KR102145416B1 - 베르베논 유도체를 포함하는 암 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents
베르베논 유도체를 포함하는 암 치료 또는 예방용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 낮은 세포독성을 보이면서 암 세포의 증식, 침윤 및 이동을 선택적으로 저해하는 효과가 우수하여 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 낮은 세포독성을 보이면서 암 세포의 증식, 침윤 및 이동을 선택적으로 저해하는 효과가 우수하여 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암은 인류의 건강을 위협하는 최대의 질병 중의 하나로서, 세포주가 일련의 돌연변이 과정을 거쳐, 무제한적이고 비조절적인 방식으로 불사화 되어 발생하는 질병이다. 암 발생의 원인으로는 화학물질, 바이러스, 세균, 전리방사선 등의 환경적 또는 외적 요인과 선천성 유전자 변이 등의 내적 요인을 들 수 있다(Klaunig & Kamendulis, Annu Rev Pharmacol Toxicol., 44:239-267, 2004).
초기에 발견된 암일 경우 수술, 방사선 치료, 화학적 요법 등의 치료법이 있으나 그 부작용 또한 큰 문제로 대두되고 있으며, 말기 암이나 전이된 암의 경우 특별한 치료법 없이 시한부 인생으로 삶을 마감하는 상황이다. 또한, 암과 관련된 다양한 생화학적 기전이 규명되고 그에 따른 치료제가 개발되어 오고 있으나, 아직까지 암에 대한 근본적인 치료방법은 제시되지 않고 있다.
따라서, 암세포 증식을 막고 세포사멸을 촉진시킬 수 있는 방법에 대한 연구가 필요한 실정이다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 암에 대하여 효과적으로 작용하는 항암 조성물을 발명하고자 연구를 수행하였으며, 이에 베르베논 유도체가 암 세포의 증식을 억제시킬 뿐만 아니라, 침윤(invasion) 및 전이를 억제시키는 효능이 있음을 발견하고, 이를 활용한 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 암 치료, 개선 또는 예방 효과를 갖는 베르베논 유도체의 신규 용도를 제공하는 데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 식품 첨가제를 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐 원자, 히드록시기, C1 내지 C3 저급알킬기, C1 내지 C3 저급알콕시기, 아미노기, C1 내지 C3 저급알킬아민기, C1 내지 C3 저급알킬디아민기, 탄소수 5 내지 8의 방향족환, 탄소수 5 내지 8의 지방족환, 고리원자수 5 내지 8의 헤테로방향족환, 
및 
로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 N, O 또는 S원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자이고,
(
)은 이중결합 또는 단일결합을 의미하며,
(
)은 입체화학에 상관없이 여하한 타입의 결합을 의미한다.
본 발명의 베르베논 유도체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 낮은 세포독성을 보이면서 암 세포의 증식, 침윤 및 이동을 선택적으로 저해하는 효과가 우수하여 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 베르베논 유도체의 MDA-MB231 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프들이다.
도 2는 베르베논 유도체의 MDA-MB453 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프들이다.
도 3은 베르베논 유도체의 4T1 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프들이다.
도 4는 LMT356의 다양한 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프들이다.
도 5는 LMT356의 대장암, 폐암, 췌장암 세포에 대한 성장 억제 효과를 나타내는 세포성장 분석 결과이다.
도 6a는 LMT356의 처리에 의한 암 세포의 사멸을 LDH 분석법으로 분석한 결과이고, 도 6b는 LMT356이 유방암 세포의 세포주기 분포에 미치는 영향을 나타내는 것이다.
도 7a는 세포 이동에 대한 LMT356의 영향을 18 시간 동안 다양한 용량에 대하여 상처 치유 분석을 수행하여 시험한 결과이고, 도 7b는 LMT356의 유방암 세포에 대한 침윤 억제 효과를 나타내는 분석 결과이다.
도 8은 본 발명에 따른 베르베논 유도체의 MDA-MB231 세포에 대한 침윤 억제 효과를 나타내는 분석 결과이다.
도 9는 본 발명에 따른 베르베논 유도체의 4T1 세포에 대한 침윤 억제 효과를 나타내는 분석 결과이다.
도 10a 및 도 10b는 LMT356을 투여한 마우스의 종양 체적이 비히클-투여 마우스의 종양 체적보다 현저히 낮다는 것을 나타내는 결과이며, 도 10c는 LMT356-투여군이 비히클-투여군에 비해 종양의 중량이 낮다는 것을 나타내는 결과이다.
도 11a 및 도 11c는 유방암 세포를 주사하여 키운 마우스로부터 분리된 폐에 대한 조직학적 분석 결과 및 LMT356 투여군이 비히클 투여군에 비해 종양의 크기가 현저히 감소된 것을 확인한 결과이며, 도 11b는 종양 결절의 수도 LMT356 투여군에서 감소한 것을 나타내는 결과이다.
도 2는 베르베논 유도체의 MDA-MB453 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프들이다.
도 3은 베르베논 유도체의 4T1 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프들이다.
도 4는 LMT356의 다양한 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프들이다.
도 5는 LMT356의 대장암, 폐암, 췌장암 세포에 대한 성장 억제 효과를 나타내는 세포성장 분석 결과이다.
도 6a는 LMT356의 처리에 의한 암 세포의 사멸을 LDH 분석법으로 분석한 결과이고, 도 6b는 LMT356이 유방암 세포의 세포주기 분포에 미치는 영향을 나타내는 것이다.
도 7a는 세포 이동에 대한 LMT356의 영향을 18 시간 동안 다양한 용량에 대하여 상처 치유 분석을 수행하여 시험한 결과이고, 도 7b는 LMT356의 유방암 세포에 대한 침윤 억제 효과를 나타내는 분석 결과이다.
도 8은 본 발명에 따른 베르베논 유도체의 MDA-MB231 세포에 대한 침윤 억제 효과를 나타내는 분석 결과이다.
도 9는 본 발명에 따른 베르베논 유도체의 4T1 세포에 대한 침윤 억제 효과를 나타내는 분석 결과이다.
도 10a 및 도 10b는 LMT356을 투여한 마우스의 종양 체적이 비히클-투여 마우스의 종양 체적보다 현저히 낮다는 것을 나타내는 결과이며, 도 10c는 LMT356-투여군이 비히클-투여군에 비해 종양의 중량이 낮다는 것을 나타내는 결과이다.
도 11a 및 도 11c는 유방암 세포를 주사하여 키운 마우스로부터 분리된 폐에 대한 조직학적 분석 결과 및 LMT356 투여군이 비히클 투여군에 비해 종양의 크기가 현저히 감소된 것을 확인한 결과이며, 도 11b는 종양 결절의 수도 LMT356 투여군에서 감소한 것을 나타내는 결과이다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐 원자, 히드록시기, C1 내지 C3 저급알킬기, C1 내지 C3 저급알콕시기, 아미노기, C1 내지 C3 저급알킬아민기, C1 내지 C3 저급알킬디아민기, 탄소수 5 내지 8의 방향족환, 탄소수 5 내지 8의 지방족환, 고리원자수 5 내지 8의 헤테로방향족환, 
및 
로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 N, O 또는 S원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자이고,
(
)은 이중결합 또는 단일결합을 의미하며,
(
)은 입체화학에 상관없이 여하한 타입의 결합을 의미한다.
상기 화학식 1에 속하는 화합물군 중에 바람직하기로는 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐 원자, 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 아미노기, 탄소수 5 내지 6의 방향환, 탄소수 5 내지 6의 시클릭환, 탄소수 5 내지 6의 헤테로 방향환으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 보다 바람직하게는 수소원자, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐 원자, 히드록시기, 메틸기, 메톡시기, 페닐기, 피롤기, 피리딘기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기인 화합물군이며; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 N, O 또는 S원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자, 보다 바람직하게는 탄소원자 또는 N원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자인 화합물 군이다.
상기 화학식 1에 속하는 화합물군 중에 바람직한 화합물로서,
(1S,5R)-4-(3-메톡시-4,5-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2온(2a);
(1R,5S)-4-((E)-3-메톡시-4,5-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(2b);
(1S,5R)-4-(3,4-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(2c);
(1R,5S)-4-((E)-3,4-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (2d);
(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3a);
(1R,5S)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3b);
(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3c);
(1R,5S)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3d);
(2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-디메틸-4-옥소비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)비닐)-3-메톡시-1,2-페닐렌 비스(2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트)(4); 및
(2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-디메틸-4-옥소비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)비닐)-3-메톡시-1,2-페닐렌 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트).2히드로클로라이드(5)를 들 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에 속하는 화합물군 중에 더욱 바람직한 화합물로서, 하기에서 표현된 화합물들 중 하나를 들 수 있다.
[화학식 2] [화학식 3] [화학식 4]
(3c) (3a) (5)
[화학식 5] [화학식 6]
(3d) (3b)
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성질체 혼합물 및 각각의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체, 예컨대, 화학식 1로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 1로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예컨대 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 시트르산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 예컨대, 대한민국 등록특허공보 제10-1459612호에 개시된 방법으로 제조될 수 있으며, 하기의 반응식에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있다.
[반응식]
상용으로 구입이 가능한 (1S)-(-)-베르베논 (1)을 염기 조건하에 하이드록실-스티릴기를 갖는 벤즈알데히드체 유도체들과 축합반응을 수행한 후에 (2a-2d)산으로 탈보호화 반응을 수행하여 알콜기 또는 브로모 치환기 또는 페놀성 기능기를 갖는 다양한 베르베논 유도체 (3a-3d)들을 제조할 수 있다. 또한, 상기 (3a-3d)으로부터 베르베논 유도체 (4)를, 상기 (4)로부터 베르베논 유도체 (5)를 순차적으로 제조할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 퇴행성 뇌질환을 치료하는 효과, 또는 재관류 치료제와 함께 병용으로 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환을 치료하는 효과가 있다고 알려져 있으나, 암에 대한 치료 효과는 알려진 바 없다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체는 상기 암 세포주의 세포사멸을 유도하는 항암 효능을 나타내며, 정상 세포에 심각한 자극을 가한다거나 유해한 작용을 유발함이 없이 안정하게 사용될 수 있는 이점이 있다.
이에 따라, 상기 베르베논 유도체는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체는 암 세포에 대하여 S 기에서의 세포주기 정지 및 세포사멸을 유도할 수 있음을 구체적인 실험예에 의해 확인하였다. 또한, 상기 본 발명의 화합물들은 암 세포의 전이 및 침윤을 저해할 수 있다.
본 발명에서 "암"은 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 아폽토시스(apoptosis)의 균형이 깨지는 경우 세포가 과다증식하게 되어 발병하는 질병을 총칭한다. 이러한 비정상적인 과다증식 세포들은 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침윤하여 종괴를 형성할 수 있으며 체내의 정상적인 구조의 파괴나 변형을 유발할 수 있는데, 이러한 상태를 통칭하여 암이라고 한다.
일반적으로 종양(tumor)이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자란 덩어리를 의미하며, 종양은 양성 종양(benign tumor)과 악성 종양(malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 악성 종양은 양성 종양에 비해 성장 속도가 매우 빠르며 주변 조직에 침윤하면서 전이(metastasis)가 일어나 생명을 위협하게 된다. 이러한 악성 종양을 통상적으로 '암(cancer)'이라 한다.
본 발명에서 상기 암의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 비제한적인 예로 대장암, 결장암, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 신장암, 위암, 전립선암, 유방암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 방광암 및 혈액암 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 암 세포의 성장 억제, 침윤(invasion) 억제 또는 전이(metastasis) 억제 효과를 나타낸다.
본 발명의 일 실시예에서는, 상기 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체의 대표적인 암으로서 유방암 세포주인 MDA-MB231, 4T1, DMA-MB453, SKBR3, MCF-7 및 HCC1143에 대한 세포증식 억제 효과, 침윤(invasiton) 억제 효과 및 전이 억제 효과를 구체적으로 확인하였다. 또한, 대장암 세포주인 LOVO1, DLD1, CACO2, CT26 및 HT29에 대한 세포증식 억제 효과, 폐암 세포주인 A549, NCI-H460, H1975 및 H1299(L)에 대한 세포증식 억제 효과 및 췌장암 세포주인 BxPC3, Panc1 및 CFPAC1에 대한 세포증식 억제 효과를 확인하였다.
본 발명에서 "예방"은 본 발명의 상기 약학 조성물을 개체에 투여하여 암의 발명을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하여 암의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체는 상기 약학 조성물에 바람직하게는 0.1 내지 500 ㅅM로 함유될 수 있고, 보다 바람직하게는 1 내지 100 ㅅM로 함유될 수 있다.
상기 범위 내에서 상기 화합물을 적절한 양으로 사용하면 경제적이면서도 항암 효과가 충분히 발휘되어 본 발명의 목적을 달성하기에 보다 적합해지는 이점이 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 "약학적으로 허용 가능"하다는 것은, 이를 투여시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명에서, 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴(Amylopectin), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 젤라틴(Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트(Dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산마그네슘(Magnesium stearate), 스테아르산 칼슘(Calcium stearte), 스테아릴 푸마르산 나트륨(Sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스(Polyethylene glycol wax) 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
상기 비경구 제제의 비제한적인 예로는 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 보다 구체적으로 본 발명의 상기 약학 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 오일, 식물성 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 상기 약학 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 보다 바람직한 효과를 위한 투여량은, 바람직하게는 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 5 g/kg, 가장 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg일 수 있다. 이때, 상기 약학 조성물 내 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 0.1 내지 500 ㅅM, 바람직하게는 1 내지 100 ㅅM인 것이 바람직하다. 본 발명의 상기 약학 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 않으며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.
상기 비경구 투여하는 방법으로는, 예를 들어 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내주사, 자궁내 경막주사, 뇌혈관내 주사 또는 흉부내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 바람직하게는 경구 투여되거나 주사 투여될 수 있으며, 보다 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 사람 또는 동물용으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 베르베논 유도체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 전이 억제용 약학조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐 원자, 히드록시기, C1 내지 C3 저급알킬기, C1 내지 C3 저급알콕시기, 아미노기, C1 내지 C3 저급알킬아민기, C1 내지 C3 저급알킬디아민기, 탄소수 5 내지 8의 방향족환, 탄소수 5 내지 8의 지방족환, 고리원자수 5 내지 8의 헤테로방향족환, 
및 
로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 N, O 또는 S원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자이고,
(
)은 이중결합 또는 단일결합을 의미하며,
(
)은 입체화학에 상관없이 여하한 타입의 결합을 의미한다.
본 발명의 암의 전이 억제용 약학조성물은 상기 암 치료 또는 예방용 약학 조성물에 대한 내용을 전용한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 베르베논 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐 원자, 히드록시기, C1 내지 C3 저급알킬기, C1 내지 C3 저급알콕시기, 아미노기, C1 내지 C3 저급알킬아민기, C1 내지 C3 저급알킬디아민기, 탄소수 5 내지 8의 방향족환, 탄소수 5 내지 8의 지방족환, 및 고리원자수 5 내지 8의 헤테로방향족환, 
및 
로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 N, O 또는 S원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자이고,
(
)은 이중결합 또는 단일결합을 의미하며,
(
)은 입체화학에 상관없이 여하한 타입의 결합을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 상기 암 치료 또는 예방용 약학 조성물에 대한 내용을 전용한다.
본 발명에서 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 건강기능식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다.
상기 식품의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 비제한적인 예로는, 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 또는 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 건강기능식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비제한적인 예로 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 들 수 있다. 상기 첨가되는 추가 성분의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴삼 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 박에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 천연 과일 주스, 과일 음료 또는 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 사용되거나 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가물의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.01 내지 99% 중량으로 포함한다. 그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
또한, 본 발명은 암 예방 또는 개선 효과를 갖는 상기 화학식 1의 구조를 갖는 베르베논 유도체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 식품첨가제를 제공한다.
본 발명의 식품첨가제는 상기 암 치료 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 대한 내용을 전용한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
시약 및 기기
시약급(1S)-(-)-베르베논(verbenone), 알데히드(aldehydes), 메틸클로로메틸에테르(methylchloromethylether; MOM-Cl), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine; DIPEA), 수산화 칼륨(potassiumhydroxide; KOH), 및 소듐 메톡시드(sodium methoxide; NaOCH3)을 시중 구입하고 모든 시약 및 용매는 고순도로 구입사용하였고 수산화 칼슘으로 증류한 디클로메탄을 제외하고 추가 정제과정없이 바로 사용하였으며, 별다른 언급이 없는 한, 반응은 진공-처리된 건조 유리용기(vacuum-flame dried glassware)에서 건조 질소 대기하에서 수행되었다. 박층 크로마토그래피법(Thin-layer chromatography; TLC)은 UV로 시각화하는 실리카겔(Merck silica gel 60 F254)을 사용하고 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(E.Merck silica gel, 70-230, 230-400mesh)을 사용하였다. 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼은 기기(Varian)으로 500 MHz에서 측정하였고 화학적 이동(Chemical shift)은 내부 표준시약(CDCl3:d7.26ppm)으로 사용한 TMS(tetramethysilane)로부터 이동을 ppm으로 기록하고 결합상수(coupling constant)를 헤르츠(hertz)로 기록하였다. 다중도(Multiplicity)는 하기와 같은 약어를 사용하였다:singlet(s), doublet(d), doublet of doublet (dd), doublet of doublet of doublet(ddd), triplet(t), triplet of doublet(td), doublet of triplet(dt), quartet(q), multiplet(m) 및 broad(br). 우태아 혈청(Fetal bovine serum; FBS)은 회사(Hyclone, Logan, UT)에서 구입하여 사용하고 배양액 (neurobasal medium, NBM) 및 보충제(B27 supplement)는 회사(Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 구입하여 사용하였다. 모든 화학물질 및 시약은 회사(SigmaAldrich, St. Louis, MO)에서 구입하여 사용하였다.
실시예 1. (1S,5R)-4-(3-메톡시-4,5-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2온(2a)화합물의 제조
3,4-디히드록시-5-메톡시벤즈알데히드(2.00 g, 11.9 mmol) 및 무수 DCM(20.0 ㎖)의 혼합용액에 DIPEA(4.92 ㎖, 28.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 클로로메틸메틸에테르 (2.16 ml, 28.6 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 컬럼크로마토그래피(n-Hex : EtOAc = 1 : 1)로 화합물을 분리하여 무색의 시럽과 같은 3-메톡시-4,5-비스(메톡시메톡시)벤즈알데하이드를 수득하였다(2.76 g, 수율: 90.4 %). (1S)-(-)-Verbenone 1a(1.35 g, 8.96 mmol)를 3-메톡시-4,5-비스(메톡시메톡시)벤즈알데히드(2.76 g, 10.8 mmol)와 MeOH(20.0 ml) 중에서 교반하고 KOH(1.01 g, 17.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압농축시켰다. 상기 화합물을 칼럼크로마토그래피(n-헥세인 : EtOAc = 1 : 1)로 분리하여 하기 물성치를 나타내는 황색 시럽 형태의 (1S,5R)-4-(3-메톡시-4,5-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2온(2a)[(1S,5R)-4-(3-methoxy-4,5-bis(methoxymethoxy)styryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-en-2-one (2a)]를 수득하였다(2.90 g, 수율 83.3 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 6.94 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.50 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.50 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.10 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 5.50, 9.00 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 1.59, 5.69 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.01 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 203.92, 164.02, 153.63, 151.19, 136.64, 134.76, 132.10, 126.91, 122.43, 108.91, 104.88, 98.37, 95.33, 58.19, 57.11, 56.07, 52.70, 43.78, 39.93, 26.70, 22.11; MS(ES, [M+H]+): m/z= 389.
실시예 2. (1R,5S)-4-((E)-3-메톡시-4,5-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(2b)의 제조
상기 2a 화합물의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 하기 물성치를 나타내는 황색 시럽 형태의 (1R,5S)-4-((E)-3-메톡시-4,5-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(2b)[(1R,5S)-4-((E)-3-methoxy-4,5-bis(methoxymethoxy)styryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-en-2-one (2b)]를 수득하였다(수율 75.6 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 6.92 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.77 (d, J = 1.7Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.98 (s, 3H):
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 204.0, 164.1, 153.5, 151.0, 136.4, 134.8, 132.0, 126.8, 122.3, 108.6, 104.6, 98.2, 95.1, 58.0, 57.0, 55.9, 52.7, 43.5, 39.8, 31.4, 26.6, 22.0
실시예 3. (1S,5R)-4-(3,4-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(2c)의 제조
상기 2a 화합물의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 하기 물성치를 나타내는 황색 시럽 형태(겔 타입)의 (1S,5R)-4-(3,4-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(2c)[(1S,5R)-4-(3,4-bis(methoxymethoxy)styryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-en-2-one(2c)]를 수득하였다(수율 83 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.31 (s, 1H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 6.86 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.10 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 2.88 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.01 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 204.00, 164.31, 148.24, 147.50, 134.53, 130.68, 126.17, 122.19, 116.56, 115.23, 95.49, 58.20, 56.26, 52.70, 43.79, 39.95, 26.74, 22.13; MS(ES, [M+H]+): m/z= 359.
실시예 4. (1R,5S)-4-((E)-3,4-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (2d)의 제조
상기 2a 화합물의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 하기 물성치를 나타내는 황색 시럽 형태의 (1R,5S)-4-((E)-3,4-비스(메톡시메톡시)스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(2d)[(1R,5S)-4-((E)-3,4-bis(methoxymethoxy)styryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-en-2-one (2d)]를 수득하였다(수율 88.1 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.28 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.83 (d, J = 16.50 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.50 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.68 (t, J = 5.50 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 9.50 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 0.97 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 203.88, 164.23, 148.16, 147.41, 134.45, 130.58, 126.05, 122.11, 116.48, 115.15, 95.39, 58.09, 56.15, 52.58, 43.68, 39.83, 26.63, 22.02;
실시예 5. (1S,5R)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3a)(LMT356; 화학식 3)의 제조
MeOH (37.4 ml) 중에 2a 화합물(2.90 g, 7.47 mmol)을 교반한 용액에 10 % HCl을 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 최종 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-Hex : EtOAc = 1 : 1)로 정제 및 분리하여 하기 물성치를 나타내는 황색 고체상의 (1S,5R)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3a)[(1S,5R)-4-(3,4-dihydroxy-5-methoxystyryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-en-2-one (3a)]를 수득하였다(1.40 g, 수율 62.4 %).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 6.82 (d, J = 16.50 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.50 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.71 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.09 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 5.59, 9.35 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 1.71, 5.75 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.02 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 204.92, 165.07, 147.23, 144.24, 135.54, 134.13, 128.07, 125.50, 121.62, 108.63, 58.08, 56.25, 53.12, 43.75, 40.18, 26.78, 22.16;
HRMS 계산치 C18H20O4 (M+H) 301.1440, 측정치 301.1453;
HPLC 분석결과: (방법 1) 100% (tR= 3.46 min).
실시예 6. (1R,5S)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3b)(LMT356R; 화학식 6)의 제조
상기 실시예 5(3a 화합물의 제조방법)와 유사한 방법을 이용하여 하기 물성치를 나타내는 황색 고체상의 (1R,5S)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3b)[(1R,5S)-4-(3,4-dihydroxy-5-methoxystyryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-en-2-one (3b)]를 수득하였다(수율 92.1 %).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) d 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (m, 3H), 6.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.99 (s, 3H);
13C-NMR (CDCl3, 125MHz) d 205.6, 165.7, 147.4, 144.4, 135.9, 134.5, 127.7, 125.1, 121.2, 108.6, 102.6, 57.9, 56.2, 53.3, 43.7, 40.3, 26.7, 22.0
실시예 7. (1S,5R)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3c)(LMT355; 화학식 2)의 제조
상기 실시예 5(3a 화합물의 제조방법)와 유사한 방법을 이용하여 하기 물성치를 나타내는 황색 고체상의 (1S,5R)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3c)[(1S,5R)-4-(3,4-dihydroxystyryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-en-2-one (3c)]를 수득하였다(수율 84 %):
mp 68-70 ℃;
[α]20 D-208.6˚ (c 1.0, MeOH);
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.13 (s, 1H), 6.70-6.96 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 3.12 (t, J = 5.50 Hz, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.14 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.00 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d 206.39, 166.93, 146.23, 144.51, 136.47, 128.75, 124.62, 121.91, 120.72, 115.38, 113.17, 60.55, 58.04, 53.84, 44.01, 40.55, 26.78, 22.12;
HRMS 계산치 C17H18O3(M-H) 269.1178, 측정치 269.1169;
HPLC 분석결과: (방법 1) 100% (tR=3.47 min).
실시예 8. (1R,5S)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3d)(LMT355R; 화학식 5)의 제조
상기 실시예 5(3a 화합물의 제조방법)와 유사한 방법을 이용하여 하기 물성치를 나타내는 황색 고체상의 (1R,5S)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온(3d)[1R,5S)-4-(3,4-dihydroxystyryl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-en-2-one (3d)]를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) d 7.13 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.00 (s, 3H);
13C-NMR (CDCl3, 125MHz) d 206.9, 167.4, 146.3, 144.6, 136.8, 128.7, 124.5, 121.9, 120.5, 115.4, 113.3, 58.0, 54.1, 44.0, 40.7, 26.8, 22.1
실시예 9. (2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-디메틸-4-옥소비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)비닐)-3-메톡시-1,2-페닐렌 비스(2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트)(4)의 제조
상기 3a 화합물(2.95 g, 9.81 mmol) 및 무수 DCM(15 mL)의 혼합물을 질수 하에 둥근바닥 플라스크(RBF)에 넣고, EDCl(5.64 g, 29.43 mmol), L-Boc-발린(6.39 g, 29.43 mmol) 및 DMAP(559.2 mg, 4.91 mmol)을 첨가하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 실온에서 3 시간 후, 휘발성 유기용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산 : EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 황색의 (2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-디메틸-4-옥소비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)비닐)-3-메톡시-1,2-페닐렌 비스(2-((털트-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트(4)[(2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-dimethyl-4-oxobicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl)vinyl)-3-methoxy-1,2-phenylene bis(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoate) (4)](5.37g, 수율 78.4 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) d 6.97 (brs, 2H), 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.34 (d, J = 9.0 Hz, NH, 1H), 5.14 (d, J = 9.0 Hz, NH, 1H), 4.23 - 4.50 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.91 - 2.95 (m, 1H), 2.73 - 2.75 (m, 1H), 2.32 - 2.40 (m, 2H), 2.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (brs, 18H), 1.01 - 1.09 (m, 12H):
13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) d 204.0, 169.9, 169.4, 163.6, 155.9, 155.6, 152.4, 143.5, 134.7, 133.5, 132.0, 128.5, 123.3, 114.3, 108.0, 80.0, 79.9, 59.1, 58.4, 58.2, 56.1, 52.9, 43.6, 39.9, 31.1, 30.8, 28.3, 26.7, 22.1, 19.2, 19.1, 17.7, 17.1.
실시예 10. (2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-디메틸-4-옥소비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)비닐)-3-메톡시-1,2-페닐렌 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트).2히드로클로라이드(5)(LMT1154; 화학식 4)의 제조
상기 4 화합물(5.35g, 7.66mmol) 및 2N HCl/Et2O(50mL)의 플라스크에 충전하고, 반응이 완료될 때까지 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 수득된 고체를 여과한 후, Et2O로 분쇄하여 황색 고체를 수득하고, 이를 여과하고 진공건조시켜 담황색 고체상의 (2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-디메틸-4-옥소비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)비닐)-3-메톡시-1,2-페닐렌 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트).2히드로클로라이드(5)[(2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-dimethyl-4-oxobicyclo[3.1.1] hept-2-en-2-yl)vinyl)-3-methoxy-1,2-phenylene bis(2-amino-3-methylbutanoate).2HCl(5)]을 수득하였다(4.29g, 수율 97.9 %).
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.00 (brs, 6H), 7.48 (m, 1H), 7.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.38 ?? 2.43 (m, 2H), 1.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.08 ?? 1.14 (m, 12H), 0.91 (s, 3H):
13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) d 203.1, 167.2, 166.8, 164.6, 152.3, 142.7, 136.2, 134.0, 131.0, 129.6, 123.13, 123.08, 114.6, 109.8 58.0, 57.4, 57.35, 57.0, 56.9, 52.5, 43.2, 30.0, 26.7, 22.3, 18.9, 18.3, 18.2, 17.7.
실험예
상기 실시예의 화합물들을 문헌에 개시된 방법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다(Zhang Z, Zhang RL, Jiang Q, Raman SB, Cantwell L, Chopp M. A new 래트model of thrombotic focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 1997 Feb;17(2):123-35).
시료의 준비
세포 배양배지는 WELGENE Inc.(Daegu, Korea)에서 입수하였다. 인간 재조합 TNF-α는 R & D systems(Minneapolis, MN)에서 구입하였고, protease inhibitor cocktail은 Roche(Mannheim, Germany)에서 구입하였다. actin, ERK, NF-κB, p65, p-Akt 및 p-ERK에 대한 항체는 Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA)에서 구입하였다. Akt, PARP, 카스파제-3 및 MMP-9에 대한 항체는 Abcam(Cambridge, UK)에서 입수하였다. 유전자 클로닝을 위한 모든 프라이머와 발현벡터 제작을 위한 물질은 Cosmogenetech(Seoul, Korea)에서 얻었고, DNA sequencing은 같은 회사에서 수행되었다. 모든 시약은 달리 명시되지 않는 한 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 입수하였다.
세포배양
MDA-MB231, MDA-MB453, MCF-7, HCC-1143, 4T1, SKBR3, HEK293T 및 MCF10A 세포를 American Type Culture Collection(Manassas, VA)로부터 입수하였다. 입수된 세포들은 10 % FBS(fetal bovine serum) 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI1640 또는 DMEM에서 유지시켰다. MCF10A 세포는 5 % 말 혈청 및 20 ng/ml EGF, 10 ㎍/ml 인슐린, 0.5 ㎍/ml 하이드로코르티존(hydrocortisone) 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM/F12에서 유지시켰다. 상기 세포들은 5 % CO2가 포함된 가습 챔버에서 37 ℃에서 배양하였다.
세포 성장 어세이(Cell growth assay)
MDA-MB231, MDA-MB453, MCF-7, HCC-1143, SKBR3(4000 cells/well) 및 4T1(3000 cells/well)을 96-웰플레이트에 시딩한 후, 완전배양배지에서 정해진 시간 동안 LMT356으로 처리하였다. 세포성장은 제조사의 지시에 따라 Cell Counting Kit-8(CCK-8; Dojindo Molecular Technologies, Inc.(Rockville, MD))을 사용하여 측정하였다. 세포를 2 시간 동안 10 ㎕ CCK-8 용액과 함께 배양한 후, 마이크로 플레이트 판독기를 사용하여 각 웰의 흡광도를 450 nm에서 측정 하였다.
세포 주기 분석(Cell cycle analysis)
세포주기 분포와 세포사멸은 propidium iodide(PI) 염색법을 이용한 FACS 분석으로 DNA 함량을 측정하여 결정하였다. MDA-MB231 세포를 6-웰플레이트에 5 x 105 cells/well의 밀도로 도말하였다. 다음날 세포를 3일 연속 24 시간마다 10 μM의 LMT356으로 처리하였다. 부착세포 및 부유세포 모두를 수확하고 차가운 PBS로 세척한 후, 세포주기 분석을 진행하였다. 간단히 말하면, 상기 세포들을 100% 에탄올로 고정시키고 얼음에서 1 시간 동안 저장하였다. 고정된 세포를 3,000 rpm에서 5 분간 원심분리하고 PBS로 세척하였다. 1 mg/ml propidium iodide와 100 μg/ml RNase A로 현탁시킨 세포를 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 셀 퀘스트 프로(Cell Quest Pro) 소프트웨어가 장착된 FACS Calibre 장비(BD Biosciences)를 사용하여 상기 세포들의 주기를 분석하였다.
LDH 어세이
혈장-막 손상 세포로부터 배양 배지로 방출된 LDH의 양을 측정함으로써 세포 독성을 정량적으로 평가하였다. 배양액으로의 LDH 방출은 제조자(Takara Bio Company, Shiga, Japan)의 지침에 따라 세포독성 검출 키트를 사용하여 검출하였다. 요약하면, 세포를 10 % FBS 함유 RPMI 배지가 있는 96-웰플레이트에 접종하고 24 시간 동안 성장시켰다. 이어서, 세포를 24 시간 또는 48 시간 동안 LMT356을 함유한 무혈청 RPMI 배지 200 ㎕와 함께 배양하였다. 비히클(DMSO)으로 처리된 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 비히클 처리된 세포의 일부를 1 % Triton-X-100 완충액으로 용해(lysed)하고 양성 대조군 또는 높은 대조군으로 사용하였다. 마이크로타이터 플레이트를 250 x g에서 10 분간 원심분리 한 다음, 100 μl의 상등액을 다른 96 웰플레이트에 옮기고 100 μl의 반응 혼합물을 가하였다. 실온에서 30 분 배양 후, 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 상대 활성 LDH (%)는 ([A] 샘플 - [A] 음성 대조군) / ([A] 높은 대조군 - [A] 음성 대조군)) × 100 %에 의해 계산되었다.
상처 치유 어세이(Wound healing assay)
5 × 105 세포를 6-웰플레이트에 시딩하였다. 세포의 confluent층을 피펫 팁으로 긁어낸 후 배지로 세척하여 부유세포를 제거하였다. 세포를 상이한 농도의 LMT356과 함께 배양하고, 상처로의 세포 이동의 이미지를 지시된 시간에 포착하였다. 상처 봉합의 백분율은 다음과 같이 계산하였다: 100 × (원래 상처의 면적 - 상처의 남은 면적) / 원래 상처의 면적.
이동 및 침윤 어세이(Migration and invasion assay)
이동(migration) 분석을 위해 무혈청 배지에 넣은 2 × 104 세포를 인서트(8-μm 공극 크기; Corning Inc.)의 상단 챔버에 넣었다. 침윤(invasion) 분석을 위해 인서트의 상부 챔버를 1 : 6으로 희석한 Matrigel(Invitrogen, Carlsbad, CA) 20 μl로 코팅하고 인큐베이터에서 겔을 응고시켰다. 그런 다음 무혈청 배지에 넣은 2 × 104 세포를 상단 챔버에 넣었다. 상부 챔버의 세포를 LMT356으로 처리하였다. 10 % FBS을 함유하는 배지를 하부 챔버에 첨가하였다. MCF10A 세포는 5 % 말 혈청을 함유하는 DMEM/F12에서 24 시간 동안 유지시킨 후, 이동 및 침윤 분석을 위해 성장 인자-함유 배지를 적용하였다. 트랜스웰 플레이트를 5 % CO2가 포함된 가습 챔버에서 37 ℃에서 24 시간 동안 배양했다. 상부 막에 남아있는 세포를 면봉으로 제거하고, 막을 통해 이동 또는 침윤한 세포를 4 % 파라 포름알데히드 용액에 고정시킨 다음, Hemacolor Rapid staining(Merk, Darmstadt, Germany)으로 염색하고, 현미경으로 계수하였다.
Crosslinking 실험
MDA-MB231 세포를 1 x 106 cells/well로 6 개의 웰플레이트에 시딩하였다. 2 일 후, 세포를 LMT356으로 6 시간 동안 처리하고, PBS로 3 회 세척한 후, 1 mM BS3 (Thermo Fisher Sci. Waltham, MA)이 들어간 PBS로 배양하였다. 반응을 100 mM Tris로 급냉시킨 후, 세포를 RIPA 완충액으로 용해시키고, 15000 rpm에서 15 분간 원심분리하여 정제한 다음 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏팅에 적용하였다.
이종이식 모델(Xenograft model)
모든 동물실험 및 검사는 고려대학교 동물실험 관리위원회 (KUIACUC-20150406-2)의 승인을 받아 수행되었다. 5 주령의 암컷 NOD/SCID 마우스를 KOATECH(평택, 한국)에서 구입하였다. 동물들은 개별적으로 통풍이 되는 케이지 시스템에서 특정 병원균이 없는 조건 하에 보관되었다. MDA-MB231 세포(1 × 106 세포)를 상기 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 1 일 후, 마우스를 무작위로 6 마리의 마우스로 구성된 2 그룹으로 나누었다. 한 그룹은 실험이 끝날 때까지 매일 LMT356(10 mg/kg)으로 복강 내 주사하고, 다른 그룹은 비히클(5 % DMSO 및 10 % 크레모포어가 함유된 식염수)로 처리하였다. 종양 직경은 3 mm 이상이 될 때부터 측정하였고 종양 체적은 0.5 × 길이 × 폭2로 계산되었다. 종양의 부피가 ~ 2 cm3에 도달하면 마우스를 마취하여 수술로 종양을 절제한 후 무게를 재었다.
폐 전이 모델은 NOD/SCID 마우스에 MDA-MB231 세포(1 x 106 세포)를 측부꼬리 정맥주사하여 준비되었다. 두 그룹으로 나누어진 마우스에게 매일 비히클 또는 LMT356(10 mg/kg)을 주입하였다. 45 일째에, 마우스를 희생시키고 폐를 4 % 파라 포름 알데히드 용액으로 고정시킨 후 조직학적 분석을 진행하였다. 폐 절편(5 ㎛)을 유리 슬라이드 위에 올려놓고 헤마톡실린과 에오신 염색을 시행하였다. 각각의 그룹에 대한 대표 사진을 찍었고 전이성 종양 결절을 계수했다. 종양적하(tumor burden)는 전체 폐 영역에 대한 종양이 있는 폐 영역의 백분율로 계산되었다.
통계분석
통계 분석은 unpaired student의 t-test 또는 PRISM4 소프트웨어(GraphPad)를 이용한 편도 분석으로 수행되었다. 그룹 평균은 Student 's t-test 또는 일원 분산 분석(ANOVA)을 수행한 후 Bonferroni의 다중 비교 테스트로 비교하였다. 모든 데이터는 평균 ± S.E로 표현되었다. 모든 실험은 별도로 명시하지 않는 한 적어도 세 번 수행하였다.
실험예 1: 베르베논 유도체는 경미한 세포독성 및 세포주기 정지에 의해 유방암 세포의 증식을 억제한다
실험예 1-1: 베르베논 유도체의 유방암 세포 성장 억제 효과
먼저 본 발명에 따른 베르베논 유도체의 항암 활성을 조사하기 위해 다양한 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 스크리닝하였다.
도 1은 베르베논 유도체의 MDA-MB231 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 베르베논 유도체의 MDA-MB453 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 베르베논 유도체의 4T1 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
상기 도 1 내지 도 3의 결과를 통해, 본 발명에 따른 베르베논 유도체가 다양한 유방암 세포에 대하여 성장 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 특히, 실험한 베르베논 유도체 중에서 LMT356가 암세포의 증식을 강력히 억제하는 것으로 나타났다.
실험예 1-2: LMT356의 유방암 세포 성장 억제 효과
LMT356이 다양한 유방암 세포에 대하여 보편적인 성장 억제 효과를 나타내는지를 알아보기 위해 세포성장 분석을 수행했다. 다양한 유방암 세포를 각각 24, 48 및 72 시간 동안 상이한 농도의 LMT356에 노출시킨 후, 상기 암 세포 성장에 대한 LMT356의 영향을 CCK-8 분석으로 관찰하였다.
도 4는 LMT356의 다양한 유방암 세포에서의 성장 억제 효과를 나타내는 그래프들이다. 세포성장 분석 결과, LMT356은 시간과 농도 의존적 방식으로 MDA-MB231, 4T1, MDA-MB453, SKBR3, MCF-7 및 HCC-1143의 유방암 세포의 성장을 억제했다.
실험예 1-3: LMT356의 다양한 암 세포에서의 성장 억제 효과
LMT356이 다양한 암 세포에 대하여 성장 억제 효과를 나타내는지를 알아보기 위해 세포성장 분석을 수행했다.
도 5는 LMT356의 대장암, 폐암, 췌장암 세포에 대한 성장 억제 효과를 나타내는 세포성장 분석 결과이다.
상기 도 5의 결과를 통해, LMT356은 유방암 세포 뿐만 아니라 대장암, 폐암, 췌장암 등 다양한 암 세포에 대하여 성장 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 1-4: LMT356의 유방암 세포에 대한 세포사멸 또는 세포주기 정지 유도 효과
베르베논 유도체가 세포독성을 유도하는지를 조사하기 위해, 세포의 사멸을 LDH 분석법으로 분석하였다.
도 6a는 LMT356의 처리에 의한 암 세포의 사멸을 LDH 분석법으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
상기 도 6a에 나타낸 바와 같이, 암세포를 48 시간 동안 5 및 10 μM의 LMT356으로 처리하는 경우 MDA-MB231에서는 각각 14.48 % 및 28.7 %, 4T1에서는 35.31 % 및 29.65 %, MDA-MB453에서는 25.53 % 및 31.07 %, MDA-MB453에서는 24.73 % 및 MCT-7에서 30.93 %의 세포독성을 나타내었다. 이러한 결과는 LMT356에 의한 유방암 세포의 성장 속도의 감소 조절이 세포사멸 또는 세포주기 정지에 기인함을 시사한다.
LMT356의 유방암 세포에 대한 성장 억제 효과가 세포사멸 또는 세포주기 정지에 기인하는 것인지를 확인하기 위해 세포주기 분석을 수행하였다. 즉, LMT356이 유방암 세포의 세포주기 분포에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.
이를 위하여, MDA-MB231 세포를 48 시간 동안 상이한 농도의 LMT356(5 및 10 μM) 또는 비히클 DMSO에 노출시켰다. 그리고, 상기 세포를 고정시키고 투과성으로 만들고 요오드화 프로피온(PI)으로 염색하여 DNA 내용물에 의해 결정된 세포주기의 각 단계에서 세포의 비율을 측정 하였다.
도 6b는 LMT356의 처리에 의한 암 세포의 사멸을 세포 cytometric 분석법으로 분석한 결과이다.
세포 cytometric 분석 결과, LMT356로 처리된 경우 대조군에 비해 sub G0 phase에 있는 MDA-MB231 세포의 비율이 3.22 % 증가하였다. 또한 5 μM과 10 μM 농도의 LMT356 처리로 S phase에 있는 세포의 비율이 2.61 %와 7.77 % 증가하였다.
이러한 결과들은 암세포에서 LMT356이 S 기에서의 세포주기 정지 및 세포사멸을 유도할 가능성이 있음을 나타낸다.
실험예 2: 베르베논 유도체는 삼중 음성 유방암 세포(TNBC)의 이동 및 침윤을 감소조절한다
실험예 2-1: LMT356의 TNBC 이동 및 침윤 억제 효과
대부분의 TNBC는 전이에 의한 유방암 사망의 주요 비율을 차지하는 매우 공격적인 성질을 가지고 있다.
세포 이동에 대한 LMT356의 영향을 18 시간 동안 다양한 용량에 대하여 상처 치유 분석을 수행하여 시험하였다. 구체적으로는 MDA-MB231, 4T1 및 MDA-MB453 세포를 매우 가까운 밀도로 배양하였다. 배양 단층을 노란색 팁으로 긁어서 상처를 입혔다. 세포를 3 번 세척하고 지시된 용량의 LMT356과 함께 배양하였다. 이미지는 0 시간과 18 시간에 캡처하였다.
도 7a는 세포 이동에 대한 LMT356의 영향을 18 시간 동안 다양한 용량에 대하여 상처 치유 분석을 수행하여 시험한 결과이다. 상기 도 7a의 오른쪽 그래프는 다양한 치료군에서 상처 봉합의 백분율을 정량적으로 나타낸 것이다.
상기 도 7a를 살펴보면, 2.5 μM 및 5 μM LMT356 처리 군의 상처 갭은 MDA-MB231, 4T1 및 MDA-MB453 세포의 미처리 군의 상처 갭보다 현저하게 더 컸다.
암 세포 침윤에 대한 약물의 억제 효과는 Transwell 침윤 어세이로 분석되었다. MDA-MB231 및 4T1 세포를 다른 농도의 LMT356으로 처리한 후, 상기 세포가 matrigel로 코팅된 트랜스웰 챔버로 침윤되도록 하였다. 침윤된 세포를 5 개의 고배율 현미경(high-power microscope) 필드에서 계수하고, 결과 카운트를 평균값으로 계산하였다. 트랜스웰 멤브레인을 통해 침윤한 세포의 수는 LMT356에 의해 용량 의존적으로 감소하였다(도 7b). 이 데이터는 LMT356이 유방암 세포의 운동성에 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
실험예 2-2: 다른 베르베논 유도체의 TNBC 이동 및 침윤 억제 효과
상기 LMT356 이외의 다른 베르베논 유도체의 암 세포 침윤에 대한 억제 활성을 조사하기 위해 다양한 유방암 세포에서의 침윤 억제 효과를 Transwell 침윤 어세이로 분석하였다.
도 8은 본 발명에 따른 베르베논 유도체의 MDA-MB231 세포에 대한 침윤 억제 효과를 나타내는 분석 결과이다.
도 9는 본 발명에 따른 베르베논 유도체의 4T1 세포에 대한 침윤 억제 효과를 나타내는 분석 결과이다.
상기 도 8 및 도 9의 결과를 통해, 본 발명에 따른 베르베논 유도체가 유방암 세포의 운동성에 영향을 미친다는 것을 확인하였다.
실험예 3: LMT356은 이종 이식 모델에서 유방암 세포의 종양 성장 및 폐 전이를 억제한다
LMT356은 유방 종양 성장을 억제한다
상기의 실험결과들과 in vivo 관련성을 조사하기 위해, MDA-MB231 세포를 면역 손상된 마우스의 옆구리에 이식하고 LMT356(10 mg/kg)을 마우스에 복강 내 주사로 매일 투여했다. LMT356을 투여한 마우스의 종양 체적은 42 일째에 측정한 비히클-투여 마우스의 종양 체적보다 현저하게 낮았다(도 10a 및 도 10b). 실험 종료시, 희생된 마우스로부터 종양을 모두 떼어내어 무게를 재었다. 도 10c에 도시된 바와 같이, LMT356-투여군이 비히클-투여군에 비해 종양의 중량이 현저하게 낮아, in vivo-이종이식 모델에서 LMT356이 종양 성장을 저해하는 것이 확인되었다.
LMT356은 MDA-MB231 유방암 세포의 전이를 억제한다
유방암 세포의 in vitro 침윤을 강력하게 차단하는 LMT356의 효과로 인해, 생체 내 전이를 억제하는 효과를 조사하게 되었다. MDA-MB231 세포를 NOD/SCID 마우스의 꼬리정맥에 주사한 후 LMT356를 투여하였다. 45 일 후, 희생된 마우스로부터 분리된 폐에 대한 조직학적 분석을 수행하여, LMT356 투여군이 비히클 투여군에 비해 종양의 크기가 현저히 감소된 것을 확인하였다(도 11a 및 도 11c). 도 11a는 45 일 동안 비히클 또는 10 mg/kg LMT356을 매일 주사한 마우스로부터 절제한 폐 부분의 이미지이다.
또한, 종양 결절의 수도 LMT356 투여군에서 감소하였다(도 11b).
상기 비히클 또는 LMT356 자체가 생쥐에 유해한 영향을 미치는지 여부를 조사하기 위해 동일한 시간 동안 암세포를 제거한 마우스에 시약을 적용하였다. 혈액 검사 및 철저한 해부학적 분석 결과 명백한 이상은 없었으며, 이는 이 시약이 잠재적으로 안전하다는 것을 의미한다.
종합하면 LMT356을 포함하는 본 발명에 따른 베르베논 유도체는 유방암을 포함하는 다양한 암의 전이와 성장을 억제한다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
Claims (23)
- 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학조성물로서,
상기 베르베논 유도체는,
(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3a);
(1R,5S)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3b);
(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3c);
(1R,5S)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3d); 및
(2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-디메틸-4-옥소비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)비닐)-3-메톡시-1,2-페닐렌 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트).2히드로클로라이드 (5); 중에서 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 암 치료 또는 예방용 약학조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 암 세포의 성장 억제, 침윤(invasion) 억제 또는 전이(metastasis) 억제 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 약학조성물. - 제1항에 있어서,
상기 암은 대장암, 결장암, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 신장암, 위암, 전립선암, 유방암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 방광암 및 혈액암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학조성물. - 제7항에 있어서,
상기 암은 유방암, 대장암, 폐암 또는 췌장암인 약학조성물. - 베르베논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 전이 억제용 약학조성물로서,
상기 베르베논 유도체는,
(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3a);
(1R,5S)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3b);
(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3c);
(1R,5S)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3d); 및
(2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-디메틸-4-옥소비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)비닐)-3-메톡시-1,2-페닐렌 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트).2히드로클로라이드 (5); 중에서 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 암의 전이 억제용 약학조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제9항에 있어서,
상기 암은 대장암, 결장암, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 신장암, 위암, 전립선암, 유방암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 방광암 및 혈액암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학조성물. - 제14항에 있어서,
상기 암은 유방암, 대장암, 폐암 또는 췌장암인 약학조성물. - 베르베논 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 베르베논 유도체는,
(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3a);
(1R,5S)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3b);
(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3c);
(1R,5S)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3d); 및
(2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-디메틸-4-옥소비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)비닐)-3-메톡시-1,2-페닐렌 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트).2히드로클로라이드 (5); 중에서 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제16항에 있어서,
상기 암은 대장암, 결장암, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 신장암, 위암, 전립선암, 유방암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 방광암 및 혈액암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물. - 제21항에 있어서,
상기 암은 유방암, 대장암, 폐암 또는 췌장암인 건강기능식품 조성물. - 베르베논 유도체를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품첨가제로서,
상기 베르베논 유도체는,
(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3a);
(1R,5S)-4-(3,4-디히드록시-5-메톡시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3b);
(1S,5R)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3c);
(1R,5S)-4-(3,4-디히드록시스티릴)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-엔-2-온 (3d); 및
(2S,2'S)-5-((E)-2-((1R,5S)-6,6-디메틸-4-옥소비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)비닐)-3-메톡시-1,2-페닐렌 비스(2-아미노-3-메틸부타노에이트).2히드로클로라이드 (5); 중에서 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 식품첨가제.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020180108221A KR102145416B1 (ko) | 2018-09-11 | 2018-09-11 | 베르베논 유도체를 포함하는 암 치료 또는 예방용 조성물 |
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| KR101715152B1 (ko) * | 2012-09-04 | 2017-03-13 | 한국생명공학연구원 | 아실 코에이:콜레스테롤 아실 트란스퍼라제의 저해활성을 갖는 화합물 및 이를 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101721068B1 (ko) * | 2015-01-30 | 2017-03-29 | 고려대학교 산학협력단 | 베르베논 유도체 및 재관류 치료제를 포함하는 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환 치료 또는 예방용 병용 제제 |
-
2018
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23, 5421-5425, 2013.* |
| Pharmaceutical Biology, 54(6), 1096-1107, 2016.* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR20200029772A (ko) | 2020-03-19 |
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