KR101618503B1 - 신규 지의류 내생 곰팡이 및 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 위암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 엔도카프온(Endocarpon) 속에서 분리된 신규 지의류 형성 곰팡이 EL002332(기탁번호 KACC 93220P) 및 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 위암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기 신규 지의류 형성 곰팡이 EL002332 추출물은 암세포에 대하여 세포독성을 나타내고, 암세포 중 위암 세포의 사멸을 유도하며, 대장암 조직의 성장속도 및 크기를 감소시키는 효능을 나타낸다.
Description
본 발명은 신규한 지의류 내생 곰팡이 및 위암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 엔도카프온(Endocarpon) 속에서 분리된 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332(기탁번호 KACC 93220P) 및 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 위암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암(cancer)이란 다양한 원인에 의해 세포의 분열과 사멸 간의 균형이 파괴됨으로써 계속적인 분열과 증식에 의해 발생하는 비정상적인 세포의 집단을 의미하며, 악성종양이라고도 한다. 일반적으로 암은 장기, 백혈구, 뼈, 림프절 등을 포함한 100 가지 이상의 신체의 여러 부분에서 발병하며, 주변조직으로 침윤하는 현상 및 다른 기관으로 이동하는 전이를 통해 심각한 증상으로 발전하여 최종적으로 사망에 이루게 된다(WHO, 2006).
암(cancer)은 전 세계적으로 사망원인 1위로서 매년 암으로 사망하는 환자가 대략 13%에 이른다. 특히, 암 중에서 폐암으로 사망하는 환자는 1.37 백만명으로 가장 발생 빈도가 높으며, 그 다음으로 위암(736,000명 사망), 간암(695,000명 사망), 대장암(608,000명 사망) 및 유방암(458,000명 사망)에 의해 사망하고 있다.
현재 암을 치료하는 방법으로는 초기에 발견되는 암일 경우 수술, 항암제, 방사선 치료 등이 이용되고 있으나 그 부작용 또한 큰 문제로 대두되고 있으며, 대부분 1차 종양이 관찰된 시점에서는 이미 암의 전이가 발견된다. 또한, 말기 암이나 전이된 암의 경우 특별한 치료법이 없어 시한부 인생으로 삶을 마감하는 상황이다. 이에 따라, 암 치료를 위한 새로운 접근방법으로 독성이 비교적 낮은 천연물로부터 부작용이 적고 암 종의 전이를 억제하거나 감소시키는 효능이 뛰어난 발암 억제제 및 암 치료제를 개발하기 위한 연구가 진행되고 있다.
한편, 지의류(lichen)는 곰팡이(fungi, mycobionts)와 조류(algae, photobionts)가 복합체가 되어 생활하는 공생생물로서 모양, 크기 및 색깔이 매우 다양하며 주로 바위, 수피 및 토양에서 서식한다. 이러한 지의류는 디디믹 산(didymic acid), 스트렙실린(strepsilin), 소듐 우스네이트(sodium usnate), 레카노릭 산(lecanoric acid), 프소로믹 산(psoromic acid) 등 1, 2차 대사산물들을 생성하여 항미생물 (곰팡이, 세균, 바이러스), 제초제, 항암, 면역강화, 정신질환 개선 등에 우수한 생리활성을 가지는 것으로 알려져 있다. 이러한 생리활성을 갖는 물질은 대부분 지의류 내생 곰팡이(endolichenic fungi; ELF)에서 유래되고 있는 것으로 밝혀졌다(Kramer et al., 1995). 따라서 다양한 생리활성을 지니면서도 신규성과 희귀성이 높은 물질들을 지의류 내생 곰팡이에서 찾아낼 수 있는 가능성이 매우 높기 때문에 지의류 내생 곰팡이를 이용한 분자생물학적 연구가 활발하게 진행되고 있다(Hwang H.G. et al., The Korean Journal of microbiology, 2011, 47(1), 97-101.).
또한, 다양한 지의류 내생 곰팡이의 생리활성물질에 대한 탐색 연구가 시작됨에 따라 지의체(thallus)의 2차 대사산물이 항생물질로 이용되는 등 약리작용이 뛰어난 것으로 알려져 있다. 대표적인 생리활성 물질로 석이에 주로 들어 있는 지로포르산(gyrophoric acid)은 중국 한방에서 강장, 각혈, 하혈 등에 지혈제로 이용되고, 레카노르산(lecanoric acid)은 항염증 치료제로 쓰이고 있다. 이렇듯 지의류 내생 곰팡이에서 유래된 다당체는 항암, 항균, 면역 강화와 같은 생리학적 활성이 매우 우수한 것으로 알려져 있다. 그러나 아직까지 지의류 내생 곰팡이 또는 이로부터 유래된 다당류의 생리활성에 관한 체계적인 연구들이 이루어지지 않고 있다.
이에 본 발명자들은 독성 및 부작용이 없는 천연물 유래의 암 치료제 또는 암 성장 억제용 조성물을 개발하기 위하여 노력한 결과, 엔도카프온(Endocarpon) 속으로부터 신규한 지의류 내생 곰팡이를 분리하였고, 이의 추출물은 암세포에 대하여 세포독성을 나타내고, 암세포 중 위암 세포의 사멸을 유도하며, 대장암 조직의 성장속도 및 크기를 감소시키는 효능이 있으므로, 위암 또는 대장암 예방, 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 하나의 목적은 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332의 추출물을 유효성분으로 포함하는 위암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332의 추출물을 유효성분으로 포함하는 위암 또는 대장암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332는 가뭄 내성 지의류인 엔도카프온(Endocarpon) 속에서 분리된 지의류 내성 곰팡이로, 서열번호 5로 이루어진 ITS를 포함하고 있는 것을 특징으로 한다. 여기서, 지의류 내생 곰팡이는 자낭균(lichenized fungi)에 속하는 균류로서 지의류의 지의체(thallus)로부터 분리한 균류를 말한다.
구체적으로, 중국 사막에서 수집한 지의류 엔도카프온(Endocarpon) 의 지의체를 맥아효모추출물 고체배지(malt yeast extract agar; MYA)에서 배양하여 우수한 생장을 가진 지의류 내생 곰팡이를 분리한 후, 지의류 내생 곰팡이의 ITS 부위 염기서열을 분석한 결과, 새로운 균주를 발견하게 되었고, 그 새로운 균주는 1,452bp 염기서열로 이루어진 ITS를 포함하는 지의류 내생 곰팡이 EL002332로, 2014년 12월 15일자로 국립농업과학원 농업유전자원센터(한국농용미생물보존센터; Korean Agricultural Culture Collection, KACC)에 기탁번호 "KACC 93220P"로 기탁된 지의류 내생 곰팡이이다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332의 추출물을 유효성분으로 포함하는 위암 또는 대장암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물은 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332 배양물을 유기용매로 추출하여 획득한 위암 또는 대장암의 성장을 억제시키는 물질을 말한다. 이때, 상기 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332 배양물은 계대 배양용 배지에 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332를 접종하여 균수가 증식된 배양액을 의미한다.
구체적 예로서, 본 발명의 지의류 내생 곰팡이 EL002332 배양물은 감자 덱스트린 액체배지(potato dextrose agar, PDA)에 지의류 내생 곰팡이 EL002332의 포자를 접종한 후 10 내지 20℃의 온도, 바람직하게는 13 내지 17℃의 온도에서 14 내지 20일 동안 액체배양된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 유기용매는 반드시 이로 제한되는 것은 아니지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디클로로메탄, N, N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합용매이며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매이며, 추출물의 유효성분이 파괴되지 않거나 최소화된 조건에서 실온 또는 가온하여 추출할 수 있다. 추출하는 유기용매에 따라 추출물의 유효성분의 추출정도와 손실정도가 차이가 날 수 있으므로, 알맞은 유기용매를 선택하여 사용하도록 한다. 상기 추출 방법은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 냉침 추출, 초음파 추출, 환류 냉각 추출 등이 있다.
또한, 상기 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물은 유기용매에 의하여 추출하는 방법 외에 통상적인 정제과정을 거쳐서도 수득할 수 있다. 예컨대, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제방법을 통해 얻어진 분획을 통하여서도 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 신규한 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물은 암 세포에 대하여 독성을 나타내고, 암세포 중 위암 세포의 사멸을 유도하며, 대장암 조직의 성장속도 및 크기를 감소시키므로 위암 또는 대장암을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물로 사용될 수 있다.
하나의 구체적 실시에서, 엔도카프온(Endocarpon) 속의 지의체로부터 신규한 지의류 내생 곰팡이 EL002332를 분리하고, 이로부터 추출한 추출물을 대장암 세포(HT29, CT26, CaCo2 및 DLD1), 위암 세포(AGS), 폐암 세포(A549), 암 줄기세포(CSC) 및 개의 신장세포(MDCK)에 처리한 경우 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물은 위암세포, 폐암세포, 대장암세포 및 암 줄기세포에 대하여 독성을 나타내었다. 특히, 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 처리한 위암 세포(AGS) 및 대장암 세포(CT26)의 IC50 값은 각각 5.751 μg/ml 및 1.842 μg/ml로 개의 신장세포(MDCK)에서 세포독성(86.142 μg/mL)을 나타내는 농도에 비하여 약 10 내지 47배 낮은 것으로 확인되었다(실시예 1 참조).
다른 하나의 구체적 실시에서, 위암 세포(AGS) 세포에 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 처리하는 경우 농도 의존적으로 위암 세포(AGS) 세포를 사멸시켰으며, 위암 세포(AGS)에 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 처리하는 경우 세포사멸을 유도하는 효소 및 단백질인 PARP 및 caspase-3이 난할(cleavage)된 형태로 확인되었다(실시예 2 및 3 참조).
또 다른 하나의 구체적 실시에서, 실험동물로 사용되는 생쥐에 대장암 세포와 함께 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 피하주사한 후 30일 동안 사육한 경우 대장암 세포가 증식되는 속도가 감소하였으며, 30일 후 대장암 조직의 무게가 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 주사하지 않은 쥐(대조군)에 비하여 약 2배 감소된 것을 확인하였다(실시예 4 참조).
본 명세서에서, 용어 "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다. 본 명세서에서, 용어 "치료"는 개체에서 (a) 질환 또는 질병의 발전의 억제 (b) 질환 또는 질병의 경감 및 (c) 질환 또는 질환의 제거를 의미한다. 본 명세서에서, 용어 "개체"는 본 발명의 상기 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 개, 고양이, 래트, 마우스, 침팬지 등의 포유동물을 의미한다.
한편, 본 발명의 상기 위암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 조성물은 약제학적 또는 식품 조성물로 제공될 수 있다.
하나의 구체적 양태로서, 본 발명의 위암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 조성물을 약제학적 조성물의 형태로 제공되는 경우 유효성분인 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물 이외에 약제학적 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 윤활제, 습윤제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 및 담체를 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물로 적합한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 탄수화물류 화합물(예: 락토스, 아밀로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스, 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아 고무, 식물성 기름(예: 옥수수 기름, 목화 종자유, 두유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 경구, 비경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 직장 또는 정맥 내 주입, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 국부 투여 등으로 투여될 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 보다 구체적으로, 치료될 개체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 함량을 투여하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 환자에게 투여되는 조성물의 투여량은 환자 체중의 약 0.5-1,000 ㎎/kg 일 수 있다. 다만, 상기 투여량은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
상기 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 현탁액, 과립제, 정제, 분말제, 에멀젼제 또는 갑셀제 등의 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 함량인 0.001 중량% 미만인 경우에는 위암(또는 대장암) 세포의 성장을 억제하는 효과가 너무 미약하고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 함량의 증가에 따른 효과의 증가가 미비하므로 비경제적이다.
다른 하나의 구체적 양태로서, 본 발명의 위암 또는 대장암의 예방 또는 개선용 조성물을 식품 조성물 형태로 제공하는 경우 유효성분인 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 상기 성분은 원료에 대하여 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 식품 조성물은 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물 이외에 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물은 포도당 및 과당 당의 모노사카라이드, 말토스, 수크로스 및 올리고당 등의 디사카라이드, 덱스트린 및 사이클로덱스트린 등의 폴리사카라이드 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기 향미제는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 성분을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품이 음료일 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기의 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 식품은 상술한 성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일쥬스, 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 위암 또는 대장암 예방 또는 치료용 조성물은 암세포에 대하여 세포독성을 나타내고, 암세포 중 위암 세포의 사멸을 유도하며, 대장암 조직의 성장속도 및 크기를 감소시키므로 위암 또는 대장암을 예방 또는 치료하는 효능을 나타낸다. 아울러, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분은 천연물인 지의류로부터 유래하여 인체에 대한 부작용이 극히 적어 매우 안전하므로 약제학적 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물은 암세포에 대하여 독성을 나타내고, 암세포 중 위암 세포의 사멸을 유도하며, 대장암 조직의 성장속도 및 크기를 감소시키는 효과를 나타내므로 위암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다. 아울러, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분은 천연물인 지의류로부터 유래하여 인체에 대한 부작용이 극히 적어 매우 안전하므로 약제학적 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.
도 1은 지의류 엔도카프온(Endocarpon)을 2% 맥아효모추출물 고체배지(MYA)에 배양하여 형성된 신규한 지의류 내생 곰팡이를 채취하고, 2% 맥아효모추출물 고체배지(MYA)에 재접종하여 배양한 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 2는 지의류 엔도카프온(Endocarpon)로부터 분리한 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332의 ITS 서열을 분석한 결과이다.
도 3은 1.25, 2.5 및 5 μg/mL의 농도의 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 각각 위암 세포(AGS)에 처리한 후 회흐스트 용액으로 염색하여 형광 현미경으로 사멸된 세포를 관찰한 결과이다.
도 4는 1.25, 2.5 및 5 μg/mL의 농도의 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 각각 위암세포에 처리한 후 세포사멸에 관여하는 단백질인 PARP 및 caspase-3의 발현을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다.
도 5는 대장암 세포 및 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 실험동물(쥐)에 피하주사한 후 사육기간에 따른 대장암 조직의 증식 크기 및 사육이 종료된 시점(30일)에서 대장암 조직의 무게를 측정한 결과이다.
도 2는 지의류 엔도카프온(Endocarpon)로부터 분리한 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332의 ITS 서열을 분석한 결과이다.
도 3은 1.25, 2.5 및 5 μg/mL의 농도의 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 각각 위암 세포(AGS)에 처리한 후 회흐스트 용액으로 염색하여 형광 현미경으로 사멸된 세포를 관찰한 결과이다.
도 4는 1.25, 2.5 및 5 μg/mL의 농도의 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 각각 위암세포에 처리한 후 세포사멸에 관여하는 단백질인 PARP 및 caspase-3의 발현을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다.
도 5는 대장암 세포 및 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 실험동물(쥐)에 피하주사한 후 사육기간에 따른 대장암 조직의 증식 크기 및 사육이 종료된 시점(30일)에서 대장암 조직의 무게를 측정한 결과이다.
이하, 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 제조예 및 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 제조예 및 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
제조예 1 : 지의류로부터 새로운 지의류 내생 곰팡이(EL002332) 분리
2010년 중국 사막에서 수집한 지의류 엔도카프온(Endocarpon)의 지의체를 순천대학교의 한국 지의류 연구센터(Korean Lichen Research Institute; KoLRI)으로부터 분양받았다. 그 다음 상기 지의체를 흐르는 물에 30초 동안 세척한 후, 순차적으로 96% 에탄올에 10초, 0.5% 치아염소산나트륨에 2분 및 70% 에탄올에 2분 동안 침지하여 소독하였다. 그 다음 상기 지의체를 1cm 잘라 2% 맥아효모추출물 고체배지(malt yeast extract agar, MYA; yeast extract 3g, malt extract 3g, glucose 10g, peptone 5g, agar 15g) 배지에 올려 지의류 내생 곰팡이를 배양하였다. 상기 배양은 실온에서 2달 동안 혐기상태에서 이루어졌다. 그 다음 새로운 표현형을 보이는 지의류 내생 곰팡이를 2% 맥아효모추출물 고체배지(MYA)에 옮겨 상기와 동일한 배양조건에서 배양하였다. 배양된 지의류 내생 곰팡이는 도 1과 같다.
그 다음 Cubero 등(1999) 및 Armaleo&Clerc(1995)에 의한 CTAB(cetyl-trimethyl ammonium bromide) 방법을 이용하여 상기 지의류 내생 곰팡이로부터 게놈 DNA(genomic DNA)를 추출하였다. 그 다음 ITS4A 프라이머（Forward: 5'-ATTTGAGCTGTTGCCGCTTCA-3', 서열번호 1); Reverse: 5'-GGAAGTAAAAGTCGRAACAAGG-3', 서열번호 2) 및 ITS1F 프라이머(Forward: 5'-CTTGGTCATTTAGAGGAAGTAA-3', 서열번호 3; Reverse: 5'-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3', 서열번호 4)를 이용하여 rDNA ITS1 및 ITS2 부분과 5.8S 유전자를 증폭하였다. 상기 유전자 증폭은 94℃에서 45초, 52℃에서 45초 및 72℃에서 90초를 한 사이클로 하여 30회 실시하고 마지막으로 72℃에서 5분 동안 수행하였다. 그 다음 상기 증폭된 증폭산물을 제노텍에 의뢰하여 서열분석(sequencing) 하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
실험결과, 지의류 엔도카프온(Endocarpon)의 지의체로부터 분리한 지의류 내상 곰팡이의 ITS 서열은 1,452bp(서열번호 5)로 종래 지의류 내생 곰팡이의 ITS 서열(600 내지 800 bp)과 큰 차이를 나타냄을 확인하고, 신규한 지의류 내생 곰팡이로 분류하였다.
이에 본 발명자들은 상기 지의류 내생 곰팡이를 EL002332로 명명하고, 이를 국립농업과학원 농업유전자원센터(한국농용미생물보존센터; Korean Agricultural Culture Collection, KACC)에 2014년 12월 15일자로 기탁번호 "KACC 93220P"로 기탁하였다.
제조예 2 : 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물 제조
상기 제조예 1에서 확보한 신규 지의류 내생 곰팡이 EL002332의 균사를 감자 덱스트로스 고체배지(Potato dextrose agar medium; PDA, 감자 추출물 24g/L, Agar 10g/L)에 접종한 후 1달 동안 배양하여 회수하였다. 그 다음 상기 배양된 지의류 내생 곰팡이 EL002332를 동결건조 시킨 후 아세톤을 첨가하여 쏙시렛 추출장치(Soxhlet extractor)로 추출하였다. 그 다음 상기 지의류 추출물을 여과하고, 45℃에서 진공 건조시켰다.
상기 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물은 DMSO(dimethylsulfoxide)로 용해하여 모든 실험에 사용하였다.
제조예 3 : 배양온도 및 기간에 따라 배양된 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물 제조
상기 제조예 1에서 확보한 지의류 내생 곰팡이 EL002332의 균사를 감자 덱스트로스 고체배지(Potato dextrose agar medium; PDA, 감자 추출물 24g/L, Agar 10g/L)에 접종한 후 1달 동안 배양하여 회수하였다. 그 다음 상기 지의류 내생 곰팡이(EL002332)를 감자 덱스트로스 액체배지(Potato dextrose broth, PD broth; Potato 20g/L, Dextrose 10g/L, BD Difco, Germany) 200ml에 접종하여 각각 15℃ 및 25℃에서 2, 3 및 4주 동안 배양하였다. 그 후 상기 배양된 지의류 내생 곰팡이(EL002332)를 회수하고 동결건조 시킨 후 아세톤을 첨가하여 쏙시렛 추출장치(Soxhlet extractor)로 추출하였다. 그 다음 상기 추출물을 여과하고, 45℃에서 진공 건조시켰다.
상기 배양온도 및 기간에 따라 배양된 지의류 내생 곰팡이 EL002332로부터 추출된 추출물은 DMSO(dimethylsulfoxide)로 용해하여 모든 실험에 사용하였다.
제조예
4 : 각종 암세포 준비
인간 암 세포인, 대장암 세포(HT29, CT26, CaCo2 및 DLD1), 위암 세포(AGS), 폐암 세포(A549) 및 암 줄기세포(CSC)를 10% FBS(fetal bovine serum, Gen Depot, USA), 1% 페니실린 및 스트렙토마이신이 포함되어 있는 RPMI 1640 배양배지(Roswell park memorial institute 1640 medium, Gen Depot, USA)를 이용하여 배양하였다. 또한, 개의 신장(Madin-Darby canine kidney, MDCK) 세포는 10% FBS(fetal bovine serum, Gen Depot, USA), 1% 페니실린 및 스트렙토마이신이 포함되어 있는 DMEM(Dulbecco's modified eagle medium, Gen Depot, USA)을 이용하여 배양하였다. 배양은 온도 37℃, 5% CO2가 존재하는 배양기에서 이루어졌으며, 상기 세포들은 한국세포주은행(korean cell line bank, Korea)에서 구입하여 사용하였다.
실시예 1 : 지의류 내생 곰팡이(EL002332) 추출물의 암세포에 대한 세포독성 측정
상기 제조예 4에서 배양한 각종 암 세포(AGS, A549, HT29, CSC, CT226, CaCo2 및 DLD1) 및 개 신장세포(MDCK)를 96-웰 플레이트에 2 × 104 세포/웰이 되도록 분주한 후 5% CO2가 존재하는 37℃ 세포 배양기에서 16시간 배양하였다. 그 다음 상기 각 웰에 상기 제조예 2 및 3에서 제조한 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 각각 처리한 후 5% CO2가 존재하는 37℃ 세포 배양기에서 48시간 동안 반응시켰다. 그 다음 각 웰에 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 용액을 넣고 37℃ 세포 배양기에서 배양시킨 후, 50% DMSO와 20% SDS가 포함되어 있는 세포 용해 용액을 첨가하여 각 세포를 용해시켜 마이크로플레이트 리더(microplate reader, VERSAmax, molecular devices, minnesota, USA)를 이용하여 570nm에서 흡광도를 측정하였다. 그 다음 하기 실험식 1을 이용하여 암세포의 생존율을 백분율로 나타내었으며, 억제정도가 50%일 때의 시료 농도를 IC50 값으로 나타내었다. 상기 실험은 3회 반복 실시하였으며, 그 값은 평균±표준편차로 나타내었다. 또한 실험의 유의성 검증은 일원분산분석(One-way ANOVA, Tukey's HSD)으로 p<0.05 유의수준에서 분석하였고, SPSS 17.0(Chicago, USA) 통계 프로그램을 사용하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[실험식 1]
암세포 생존율(%) = (시료 처리군의 흡광도/대조군의 흡광도) × 100
실험결과, 제조예 2에서 추출한 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물은 위암 세포주인 AGS와 대장암 세포주인 CT26 및 CaC02에서 강한 세포독성을 나타냈으며, 특히, 15℃에서 4주 동안 배양하여 얻은 지의류 내생 곰팡이 EL002332로부터 추출한 추출물이 가장 강한 세포독성을 나타내었다.
실시예 2 : 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물의 농도에 따른 암세포 사멸 유도 효과 측정
상기 제조예 4에서 배양한 위암 세포(AGS)에 상기 제조예 3에서 15℃에서 4주 동안 배양하여 얻은 지의류 내생 곰팡이 EL002332로부터 추출된 추출물을 1.25, 2.5 및 5 μg/mL의 농도로 각각 처리한 후 5% CO2가 존재하는 37℃ 세포 배양기에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 세포는 PBS(phosphate-buffered saline)로 세척한 후 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 고정시킨 다음 0.1% 트리톤 x-100(triton x-100, sigma-aldrich, st. Louis, USA)을 처리하여 30분 동안 반응시켰다. 그 후 회흐스트 용액(Hoechst 33257, sigma-aldrich, st. Louis, USA)으로 염색시킨 다음 고정 용액이 포함된 PBS로 3회 세척한 후 글라스 슬라이드에 세포수가 300이 되도록 분주하고 형광 현미경(Nikon Eclipase 400, Nikon Instech Co., Ltd., Kawasaki, Japan)을 이용하여 세포의 형태 변화를 관찰하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
실험결과, 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물은 암 세포의 사멸을 유도하였으며, 농도가 증가함에 따라 농도 의존적으로 사멸한 세포수가 증가하는 것으로 확인되었다.
실시예
3 : 지의류 내생 곰팡이
EL002332
추출물의 농도에 따른 세포사멸에 관여하는 단백질의 발현 변화 측정
상기 제조예 4에서 배양한 위암 세포(AGS)에 상기 제조예 3에서 15℃에서 4주 동안 배양하여 얻은 지의류 내생 곰팡이 EL002332로부터 추출된 추출물을 1.25, 2.5 및 5 μg/mL의 농도로 각각 처리하여 48시간 동안 반응시켰다. 또한, 상기 제조예 2에서 제조한 지의류 내생 곰팡이(EL002332) 추출물 그 다음 상기 세포를 수확한 후 웨스턴 블롯(western bolt) 분석법을 이용하여 poly(ADP-ribose)polymerase(PARP) 및 caspase-3 단백질 발현 변화를 분석하였다. 상기 실험은 3회 반복 실시하였으며, 그 값은 평균±표준편차로 나타내었다. 또한, 실험의 유의성 검증은 일원분산분석(One-way ANOVA, Tukey's HSD)으로 p<0.05 유의수준에서 분석하였고, SPSS 17.0(Chicago, USA) 통계 프로그램을 사용하였다. 대조군으로는 DMSO를 처리한 세포주를 사용하였으며, 효소 및 단백질 함량을 위한 정량적 대조군(loading control)으로는 알파-튜블린(α-tubulin)을 사용하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
실험결과, 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 처리한 위암 세포에서 난할(cleavage)이 일어난 형태의 PARP 및 caspase-3 단백질이 확인되었으며, 농도가 증가할수록 난할(cleavage)이 일어난 형태의 PARP 및 caspase-3 단백질의 함량이 증가하는 것을 확인하였다.
실시예
4 : 지의류 내생 곰팡이
EL002332
추출물의 농도에 따른 생쥐 암 조직 크기 측정
먼저, Balb/C 생쥐(6주령)는 한국실험동물센터(대전)에서 구매하여 사용하였다. 실험동물은 12시간 명암주기, 온도 20±2℃, 상대습도 60±5%의 환경에서 사육하였다. 그 다음 배양한 생쥐 대장암세포(CT26, 2×105 cells)와 상기 제조예 3에서 15℃에서 4주 동안 배양하여 얻은 지의류 내생 곰팡이 EL002332로부터 추출된 추출물(2 μg/mL)을 생쥐 등쪽에 피하주사 하였다. 30일이 지난 후 실험이 끝난 후 생쥐로부터 암 조직을 떼어내고, 디지털 캘리퍼(digital calliper)를 이용해 측정하여 하기 실험식 2를 이용하여 크기를 계산하였다. 상기 실험은 3회 반복 실시하였으며, 그 값은 평균±표준편차로 나타내었다. 또한, 실험의 유의성 검증은 일원분산분석(One-way ANOVA, Tukey's HSD)으로 p<0.05 유의수준에서 분석하였고, SPSS 17.0(Chicago, USA) 통계 프로그램을 사용하였다. 대조군으로는 지의류 내생 곰팡이(EL002332) 추출물을 주사하지 않은 생쥐를 사용하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
[실험식 2]
암 조직(mm3)＝ {폭(mm2) × 길이(mm)} / 2
실험결과, 지의류 내생 곰팡이 EL002332 추출물을 피하 주사한 생쥐에서 대장암 조직의 성장속도는 대조군에 비하여 현저히 억제되었으며, 특히 30일째 대장암 조직의 무게는 약 2배 감소된 것을 확인하였다.
Claims (3)
- 엔도카프온(Endocarpon) 속에서 분리된 신규 지의류 형성 곰팡이 EL002332(기탁번호 KACC 93220P).
- 지의류 형성 곰팡이 EL002332(기탁번호 KACC 93220P)로부터 추출된 추출물을 유효성분으로 포함하는 위암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 지의류 형성 곰팡이 EL002332(기탁번호 KACC 93220P)로부터 추출된 추출물을 유효성분으로 포함하는 위암 또는 대장암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200021893A (ko) * | 2018-08-21 | 2020-03-02 | 순천대학교 산학협력단 | 세트라리아 속 지의류로부터 분리된 신규 지의류 내생 곰팡이의 추출물을 포함하는 대장암 줄기세포 성장억제용 조성물 |
| KR20200021894A (ko) * | 2018-08-21 | 2020-03-02 | 순천대학교 산학협력단 | 세트라리아 라에비가타 지의류로부터 분리된 신규 지의류 내생 곰팡이의 추출물을 포함하는 대장암 줄기세포 성장억제용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102308753A (zh) | 2010-09-29 | 2012-01-11 | 中国科学院微生物研究所 | 一株耐旱地衣共生菌及其应用 |
-
2015
- 2015-02-10 KR KR1020150020056A patent/KR101618503B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102308753A (zh) | 2010-09-29 | 2012-01-11 | 中国科学院微生物研究所 | 一株耐旱地衣共生菌及其应用 |
Cited By (4)
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| KR20200021894A (ko) * | 2018-08-21 | 2020-03-02 | 순천대학교 산학협력단 | 세트라리아 라에비가타 지의류로부터 분리된 신규 지의류 내생 곰팡이의 추출물을 포함하는 대장암 줄기세포 성장억제용 조성물 |
| KR102207448B1 (ko) | 2018-08-21 | 2021-01-27 | 순천대학교 산학협력단 | 세트라리아 속 지의류로부터 분리된 신규 지의류 내생 곰팡이의 추출물을 포함하는 대장암 줄기세포 성장억제용 조성물 |
| KR102207449B1 (ko) | 2018-08-21 | 2021-01-27 | 순천대학교 산학협력단 | 세트라리아 라에비가타 지의류로부터 분리된 신규 지의류 내생 곰팡이의 추출물을 포함하는 대장암 줄기세포 성장억제용 조성물 |
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