KR102442998B1 - NDPK 활성제 및 H-prune 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암을 효과적으로 예방 또는 치료하기 위한 병용 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 다양한 암종에 적용이 가능하며, 병용 투여시 단독 투여한 경우보다 암 세포 사멸의 효과가 현저히 개선되므로, 암 치료에 있어서 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
암은 인류가 해결해야 할 난치병 중의 하나로, 전 세계적으로 이를 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있는 실정이며, 우리 나라의 경우, 질병 사망 원인 중 제 1위의 질병으로서 연간 약 10만 명 이상이 진단되고, 약 6만 명 이상이 사망하고 있다.
이러한 암의 유발 인자인 발암 물질로는 흡연, 자외선, 화학 물질, 음식물, 기타 환경인자들이 있으나, 그 유발 원인이 다양하여 치료제의 개발이 어려울 뿐만 아니라 발생하는 부위에 따라 치료제의 효과 또한 각기 다르다. 현재 치료제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있으며, 암 세포만을 선택적으로 제거하지 못하므로, 암의 발생 후 이의 치료뿐 아니라, 암의 발생을 예방하기 위한 독성이 적고 효과적인 항암제의 개발이 절실히 필요하다. 지난 10년간 암 진단과 치료에 있어 비약적으로 발전하고 있지만, 암 발병으로 인한 치사율은 여전히 높다. 현재까지의 항암제의 연구 동향을 살펴보게 되면 크게 1세대로는 화학 항암제, 2세대로는 표적 항암제, 3세대로는 면역 항암제로 구분될 수 있고, 최근 암 세포만을 굶겨 죽이는 4세대 대사 항암제의 필요성이 요구되고 있다.
한편, 뉴클레오티드 디포스페이트 키네이즈 활성제 (Nucleotide diphosphate kinase activator; NDPK activator)는 ATP를 이용하여 NDP를 NTP로 전환하는 단백질이다.
본 발명은 세포 내 에너지 대사에 영향을 주는 NDPK 활성제를 H-prune 억제제와 병용 투여하는 암 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 암 세포의 사멸 효과를 현저히 향상시키기에 항암 치료의 새로운 대안으로서 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.
본 발명의 일 목적은 암 환자에 대하여 둘 이상의 유효성분을 병용 투여함으로써 암을 보다 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암 환자에 대하여 둘 이상의 유효성분을 병용 투여함으로써 암의 전이를 억제할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 뉴클레오티드 디포스페이트 키네이즈 활성제 (Nucleotide diphosphate kinase activator; NDPK activator), H-prune 억제제(Human homolog of Drosophila prune inhibitor), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, “뉴클레오사이드 디포스페이트 키네이즈(Nucleoside diphosphate kinase; NDPK)”란 가역적으로 뉴클레오사이드 디포스페이트(NDP)와 뉴클레오사이드 트리포스페이트(NTP) 간의 말단 포스페이트 교환을 촉매하는 효소를 말한다. 인간의 NDPK로는 NDPK-A, NDPK-B, NDPK-C 또는 NDPK-D와 같이 네 종류의 활성 이성질체가 존재하며, 상기 이소형은 매우 유사한 구조를 가지며 6량체를 형성하기 위해 결합력이 강한 특징이 있다.
본 발명에서 상기 뉴클레오티드 디포스페이트 키네이즈 활성제는 Nm23 유전자와 관련이 있는 활성제라면 모두 포함될 수 있으며, 예를 들어 NDPK A(Nm23-H1)와 NDPK B(Nm23-H2) 두 가지 이소형일 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 NMac1(Nm23 activator1)이 사용되었다.
본 발명의 일 구체예에서, “Nm23”이란 정상 조직의 발달 및 분화에 관여하는 단백질을 암호화하는 유전자로, Nm23이라는 유전자를 코딩하는 단백질로 암 전이 억제 단백질로 알려져 있으며, 전이성 암세포에서 Nm23 활성화가 억제되는 것을 이용한 바이오 마커로도 활용되고 있다.
본 발명의 일 구체예에서, “NMac1(Nm23 activator1)”이란 Nm23-H1 및/또는 Nm23-H2의 활성제로 작용하여 암 세포의 전이 및 침윤을 억제하는 물질이다. 뉴클레오티드 디포스페이트 키네이즈(Nucleotide diphosphate kinase; NDPK)의 일종으로서, 보다 구체적으로는 Nm23-H1에 직접 결합하여 NDPK 활성을 촉진하는 소분자이다.
본 발명의 일 구체예에서, “H-prune(Drosophila prune protein)”이란 50kDa의 사이즈를 가진 인간 PRUNE1(prune exopolyphosphatase 1) 유전자를 코딩하는 단백질로 PRUNE1 유전자는 포스포에스테라아제(phosphoesterase)의 슈퍼 패밀리인 DHH(Asp-His-His) 단백질을 암호화한다. 상기 단백질은 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제(nucleotide phosphodiesterase) 및 엑소 폴리 포스페이트(exopolyphosphatase)로서의 두 가지 기능을 한다. 초파리 유전자 PRUNE은 원래 야생형 파리의 자색 눈을 나타내는 돌연변이 표현형에서 기초한 것이다. H-prune의 엑소 폴리 포스페이트 활성은 잠재적인 생리학적 조절자인 Nm23-H1, 장쇄 polyP(long chain polyphosphate) 및 피로포스페이트(pyrophosphate)에 의해 억제된다. H-prune은 전이성 암에서 과발현하는 것과 관련이 있으며, 세포 운동성의 유도를 통해 암 진행 및 전이를 자극함으로써 암 세포 이동의 조절 즉, 종양 전이를 조절하는데 필수적인 역할을 하는 것으로 밝혀져 있다. 상기 단백질은 암 전이 억제제인 Nm23-H1과 상호작용하여 생체 내에서 전이 기능을 억제한다.
본 발명의 일 구체예에서, “H-prune 억제제”란 포스포디에스테라아제(Phosphodiesterase inhibitor, PDE)로 작용하는 약물로써 보다 구체적으로는, PDE에는 여러 유형의 선택적 억제제가 존재하는데 상기 억제제는 PDE5 선택적 억제제(phosphodiesterase type 5 inhibitor)에 해당한다. 포스포디에스테라아제 억제제는 효소인 포스포디에스테라아제의 5가지 서브 타입 중 하나 이상을 차단함으로써, 각각의 PDE 서브 타입에 의한 세포 내 제 2 전달자 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 사이클릭 구아노신 모노 포스페이트(cGMP)의 불활성화를 방지하는 약물을 말한다. 그 중 PDE5 선택적 억제제는 평활근 세포에서 cGMP-PDE5의 분해작용을 차단하는 약물로 주로 발기 부전의 치료제에 사용되며, 최근 PDE5가 폐 동맥벽 내부의 평활근에도 존재하는 것이 밝혀져 폐 고혈압 치료에도 사용하도록 FDA 승인을 받았다. 상기 약물로는 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 바데나필(vardenafil), 유데나필(udenafil) 및 디피리다몰(dipyridamole)이 있다.
본 발명의 상기 H-prune 억제제는 H-prune의 발현을 억제하는 약물에 해당하면 모두포함될 수 있으며, 예를 들어 포스포디에스테라아제 활성 억제 및/또는 엑소 폴리 포스페이트 활성 억제의 기능을 가진 약물이라면 이에 제한되지 않고 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디피리다몰일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, “디피리다몰(dipyridamole; inhibitor of phosphodiesterase)”이란 Cas 번호 58-32-2, 몰질량 504.626g/mol에 해당하는 C24H40N8O4의 화학식을 갖는 화합물로서 만성적으로 혈액 응고 형성을 억제하고 단시간에 고용량으로 투여하면 혈관 확장을 유발하는 항혈소판제로 혈액 중 혈소판의 응집을 억제하여 혈전의 생성을 억제하는 약물이다. 적혈구 및 혈관 내피 세포에 의한 아데노신의 흡수 및 대사를 차단하는 포스포디에스테라제(phosphodiesterase, PDE) 억제제로 알려져 있다. PDE를 억제함으로써, 디피리다몰은 사이클릭 AMP(cAMP)의 분해를 차단한다. 혈소판 아데노신 A2 수용체가 아데닐레이트 시클라제에 결합되어 있기 때문에 혈소판 및 다른 세포에 의한 아데노신의 흡수를 차단하여 국소적으로 cAMP 수준이 더 증가하게 된다. 증가된 수준의 cAMP는 세포 내 칼슘을 감소시키고 혈소판 활성화를 억제하는 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 협심증, 심근경색, 관경화증, 울혈성심부전에 효능이 있으며, 다른 약물과의 혼합 주사는 금기로 되어 있는 약물이기도 하다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 또는 염기의 부가염, 및 이의 입체화학적 이성질체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 유기산 또는 무기산의 부가염의 형태로 있을 수 있다. 염은 환자에 투여되었을 때에 환자에서 바람직한 효과를 갖는 것으로, 그들의 모화합물의 활성을 유지하는 임의의 염들을 포함하지만, 이에 특별히 한정되는 것은 아니다. 이러한 염들은 무기염 및 유기염, 예컨대 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 락트산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 푸마르산, 글루셉트산, 에실린산, 파모익산, 글루코닉산, 메틸질산, 말론산, 염산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄술폰산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산의 염 등을 포함할 수 있다. 염기의 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염, 예컨대 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 염; 유기 염기를 갖는 염, 예컨대 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 등의 염; 및 아미노산을 갖는 염, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 포함할 수 있다. 또한, 이들 염들은 적정 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리된 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 예시에서, 상기 약학 조성물은 NDPK 활성제, H-prune 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 둘 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 예시에서 상기 약학 조성물은 NDPK 활성제로 바람직하게는 NMac1 일 수 있으며, H-prune 억제제로 바람직하게는 디피리다몰일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각을 단독 투여한 경우에 비하여 병용 투여함으로써 암 세포의 예방 또는 치료 효과가 현저히 뛰어난 것에 특징이 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 뉴클레오티드 디포스페이트 키네이즈 활성제 (Nucleotide diphosphate kinase activator; NDPK activator), H-prune 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는, 암의 전이 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물에서 예방 또는 치료의 대상이 되는 질환으로, 개체에서 발병 되었거나 발병될 가능성이 있는 암일 수 있다.
본 발명에서 상기 “개체”는 인간을 포함하는 포유 동물로, 예를 들면, 인간, 래트, 마우스, 모르모트, 햄스터, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 및 염소로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 인간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 예방 또는 치료의 대상이 되는 질환으로 상기 “암”은 포유류에서 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장으로 특징 지어진 생리적 상태를 나타내거나 가리킨다. 상기 암은 갑상선암, 부갑상선암, 위암, 난소암, 대장암, 췌장암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있으나, 종양의 분화 및/또는 증식 등 암의 진행이 본 발명에서 기술하는 암 세포 및/또는 암 줄기세포에 의존적인 암의 종류라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구체예에서, “예방”은 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 암 증상을 차단하거나, 암 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, “치료”란 목적하는 질병의 완화 또는/및 개선을 위해 수행되는 일련의 활동을 의미한다. 본 발명의 목적상 치료는 본 발명의 약학적 조성물을 조사하여 암 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, “약학 조성물”이란 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 약학 조성물은 암을 예방 또는 치료하는 것이며, 이에 관여하는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 유효성분을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에서, “투여”란 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강 내 투여, 경막 내 투여가 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 성인의 경우, 상기 치료용 약학 조성물을 1회 50ml~500ml의 양으로 체내에 투여 가능하며, 화합물일 경우 0.1ng/kg-10㎎/kg, 모노클로날 항체일 경우 0.1ng/kg-10㎎/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 투여 간격은 1일 1회 내지 12회일 수 있으며, 1일 12회 투여할 경우에는 2시간마다 1회씩 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 약학 조성물은 목적하고자 하는 암세포, 또는 암 줄기세포의 치료를 위해 단독 또는 당업계에 공지된 다른 치료법, 예를 들어 화학요법제, 방사선 및 수술과 같이 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 약학 조성물은 면역 반응을 증진하기 위하여 고안된 다른 치료, 예를 들어 당업계에 주지된 것과 같은 어쥬번트 또는 사이토카인(또는 사이토카인을 코딩하는 핵산)과 혼합하여 투여될 수 있다. 바이오리스틱(biolistic) 전달 또는 생체 외(ex vivo) 처리와 같은 다른 표준 전달 방법들이 사용될 수도 있다. 생체 외 처리에서 예를 들어 항원제시 세포들(APCs), 수지상세포들, 말초혈액 단핵구 세포들, 또는 골수세포들을 환자 또는 적당한 공여자로부터 얻어서 본 약학 조성물로 생체 외에서 활성화된 후 그 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 뉴클레오티드 디포스페이트 키네이즈 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 대한 것이다. 상기 식품 조성물은 H-prune 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “식품 조성물”이란, 본 발명에서 목적으로 하는 적응증의 예방 또는 개선을 위해 다양하게 이용되는 것으로서, 본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 식품조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 기존의 식품용 섭취물로부터 개량되어 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 100%의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. 그 외 본 발명의 식품조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성풍미제 및 천연풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 통상적으로 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 100 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 뉴클레오티드 디포스페이트 키네이즈 활성제(Nucleotide diphosphate kinase activator), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고, 상기 뉴클레오티드 디포스페이트 키네이즈 활성제는 NMac1(Nm23 activator1)인 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은 H-prune 억제제(Human homolog of Drosophila prune inhibitor)를 추가로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하며, 상기 H-prune 억제제는 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 바데나필(vardenafil), 유데나필(udenafil) 및 디피리다몰(dipyridamole)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하며, 상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것인 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 뉴클레오티드 디포스페이트 키네이즈 활성제(Nucleotide diphosphate kinase activator), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암의 전이 억제용 약학 조성물을 제공하고, 상기 약학 조성물은 H-prune 억제제(Human homolog of Drosophila prune inhibitor)를 추가로 포함하는 암의 전이 억제용 약학 조성물을 제공하며, 상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것인 암의 전이 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 뉴클레오티드 디포스페이트 키네이즈 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하고, 상기 식품 조성물은 H-prune 억제제를 추가로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하며, 상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것인 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명은 NDPK 활성제, 및 H-prune 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 약학 조성물은 다양한 암종에 적용이 가능하며, 단독 투여할 경우에 비하여 병용 투여할 경우 암 세포만을 사멸시키는 데 현저한 효과가 있으므로, 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.
도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른, 뇌암 세포주인 U87에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 뇌암 세포주인 U87에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른, 뇌암 세포주인 U87에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 50μM과 병용 투여하고 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 2a 내지 도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주인 A549에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1)을 병용 투여하고 24시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 3a 및 도 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주인 A549에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 또는 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 4a 및 도 4b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 글루코스가 있는 환경과 글루코스가 없는 환경에서 폐암 세포주인 A549에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 5μM과 병용 투여하고 24시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 5a 및 도 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 정상 폐 상피 세포주인 L132에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 또는 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 6a 및 도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주인 JeKo-1에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 또는 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주인 U-937에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 또는 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 8a 및 도 8b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주인 OCI-Ly7에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 또는 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 9a 내지 도 9c는 본 발명의 일 실시예에 따른, 백혈병 세포주인 NB4에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간, 48시간 또는 72시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 뇌암 세포주인 U87에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 1c는 본 발명의 일 실시예에 따른, 뇌암 세포주인 U87에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 50μM과 병용 투여하고 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 2a 내지 도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주인 A549에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1)을 병용 투여하고 24시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 3a 및 도 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 폐암 세포주인 A549에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 또는 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 4a 및 도 4b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 글루코스가 있는 환경과 글루코스가 없는 환경에서 폐암 세포주인 A549에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 5μM과 병용 투여하고 24시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 5a 및 도 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 정상 폐 상피 세포주인 L132에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 또는 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 6a 및 도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주인 JeKo-1에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 또는 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주인 U-937에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 또는 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 8a 및 도 8b는 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주인 OCI-Ly7에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간 또는 48시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 9a 내지 도 9c는 본 발명의 일 실시예에 따른, 백혈병 세포주인 NB4에 농도별로 디피리다몰(Dipyridamole)을 단독 투여하거나, 또는 NMac1(Nm23 activator1) 20μM과 병용 투여하고 24시간, 48시간 또는 72시간 경과 후의 암 세포 사멸 효과를 확인한 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 암 세포의 배양
본 발명의 발명자들은 미국 세포주 은행(American Type Culture Collection; ATCC)으로부터 인간 뇌암 세포주인 U87, 폐암 세포주인 A549, 정상 폐 상피 세포주인 L132, 림프종 세포주인 JeKo-1, U-937 또는 OCI-Ly7과 백혈병 세포주인 NB4를 수득하여, ATCC의 가이드에 따라 10% FBS가 포함된 Eagle's MEM, F-12 Medium, RPMI-1640, 또는 Iscove's MDM 배지에서 배양하여 실험에 이용하였다.
실시예 2: 뇌암 세포주인 U87에서의 병용 투여시 암 치료 효과의 확인
2.1 약물 처리 후 시간 경과에 따른 치료 효과
디피리다몰(Dipyridamole) 약물의 단독 투여 효과를 확인하기 위하여, 실시예 1의 방법으로 준비한 뇌암 세포주인 U87 세포를 96-웰 플레이트에 1×104 cell/well 농도로 분주하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 하룻밤 배양하였다. 이후, 농도별로 디피리다몰 약물을 각각 0.78125μM, 1.5625μM, 3.125μM, 6.25μM, 12.5μM, 25μM, 50μM, 75μM 또는 100μM의 농도로 투여한 후 37℃, 5% CO2 환경에서 추가로 24시간 또는 48시간 배양하였다. 또한, 디피리다몰과 NMac1(Nm23 activator1) 약물의 병용 투여 효과를 확인하기 위하여, 상기와 같은 방법으로 준비한 뇌암 세포주인 U87 세포를 하룻밤 배양한 후 NMac1 20μM 만을 단독으로 투여하거나 상기 농도에 따른 디피리다몰과 병용 투여한 후 37℃, 5% CO2 환경에서 추가로 24시간 또는 48시간 배양하였다.
세포배양액 100μL와 반응 버퍼(CCK) 10μL를 혼합하여 각 96웰 플레이트에 넣고 실온에서 1시간 반응시킨 후에 분광광도계를 이용하여 450nm 파장에서 흡광도 측정하였다(Synergy HTX Multi-Reader, BioTek, Winooski, VT, USA). 동시에 각 시료의 세포 수를 세포생존율 분석 키트(Cell Counting Kit-8)로 측정하고, 측정값은 대조군(NMac1만을 투여한 군)의 세포 수에 대비하여 각 시료에서의 동일한 세포 수 대비 측정값이 비교될 수 있도록 백분율로 산출하였다. 모든 실험은 3회를 반복하여, 도 1a 및 도 1b에 나타내었으며, 본 실험 결과는 반복 실험을 하여 평균한 값으로 나타내었다.
실험 결과, 뇌암 세포주에서 디피리다몰을 단독으로 투여한 경우와 비교하여 NMac1 20μM을 병용 투여한 경우에 실험한 농도 범위 내에서 디피리다몰의 고농도로 갈수록 암 세포의 사멸 효과가 높게 측정된 것을 확인할 수 있었다(도 1a 및 도 1b 참조). 보다 구체적으로 실험에 이용한 디피리다몰의 농도 범위 내에서 25μM보다 높은 경우에 더욱 병용 투여의 효과가 현저히 나타난 것을 확인하였다. 시간의 흐름에 따른 결과를 비교할 경우 병용 투여의 효과가 보다 유의미하게 도출된 것으로 볼 수 있는데, 약물 투여한 후 24시간이 경과하였을 때와 비교 시 48시간 경과 후에 암 세포의 사멸 정도가 현저하게 높아진 것을 볼 수 있다.
2.2 NMac1의 농도에 따른 치료 효과
실시예 2의 방법으로 준비한 뇌암 세포주인 U87 세포를 96-웰 플레이트에 1×104 cell/well 농도로 분주하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 하룻밤 배양하였다. 이후, 농도별로 디피리다몰 약물을 각각 0.78125μM, 1.5625μM, 3.125μM, 6.25μM, 12.5μM, 25μM, 50μM, 75μM 또는 100μM의 농도로 투여하였으며, 실시예 2와 동일한 방법으로 NMac1 20μM 또는 50μM을 디피리다몰과 병용해서 투여한 후 37℃, 5% CO2 환경에서 추가로 48시간 배양하였다. 세포배양액 100μL 와 반응 버퍼(CCK) 10μL를 혼합하여 96웰 플레이트에 넣고 실온에서 1시간 반응시킨 후에 분광광도계를 이용하여 450nm 파장에서 흡광도 측정하였다(Synergy HTX Multi-Reader, BioTek, Winooski, VT, USA). 동시에 각 시료의 세포 수를 세포생존율 분석 키트(Cell Counting Kit-8)로 측정하고, 측정값은 대조군(NMac1만을 투여한 군)의 세포 수에 대비하여 각 시료에서의 동일한 세포 수 대비 측정값이 비교될 수 있도록 백분율로 산출하였다. 모든 실험은 3회를 반복하여, 도 1c에 나타내었으며, 본 실험 결과는 반복 실험을 하여 평균한 값으로 나타내었다.
실험 결과, 뇌암 세포주에서 두 약물의 병용 투여시 암 치료 상승 효과가 있는 것은 상기에서 확인한 바와 같고, NMac1의 농도에 따른 치료 효과 변화를 보고자 20μM과 50μM의 NMac1을 병용 투여한 결과 NMac1의 농도에 따른 암 세포 사멸 작용을 확인하였다(도 1c 참조). 실시예 2.1의 결과와 동일하게 NMac1의 농도에 관계없이 모두 병용 효과가 나타났으며, NMac1의 농도가 20μM보다 50μM일 때 병용 투여의 상승 효과가 현저한 것을 확인하였다.
실시예 3: 폐암 세포주인 A549에서의 병용 투여시 암 치료 효과의 확인
3.1 폐암 세포주인 A549에서의 NMac1 농도에 따른 치료 효과
실시예 2의 방법으로 준비한 폐암 세포주인 A549 세포를 96-웰 플레이트에 1×104 cell/well 농도로 분주하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 하룻밤 배양하였다. 이후, 농도별로 디피리다몰 약물을 각각 0.78125μM, 1.5625μM, 3.125μM, 6.25μM, 12.5μM, 25μM, 50μM, 75μM 또는 100μM의 농도로 투여하였으며, 실시예 2와 동일한 방법으로 NMac1 5μM, 20μM 또는 50μM을 디피리다몰과 병용해서 투여한 후 37℃, 5% CO2 환경에서 추가로 24시간 배양하였다. 이때, 각 실험은 NMac1의 농도에 따라 디피리다몰 단독 투여 실험을 반복하였다. 세포 배양액 100μL와 반응 버퍼(CCK) 10μL를 혼합하여 각 96웰 플레이트에 넣고 실온에서 1시간 반응시킨 후에 분광광도계를 이용하여 450nm 파장에서 흡광도 측정하였다(Synergy HTX Multi-Reader, BioTek, Winooski, VT, USA). 동시에 각 시료의 세포 수를 세포생존율 분석 키트(Cell Counting Kit-8)로 측정하고, 측정값은 대조군(NMac1만을 투여한 군)의 세포 수에 대비하여 각 시료에서의 동일한 세포 수 대비 측정값이 비교될 수 있도록 백분율로 산출하였다. 모든 실험은 3회를 반복하여, 도 2a 내지 2c에 나타내었으며, 본 실험 결과는 반복 실험을 하여 평균한 값으로 나타내었다.
3번의 반복 실험 결과, 폐암 세포주에서의 디피리다몰 단독 투여시에 비하여 NMac1과의 병용 투여할 경우 NMac1의 농도에 관계없이 암 치료에 더 큰 효과가 나타나는 것을 확인할 수 있었다(도 2a 내지 도 2c 참조). 또한 실험에 이용한 디피리다몰의 농도 범위 중 25μM 내지 100μM 범위에서 효과가 현저하였다.
3.2 시간에 따른 치료 효과 및 글루코스 환경에 따른 영향이 미치는지 여부
시간에 따른 치료 효과를 확인하기 위하여 3번의 반복 실험 결과, 상기 실시예 3.1과 같은 경향성을 보였다. NMac1 20μM과 디피리다몰을 병용 투여한 경우 암 치료 효과가 높게 나타났으며, 병용 투여시 실험에 이용한 디피리다몰의 농도 범위 중 25μM 내지 100μM 범위에서 마찬가지로 효과가 현저한 것을 확인할 수 있었으며, 24시간 대비 48시간이 지난 후의 병용 효과가 두드러지는 것을 알 수 있었다(도 3a 및 도 3b). 글루코스 환경에 따른 치료 효과에 영향을 미치는지 확인을 위해 글루코스가 있는 환경과 없는 환경에서 동일 실험을 수행하였다. 두 데이터간의 분석 결과, 세포생존율이 거의 동일한 값으로 나타나는 것을 통하여 글루코스의 유무가 병용 투여의 효과에 어떠한 영향을 주지 않는다는 사실을 확인할 수 있었다(도 4a 및 도 4b 참조).
3.3 정상 폐 상피 세포주인 L132에서의 세포 독성 측정
디피리다몰(Dipyridamole) 약물의 단독 투여시 또는 NMac1과의 병용 투여시 정상 세포에 미치는 독성 효과를 확인하기 위하여, 실시예 1의 방법으로 준비한 정상 폐 상피 세포주인 L132 세포를 96-웰 플레이트에 1×104 cell/well 농도로 분주하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 하룻밤 배양하였다. 이후, 디피리다몰을 상기에서와 같이 농도별로 단독 투여하거나 NMac1 20μM과의 병용 투여 37℃, 5% CO2 환경에서 추가로 24시간 배양하였다. 세포배양액 100μL 와 반응 버퍼(CCK)10μL를 혼합하여 96웰 플레이트에 넣고 실온에서 1시간 반응시킨 후에 분광광도계를 이용하여 450nm 파장에서 흡광도 측정하였다(Synergy HTX Multi-Reader, BioTek, Winooski, VT, USA). 동시에 각 시료의 세포 수를 세포생존율 분석 키트(Cell Counting Kit-8)로 측정하고, 측정값은 대조군(NMac1만을 투여한 군)의 세포 수에 대비하여 각 시료에서의 동일한 세포 수 대비 측정값이 비교될 수 있도록 백분율로 산출하였다. 모든 실험은 3회를 반복하여, 도 5a 및 도 5b에 나타내었으며, 본 실험 결과는 반복 실험을 하여 평균한 값으로 나타내었다.
실험 결과, 디피리다몰 단독 투여하는 경우에 비하여 디피리다몰과 NMac1을 병용 투여하는 경우 정상 세포에 미치는 독성이 증가하거나 정상 세포의 세포생존율에 악영향을 주지 않는다는 사실을 확인할 수 있었다(도 5a 및 도 5b 참조). 즉, 이러한 결과는 두 가지의 약물을 병용 투여하는 경우 항암 효과와는 별개로 정상 세포에 독성으로 작용하지 아니하는 것으로 볼 수 있다.
실시예 4: 림프종 세포주에서의 병용 투여시 암 치료 효과의 확인
비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL)의 유형인 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL) 세포주인 JeKo-1에서의 치료 효과와 조직구림프종(histiocytic lymphoma) 세포주인 U-937에서의 치료 효과, 및 미만성 거대 B세포 림프종 세포주인 OCI-Ly7에서의 치료 효과를 확인하고자, 실시예 1에서 준비한 세포주들을 실험에 이용하였다. 본 발명자들은 디피리다몰과 NMac1을 병용 투여하였을 때의 림프종의 유형에 따른 암 치료 시너지 효과를 확인하기 위해 상기 실시예 2 내지 3과 동일한 방법으로 실험을 수행하여 도 6a 내지 도 8b에 나타내었다.
실험 결과, 디피리다몰 약물만을 단독 투여한 경우에 비하여 NMac1 약물과의 병용 투여시 암 세포 사멸의 정도가 개선되는 것을 확인하였으며, 보다 구체적으로 림프종의 유형에 무관하게 디피리다몰 12.5μM 내지 25μM 범위 내에서 NMac1을 병용 투여하는 경우 세포 사멸의 정도가 약 20% 내지 많게는 50% 이상 개선되는 것을 확인할 수 있었다. 상기 약물을 병용 투여하였을 때 림프종 유형별로 미세한 차이는 있지만, 전반적인 농도 범위 내에서 병용 시너지 효과가 있고, 보다 구체적으로 일정한 농도 범위 내에서 상승된 효과가 더욱 현저하게 나타나는 것을 확인할 수 있다(도 6a 내지 도 8b 참조).
실시예 5: 백혈병 세포주인 NB4에서의 병용 투여시 암 치료 효과의 확인
실시예 1의 방법으로 준비한 백혈병 세포주인 NB4 세포를 96-웰 플레이트에 1×104 cell/well 농도로 분주하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 하룻밤 배양하였다. 이후, 농도별로 디피리다몰 약물을 각각 0.78125μM, 1.5625μM, 3.125μM, 6.25μM, 12.5μM, 25μM, 50μM, 75μM 또는 100μM의 농도로 투여한 후 37℃, 5% CO2 환경에서 추가로 24시간 또는 48시간 배양하였다. 또한, 디피리다몰과 NMac1(Nm23 activator1) 약물의 병용 투여 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 2 내지 3과 같은 방법으로 준비한 백혈병 세포주인 NB4 세포를 하룻밤 배양한 후 NMac1 20μM 만을 단독으로 투여하거나 상기 농도에 따른 디피리다몰과 병용 투여한 후 37℃, 5% CO2 환경에서 추가로 24시간, 48시간, 또는 72시간 배양하였다.
실험 결과, 시간이 지날수록 디피리다몰 단독 투여한 경우와 비교하여 현저히 상승한 암 세포 사멸 효과를 확인할 수 있었다(도 9a 내지 도 9c 참조). 24시간에 비하여 48시간이, 48시간보다는 72시간 지난 후의 효과 차이가 200 내지 300%에 이르는 것으로 확인이 되었다. 병용 투여한 경우의 암 사멸의 시너지 효과가 시간의 흐름에 따라 갭 차이가 크게 나타난 것을 볼 수 있다.
상기 실시예 1 내지 5에서 검증한 바와 같이, 본 발명의 H-prune 억제제, 및 NDPK 활성제를 병용 투여한 경우 다양한 암종에서의 암 세포 사멸 효과가 매우 우수하며, 더욱 바람직하게는 디피리다몰, 및 NMac1를 유효성분으로 하는 약학 조성물의 치료 효과는 더욱 우수한 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (11)
- NMac1(Nm23 activator1) 및 디피리다몰(dipyridamole); 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- NMac1(Nm23 activator1) 및 디피리다몰(dipyridamole); 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
- 제 9항에 있어서,
상기 암은 암 줄기세포를 포함하는 것인, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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