CN112513000A - 新型联苯衍生物化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新型联苯衍生物化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐。本发明的联苯衍生物化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐可通过破坏处于营养缺乏状态的细胞中的线粒体且诱导ATP的耗竭来诱导癌细胞死亡，所述营养缺乏状态是癌细胞的正常环境，例如葡萄糖缺乏状态。此外，它是一种Nm23‑H1/NDPK活性增强物质，可以抑制癌症的转移和生长，在抑制癌症转移以及预防、改善和治疗癌症方面显示优异的效果。

Description

新型联苯衍生物化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种新型联苯衍生物化合物及其用途，更特别地，涉及一种新型联苯衍生物化合物；一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含该新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药物学可接受的盐；一种治疗或预防癌症的方法，其包括施用药物组合物的步骤；一种用于抑制癌症转移的药物组合物，其包含该新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药物学可接受的盐；一种抑制癌症转移的方法，其包括施用药物组合物的步骤；一种用于预防或改善癌症的食品组合物，其包含该新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药物学可接受的盐，以及该联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
与正常细胞或神经元不同，实体癌细胞沿血管增殖。特别地，实体癌中心具有甚至远离血管扩散的特性。即，当实体癌细胞远离血管时，细胞会处于葡萄糖(glucose)或氧气供应不平稳的微环境条件中。在这样的逆境(stress)条件下，正常细胞或神经元不会增殖，但对于实体癌细胞，提高癌细胞生存能力的强大细胞防御信号通路被专门在癌细胞中表达的癌基因激活。癌基因(例如c-Myc和KRAS)引起的癌细胞的代谢变化会导致癌细胞发生特定的代谢突变，以致这些癌细胞可以适应各种肿瘤微环境的变化，例如缺氧和营养缺乏。因此，靶向这些代谢变化具有诱导癌细胞特异性细胞死亡的优势。另外，对于癌细胞，特别是实体癌细胞的生存，重要的是通过克服放置在葡萄糖(glucose)供应不平稳的条件下的细胞中的抗逆性来杀死癌细胞。在此过程中可以考虑靶向线粒体机制。
同时，癌症转移(肿瘤转移tumor metastasis)是决定癌症患者预后的最重要因素之一，也是癌症相关死亡的一个主要原因。尽管已经做出许多努力以通过癌症治疗，包括手术、放射疗法和化学疗法，使患者存活，但是仍在努力提高癌症患者的存活率。癌症转移研究领域是克服癌症的最后策略之一，对癌症转移抑制剂(肿瘤转移抑制剂cancermetastasis suppressor)的研究对于开发抑制癌症转移的药物至关重要。
Nm23是编码参与正常组织的发育和分化的蛋白质的基因，并且已经报道了Nm23在各种转移性细胞系中表达降低。通常，由150至180个氨基酸组成的Nm23蛋白包含亮氨酸拉链基序(leucine zipper motif)，并具有核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphatekinase，NDPK)活性。特别是已经发现Nm23-H1在癌症转移和其他各种细胞机制中起重要作用，例如细胞增殖、胚胎发育、分化和肿瘤形成。癌症转移通过多步骤的过程发生，其中原发肿瘤(primary tumor)组织中的癌细胞首先侵入血管，然后穿过血管，存活并在次级部位(secondary site)形成新的群落(colony)。已经发现Nm23，一种NDPK(核苷酸二磷酸激酶，nucleotide diphosphate kinase)，是一种利用ATP将NDP(UDP、GDP和CDP)转换为NTP(UTP、GTP和CTP)的蛋白质，也是一种调节细胞内NTP水平的酶。另外，已经发现Nm23-H1的过表达与癌细胞侵袭的减少密切相关。例如，WO1997-035024公开了通过对癌细胞施用包括NDPK和核苷类似物的酶的组合来治疗癌症的方法。
基于该发现，研究已经朝着提高Nm23的表达或用细胞可透过(cell permeable)的Nm23-H1处理细胞的方向进行。具体地，已经证实了用MPA(乙酸甲羟孕酮，medroxyprogesterone acetate)处理提高了Nm23-H1的表达水平。该现象被认为是一种通过MPA治疗来抑制癌症转移的机制。然而，由于用MPA治疗除了提高Nm23-H1的水平以外还导致了意想不到的细胞内应答，因此MPA尚未被用作药物。
发明内容
技术问题
本发明人进行了广泛的研究并且付出巨大的努力，开发了能够更有效地抑制癌症发展和转移的药剂，结果发现使用新开发的联苯衍生物可以预防癌症的发展，治疗已发展的癌症并抑制已发展的癌症的转移，从而完成本发明。
技术方案
本发明的一个目的是提供一种新型联苯衍生物化合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，该药物组合物包含新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的是提供一种用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括施用药物组合物的步骤。
本发明的又一个目的是提供一种用于抑制癌症转移的药物组合物，该药物组合物包含新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的是提供一种用于抑制癌症转移的方法，该方法包括施用药物组合物的步骤。
本发明的进而又一个目的是提供一种用于预防或改善癌症的食品组合物，其包含新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的进而又一个目的是提供联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
有利效果
根据本发明的式1新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐可通过在营养缺乏状态的细胞中破坏线粒体并诱导ATP耗尽来诱导癌细胞死亡，所述营养缺乏状态例如葡萄糖缺乏状态，被认为是癌细胞的正常微环境。此外，它是一种Nm23-H1/NDPK活性增强物质，可以抑制癌症转移和生长。因此，本发明的组合物不仅在预防、改善和治疗癌症方面，而且在抑制癌症转移方面均显示优异的效果。
附图简要说明
图1显示了在葡萄糖缺乏条件下使用实时细胞增殖试验评估本发明化合物的癌细胞杀伤作用的结果。
图2显示了通过检测由化合物处理引起的耗氧率(Oxygen consumption rate，OCR)变化来评估本发明化合物的线粒体抑制效果的结果。
图3显示了通过在用化合物处理后，使用四甲基罗丹明甲酯(TMRM)检测线粒体跨膜电位的氢离子梯度形成来评估本发明化合物的线粒体抑制效果的结果。
图4显示了用化合物处理后，在三维肿瘤球体模型中评估本发明化合物的抗增殖效果的结果。
图5显示了用组合物处理后，在三维肿瘤球体模型中评估本发明化合物和紫杉醇的组合的抗增殖效果的结果。
实施发明的最佳方式
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了下式1的新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0002922117910000041
其中，
L是-(CH2)-、-(C(＝O))-或-(CHOH)-；
R1至R4各自独立地为氢、羟基或C1至C3的烷氧基；
R1至R4中至少任何一个是羟基或C1至C3的烷氧基。
此处，所述的C1至C3的烷氧基为选自甲氧基、乙氧基和丙氧基构成的组中的任一种。
优选地，R1至R4是羟基或甲氧基。更优选地，R1至R4是甲氧基。
优选地，L是-(CH2)-或-(CHOH)-。
根据本发明的一个实施方式，式1化合物是选自以下化合物构成的组中的任一种：
Figure BDA0002922117910000042
根据本发明的式1所示化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，因此可以以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物或各非对映异构体存在。
例如，实施例1的化合物是光学异构体，并且可以以实施例1-1或实施例1-2的形式分离。
该异构体可以通过常规技术分离。例如，可以使用柱色谱法或HPLC通过拆分分离式1所示化合物。另外，可以使用具有已知构型的光学纯的起始原料和/或试剂来立体特异性地合成式1所示化合物的立体异构体。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在药学领域中通常使用的盐。盐的实例包括：与钙、钾、钠、镁等形成的无机离子盐；与盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等形成的无机酸盐；与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等形成的有机酸盐；与甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等形成的磺酸盐；与甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等形成的氨基酸盐；和与三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等形成的胺盐。然而，在本发明中指的盐的类型不限于以上列出的盐。
本发明的另一方面提供了一种用于制备式1的联苯衍生物化合物的方法。
更具体地，根据本发明的式1化合物的合成可以通过以下反应方案1所示的反应路线通过连续或会聚的合成路线来进行。
[反应方案1]
Figure BDA0002922117910000061
在以上反应1中，通过[1,1'-联苯]-3-甲醛衍生物与苯基溴化镁衍生物反应可以合成[1,1'-联苯]-3-基)(苯基)甲醇衍生物。在反应2中，在PCC和硅藻土的存在下，[1,1'-联苯]-3-基)(苯基)甲醇衍生物进行氧化反应可以合成酮衍生物。在反应3中，在Pd/C和H2存在下通过还原反应，可以从[1,1'-联苯]-3-基)(苯基)甲醇衍生物中除去羟基。在反应4-1或4-2中，酮衍生物与2-甲基-CBS-恶唑硼烷和BH3Me2S反应可以合成每种光学异构体。
根据本发明的一个实施方式，式1的联苯衍生物化合物可以根据反应方案中所示的顺序合成，但是也可以通过本文提出的方法或类似方法合成。因此，其合成路线不限于反应方案中所示的路线。起始原料是商业上可获得的，或者可以通过与下面所示的方法类似的方法来制备。
通过上述方法合成的联苯衍生物化合物或中间体的分离和纯化可以通过在制药领域中使用的任何合适的分离或纯化方法进行，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法、或这些方法的组合。
本发明的又一方面提供了一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，该药物组合物包含式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明中，所述癌症没有特别限制，只要其可以通过根据本发明提供的式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防即可。在一个实施例中，癌症可以是乳腺癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、骨癌、血液癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、骨髓癌、直肠癌、咽喉癌(throat cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、食道癌、胰腺癌、胃癌、舌癌、皮肤癌、脑瘤、子宫癌、头或颈癌、胆囊癌、口腔癌、结肠癌、肛门癌、中枢神经系统肿瘤、肝癌、大肠癌等。在另一个实施例中，癌症可以是乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、皮肤癌等。
根据本发明的一个实施方式，式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐是可抑制癌症转移和生长的一种Nm23-H1/NDPK活性增强物质。
因此，式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐不仅在癌症的预防或治疗方面表现出效果，还在抑制癌症转移方面表现出效果。
根据本发明的一个实施方式，式1的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐可通过在营养缺乏状态的细胞中破坏线粒体并诱导ATP耗尽来诱导癌细胞死亡，所述营养缺乏状态例如葡萄糖缺乏状态，被认为是癌细胞的正常微环境。此外，它是一种Nm23-H1/NDPK活性增强物质，可以抑制癌症转移和生长。
因此，式1的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐不仅在预防或治疗癌症方面表现出效果，还在抑制癌症转移方面表现出效果。
如本文所用，术语“治疗”是指通过施用联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐来改善或有益地改变癌症症状的任何活动。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐来抑制或延缓癌症的任何活动。
本发明的药物组合物可以包括基于组合物的总重量的0.001至80wt％，具体地0.001至70wt％，更具体地0.001至60wt％的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐，但不限于此。
对于给药，本发明的药物组合物除包含式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐之外，可进一步包含至少一种药学上可接受的载体。作为药学上可接受的载体，可以使用盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇或其中两种或更多种的混合物。如果必要，药物组合物可以包含其他常规添加剂，例如抗氧化剂、缓冲剂和抑菌剂。另外，药物组合物可通过进一步添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂配制成可注射制剂，例如水溶液剂、悬浮剂或乳剂，或丸剂，胶囊剂，颗粒剂或片剂。因此，本发明的药物组合物可以是贴剂、液体、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、栓剂等形式。这些制剂可通过任何用于本领域的制剂的常规制备方法或在雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Science)(最新版)，Mack出版公司，伊斯顿宾夕法尼亚州中公开的方法制备，并且可以根据每种病症或其成分以不同的形式制备。
本发明的药物组合物可以根据所需方法经口服或肠胃外(例如，静脉内，皮下，腹腔内或局部)施用，并且其施用剂量可以在很宽的范围内，这取决于患者的体重，年龄，性别，健康状况和饮食，给药持续时间，给药方式，排泄率和疾病的严重程度。本发明的式1化合物可以每天一次或几次，以约1至1000mg/kg，优选5至100mg/kg的日剂量施用。
本发明的药物组合物除了包含式1的联苯衍生物化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐之外，可以进一步包含至少一种活性成分，其表现出的药物作用与式1的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的作用相同或相似。
甚至当本发明提供的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐与其他已知的抗癌剂组合使用时，该组合即使在低剂量下通过表现出出色的协同作用具有显著的抗癌作用。
只要该已知的抗癌剂可以表现出本发明提供的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的抗癌活性，以及表现出与其的协同作用，在该情况下所述的已知抗癌剂的使用没有特别限制。在一个实施例中，可以单独使用或组合使用已知的抗癌剂，顺铂、卡铂(Carboplatin)、奥沙利铂(Oxalliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、多西他赛(Docetaxel)、长春新碱(Vincristine)、阿霉素(Doxorubicin)、柔红霉素(Daunorubicin)、博来霉素(Bleomycin)、泼尼松(Prednisone)、甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巯基嘌呤(6-MP)、6-硫鸟嘌呤(6-TG)等。
本发明提供了一种用于抑制癌症转移的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种用于抑制癌症转移的方法，该方法包括将药物组合物施用于有癌症转移风险或已癌症转移的受试者的步骤。
此处术语“联苯衍生物化合物”、“药学上可接受的盐”、“治疗”、“预防”和“受试者”如上所定义。
本发明的组合物显示出通过提高Nm23-H1/NDPK活性来抑制癌症转移的优异效果。
本发明还提供了用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括向有患癌风险或已患癌症的受试者施用用于治疗或预防癌症的联苯衍生物化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐或药物组合物的步骤。
此处术语“联苯衍生物化合物”、“药学上可接受的盐”、“治疗”和“预防”如上定义。
如本文所用，术语“受试者”是指已患癌症或有患癌风险的所有动物，包括人类、大鼠、小鼠和家畜。在特定的示例中，受试者可以是包括人类的哺乳动物。
本发明的药物组合物以治疗有效量施用。术语“治疗有效量”是指足以以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比来治疗疾病的量。药物组合物的有效剂量水平可以根据以下因素确定，所述因素包括受试者的类型、疾病严重程度、年龄和性别、药物活性、对药物的敏感性、给药持续时间、给药途径、排泄率、治疗持续时间、与该组合物组合使用的药物、以及医学领域众所周知的其他因素。例如，联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐可以以日剂量为0.01至500mg/kg，具体地日剂量为10至100mg/kg施用，并且施用可以每天进行一次或多次。
本发明的治疗方法还包括通过施用式1的化合物，在症状发作之前抑制或避免疾病的症状以及解决疾病本身。在疾病或病症的管理中，特定活性成分的预防或治疗剂量可以根据疾病或病症的性质(nature)和严重性以及活性成分的施用途径而变化。剂量和剂量的施用频率也将根据年龄，体重和个体患者的反应而变化。考虑了这些因素，本领域技术人员可以容易地选择合适的剂量方案。另外，本发明的治疗方法可以进一步包括将治疗有效量的对治疗该疾病有帮助的另外的活性药剂与式1的化合物一起施用，其中所述另外的活性药剂可能表现出与式1的化合物的协同作用或辅助作用。
本发明还提供了一种用于预防或减轻癌症的食品组合物，该食品组合物包含作为活性成分的式1的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的食物组合物可以作为健康功能性食品。术语“健康功能性食品”是指使用对人身体功能性有益的，且符合《健康功能性食品法》第6727号的规定的原料或成分制造和加工的食品。术语“功能性”是指食物的摄入旨在控制人体结构和功能上的营养或对健康产生有益的作用，例如生理作用。
本发明的食品组合物可以包含常规的食品添加剂。除非另有说明，否则食品添加剂的适用性应由符合韩国食品药品管理局批准的《韩国食品添加剂法典的一般规定和通用测试方法》的相关条款的规范和标准确定。
出于预防和/或改善癌症的目的，本发明的食品组合物可以包括基于组合物的总重量的0.01至95wt％，优选1至80wt％的式1的化合物。另外，出于预防和/或改善癌症的目的，食品组合物可以以片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体剂、丸剂、饮料等形式制造和加工。
本发明还提供了式1的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
用于制备药物的式1化合物可以与可接受的佐剂、稀释剂或载体等混合，并且可以与其他活性成分组合以形成在活性成分之间表现出协同作用的组合制剂。
除非它们彼此矛盾，否则在本发明的组合物、用途和治疗方法中提到的事项被等同地应用。
发明实施方式
下文中，将详细描述本发明的实施例，以使本领域技术人员可以容易地实施本发明。然而，本发明可以以各种不同的形式实施，并不限于在此描述的实施例。
在本发明的以下实施例中，除非另有说明，否则下文提到的试剂和溶剂均购自西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)，TCI，使用手性IB色谱柱(Hex/iPA＝80/20，0.5mL/min)进行HPLC。使用硅胶60(230-400目ASTM)作为用于柱色谱的硅胶。使用布鲁克傅里叶变换AV300(300MHz)光谱仪，布鲁克傅里叶变换AV400(400MHz)光谱仪或安捷伦科技DD2(600MHz)检测1H-NMR数据。
实施例1.(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲醇(HYL- NM-024)的合成
Figure BDA0002922117910000111
将3-溴苯甲醛(1.0当量)添加到硼酸(2.0当量)、K2CO3(3.0当量)和Pd(PPh3)4(0.01当量)在THF和水的2:1混合物中的溶液中。60℃下搅拌5小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，然后通过向其中加入氯化铵水溶液和水来终止反应。然后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用MgSO4干燥。过滤后，浓缩有机层，然后在硅胶上使用柱色谱法纯化。
Figure BDA0002922117910000112
将3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(1.0当量)溶于四氢呋喃中，然后将3,4-二甲氧基苯基溴化镁(0.5M溶解于THF中)(3.0当量)在-78℃下缓慢加入其中。将混合物温热至室温，然后搅拌30分钟。通过向其中加入氯化铵水溶液和蒸馏水使反应终止后，将反应混合物用MgSO4干燥，然后浓缩。所得混合物使用柱色谱法在硅胶上纯化。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(t,J＝1.8Hz,1H),7.45(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.14-7.04(m,2H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),5.84(s,1H),3.91(d,J＝8.7Hz,6H),3.84(d,J＝2.0Hz,6H).
实施例1-1.(S)-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲醇 (HYL-NM-057)的合成
Figure BDA0002922117910000121
将3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(1.0当量)溶于四氢呋喃中，然后将3,4-二甲氧基苯基溴化镁(0.5M溶解于THF中)(3.0当量)在-78℃下缓慢加入其中。将混合物温热至室温，然后搅拌30分钟。向其中加入氯化铵水溶液和蒸馏水终止反应后，将反应混合物用MgSO4干燥，然后浓缩。所得混合物使用柱色谱法在硅胶上纯化。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(t,J＝1.8Hz,1H),7.45(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.14-7.04(m,2H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),5.84(s,1H),3.91(d,J＝8.7Hz,6H),3.84(d,J＝2.0Hz,6H).
Figure BDA0002922117910000122
在0℃，向二氯甲烷中的上述合成的醇(1.0当量)中加入PCC(2.1当量)和硅藻土(与PCC相同的重量)。搅拌混合物直至起始原料完全消耗后，将混合物通过硅藻土过滤，然后使用乙醚洗涤。浓缩收集的有机混合物，然后在硅胶上使用柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98-7.86(m,1H),7.74(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.43(m,2H),7.40(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.90(dd,J＝24.1,8.3Hz,2H),3.96-3.89(m,12H).
Figure BDA0002922117910000131
-10℃条件下，向酮(1.0当量)在四氢呋喃中的溶液中加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(1.0M溶解于甲苯中)(1.02当量)。然后，向其中缓慢滴加BH3Me2S(3.0当量)。30分钟后，通过向其中加入0.05mL甲醇和3mL蒸馏水终止反应，并用乙酸乙酯萃取有机混合物。萃取物用MgSO4干燥，然后浓缩。所得混合物使用柱色谱法在硅胶上纯化。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(t,J＝1.8Hz,1H),7.44(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),7.16-7.04(m,2H),6.98-6.86(m,3H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),5.83(s,1H),3.90(d,J＝8.8Hz,6H),3.83(d,J＝2.3Hz,6H).
实施例1-2.(R)-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲醇 (HYL-NM-058)的合成
以与HYL-NM-057相同的方式合成标题对映体。
Figure BDA0002922117910000132
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(t,J＝1.8Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.23(m,1H),7.14-7.06(m,2H),6.97-6.85(m,3H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),5.84(s,1H),3.91(d,J＝8.7Hz,6H),3.84(d,J＝1.8Hz,6H).
实施例2.3'-(3,4-二甲氧基苄基)-3,4-二甲氧基-1,1'-联苯(HYL-NM-025)
Figure BDA0002922117910000141
将实施例1的化合物(1.0当量)溶解在甲醇中，然后在氢气气氛下向其中添加Pd/C(10wt％)(0.1当量)2小时。通过二氧化硅和硅藻土过滤后，浓缩收集的有机混合物，并在硅胶上使用柱色谱法纯化。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.44-7.28(m,3H),7.09(ddd,J＝11.8,5.4,2.3Hz,3H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.83-6.71(m,3H),3.98(s,2H),3.91(d,J＝6.8Hz,6H),3.83(d,J＝5.9Hz,6H).
实施例3.(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮(HYL- NM-031)
Figure BDA0002922117910000142
向硼酸(2.0当量)、K2CO3(3.0当量)和Pd(PPh3)4(0.01当量)在THF/H2O＝2/1混合溶剂中的溶液中添加3-溴苯甲醛(1.0当量)。60℃下搅拌5小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，然后通过向其中加入氯化铵水溶液和水终止反应。然后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，接着用MgSO4干燥。过滤后，浓缩有机层，然后在硅胶上使用柱色谱法纯化。
Figure BDA0002922117910000151
将3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(1.0当量)溶于四氢呋喃中，然后将3,4-二甲氧基苯基溴化镁(0.5M溶解于THF中)(3.0当量)在-78℃下缓慢加入其中。将混合物温热至室温，然后搅拌30分钟。通过向其中加入氯化铵水溶液和蒸馏水使反应终止后，将反应混合物用MgSO4干燥，然后浓缩。所得混合物使用柱色谱法在硅胶上纯化。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(t,J＝1.8Hz,1H),7.45(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.14-7.04(m,2H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),5.84(s,1H),3.91(d,J＝8.7Hz,6H),3.84(d,J＝2.0Hz,6H).
Figure BDA0002922117910000152
在0℃，向二氯甲烷中的上述合成的醇(1.0当量)中加入PCC(2.1当量)和硅藻土(与PCC相同的重量)。搅拌混合物直至起始原料完全消耗后，将混合物通过硅藻土过滤，然后使用乙醚洗涤。浓缩收集的有机混合物，然后在硅胶上使用柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98-7.86(m,1H),7.74(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.43(m,2H),7.40(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.90(dd,J＝24.1,8.3Hz,2H),3.96-3.89(m,12H).
鉴定在实施例1、1-1、1-2、2和3中合成的本发明的化合物的结构并总结在下表1中。
[表1]
Figure BDA0002922117910000161
实施例4.验证增强的NDPK活性
将5ng重组Nm23-H1与每种测试化合物(实施例1至3)在NDPK测定缓冲液(20mMHEPES，3mM MgCl2)中于室温下孵育10分钟，然后与5μM ADP反应1分钟来进行NDPK测定。
通过基于细胞的NDPK测定确认了相同的效果，基于细胞的NDPK测定如下进行：用蛋白酶抑制剂混合物(protease inhibitor cocktail)和NDPK测定缓冲液(NDPK assaybuffer)裂解5,000K MDA-MB-231细胞，并将得到的细胞裂解液在4℃以8,000rpm离心10分钟。将40μL的裂解物与每种测试化合物孵育5分钟，然后向其中加入50μM UDP，然后与NDPK反应。通过ATP测定试剂盒(分子探针，美国)评估ATP的消耗量。
结果显示在下表2中。
[表2]
实施例化合物 NDPK活性
1 2.8
2 1.4
3 1.7
如上所述，证实了实施例化合物表现出优异的增强NDPK活性(增强Nm23-H1活性)的效果。
实施例5.在葡萄糖缺乏条件下评估抗癌细胞增殖作用(实时细胞增殖测定 Cellproliferationassay)
在葡萄糖缺乏的条件下用化合物处理MDA-MB-231细胞来评估本发明的化合物的抗癌增殖作用。
使用xCELLigence RTCA SP(ACEA生物科学)实时测量细胞增殖和生存能力。将50μl细胞培养基添加至RTCA板并建立背景。然后，将MDA-MB-231细胞以7.5×103细胞/孔的密度接种到板中，并进行实验。在24小时时，将实施例的每种化合物(实施例1：B024；和实施例2：B025)在有或没有葡萄糖的两种类型的EMEM-CM培养基中稀释，并用每种稀释液处理细胞。使用xCELLigence RTCA每隔15分钟测量一次细胞增殖，总共持续72小时。
结果显示在图1中。
如图1所示，证实了使用本发明化合物处理可显著抑制在葡萄糖缺乏条件下的癌细胞增殖。这表明本发明的化合物在葡萄糖缺乏的条件下具有优异的抗癌增殖作用，该条件是众所周知的癌细胞的微环境。
实施例6.评估癌细胞中的线粒体抑制作用(耗氧率(Oxygenconsumption rate, OCR)的测量)
使用XFp海马生物科技(Seahorse Bioscience)细胞外通量分析仪(安捷伦)测量MDA-MB231细胞的耗氧率。分析前一天，将MDA-MB231细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到海马细胞板中，并将细胞培养24小时，然后用于实验。在分析前，将用于XF分析的细胞在包含4mM L-谷氨酰胺(西格玛-奥德里奇，Sigma-Aldrich)和1mM丙酮酸钠(西格玛-奥德里奇，Sigma-Aldrich)的测定培养基(XF基础培养基，海马生物科学)中于37℃平衡约60分钟，并调节至pH 7.4。在分析期间，各种浓度(2.5、5和10μM)的化合物(实施例1)、寡霉素(1μM，ATP合成抑制剂)、FCCP(0.5μM，线粒体解偶联剂)和鱼藤酮/抗霉素A(0.5μM，线粒体ETC抑制剂)相继注射。
结果显示在图2中。
如图2所示，证实了使用本发明化合物处理以浓度依赖性的方式降低线粒体的耗氧率，表明该化合物具有线粒体抑制作用。
另外，通过测量线粒体跨膜电位的氢离子梯度形成评估了用本发明化合物处理的癌细胞中的线粒体抑制作用。
具体地，通过用四甲基罗丹明(TMRM，英杰)染色的细胞的荧光激活细胞分选(FACS)分析线粒体跨膜电位。具体地，将300,000个MDA-MB-231细胞接种到60毫米培养皿中，用各浓度的药物处理16小时，然后用HBSS中100nM TMRM染色30分钟。用HBSS洗涤3次后，通过胰蛋白酶处理收集细胞并进行FACS分析。
结果显示在图3中。
如图3所示，证实了使用本发明化合物处理以浓度依赖性的方式抑制线粒体跨膜电位的氢离子梯度形成，表明本发明化合物表现出抑制癌细胞中线粒体的作用。
因此，证实了本发明化合物通过抑制癌细胞中的线粒体进而诱导癌细胞的死亡。
实施例7.在三维肿瘤球体模型中评估抗癌作用
使用3D肿瘤球体模型评估了本发明化合物的施用对癌症生长的抑制作用。3D肿瘤球体结构在正常逆境条件下具有类似于实体癌的特征，因为它不容易将营养转移到癌细胞中。
具体地，在2.5％MatrigelTM(BD生物科学)条件下，在超低附着(Ultra lowattachment,ULA)96孔板(珀金埃尔默)中3D培养7.5K MDA-MB-321细胞。产生3D球体5天后，用各种浓度的根据本发明实施例1的化合物(#24)处理细胞，并且在处理14天后，评估该化合物对癌细胞生长的抑制作用。
结果显示在图4中。
如图4所示，证实了用根据本发明的实施例1的化合物处理以浓度依赖性方式显著抑制3D肿瘤球体模型中的癌细胞生长。
实施例8.与紫杉醇共同给药对促进癌细胞死亡的效果
为了评估与用作化疗剂的紫杉醇(PTX)共同治疗对三阴性乳腺癌的效果，以类似于实施例7的方式使用3D肿瘤球体模型评估了共同治疗的效果。
具体地，在2.5％MatrigelTM(BD生物科学)条件下，在超低附着(ULA)96孔板(珀金埃尔默)中3D培养7.5K MDA-MB-321细胞。产生3D球体5天后，用本发明实施例1的化合物(B024)和紫杉醇以浓度依赖的方式共同处理细胞，处理14天后，评估共同处理的癌细胞生长的抑制效果。
结果显示在图5中。
如图5所示，证实了实施例1的化合物(B024)与紫杉醇的共同给药即使在低浓度下也能显著抑制癌细胞的生长。
综上所述，证实了本发明的新型联苯衍生物化合物不仅通过增强NDPK活性抑制癌症的转移和生长，还通过抑制在葡萄糖缺乏的条件下线粒体的整体功能以及诱导ATP耗竭和癌细胞死亡来显著抑制癌症的生长。另外，本发明化合物与已知的抗癌剂的组合不仅在低浓度下表现出优异的抗癌作用，还通过协同作用对癌细胞死亡显示出最大效果。即，本发明的新型化合物表现出优异的抑制癌症转移和生长的作用，因此可以用作具有优异的预防和治疗作用的抗癌剂和抗癌佐剂。
尽管已经参考特定特征详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这种详细的描述仅是其优选实施方式，并且不限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (15)

1.一种下式1所示的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure FDA0002922117900000011
其中，
L为-(CH2)-、-(C(＝O))-或-(CHOH)-；
R1至R4各自独立地为氢、羟基或C1至C3烷氧基；和
R1至R4中的至少任何一个是羟基或C1至C3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1至C3烷氧基为选自甲氧基、乙氧基和丙氧基构成的组中的任何一种。
3.根据权利要求1所述的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1至R4各自独立地为羟基或甲氧基。
4.根据权利要求3所述的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1至R4为甲氧基。
5.根据权利要求1所述的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为-(CH2)-或-(CHOH)-。
6.根据权利要求1所述的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式1化合物选自以下化合物：
Figure FDA0002922117900000021
7.一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-6中任一项所述的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是选自下组的癌症：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、骨癌、血液癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、骨髓癌、直肠癌、咽喉癌、喉癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、舌癌、皮肤癌、脑癌、子宫癌、头或颈癌、胆囊癌、口腔癌、结肠癌、肛门癌、中枢神经系统肿瘤、肝癌、大肠癌及其组合。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是选自下组的癌症：乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和皮肤癌。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，进一步包含与所述联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐表现出协同作用的抗癌剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述抗癌剂是选自下组的抗癌剂：顺铂、卡铂(Carboplatin)、奥沙利铂(Oxalliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、多西他赛(Docetaxel)、长春新碱(Vincristine)、阿霉素(Doxorubicin)、柔红霉素(Daunorubicin)、博来霉素(Bleomycin)、泼尼松(Prednisone)、甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巯基嘌呤(6-MP)、6-硫鸟嘌呤(6-TG)及其组合。
12.一种用于治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有患癌风险或已患癌症的受试者施用根据权利要求7所述的药物组合物的步骤。
13.一种用于抑制癌症转移的组合物，所述组合物包含根据权利要求1至6中任一项所述的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
14.一种抑制癌症转移的方法，所述方法包括向有癌症转移风险或已经癌症转移的受试者施用根据权利要求13所述的组合物的步骤。
15.一种用于预防或减轻癌症的食品组合物，所述食品组合物包含根据权利要求1至6中任一项所述的联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
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