 생명을 빼앗아 갈 수 있는 질환군을 총칭한다. 지난 10 여년 동안 암을 정복하기 위해 세포주기나 세포사멸(apoptosis)의 조절과 발암유전자나 암 억제 유전자들을 포함한 새로운 표적을 모색함에 있어서 눈에 띄는 발전을 거듭해 왔음에도 불구하고 암의 발생률은 문명이 발달됨에 따라 증가되고 있다.
암의 치료방법으로는 화학 요법, 수술 요법 및 방사선 치료 요법 등이 사용되고 있다. 이중에서, 화학 요법은 항암제를 이용하는 방법으로서 암의 치료에 가장 많이 사용되고 있다. 오늘날에는 약 60여종의 다양한 항암제가 임상에 사용되고 있으며, 암 발생 및 암세포의 특성에 대한 지식이 많이 알려짐에 따라 새로운 항암제가 계속적으로 개발되고 있다. 그러나, 현재 임상에서 사용되고 있는 항암제의 대부분은 화학적으로 합성된 물질들로 오심, 구토, 구강 및 소장의 궤양, 설사, 탈모, 혈액의 유효성분의 생산이 저하되는 골수 억제 등과 같은 부작용을 수반하는 경우가 많다. 예를 들어, 마이토마이신 C(mitomycin-C)는 신부전증을, 아드리아마이신(adriamycin)은 골수억제작용 등의 부작용이 알려져 있다. 특히, 지금까지 개발된 항암제 중 가장 유용한 약제인 시스플라틴(cisplatin)은 고환암, 난소암, 폐암, 두경부암, 방광암, 위암 및 자궁경부암 등의 치료에 널리 사용되고 있으나, 빈혈 등의 조혈독성, 구토, 메스꺼움 등의 소화기 독성, 콩팥 세뇨관 손상 등의 신장독성, 난청, 체내 전해질 이상, 쇼크, 말초신경 이상 등과 같은 부작용의 발생이 큰 문제가 되고 있다(R.T. Skeel, Handbook of Cancer Chemotherapy, pp.89-91, 1999).
따라서, 종래 항암제가 가지고 있는 부작용 및 독성을 해결할 수 있는 안전성이 우수한 새로운 항암제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
R.T. Skeel, Handbook of Cancer Chemotherapy, pp.89-91, 1999
이에 본 발명자들은 암세포의 세포 증식을 강하게 억제하는 화합물들을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 화학식 1 내지 하기 화학식 3으로 이루어진 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
본 발명의 또 다른 목적은 (a) 붉은 사슴뿔 버섯을 물 또는 탄소수 1 내지 4의 유기용매로 추출하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 얻은 추출물을 에틸-아세테이트로 분획화 하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 얻은 에틸-아세테이트 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계;를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 이루어진 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 이루어진 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 암세포 증식을 저해하는 화합물들을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1 내지 하기 화학식 3으로 이루어진 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
본 발명의 일실시예에서, 상기 화합물은 붉은 사슴뿔 버섯 또는 이의 배양물로부터 분리된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 화합물은 화합물 1 내지 8인 것일 수 있다. 화합물 1 내지 8은 도 1에 도시되어 있다.
또한, 본 발명은 (a) 붉은 사슴뿔 버섯을 물 또는 탄소수 1 내지 4의 유기용매로 추출하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 얻은 추출물을 에틸-아세테이트로 분획화 하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 얻은 에틸-아세테이트 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계;를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 (a) 단계의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄 및 석유에테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 이루어진 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 이루어진 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 대장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 간암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여함으로써 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 암의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 암 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물들은 암세포 증식 억제 활성이 뛰어나 암을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 붉은사슴뿔 버섯 또는 그 배양물로부터 분리 및 정제된 8가지 화합물에 대한 구조식이다.
도 2는 4종류의 인간 유방암 세포(Bt549, HCC70, MDA-MB-231, MDA-MB-468)에 대하여 총 8가지의 화합물 (1-8)이 나타내는 세포독성 효과의 정도를 IC50 수치로 나타낸 것이다.
도 2는 4종류의 인간 유방암 세포(Bt549, HCC70, MDA-MB-231, MDA-MB-468)에 대하여 총 8가지의 화합물 (1-8)이 나타내는 세포독성 효과의 정도를 IC50 수치로 나타낸 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 암세포 증식을 억제하는 효과가 뛰어난 화합물들을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1 내지 하기 화학식 3으로 이루어진 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 이루어진 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물은 본 발명자에 의하여 처음으로 규명된 것으로서, 이는 본 발명의 명세서 실시예에 잘 나타나 있다.
상기 화합물은 보다 구체적으로, 도 1에 나타난 화합물 1 내지 8일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 1에 개시된 화합물 1 내지 8의 IUPAC name은 다음과 같다:
화합물 | IUPAC name |
1 | (1R,4Z,6E,8R,12E,16aR,19S,20S,20aR,22R,23S,23aS)-19,23-dihydroxy-8-((R)-1-hydroxyethyl)-12,19,23a-trimethyl-10,11,17,18,19,20,20a,22,23,23a-decahydro-1H-1,22:20,23-dimethano[1,6,12]trioxacyclooctadecino[3,4-d]chromene-3,14(8H,16H)-dione |
2 | (2E,4E,6R,7R)-methyl-7-hydroxy-6-(((E)-5-(((2R,2'S,4R,5S,5aR,9aR)-4-hydroxy-5,8-dimethyl-2,3,4,5,5a,6,7,9a-octahydrospiro[2,5-methanobenzo[b]oxepine-10,2'-oxiran]-5a-yl)methoxy)-3-methyl-5-oxopent-3-en-1-yl)oxy)octa-2,4-dienoate |
3 | (E)-2-((3S)-3-hydroxy-2-((S)-1-hydroxyethyl)-2-((1E,3Z)-5-(((2R,2'S,4R,5S,5aR,9aR)-5a-(hydroxymethyl)-5,8-dimethyl-2,3,4,5,5a,6,7,9a-octahydrospiro[2,5-methanobenzo[b]oxepine-10,2'-oxiran]-4-yl)oxy)-5-oxopenta-1,3-dien-1-yl)dihydro-2H-pyran-4(3H)-ylidene)acetic acid |
4 | (1R,2'S,4Z,6E,8R,12E,16aR,20aR,22R,23aS)-8-((R)-1-hydroxyethyl)-12,19,23a-trimethyl-1,10,11,17,18,20a,22,23a-octahydrospiro[1,22-methano[1,6,12]trioxacyclooctadecino[3,4-d]chromene-23,2'-oxirane]-3,14(8H,16H)-dione |
5 | (2'S,4E,9R,10E,12Z,16R,16aS,18R,19aR,23aR,25R)-6,7,16,16a,19a,22-Hexahydro-25-hydroxy-9-[(1S)-1-hydroxyethyl]-16a,21-dimethylspiro[5,9:16,18-dimethano-1H,3H,23H-[1,6,12]trioxacyclooctadecino[3,4-d][1]benzopyran-17(18H),2'-oxirane]-3,14(9H)-dione |
6 | Epi-(2'S,4E,9R,10E,12Z,16R,16aS,18R,19aR,23aR,25R)-6,7,16,16a,19a,22-Hexahydro-25-hydroxy-9-[(1S)-1-hydroxyethyl]-16a,21-dimethylspiro[5,9:16,18-dimethano-1H,3H,23H-[1,6,12]trioxacyclooctadecino[3,4-d][1]benzopyran-17(18H),2'-oxirane]-3,14(9H)-dione |
7 | (2Z,4E)-(2R,2'S,4R,5S,5aR,9aR)-5a-(hydroxymethyl)-5,8-dimethyl-2,3,4,5,5a,6,7,9a-octahydrospiro[2,5-methanobenzo[b]oxepine-10,2'-oxiran]-4-yl 7-hydroxy-6-(2-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)ethoxy)octa-2,4-dienoate |
8 | (2Z,4E)-(2R,2'S,4R,5S,5aR,9aR)-5a-((((E)-5-hydroxy-3-methylpent-2-enoyl)oxy)methyl)-5,8-dimethyl-2,3,4,5,5a,6,7,9a-octahydrospiro[2,5-methanobenzo[b]oxepine-10,2'-oxiran]-4-yl-7-hydroxy-6-(2-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)ethoxy)octa-2,4-dienoate |
상기 화합물은 비방향족 이중 결합 및 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들은 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별적인 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 시스- 또는 트랜스-이성질체로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태가 고려된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 이루어진 군에서 선택된 화학식로 표시되는 화합물의 수화물 또는 각각의 곁사슬에 당(glucose) 등의 화합물이 결합된 배당체와 같은 유도체 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 천연으로부터 분리되거나 당 업계에 공지된 화합물의 화학적 합성법으로 제조할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 천연 식물로부터 분리 및 정제할 수 있다. 즉, 종래의 물질을 추출하고 분리하는 방법을 이용하여 식물 또는 식물의 일부로부터 수득될 수 있다. 줄기, 뿌리 또는 잎은 목적하는 추출물을 획득하기 위하여 적절히 건조하여 침연(macerated)하거나, 단지 건조시켜 적절한 유기용매로 추출하고, 목적하는 추출물은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 알려진 정제 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 붉은 사슴뿔 버섯 또는 그 배양물로부터 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "붉은 사슴뿔 버섯"는 동충하초목 육좌균과의 한 종으로, 맹독을 가진 버섯이다. 독은 트리코테센류의 독을 가지고 있다. 자실체는 1~8x0.7~1.4cm로 원통형이나 분지되어 사슴뿔형 또는 석순형이 된다. 표면은 적등색이며 속은 백색이며 윗면의 외피층에 자낭각이 묻혀 있다. 본 발명의 붉은사슴뿔 버섯은 Podostroma cornu - damae의 학명을 가질 수 있다. 이들 식물은 전 세계적으로 분포하며 특히 한국, 일본 등지에서 발견될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "배양물"은 본 발명에 따른 붉은 사슴뿔 버섯을 적합한 액체 배지에서 배양한 배양액 자체, 상기 배양액을 여과 또는 원심분리하여 균주를 제거한 여액(여과액 또는 원심분리한 상등액), 상기 배양액을 초음파 처리하거나 상기 배양액에 용해효소(lysozyme)를 처리하여 수득한 세포 파쇄액 등을 포함하며, 바람직하게는 원심분리 후 상층액을 의미하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 배양액은 배양액의 농축액 및 상기 배양액의 건조물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기와 같은 단계를 포함하는 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다:
(a) 붉은 사슴뿔 버섯을 물 또는 탄소수 1 내지 4의 유기용매로 추출하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻은 추출물을 에틸-아세테이트로 분획화 하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 에틸-아세테이트 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계.
상기 (a) 단계에서 붉은 사슴뿔 버섯은 식물 전체를 그대로 또는 그 건체를 사용할 수 있으며, 추출효율을 증대시키기 위해 청호의 건체를 분쇄기로 분쇄한 것을 사용할 수 있다. 건조방법으로는 양건, 음건, 열풍건조, 동결건조 및 자연건조 방법을 모두 사용할 수 있다.
상기 추출에 사용되는 탄소수 1 내지 4의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄 또는 석유에테르일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 붉은 사슴뿔 버섯을 메탄올로 추출하였다.
상기 (b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 수득한 추출물을 분획화하는 단계로 에틸-아세테이트를 이용하여 분배 추출한다. (b) 단계에서 수득한 에틸-아세테이트 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리한다. 상기 크로마토그래피로는 실리카겔(silica gel)이나 활성 알루미나(alumina)등의 각종 합성수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) 및 고속액체크로마토그래피(HPLC)등을 단독으로 혹은 병행하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 (b) 단계에서 수득한 분획들 중에서 에틸-아세테이트 분획을 실리카겔 컬럼에 적용하고, 용출용매의 조성을 조절하여 극성을 점차 높여가면서 다양한 분획을 얻을 수 있다. 상기와 같은 과정에서 얻은 분획들 중에서 활성을 가진 분획을 다시 용출용매의 조성을 조절하여 극성을 점차 높여가는 농도구배 실리카겔 크로마토그래피를 수행할 수 있다. 그러나 화합물의 추출 및 분리정제 방법은 반드시 상기한 방법에 한정되는 것은 아니다.
상기 (c) 단계에서는 상기 (b) 단계에서 얻은 에틸-아세테이트 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계이다.
상기 크로마토그래피로는 실리카겔(silica gel)이나 활성 알루미나(alumina)등의 각종 합성수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) 및 고속액체크로마토그래피(HPLC)등을 단독으로 혹은 병행하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 고속액체크로마토그래피를 이용하여 화합물을 분리 및 정제할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 3을 갖는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 이루어진 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물은 위에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 붉은사슴뿔 버섯으로부터 분리 정제하거나, 또는 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 이의 유도체는 붉은사슴뿔 버섯으로부터 추출될 수 있다. 상기 화합물은 유기용매 추출 및 크로마토그래피 등의 당업계에서 통상적으로 사용되는 공지의 방법에 의해 추출될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그 자체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말하여, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한, 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "암"은 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 세포 자살 (apoptosis)의 균형이 깨지는 경우 세포가 과다 증식하게 됨으로써 생기는 질병을 의미한다. 이러한 비정상적 과다 증식 세포들은 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴 (腫塊)를 형성할 수 있으며 체내의 정상적인 구조의 파괴나 변형을 유발할 수 있는데, 이러한 상태를 통칭하여 암이라고 한다.
일반적으로 종양 (tumor)이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자란 덩어리를 의미하며, 종양은 양성 종양 (benign tumor)과 악성 종양 (malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 악성 종양은 양성 종양에 비해 성장 속도가 매우 빠르며 주변 조직에 침윤하면서 전이 (metastasis)가 일어나 생명을 위협하게 된다. 이러한 악성 종양을 통상적으로 '암 (cancer)'이라 한다.
본 발명에서 암의 종류는 특별히 제한되지 아니한다. 상기 암의 비제한적인 예로 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 대장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 간암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종을 들 수 있다. 바람직하게는, 상기 암은 유방암, 폐암, 난소암, 피부암 또는 대장암일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 조성물은 사용목적 내지 양상에 따라 함량은 크게 제한되지 않으며, 예를 들면 조성물 총 중량을 기준으로 0.01~99 중량%, 바람직하게는 0.5~50 중량%, 더 바람직하게는 1~30 중량%일수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분 외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화합물을 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제, 또는 경구 섭취제 등으로 제제화할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의 정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 당 업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., 1995, Mack Publishing Company, Easton, PA).
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다.
상기 식품 조성물은 건강기능성 식품 조성물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 건강기능성식품 조성물에서 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능성식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능성식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알코올성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼,마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지, 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 화합물, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 상기 화합물의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만, 예를 들어, 최종적으로 제조된 식품 중 0.001 내지 30 중량% 일 수 있다. 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 20 중량%일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여함으로써 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 암의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 암 치료에 이용되는 약제를 생산하기 위한 용도를 제공한다.
본 명세서에 있어서, "개체(individual)"란 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 대상을 말하며, 그 대상에는 제한이 없다. 본 발명의 개체는 바람직하게는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으며, 예를 들어, 인간, 마우스, 랫, 원숭이, 고양이, 개, 소, 돼지 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실험예
1 :
붉은사슴뿔
버섯 배양물로부터
트리코세신
화합물 분리
건조된 붉은 사슴뿔 자실체 0.5 g을 확보하였으며 이를 50개의 PDA (Potato dextrose agar)에 25℃에 한 달 동안 배양을 실시하였다. 배양이 완료된 후 PDA agar를 잘게 썰고 90% 메탄올을 사용하여 총 3번에 걸쳐 추출을 실시하였으며 이를 필터로 걸러내어 농축을 실시함으로써 총 12 g의 메탄올 조추출물을 확보할 수 있었다. 확보한 조추출물을 700 mL의 3차 증류수에 녹이고 이를 700 mL의 에틸 아세테이트로 용매분획을 실시하였으며, 에틸 아세테이트 분획을 농축한 결과 400 mg의 분획을 얻을 수 있었다. 에틸 아세테이트 분획에 대하여 아세토 나이트릴 (Acetonitril)과 3차 증류수를 활용한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC, high-performance liquid chromatography)를 실시하여총 6개의 소분획 (A-F)을 얻을 수 있었다. 20 mg의 소분획 C에 대하여 메탄올과 3차 증류수를 활용한 고성능 액체 크로마토그래피를 실시하여 화합물 1과 3을 각각 3.4 mg 과 5.0 mg을 확보 할 수 있었다. 30 mg의 소분획 D에 대하여 메탄올과 3차 증류수를 활용한 고성능 액체 크로마토그래피를 실시하여 화합물 2, 5, 7, 8을 각각 3.7 mg, 2.7 mg, 3.5 mg, 4.3 mg을 확보 할 수 있었다. 25 mg의 소분획 E에 대하여 메탄올과 3차 증류수를 활용한 고성능 액체 크로마토그래피를 실시하여 화합물 6을 각각 5.5 mg을 확보하였다. 26 mg의 소분획 E에 대해서도 메탄올과 3차 증류수를 활용한 고성능 액체 크로마토그래피를 실시하여 화합물 4을 각각 6.0 mg을 확보하였다. 상기 트리코세신 화합물들은 [화학식 1]로 표시될 수 있으며 구체적인 명칭은 각각 miophytocen D (1), roridin F (2), satratoxin I (3), roridin E (4), satratoxin H (5), 12`-episatratoxin H (6), roridin L-2 (7), trichoverritone (8) 로 명명될 수 있다(도 1 참조).
실험예 2 : 트리코세신 화합물의 항암활성 평가
4종류의 인간 유방암 세포(Bt549, HCC70, MDA-MB-231, MDA-MB-468) 및 폐암(A549), 난소암(SK-OV-3), 피부암(SK-MEL-2), 대장암(HCT15) 세포에 대하여 트리코세신 화합물들에 대하여 세포독성을 확인하기 위하여 Sulforhodamine B (SRB) bioassay를 실시하였다. 각 암세포들에 대하여 각각의 화합물들을 72시간 동안 노출한 후 culture medium을 제거한 후 트리클로로 아세트산(Trichloroacetic acid)를 사용해 4℃에 1시간동안 고정시킨다. 이후 물로 씻어낸 후 30분 동안 25℃에서 0.4% SRB로 염색하고 10 mM Tris base solution에 담근 후 520 nm에서 흡광도를 관찰한다. 그 후 암세포의 성장 억제 정도를 IC50 값으로 확인하였다.
실시예 1 : 트리코세신 화합물의 유방암세포에 대한 항암활성
붉은사슴뿔 버섯 그리고 이의 배양물로부터 얻어진 화합물들의 상기 4가지 유방암 세포들(Bt549, HCC70, MDA-MB-231, MDA-MB-468)에 대하여 세포독성의 여부를 확인하였다. 그리고 이를 위해 임상에서 사용되는 대표적 항암제인 doxorubicin, etoposide를 양성 대조군으로서 사용하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 화합물 4, 6, 8은 IC50 값이 0.02-80 nM의 범위를 나타내어 양성 대조군인 doxorubicin보다 더욱 높은 활성을 나타냄을 확인하였으며, 화합물 3, 5 은 1.8-7.7 uM 의 범위를 나타내 etoposide에 필적할 만한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 위와 같은 정보들은 트리코세신 화합물들에 대한 약간의 구조적 변형이 신규 항암제를 개발하기 위한 구조-활성 관계에 있어서 매우 유의미한 정보를 제공함을 알 수 있었다.
실시예
2 :
트리코세신
화합물의 암세포에 대한 항암활성 확인
화합물 1 내지 8 의 폐암(A549), 난소암(SK-OV-3), 피부암(SK-MEL-2), 대장암(HCT15) 세포에 대한 트리코세신 화합물들에 대하여 세포독성을 확인하였다.
그 결과를 표 2 내지 9에 나타내었다.
화합물 4 는 폐암, 난소암, 피부암, 대장암 모두에 대한 IC50 값이 0.0001 μM 미만으로 그 항암활성이 매우 우수함을 확인하였다.
화합물 8 또한 IC50 값이 0.07 μM 미만으로, 그 항암 활성이 매우 우수한 것으로 나타났으며, 화합물 6도 IC50 값이 0.003 μM미만으로 항암활성이 매우 우수한 것으로 나타났다.
화합물 5도 IC50 값이 1.93 내지 4.22 μM의 범위를 나타내어, 암세포 억제 활성이 우수한 것으로 나타났다.
화합물 3은 난소암 및 대장암에 대하여 IC50 값이 각각 4.52 μM, 3.74 μM를 나타내어 그 항암 효과가 우수한 것으로 나타났다.
농도 | 세포 | |||
(mM) | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | HCT15 |
0.0001 | 93.03 | 98.54 | 95.73 | 101.55 |
0.001 | 94.31 | 100.24 | 101.17 | 101.52 |
0.01 | 92.44 | 89.90 | 96.51 | 102.70 |
0.1 | 95.94 | 95.08 | 96.60 | 101.58 |
1.0 | 97.91 | 103.77 | 96.98 | 103.41 |
10.0 | 93.12 | 87.76 | 91.60 | 91.11 |
IC50 | >10.0 | >10.0 | >10.0 | >10.0 |
농도 | 세포 | |||
(mM) | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | HCT15 |
0.0001 | 93.23 | 94.45 | 94.45 | 102.34 |
0.001 | 97.98 | 100.12 | 93.83 | 105.63 |
0.01 | 102.62 | 99.81 | 99.46 | 107.01 |
0.1 | 102.22 | 102.80 | 103.86 | 105.29 |
1.0 | 101.45 | 102.54 | 102.59 | 86.63 |
10.0 | 98.84 | 96.28 | 97.30 | 86.27 |
IC50 | >10.0 | >10.0 | >10.0 | >10.0 |
농도 | 세포 | |||
(mM) | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | HCT15 |
0.0001 | 95.36 | 98.81 | 99.03 | 101.22 |
0.001 | 99.30 | 98.43 | 104.42 | 106.07 |
0.01 | 94.81 | 102.58 | 97.76 | 105.35 |
0.1 | 91.26 | 100.26 | 102.99 | 107.55 |
1.0 | 100.21 | 98.79 | 101.04 | 106.20 |
10.0 | 68.29 | 18.74 | 87.55 | 11.54 |
IC50 | >10.0 | 4.52 | >10.0 | 3.74 |
농도 | 세포 | |||
(mM) | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | HCT15 |
0.0001 | -22.72 | -82.51 | -54.78 | -65.65 |
0.001 | -16.42 | -81.43 | -56.49 | -52.68 |
0.01 | -10.11 | -90.31 | -65.28 | -65.82 |
0.1 | -56.45 | -90.85 | -80.17 | -71.83 |
1.0 | -34.39 | -45.23 | -59.12 | -67.64 |
10.0 | -64.60 | -36.89 | -32.08 | -49.09 |
IC50 | <0.0001 | <0.0001 | <0.0001 | <0.0001 |
농도 | 세포 | |||
(mM) | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | HCT15 |
0.0001 | 98.46 | 102.85 | 92.12 | 102.08 |
0.001 | 98.27 | 97.87 | 92.10 | 105.12 |
0.01 | 97.65 | 105.06 | 101.18 | 102.77 |
0.1 | 99.81 | 104.50 | 104.75 | 105.17 |
1.0 | 99.22 | 101.23 | 103.54 | 103.82 |
10.0 | 10.35 | 2.60 | 17.51 | -63.17 |
IC50 | 3.74 | 3.21 | 4.22 | 1.93 |
농도 | 세포 | |||
(mM) | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | HCT15 |
0.0001 | 95.03 | 93.93 | 95.53 | 94.66 |
0.001 | 31.35 | 11.65 | 74.36 | 16.49 |
0.01 | 4.64 | -65.82 | 27.44 | -55.73 |
0.1 | 2.86 | -70.93 | -29.72 | -72.72 |
1.0 | 4.22 | -63.94 | -61.33 | -75.37 |
10.0 | 3.52 | -71.47 | -72.19 | -68.98 |
IC50 | 0.0007 | 0.0004 | 0.0028 | 0.0004 |
농도 | 세포 | |||
(mM) | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | HCT15 |
0.0001 | 96.62 | 93.40 | 100.12 | 103.20 |
0.001 | 101.48 | 96.29 | 106.18 | 103.56 |
0.01 | 100.72 | 99.67 | 107.91 | 105.34 |
0.1 | 108.40 | 99.82 | 101.40 | 105.40 |
1.0 | 101.96 | 102.24 | 105.53 | 102.31 |
10.0 | 103.02 | 96.88 | 106.64 | 83.30 |
IC50 | >10.0 | >10.0 | >10.0 | >10.0 |
농도 | 세포 | |||
(mM) | A549 | SK-OV-3 | SK-MEL-2 | HCT15 |
0.0001 | 91.20 | 87.46 | 96.64 | 102.53 |
0.001 | 86.40 | 82.77 | 98.23 | 97.10 |
0.01 | 49.33 | 34.41 | 84.56 | 17.31 |
0.1 | -11.78 | -63.80 | 36.36 | -68.64 |
1.0 | -32.54 | -73.49 | -39.83 | -68.53 |
10.0 | -64.23 | -69.86 | -53.70 | -65.16 |
IC50 | 0.009 | 0.007 | 0.076 | 0.004 |
결론적으로, 상기 트리코세신 화합물 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 실시예에 따르면 4종류의 인간 유방암 세포(Bt549, HCC70, MDA-MB-231, MDA-MB-468) 뿐만 아니라, 폐암, 난소암, 피부암 및 대장암에 대해서도 서로 다른 항암활성을 나타낼 수 있으며, 개별적 화합물의 세포독성에 대하여는 화합물 1 내지 8 모두 강력한 항암효과를 나타내었다.
상기 트리코세신 화합물은 본 발명의 실시예에 따르면 기존에 임상에서 항암제로 사용되고 있는 doxorubicin, etoposide보다 4종류의 인간 유방암 세포에 대해 더욱 뛰어난 항암활성을 나타낼 뿐만 아니라, 폐암, 난소암, 피부암, 및 대장암에 대한 항암 활성 또한 우수하므로, 항암제로서 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (11)
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 붉은 사슴뿔 버섯 또는 이의 배양물로부터 분리된 화합물.
- 삭제
- (a) 붉은 사슴뿔 버섯을 물 또는 탄소수 1 내지 4의 유기용매로 추출하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻은 추출물을 에틸-아세테이트로 분획화 하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 에틸-아세테이트 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계;
를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법으로서,
상기 (a) 단계의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 및 디클로로메탄으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
- 삭제
- 제1항의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 대장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 간암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 것을 특징으로 하는, 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 대장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 간암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 것을 특징으로 하는, 암의 예방 및 개선용 식품 조성물.
- 삭제
- 삭제
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J. Nat. Prod. 2019, 82, 1503-1509. |
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