KR100902094B1 - 상백피 추출물, 이의 분획물 및 상기 분획물에서 분리한２―아릴벤조퓨란계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 상백피(Mori Cortex Radicis) 추출물, 이의 분획물 또는 상기 분획물에서 분리한 2-아릴벤조퓨란(2-aryl benzofuran)계 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 본 발명은 알코올 또는 알코올 수용액을 용매로 하여 추출되는 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 및 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암세포의 성장 및 전이에 중요한 역할을 하는 전사인자인 HIF-1(Hypoxia-inducible factor-1, 저산소유도인자-1)의 활성을 저해하여 항암 활성을 나타냄으로써 다양한 암 질환의 치료제로 사용될 수 있고 또한, HIF-1의 표적 유전자인 VEGF(vascular endothelial growth factor, 혈관내피성장인자)에 대하여 선택적인 발현 저해 작용이 있으므로 저산소 상태에서 HIF-1에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증이나 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
상백피, 2-아릴벤조퓨란계, HIF-1, HIF-1α, 항암 활성, 당뇨병성 망막증, 관절염
Description
본 발명은 상백피(Mori Cortex Radicis) 추출물, 이의 분획물 또는 상기 분획물에서 분리한 2-아릴벤조퓨란계 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 본 발명은 알코올 또는 알코올 수용액을 용매로 하여 추출되는 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HIF-1 활성을 저해하여 간암, 위암, 유방암 등의 다양한 암 질환의 치료제로 사용될 수 있고 또한, HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용이 있으므로 저산소 상태에서 HIF-1에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증이나 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있는 것에 관한 것이다.
암은 인류의 지난 수십 년간의 부단한 노력에도 불구하고 난치병 중의 하나로 여전히 남아 있다. 최근에 암세포 생물학, 의약 화학 등의 제반 학문의 눈부신 발전과 더불어 글리벡(Gleevec)과 같은 새로운 작용 기전을 가진 항암제가 개발되고 있으며, 인간 게놈 프로젝트(Human Genome Project) 이후 새로운 표적분자들이 대두되고 있다. HIF-1(Hypoxia Inducible Factor-1)은 저산소증(hypoxia)에서 유도되는 전사인자로서 산소 의존적으로 분해되는 HIF-1α 서브유니트(subunit)와 항시 발현되는 HIF-1b 서브유니트로 구성된 헤테로 다이머(dimer)이다(Cancer Metastasis Rev., 17, 187-195, 1998; Trends Mol . Med ., 7, 345-350, 2001).
보통의 산소 농도 조건하에서 HIF-1α 단백질은 산소 의존적으로 402번 및 564번의 프롤린 잔기가 히드록시화되어 암 억제 유전자인 pVHL(Von Hippel-Lindau)단백질과 결합하여 유비퀴틴(ubiquitin)화 되고 프로테아좀에 의해 분해되나, 저산소 상태에서는 이러한 일련의 반응이 저해되어 HIF-1α 단백질이 축적되어 이미 존재하고 있는 HIF-1b 단백질과 결합하여 핵으로 이동하게 된다(Science, 292, 468-472, 2001; Science, 292, 468-472, 2001). HIF-1α의 안정성은 산소 분압 외에도 산소감지경로(oxygen sensing pathway)에 관여하는 인자들에 의해 영향을 받게 되며 이러한 인자들로는 전이금속 이온(transition metal ion), 철 킬레이트제(iron chelator) 또는 항산화제(antioxidant) 등을 들 수 있다. 또한, HIF-1α 단백질은 산소 농도에 상관없이 표피 성장 인자(epidermal growth factor), 헤레굴 린(heregulin), 인슐린 유사 성장인자-I(insulin-like growth factors-I) 및 인슐린 유사 성장인자-II 등과 같은 성장인자(growth factor)나 ErbB2 등과 같은 온코진(oncogene)의 활성화에 의해 축적되기도 한다. 이러한 성장인자들이 각자의 수용체에 결합하게 되면 PI3K-AKT, MAPK 신호전달경로가 활성화되어 HIF-1α 단백질의 합성이 증가되어 HIF-1α 단백질이 축적된다.
핵으로 이동한 HIF-1은 표적 유전자의 프로모터(promoter) 상의 HRE(Hypoxia Responsive Element, 5'-ACGTG-3')에 결합하여 유전자의 발현을 유도하게 되는데 HIF-1에 의해 조절되는 유전자로는 VEGF(vascular endothelial growth factor, 혈관 내피 성장 인자)를 포함하여 현재까지 약 60 여종 이상이 알려져 있다(Nat . Rev. Cancer, 2, 38-47, 2002; J. Biol . Chem ., 278, 19575-19578, 2003; Nat , Med., 9, 677-684, 2003; Biochem . Pharmacol ., 64, 993-998, 2002).
암, 특히 고형암에서의 저산소증은 일반적으로 나타나는 현상으로서, 고형암세포들은 다양한 유전적인 변화를 거쳐 이러한 저산소 조건에 적응되어 있어 암세포가 더욱 악성화되고 항암제에 대한 내성을 갖게 되는데, 실제로 저산소증은 인간의 모든 암 종의 70 % 이상의 암을 악성화시키는 주요 유발인자로서 알려져 있다 (Nature, 386, 403, 1997; Hockel M. and Vaupel P., Semin . Oncol ., 28, 36-41, 2001; Nature Med ., 6, 1335, 2000; Bos et al. Cancer, 97, 1573-1581, 2003). HIF-1은 이러한 저산소 상태에 대한 암세포의 적응을 조절하는 가장 중요한 분자로 알려져 있고, HIF-1α 단백질의 양과 암 환자의 예후는 밀접한 상관관계를 갖는 것으로 알려져 있다. 암세포가 저산소 조건에 의해 또는 상기에서 언급한 성장 인자의 자극이나 온코진(oncogene)의 활성화, 또는 pVHL과 같은 암 억제유전자의 불활성화에 의해 활성화된 HIF-1은 헥소키나아제 2(hexokinase 2), 글루코스 전달체 1(glucose transporter 1), 에리쓰로포이에틴(erythropoietin), IGF-2, 엔도글린(endoglin), VEGF, MMP-2, uPAR, MDR1 등과 같은 유전자의 발현을 유도하여 세포사(apoptosis)에 대한 내성, 혈관신생능의 증가, 세포증식능의 증가, 침윤(invas ion) 등의 증가 등의 형질을 획득하게 되어 결국 암 세포는 악성화되게 된다. 따라서, 이와 같이 HIF-1은 암, 특히 고형암의 성장, 증식 및 악성화에 중요한 역할을 하기 때문에 이를 표적으로 하여 항암제를 개발하려는 연구가 매우 활발히 진행되고 있다(Cancer Res ., 62, 4316, 2002; Nat . Rev . Drug . Discovery, 2, 1, 2003; Semenza et al. Nature Reviews Cancer, 3, 721-732, 2003). 최근, 탁솔(taxol), 라파마이신(rafamycin) 또는 17-AAG(17-allylaminogeldanamycin)와 같은 상당수의 기존에 알려진 항암제들이나, 구아닐레일 사이클라제 활성화제(guanylaly cyclase activator)인 저분자 화합물 YC-1(3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨릴)-1-벤질인다졸, 3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazole)이 HIF-1 저해제로서 이들은 여러 단계의 임상실험 중에 있으며(Johnson et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2, 1-9, 2003; Semenza et al. Nature Reviews Cancer, 3, 721-732, 2003; JNCI., 95, 516, 2003), HRE를 활용한 세포 단계에서의 리포터 분석(cell based reporter assay)을 통한 새로운 구조의 HIF-1 저해제 개발도 활발하게 진행되고 있다(Cancer Res., 65, 4918, 2005; Cancer Cell ., 6, 33, 2004; Cancer Res ., 62, 4316, 2002).
한편, HIF-1은 암뿐만 아니라 혈관 신생작용의 활성화가 질환의 악화와 관련되는 질환의 치료제 개발의 표적으로 활용될 수 있다. 저산소 상태에서 활성화되는 HIF-1에 의해 유래되는 VEGF와 같은 혈관 신생 인자들은 암은 물론 당뇨병성 망막증과 관절염의 진전과 관련되어 있다. 따라서, 질환 조직의 저산소 상태로부터 활성화되는 HIF-1을 저해하는 화합물은 당뇨병성 망막증이나 류마티스성 관절염과 같은 질환의 새로운 치료제로 활용될 수 있을 것이다(Eiji Ikeda, Pathology International, 55, 603-610, 2005).
한편, 상백피(Mori Cortex Radicis)나 뽕나무(Morus)속의 뿌리의 껍질(root bark)은 동양의약에서 당뇨병치료제, 이뇨제, 진토제, 설사제등에 사용되어져 왔다(Giaccia A. et al. Nat Rev Drug Disc 2; 803-811, 2003). 성분으로는 프레닐레이트 플라보노이드(prenylated flavonoid), 벤조퓨란(benzofuran), 페놀(pheno l)계 화합물등 수종의 화합물로서 이들 화합물들이 세포독성, COX-1, COX-2, 그리고 산화질소(NO) 생성저해효과등 다양한 생물활성이 보고되었으나 암세포주에서 전사인자 HIF-1의 활성화를 억제한다는 보고는 없었다(Nomura T et al., Planta Medica, 47: 95-99, 1983; Shi YQ et al., 64: 181-188, 2001).
이에, 본 발명자들은 HIF-1 활성화를 저해하는 화합물을 개발하기 위하여 연 구하던 중 상백피의 추출물, 이의 유기용매 분획물, 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물인 모라신 O(moracin O), 모라신 P(moracin P) 및 멀베로퓨란 H(mulberrofuran H)가 저산소증에서 유도되는 전사인자인 HIF-1을 저해할 수 있다는 것을 알아냈으며, 그 결과 본 발명의 상백피의 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 유도체가 HIF-1 저해활성을 통하여 간암, 위암, 유방암 등의 다양한 암 질환, 당뇨병성 망막증 및 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상백피의 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알코올 또는 알코올 수용액을 용매로 하여 추출된 상백피 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 상백피 추출물을 n-헥산 가용성분을 제거한 후 클로로포름으로 추출하여 얻은 유기용매 분획물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 클로로포름 분획물을 실리카겔(silicagel) 컬럼 크로마토그래피에 흡착시키고 클로로포름(CHCl3)-메탄올로 구성되는 단계 농도구배(70 %: 30%, 50% : 50%, 30% : 70%, 10% : 90%, 0: 100%)용매 시스템을 적용하여 농도구배가 30% : 70% 및 10% : 90% 사이에서 얻을 수 있는 활성 분획물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴벤조퓨란계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 HIF-1 활성 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알코올 또는 알코올 수용액을 용매로 하여 추출된 상백피 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 상백피 추출물을 n-헥산 가용성분을 제거한 후 클로로포름으로 추출하여 얻은 유기용매 분획물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
또한, 상기 클로로포름 분획물을 추가적으로 실리카겔(silicagel) 컬럼 크로마토그래피에 흡착시키고 클로로포름(CHCl3)-메탄올로 구성되는 단계 농도구배(70 %: 30%, 50% : 50%, 30% : 70%, 10% : 90%, 0: 100%)용매 시스템을 적용하여 농도구배가 30% : 70% 및 10% : 90% 사이에서 얻을 수 있는 활성 분획물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴벤조퓨란계 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 하기 화학식 1로 표시되는 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
R 1 은 수소 또는 
이고,
R 2 및 R 3 는 함께 연결되어 있거나 독립적일 수 있으며,
R 2 및 R 3 가 함께 연결되어 히드록시기, 또는 C1 -5 알킬기 및 히드록시기로 치환된 4 내지 8- 헤테로고리를 형성할 수 있고,
R 2 및 R 3 는 독립적으로 수소 또는 하이드록시기이다.
상기 화학식 1로 표시되는 2-아릴벤조퓨란계 화합물은 모라신 O(화학식 2), 모라신 P(화학식 3) 및 멀베로퓨란 H(화학식 4)인 것이 바람직하다.
본 발명의 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 및 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물은 HIF-1에 의해 발현되는 암의 악성화와 관련된 유전자들의 발현을 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있으며 또한, 저산소 조건에서 비선택적인 세포 독성에 의해 항암 활성을 나타내는 것이 아니라 HIF-1a 단백질의 축적을 농도 의존적으로 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 및 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물은 HIF-1 활성을 저해하여 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양 등의 다양한 암 질환의 치료제로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 및 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물은 HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용을 가지고 있으므로, 저산소 상태에서 HIF-1에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증이나 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 유효성분인 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 및 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물은 하기의 단계들을 포함하는 분리정제 방법에 의해 제조된다.
1) 상백피를 알코올 또는 알코올 수용액으로 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 추가로 유기용매를 가하여 유기용매 분획물을 제조하는 단계;
3) 단계 2)의 분획물을 컬럼 크로마토그래피하여 활성 분획물을 수득하는 단계; 및
4) 단계 3)의 활성 분획물로부터 활성 화합물을 분리·정제하는 단계,
상기 제조방법에 있어서, 단계 1)에서는 상백피는 재배한 것 또는 시판되는 것 제한 없이 사용될 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 단계 1)의 알코올은 C1 내지 C4 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 이용할 수 있다. 유기물질은 100% 알코올에서 용출이 더 잘 되고 배당체는 알코올 수용액에서 용출이 더 잘 되므로 필요에 따라 알코올 또는 알코올 수용액으로 선택하여 사용할 수 있다. 특히, 에탄올을 이용하는 경우에는 건강식품제조에는 전분으로부터 제조되는 주정을 이용하는 것이 바람직하다. 추출시 용매를 건조된 상백피 분량의 5 내지 15배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하며, 10배 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 상온에서 추출하는 것이 바람직하나 이에 한정하는 것은 아니다. 아울러 추출 회수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예에서는 상백피를 분쇄한 후 에탄올 및 메탄올을 상온으로 10배 첨가하여 24 시간, 3회 반복하여 추출, 여과한 뒤 여과액을 농축시켜 상백피 추출물을 수득하였다.
상기 제조방법에 있어서, 단계 2)의 유기용매는 에틸아세테이트(CH3COOC2H5), 메칠렌클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)을 사용하는 것 이 바람직하며 클로로포름을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 실시예에서는 상백피의 메탄올 추출물을 물에 현탁한 후 n-헥산과 클로로포름으로 차례로 분배하여 클로로포름 분획물을 농축하였다.
상기 제조방법에 있어서, 단계 3)의 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔, 세파덱스, RP-18, 폴리아미드, 도요펄(Toyopearl) 및 XAD 수지로 이루어진 그룹으로부터 선택된 충진제를 이용한 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 활성화합물을 분리 및 정제할 수 있다. 컬럼 크로마토그래피는 필요에 따라 적절한 충진제를 선택하여 수차례 실시할 수 있으며, 용매로 클로로포름(CHCl3)-메탄올, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)-메탄올 또는 디클로로메탄(dicloromethane)-메탄올을 이용할 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 실시예에서는 실리카겔(silicagel) 컬럼 크로마토그래피에 흡착시키고 클로로포름(CHCl3)-메탄올로 구성되는 단계 농도구배(70 %: 30%, 50% : 50%, 30% : 70%, 10% : 90%, 0: 100%)용매 시스템을 적용하여 4개의 분획물 A1 ~ A4을 얻었으며, 이 중 농도구배가 30% : 70% 및 10% : 90% 사이에서 활성 분획물을 얻을 수 있었다.
상기 제조방법에 있어서, 단계 4)의 활성 분획물은 A3 분획물를 이용하는 것을 특징으로 한다. 상기 A3 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 흡착시키고 클로로포름과 메탄올 30 : 1을 이용하여 2개의 분획물 B1, B2를 얻었다. 이로부터 얻은 분획물 B1은 세파덱스 LH-20(Sephadex LH-20) 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 4개(C1-C4)의 분획물을 얻었다. 이중 상기 분획물 C3는 역상 컬럼크로마토그라 피(reverse phase column ODS-60-I40/63, YMC, Japan)를 사용하여 정제한 후 분취용 HPLC(preparative HPLC, YMC Pack Pro C18, 250 x 10 mm, 물에 대한 아세토니트릴 농도 20%, 이동율 4 ml/min)로 분리정제하여 각각 화학식 2의 모라신 O와 화학식 3의 모라신 P를 얻었다(Ferrari F & Monaciie FD, Fitotherapia, 69: 554-555, 1998).
한편, B2분획물은 세파덱스 LH-20(Sephadex LH-20) 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 6개의 분획물 D1, D2, D3, D4, D5, D6를 얻을 수 있었다. 이로부터 얻은 분획물 D6를 분취용 HPLC(preparative HPLC, YMC Pack Pro C18, 250 x 10 mm, 물에 대한 아세토니트릴 농도 40%, 이동율 10 ml/min)로 분리정제하여 화학식 4의 멀베로퓨란 H를 분리하였다(Basnet P et al., Chem Pharm Bull, 41: 1238-1243, 1993).
본 발명은 상기 제조방법에 의하여 제조된 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 HIF-1 활성 저해제를 제공한다.
본 발명의 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비선택적인 세포독성에 의해 항암 활성을 나타내는 것이 아니라, 암세포의 성장 및 전이에 중요한 역할을 하는 전사인자인 HIF-1의 활성을 저해하여 항암 활성을 나타낸다.
상기 HIF-1 활성 저해는 전사 활성을 저해하거나, HIF-1 단백질 발현을 저해하거나 HIF-1 단백질의 축적을 저해하는 일련의 현상을 모두 포함한다.
본 발명의 실시예에서는 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물이 저산소 조건에서 유도되는 HIF-1에 의해 매개되는 전사활성화에 미치는 영향을 이중-루시퍼라아제 리포터 분석 시스템(Dual-luciferase reporter assay system)을 이용하여 HIF-1 저해 활성을 측정한 결과, 암 세포주에서 우수한 HIF-1 전사활성 저해도를 가지고 있음을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물은 HIF-1에 의해 발현되는 암의 악성화와 관련된 유전자들의 발현을 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있기 때문에 항암제의 유효 성분으로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명의 실시예에서는 2-아릴벤조퓨란계 화합물이 HIF-1α 단백질의 축적에 미치는 영향을 웨스턴 블롯(Western blot) 분석법을 통하여 측정한 결과, 저산소 조건에서 토포이소머라제-1(TOPO-1)의 생성에는 영향을 주지 않으면서, HIF-1α 단백질의 생성을 농도 의존적으로 저해할 수 있었다. 따라서, 본원 발명의 화합물은 비 선택적인 세포 독성에 의해 항암 활성을 나타내는 것이 아니라, HIF-1α 단 백질의 축적을 농도 의존적으로 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있으므로, 항암 활성을 나타내면서 부작용을 최소화할 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명의 실시예에서는 2-아릴벤조퓨란계 화합물이 저산소 조건에서 대조 유전자인 VEGF의 발현에 미치는 영향을 PCR을 사용하여 측정한 결과, GAPDH의 발현에 전혀 영향을 주지 않으면서, VEGF의 발현을 농도 의존적으로 저해할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용을 가지고 있음을 확인할 수 있으므로, 암의 성장 및 암이 다른 조직으로 전이하는데 중요한 혈관 신생 인자인 VEGF의 발현을 선택적으로 저해할 수 있어 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있기 때문에 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명의 실시예에서는 활성 분획물(실시예 3에서의 분획 A3)을 생체내 항암 활성을 측정하기 위해 유방암 세포주를 이식한 마우스에 상기 활성 분획물을 투여한 후 암의 크기를 측정한 결과, 암세포의 성장을 저해하였음을 확인하였다. 또한, 상기 활성 분획물을 투여한 마우스는 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다. 따라서, 본 발명의 활성 분획물 A3은 생체내 항암 활성을 가지고 있으면서, 심각한 독성이 없는 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명의 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물은 HIF-1 활성을 저해 하여 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양 등의 다양한 암 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증이나 관절염치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시예에서는 본 발명의 활성 화합물이 HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용을 가지고 있었으므로, 저산소 상태에서 HIF-1에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증이나 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
상기 HIF-1 활성 저해는 전사 활성을 저해하거나, HIF-1 단백질 발현을 저해하거나 HIF-1 단백질의 축적을 저해하는 일련의 현상을 모두 포함한다.
상기 HIF-1은 혈관 신생작용의 활성화가 질환의 악화와 관련되는 질환의 치료제 개발의 표적으로 이용할 수 있다. 특히, 저산소 상태에서 활성화되는 HIF-1에 의해 유발되는 VEGF와 같은 혈관 신생 인자들은 당뇨병성 망막증 또는 류마티스성 관절염과 같은 관절염의 진전과 관련되어 있다. 당뇨병성 망막증 또는 관절염은 저산소 상태에서 HIF-1에 의해 VEGF의 발현이 증가되어 악화 될 수 있다. 따라서, 질환 조직의 저산소 상태로부터 활성화되는 HIF-1을 저해하는 화합물은 당뇨병성 망막증 또는 관절염의 치료제로 활용되는 것이다(Eiji Ikeda, Pathology Internati onal, 55, 603-610, 2005).
본 발명의 실시에서는 본 발명의 활성 화합물이 저산소 조건에서 대조 유전자인 GAPDH의 발현에는 전혀 영향을 주지 않으면서, VEGF의 발현을 농도의존적으로 저해할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용이 있어 저산소 상태에서 HIF-1에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증이나 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 부가염이 유용하다. 적합한 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartariac acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란 유도체는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 조제될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물 중에서 하나 이상을 선택적으로 함유할 수 있으며, 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학적 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명의 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균 된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제와 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 및 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사를 통할 수 있다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배를 함유하거나 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하기로는 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효용량은 0.0001 ~ 10 g/㎏이고, 바람직하기로는 0.0001 g ~ 5 g/kg이며, 하루 1~6회 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 랫트에 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 경구 투여 독성시험에 의한 50 % 치사량(LD50)은 적어도 5 g/kg 이상인 안전한 물질로 판단된다. 본 발명의 약학적 조성물은 암 예방 및 치료, 당뇨병성 망막증 또는 관절염 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의하여 제조된 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란 계 화합물, 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 상백피 추출물은 알코올을 용매로 하여 추출하며, 전분으로부터 제조된 주정을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의하여 제조된 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 합병증 예방 및 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 제조방법에 의하여 제조된 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물, 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 약학적 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 약학적 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01~0.04 g, 바람직하게는 약 0.02~0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 상백피 추 출물, 이의 분획물 또는 상기 분획물에서 분리한 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예, 실험예 및 제제예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제제예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 하기의 실시예, 실험예 및 제제예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 상백피 추출물의 제조
<1-1> 상백피의 메탄올 추출물
건조된 상백피(30 Kg)(대전시 서구 변동6-6 장수빌딩B/D 203호 칠성약품)를 적당한 크기로 분쇄 후 메탄올 30 L를 실내온도에서 24 시간씩 3회 반복 추출하였고, 거름종이로 여과 후 용매를 감압 농축하여 1670 g의 메탄올 추출물을 수득하였다.
<1-2> 상백피의 에탄올 추출물
건조된 상백피(10 Kg)(대전시 서구 변동6-6 장수빌딩B/D 203호 칠성약품)를 적당한 크기로 분쇄 후 주정(95%) 10 L를 실내온도에서 24 시간씩 3회 반복 추출하였고, 거름종이로 여과 후 용매를 감압 농축하여 520 g의 에탄올 추출물을 수득하였다.
<
실시예
2> 상백피 추출물로부터 유기용매
분획물의
제조
상기 실시예 <1-1>에서 제조한 상백피의 메탄올 추출물(1,500 g)을 물 5리터에 현탁하고, 헥산(2리터 3회)과 클로로포름(3리터 3회)에 차례로 분배하여, 헥산 가용성분(420 g)을 제거하고 클로로포름층을 농축하여 얻은 추출물(939 g)을 수득하였다.
<
실시예
3> 유기용매
분획물로부터
활성
분획물
및 화합물의 제조
상기 실시예 2에서 제조한 클로로포름층을 농축하여 얻은 추출물(900 g)은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 컬럼 1000 g)에서 클로로포름(CHCl3)-메탄올(70 %: 30%, 50% : 50%, 30% : 70%, 10% : 90%, 0: 100%)로 구성되는 단계 농도구배 용매시스템을 적용하여 4개(A1-A4)의 분획물을 얻었다. 상기에서 얻은 분획물 중 A3가 HIF-1의 전사활성 저해도를 측정하는 HRE(hypoxia response element, 저산소 반응 요소) 의존적 리포터 분석(pGL3-HRE-루시퍼라제(pGL3-HRE-luciferase)에서 강한 활성을 나타내었기 때문에 A3를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 흡착시키고 클로로포름(CHCl3)-메탄올(30:1) 용매로 분획하여 2개의 분획물 B1, B2를 얻었 다.
이로부터 얻은 분획물 B1으로 세파덱스 LH-20(Sephadex LH-20) 컬럼 크로마토그래피를 실시하여(용매는 클로로포름-메탄올 1:1) 4개(C1-C4)의 분획물을 얻었다. 이 중 가장 강력한 활성을 나타낸 C3를 역상 컬럼크로마토그라피(reverse phase column ODS-60-I40/63, YMC, Japan)를 사용하여 정제한 후 분취용 HPLC(preparative HPLC, YMC Pack Pro C18, 250 x 10 mm, 물에 대한 아세토니트릴 비율 20 %, 이동율 4 mL/min)로 분리정제하여 각각 화학식 2의 모라신 O(12.3 mg)와 화학식 3의 모라신 P(42 mg)를 얻었다.
상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 2의 분획물 중 B2를 세파덱스 LH-20(Sephadex LH-20) 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 6개의 분획물 D1, D2, D3, D4, D5, D6를 얻을 수 있었다. 이로부터 얻은 분획물 D6을 분취용 HPLC(YMC Pack Pro C18, 250 x 10 mm, 물에 대한 아세토니트릴 비율 40 %, 이동율 10 mL/min)로 분리정제하여 화학식 4의 멀베로퓨란 H(5.5 mg)를 분리하였다.
<
실시예
4> 상백피 추출물,
분획물
및 화합물의
HPLC
분석
상기 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 및 상기 유기용매 분획물에서 분리한 2-아릴벤조퓨란계 화합물을 각각 하기와 같은 조건의 HPLC로 분석하였다(도 1 내지 5 참조).
HPLC 장비: 515 펌프 및 2996 포토다이오드 어레이(photodiode Array)를 가지는 워터시스템;
탐지기(detector): UV 254 nm
컬럼: YMC PACK PRO C18, 150 x 4.6 mm;
이동율: 1 ml/min; 및
이동상: 20분 동안은 물에 대한 아세토니트릴(acetonitril) 비율을 20%에서 100%로 선형구배로 변화시켰으며, 그 후 10분 동안은 100 % 아세토니트릴로 흘렸다.
그 결과, 활성 분획물인 A3는 16 내지 18분에서 물에 대한 아세토니트릴의 농도가 84 내지 92%일 때 얻을 수 있었다. 활성 화합물은 각각 화학식 2로 표시되는 모라신 O는 11 내지 12분에서 물에 대한 아세토니트릴의 농도가 64 내지 68%인 농도구배일 때, 화학식 3으로 표시되는 모라신 P는 10 내지 11분에서 물에 대한 아세토니트릴의 농도가 60 내지 64%일 때, 멀베로퓨란 H는 13 내지 14분에서 물에 대한 아세토니트릴의 농도가 72 내지 76%인 농도구배일 때 얻을 수 있었다(도 3 및 도 5 참조).
<
실험예
1>
HIF
-1에 의해
매개된
전사활성화 저해도 측정
본 발명의 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물의 HIF-1 전사활성 저해도를 측정하기 위해 하기의 실험을 수행하였다.
전달체(reporter)로서 루시퍼라아제(luciferase)를 이용하는 pGL3-basic벡터(Promega사)에 인간 VEGF 유전자에 존재하는 HRE(Hypoxia Responsive Element, 5'-ACGTG-3')가 여섯 번 반복되도록 복합 클로닝(multi-cloning) 부위에 넣어 pGL3-HRE-루시퍼라제(pGL3-HRE-luciferase) 벡터를 제조하고 이를 사용하였다.
세포배양용기에서 인간의 위암 세포주인 AGS 세포 및 인간의 간암 세포주인 Hep3B 세포(ATCC사, American Type Culture Collection)를 70 %정도로 자라도록 키운 다음, 리포펙타민 플러스 시약 (Lipofectamine Plus Reagent, Invirogen사)을 이용하여 내부 대조벡터(pRL-CMV, Promega사)와 pGL3-HRE-루시퍼라아제 벡터를 같이 트랜스펙션(transfection)시켰다. 상기 트랜스펙션 시킨 세포를 48시간 동안 배양한 후 상백피의 메탄올 추출물, 이의 클로로포름 분획물, A3 분획물 또는 2-아릴벤조퓨란계 화합물 각각 10 μM 농도로 처리하고, 저산소 조건(1 % 산소와 94 % 질소와 5 % 이산화탄소)에서 16시간 배양 한 후, 이중-루시퍼라아제 리포터 분석 시스템(Dual-luciferase reporter assay system, Promoga사 제품)을 사용하여 저산소 조건에서 유도된 루시퍼라아제의 활성을 측정함으로써 상백피의 메탄올 추출물, 이의 클로로포름 분획물, A3 분획물 또는 2-아릴벤조퓨란계 화합물의 HIF-1 저해 활성을 측정하였다. 상기 루시퍼라제의 활성은 루미노미터(Microlumat Plus luminometer-EG&G Berthold사 제품)를 사용하여 10초 동안 측정하였다. 한편, 대조 벡터인 pRL-CMV(Promega사 제품)의 레닐라(renilla) 루시퍼라제 활성을 측정하여 보정하였다. 상기 측정 결과 중 Hep3B 세포주에 대한 화합물의 결과를 도 6에 나타내었다.
상백피의 메탄올 추출물, 이의 클로로포름 분획물, A3 분획물 또는 2-아릴벤조퓨란계 화합물 처리시의 남아있는 HIF 활성도(%)는 레닐라 루시퍼라제의 활성에 기초하여 보정하여 산출하였다. 대조 화합물로서 17-DMAG(17-Dimethylaminoethylami no-17-demethoxy-geldanamycin, 17-디메틸아미노에틸아미노-17-디메톡시-젤다나마이신)을 사용하여 상기와 동일한 방법으로 실험하였다.
표 1에 나타난 바와 같이, 저산소 조건에서 유도되는 HIF-1에 의해 매개된 전사활성화에 본 발명의 유도체들이 미치는 영향을 측정한 결과, 본 발명의 상백피의 메탄올 추출물, 이의 클로로포름 분획물, A3 분획물 또는 2-아릴벤조퓨란계 화합물들이 암 세포주에서 우수한 HIF-1 전사활성 저해도를 가지고 있음을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물은 HIF-1에 의해 발현되는 암의 악성화와 관련된 유전자들의 발현을 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있기 때문에 항암제의 유효 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 상백피의 메탄올 추출물, 이의 클로로포름 분획물, A3 분획물 또는 상기 클로로포름 분획물에서 분리한 활성화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물의 HIF-1 활성 억제에 대한 IC50값(nM)을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.
| 조성물 | AGS 세포주 | Hep3B 세포주 | |
| 실시예<1-1> | 메탄올 추출물 | 20.0±2.44 | 16.0±1.80 |
| 실시예 2 | 클로로포름 분획물 | 3.83±0.65 | 3.55±0.50 |
| 실시예 3 | A3 분획물 | 2.50±0.24 | 1.43±0.12 |
| 화합물 1 | 0.30 ± 0.08 | 0.14 ± 0.02 | |
| 화합물 2 | 3.0 ±1.06 | 0.65 ± 0.13 | |
| 화합물 3 | 115 ± 2.41 | 140 ± 0.08 | |
| 대조군 | 17-DMAG | 32 ± 0.68 | 57 ± 0.22 |
17-DMAG: 양성대조군
IC50: 세포를 50 % 저해하는데 필요한 저해제의 농도
<
실험예
2>
저산소
상태에서
HIF
-1α 축적 저해도 측정
상기 실험예 1을 통해서 강한 HIF-1 전사활성 저해도를 나타낸 화합물들에 대하여 위암 세포주인 MKN45 세포에서 HIF-1α 축적(accumulation) 저해도를 측정하였다. 구체적으로는, 2-아릴벤조퓨란계 화합물인 HIF-1α 축적 저해도를 난소암 세포주인 OVCAR-3 세포와 대장암세포주 HCT116 세포에서 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 2-아릴벤조퓨란계 화합물이 저산소 조건에 의해 유도되는 HIF-1α 단백질 생성을 저해하는 효과는 웨스턴 블롯(Western blot) 분석법을 이용하여 측정하였다. 세포배양용기에서 인간의 난소암 세포주인 OVCAR-3 세포와 대장암세포주 HCT116 세포(ATCC사, American Type Culture Collection)를 70 % 정도로 자라게 키웠다. 2-아릴벤조퓨란계 화합물은 디메틸설폭시드(DMSO) 용매에 녹여 다양한 농도로 각각의 세포주에 처리하였다. 또한, 대조 실험으로 화합물을 첨가하지 않고 디메틸설폭시드(DMSO) 용매만 간암 세포주에 처리하였다(도 2에서 'DMSO'로 표시). 세포주를 저산소 조건(1 % 산소와 94 % 질소와 5 % 이산화탄소, 도 7에서 '1 % O2'로 표시)에서 12 시간 동안 배양한 후, NE-PER 시약(NE-PER reagent, Pierce사 제품)을 이용하여 핵 추출물을 조제하였다. 상기 핵 추출물 각 시료당 약 30 μg을 SDS PAGE(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)로 분리하고 폴리비닐리덴 플로라이드 막(polyvinylidene fluoride(PVDF) membrane)에 옮긴 후 HIF-1α 항체(R&D System사 제품) 및 HRP(horseradish peroxidase)로 표식된 2차 항체(Amersham-Pharmacia사 제품)를 사용하여 HIF-1α 단백질의 양을 검출하였다. 각 PVDF 막에 동일한 양의 핵 추출물이 함유되어 있는 것을 다시 확인하기 위해, HIF-1α를 검출에 사용한 막에서 HIF-1α 항체를 2-메르캅토에탄올을 함유한 완충 용액을 사용하여 떼어내고, 다시 토포이소머라제-1(topoisomerase-1, 도9에서 'TOPO-1'으로 표시) 항체(Santa Cruz사제품)를 이용하여 토포이소머라제-1의 양을 검출하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 2-아릴벤조퓨란계 화합물인 화학식 2로 표시되는 모라신 O는 저산소 조건에서 토포이소머라제-1(TOPO-1)의 생성에는 영향을 주지 않으면서 HIF-1a 단백질의 축적을 농도 의존적으로 저해하고 있음을 확인할 수 있었다. 본 발명의 유도체들의 저산소 조건에서의 HIF-1 전사 활성 저해 효과는 저산소 조건에서 유도되는 HIF-1α 단백질 생성의 저해에 의한 것임을 알 수 있다. 한편, HIF-1α 단백질은 HIF-1을 구성하는 단백질의 하나로서 HIF-1 표적 유전자들의 발현에 중요한 역할을 하는 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암의 성장 및 전이에 있어서 중요한 HIF-1α 단백질의 축적을 농도 의존적으로 저해하여 암의 성장 및 전이 등을 억제할 수 있기 때문에 항암제의 유효성분으로 사용할 수 있다.
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실험예
3>
저산소
상태에서
HIF
-1의 표적 유전자인
VEGF
발현에 본 발명의 화합물이 미치는 영향 측정
본 발명에 따른 2-아릴벤조퓨란계 화합물의 HIF-1 저해 활성을 확인하기 위하여, 2-아릴벤조퓨란계 화합물 유도체들이 HIF-1의 대표적인 표적 유전자인 VEGF의 발현을 저해하는 정도를 측정하였다.
VEGF는 HIF-1의 표적 유전자들 중 하나로서, 암의 성장 및 암이 다른 조직으로 전이하는데 있어서 중요한 혈관 신생 인자이다. 구체적으로는 위암 세포주인 MKN45 세포에서 본 발명의 유도체가 VEGF의 발현을 저해하는 정도를 측정하였다. 유도체로는 화학식 2로 표시되는 모라신 O를 사용하였고, 암 세포주로는 위암 세포주인 MKN45 세포주를 사용하여 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
세포배양용기에서 인간의 위암 세포주인 MKN45 세포주(ATCC사, American Type Culture Collection)를 70 % 정도로 자라도록 키운 다음, 모라신 O를 다양한 농도(0μM, 1 μM, 3 μM 및 10 μM)로 처리하고, 저산소 조건(1 % 산소와 94 % 질소와 5 % 이산화탄소, 도 8에서 '1 % O2'로 표시)하에서 12시간 배양한 후, RNA 미니 키트(Qiagen사 제품)을 이용하여 총 RNA를 분리하였다. 분리한 총 RNA(2 μg)를 RT-PCR 키트(Invitrogen사 제품)를 이용하여 cDNA을 만들고, VEGF 특이 프라이머를 제작하여 VEGF을 PCR을 사용하여 증폭하고, 아가로스 겔 상에서 분리하여 VEGF가 발현되는 정도를 측정하였다. 이때 내부 대조 유전자로 GAPDH를 동시에 증폭하여 각 화합물의 VEGF에 대한 선택적 발현 저해 활성을 측정하였다. 측정 결과 중 모라신 O의 경우를 도 8에 나타내었다.
본 실시예에서 사용한 VEGF 및 GAPDH의 프라이머의 염기서열은 하기의 표 2에 나타내었다.
| 유전자명 | 프라이머쌍 | |
| 센스 프라이머 | 안티센스 프라이머 | |
| VEGF | 5'-GCTCTACCTCCACCATGCCAA-3' : 서열번호 1 | 5'-TGGAAGATGTCCACCAGGGTC-3' : 서열번호 2 |
| GAPDH | 5'-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3' : 서열번호 3 | 5'-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3' : 서열번호 4 |
도 8에 나타난 바와 같이, 모라신 O는 저산소 조건에서 내부 대조 유전자인 GAPDH의 발현에는 전혀 영향을 주지 않았다. 그러나, 모라신 O는 저산소 조건에서 VEGF의 발현을 농도 의존적으로 저해하였음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 HIF-1의 표적 유전자인 VEGF에 대하여 선택적인 발현 저해 작용을 가지고 있음을 확인할 수 있다.
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실험예
4> 마우스에서의
생체내
(
in
vivo
) 항암 활성 측정
본 발명에 따른 화합물의 마우스에서의 생체내(in vivo) 항암 활성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
5~6주령의 암컷 누드 마우스(Crj: BALB/c nu/nu, Charles River사)는 실험기간 동안 항온, 항습이 유지되는 무균 상태로 사육하였다. 누드 마우스를 마취시킨 후 가슴의 피부를 절개하고, 106 cells/mouse개의 전이성 유방암 세포주인 MDA-MB-435 세포(DR. D.R. Welch, Univ. Alabama로부터 분양)를 유선 조직(mammary fat pad)에 이식한 후, 수술용 클립으로 봉하였다. 5 마리의 누드 마우스로 실험군 및 대조군을 구성하였다. 이 후 칼리퍼스로 암의 크기를 측정하여, 유방암 세포주를 이식한 후 암의 크기가 약 30~ 50 mm3으로 자랐을 때, 본 발명의 모라신 O, 모라신 P, 그리고 멀베로퓨란 H가 함유된 분획(실시예의 A3) 1.05 g을 생리 식염수 94.5 %와 DMSO 0.5 %와 트윈 80(Tween 80) 5 %로 구성되는 용매(이하, '용매 A'라고 함)에 용해시켜 분획물의 농도가 50 mg/kg가 되도록 하여, 각각 100 ㎕ 용량으로 격일로 투여하였다. 대조군에 대해서는 화합물을 첨가하지 않은 상태의 용매 A만 100 ㎕씩 격일로 투여하였다. 이후, 암 세포주의 크기 및 체중은 일주일에 1회씩 측정하였다. 상기 측정 결과를 도 9에 나타내었다. 암의 크기(tumor volume)는 하기의 수학식 1로 계산하였다.
도 9에 나타난 바와 같이, 본 발명의 2-아릴벤조퓨란계 화합물인 화학식 1, 2 및 3이 함유된 분획의 경우, 50 mg/kg을 투여한 실험군에서는 대조군에 비하여 암의 크기가 65.0 %로 암세포의 성장을 저해하였음을 알 수 있다. 또한, 분획물 50 mg/kg을 투여하였을 때 누드 마우스 5마리 모두 사망하지 않았으며, 체중 증가 및 사료 섭취량 등에서 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 마우스의 생체내 항암 활성을 가지고 있으면서, 심각한 독성이 없는 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
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실험예
5> 독성 실험
본 발명에 따른 상백피 추출물, 이의 유기용매 분획물 또는 상기 유기용매 분획물에서 분리한 활성 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물의 급성 독성 실험을 알아보기 위하여 5주령의 특정병원부재 C57BL/6 마우스((주)샘타코 바이오코리아)를 사용하여 하기와 같은 급성 독성 실험을 실시하였다.
본 발명의 추출물, 분획물 및 화합물을 생리 식염수 94.5 %와 DMSO 0.5 %와 트윈 80(Tween 80) 5 %로 구성되는 용매에 현탁하여 300 mg/kg의 용량으로 0.5 ml씩 마우스 5 마리에 단회 경구 투여하였다. 투여한 후 마우스의 폐사 여부, 임상 증상 및 체중 변화 등을 관찰하고 부검하여 육안으로 복강 장기와 흉강 장기의 이상 여부를 관찰하였다.
그 결과, 경구 투여한 모든 마우스에서 특기할 만한 임상 증상은 없었고, 폐사된 동물도 없었으며, 체중 변화 및 부검 소견 등에서도 독성에 의한 변화는 관찰 되지 않았다. 본 발명의 추출물, 분획물 및 화합물을 함유하는 분획은 마우스에서 300 mg/kg 까지 독성 변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소 치사량(LD50)이 300 mg/kg 이상인 안전한 물질인 것으로 판단되었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
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제제예
1> : 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
실시예 3의 분획물 A3 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
실시예 3의 분획물 A3 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
실시예 3의 분획물 A3 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
실시예 3의 분획물 A3 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
실시예 3의 분획물 A3 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30 % 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
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제제예
2> : 식품의 제조
본 발명의 상백피 추출물, 이의 분획물 및 상기 분획물에서 분리한 화합물인 2-아릴벤조퓨란계 화합물을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 실시예<1-2>의 추출물 20~95 중량부로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 실시예<1-2>의 추출물 0.5~5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
3. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 실시예<1-2>의 추출물 0.1~5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
4. 그라운드 비프(ground beef)의 제조
본 발명의 실시예<1-2>의 추출물 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
5. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 실시예<1-2>의 추출물 5~10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
6. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 실시예<1-2>의 추출물을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 옻나무의 추출물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
실시예<1-2> 추출물의 건조분말(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<
제제예
3> : 음료의 제조
1. 건강음료의 제조
실시예<1-2>의 추출물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
2. 야채쥬스의 제조
본 발명의 실시예<1-2>의 추출물 5 g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
3. 과일쥬스의 제조
본 발명의 실시예<1-2>의 추출물 1 g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖ 에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
도 1은 상백피의 메탄올 추출물을 나타내는 HPLC 분석 크로마토그램이고,
도 2는 클로로포름 분획물을 나타내는 HPLC 분석 크로마토그램이고,
도 3은 클로로포름 분획물의 실리카겔 칼럼크로마토그라피를 통하여 얻은 분획물 A1 ~ A4 각각을 나타내는 HPLC 분석 크로마토그램들이고,
도 4는 A3의 실리카겔 칼럼크로마토그라피를 통하여 얻은 분획물 B1 및 B2 각각을 나타내는 HPLC 분석 크로마토그램들이고,
도 5는 2-아릴벤조퓨란계 화합물인 모라신 O, 모라신 P 및 멀베로퓨란 H 각각을 나타내는 HPLC 분석 크로마토그램들이고,
도 6은 2-아릴벤조퓨란계 화합물인 모라신 O(1), 모라신 P(2) 및 멀베로퓨란 H(3)에 대한 세포주를 이용하는 HRE(Hypoxia Responsive Element, 저산소 반응 요소) 리포터 분석(reporter assay) 상에서 저산소 조건에서의 HIF-1 활성 저해도를 나타낸 그래프이고,
도 7은 2-아릴벤조퓨란계 화합물인 모라신 O의 저산소 조건에서 HIF-1a 축적 저해도를 나타낸 그림이고,
도 8은 2-아릴벤조퓨란계 화합물인 모라신 O의 저산소 조건에서 VEGF 발현 저해도를 나타낸 그림이고,
도 9는 2-아릴벤조퓨란계 화합물인 모라신 O, 모라신 P 및 멀베로퓨란 H를 포함하는 상백피 메탄올 추출물로부터 클로로포름에 분배되는 분획만을 실리카겔 컬럼클로마토그라피를 실시하여 얻은 분획의 누드 마우스에서의 항암 활성을 나타 낸 그래프이다:
MDA-MB-435 세포: 1 x 106 세포/0.1 ㎖.
<110> Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology
<120> Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of
cancers containings extracts, fractions and isolated
2-arylbenzofuran compounds of Mori Cortex Radicis as an active
ingredient
<130> 7p-05-16
<160> 4
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> VEGF sense primer
<400> 1
gctctacctc caccatgcca a 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> VEGF antisense primer
<400> 2
tggaagatgt ccaccagggt c 21
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> GAPDH sense primer
<400> 3
accacagtcc atgccatcac 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> GAPDH antisense primer
<400> 4
tccaccaccc tgttgctgta 20
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- 하기 화학식 2로 표시되는 모라신 O를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물:<화학식 2>.
- 제 9항에 있어서, 상기 암은 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 상기 모라신 O는 저산소유도인자-1(Hypoxia Inducible Factor-1; HIF-1)의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 조성물.
- 하기 화학식 2로 표시되는 모라신 O, 하기 화학식 3으로 표시되는 모라신 P 또는 하기 화학식 4로 표시되는 멀베로퓨란 H를 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증 치료용 약학적 조성물:<화학식 2>;
<화학식 3>; 및
<화학식 4>.
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- 하기 화학식 2로 표시되는 모라신 O를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품:<화학식 2>.
- 제 20항에 있어서, 상기 암은 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 예방 및 개선용 건강식품.
- 하기 화학식 2로 표시되는 모라신 O, 하기 화학식 3으로 표시되는 모라신 P 또는 하기 화학식 4로 표시되는 멀베로퓨란 H를 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증 예방 및 개선용 건강식품:<화학식 2>;
<화학식 3>; 및
<화학식 4>.
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| Journal of ethnopharmacology, 2005, 100, p.333-338 |
| Planta medica, 2005, 71, p. 399-405 |
Cited By (2)
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