KR20220095165A - 암 줄기세포 성장 억제용 조성물 - Google Patents

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KR20220095165A
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정재호
김재우
윤보경
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연세대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명에 따른 조성물은 암 세포 및 암 줄기세포의 성장을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 암 세포가 타 조직으로 전이되는 것을 매우 효과적으로 억제함으로써, 암의 예방, 개선 또는 치료뿐만 아니라, 암의 전이 억제를 위해 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

암 줄기세포 성장 억제용 조성물{A composition for inhibiting the growth of cancer stem cell}
본 발명은 암 줄기세포의 성장을 억제하고, 암 세포의 전이를 억제하는 암 치료용 조성물에 관한 것이다.
암 (Cancer)이란 조직을 이루고 있는 세포가 비 정상적으로 무제한 증식하여 종양이 형성되도록 하고, 그에 따라 장기가 정상적인 기능을 수행할 수 없도록 하여 개체의 생명을 위협할 수 있는 매우 치명적인 질환이다. 2017 년 한국인 사망 원인 1 위가 악성 신생물(암)이었으며, 전체 사망자 중에서 27.6 %가 암으로 인해 사망하였다. 특히 위암 (gastric cancer; GC)은 세계에서 세 번째로 흔한 치명적인 암으로 인종, 성별 및 지역에 따라 암의 발생 부위에 있어서 차이가 있지만, 최근 분자 유전체 기술을 통해 분자적 특성에 따라 위암의 유형을 분류할 수 있게 되었다.
위암의 생물학적으로 관련된 하위 유형 중 특히 줄기 유사 특성을 가진 유형은 치료가 어려운 악성인 생물학적 특성을 가지며 표준 치료 화학 요법에 대한 무반응으로 인해 최악의 예후가 나타나며, 면역 체크 포인트 봉쇄 요법도 줄기 유사/EMT 암 아형에 대해 효과가 없는 것으로 확인되면서 이에 대하여 표적 치료법을 적용할 수 없는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 줄기 유사 아형 GC의 분자 및 대사 특성을 연구하여 악성 위암을 효과적으로 치료할 수 있는 암 치료제를 개발하기에 이르렀다.
본 발명의 일 목적은 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암 줄기세포의 성장 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암의 전이 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세 사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서 내에 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, MRTF A(Myocardin-related transcription factor A) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 MRTF A 억제제는 Rho/MRTF/SRF 시그널을 억제하는 기능을 수행하며, CCG-232601, CCG-203971 및 CCG-222740로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 같은 기능을 수행하는 억제제의 종류에 해당한다면 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체 예에서 상기 CCG-232601은 N-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로-1-(3-(피리딘-4-일)벤조일)피페리딘-3-카르복사미드 [N-(4-Chlorophenyl)-5,5-difluoro-1-(3-(pyridin-4-yl)benzoyl)piperidine-3-carboxamide]로 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다. 본 발명의 상기 CCG-232601 화합물은 Rho/MRTF/SRF 신호 전달 경로의 억제제로서 전신 경피증에 대한 잠재적인 항섬유증 치료제로 알려져 있으며, 마우스 경구 투여 시 블레오 마이신에 의한 진피 섬유증의 발생을 억제하는 것으로도 알려져 있는 물질에 해당한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명의 다른 구체 예에서 상기 CCG-203971은 N-(4-클로로페닐)-1-(3-(퓨란-2-일)벤조일)피페리딘-3-카르복사미드 [N-(4-Chlorophenyl)-1-(3-(furan-2-yl)benzoyl)piperidine-3-carboxamide]로 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다. 본 발명의 상기 CCG-203971 화합물은 Rho/MKL1/SRF 전사 경로의 억제제로서 흑색종 및 유방암의 전이에 역할을 하며 임상적으로 전립선 암과 관련된 것으로 알려져 있으며, Rho/MRTF/SRF 경로는 또한 여러 유형의 섬유증에 관여하는 것으로도 알려져 있다. 인간 결장 근섬유 아세포에서 기질 강성과 TGF-β 매개 섬유 생성을 모두 억제하고 피부 손상의 쥐 모델 및 폐 섬유증 폐 섬유 아세포에서 항 섬유화 활성을 나타내는 화합물에 해당한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명의 또 다른 구체 예에서 상기 CCG-222740은 N-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로-1-(3-(퓨란-2-일)벤조일)피페리딘-3-카르복사미드[N-(4-Chlorophenyl)-5,5-difluoro-1-(3-(furan-2-yl)benzoyl)piperidine-3-carboxamide]로 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다. 본 발명의 상기 CCG-222740 화합물은 MRTF/SRF 억제제로서 알파 평활근 액틴 단백질의 발현을 방지하며 세포 독성이 적어 섬유증의 전임상 모델에서 흉터 조직 형성을 효과적으로 방지하는 것으로 알려져 있는 물질에 해당한다.
[화학식 3]
Figure pat00003
본 발명의 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 암 세포 및 암 줄기세포의 성장을 매우 효과적으로 억제할 수 있다. 본 발명의 상기 조성물은 제어되지 않은 세포의 자가세포사멸 (apoptosis)을 유도하고, 세포 성장을 억제함으로써 암의 성장을 억제할 수 있어 암의 예방, 개선 또는 치료에 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 산 또는 염기의 부가염, 및 이의 입체화학적 이성질체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 유기산 또는 무기산의 부가염의 형태로 있을 수 있다. 염은 환자에 투여되었을 때에 환자에서 바람직한 효과를 갖는 것으로, 그들의 모화합물의 활성을 유지하는 임의의 염들을 포함하지만, 이에 특별히 한정되는 것은 아니다. 이러한 염들은 무기염 및 유기염, 예컨대 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 락트산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 푸마르산, 글루셉트산, 에실린산, 파모익산, 글루코닉산, 메틸질산, 말론산, 염산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄술폰산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산의 염 등을 포함할 수 있다. 염기의 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염, 예컨대 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 염; 유기 염기를 갖는 염, 예컨대 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 등의 염; 및 아미노산을 갖는 염, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 포함할 수 있다. 또한, 이들 염들은 적정 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리된 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 예방, 개선 또는 치료의 대상이 되는 질환으로는 목적하는 개체에서 발병 되었거나 발병될 가능성이 있는 암일 수 있다.
본 발명에서 상기 "목적하는 개체"란 인간을 포함하는 포유 동물로, 예를 들면, 인간, 래트, 마우스, 모르모트, 햄스터, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 및 염소로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 인간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "인간"은 암이 발생하였거나 그 발생이 의심되는 자로, 암의 적절한 치료가 필요하거나 예상되는 환자를 의미하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 예방 또는 치료의 대상이 되는 질환으로 상기 "암"은 포유류에서 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장으로 특징 지어진 생리적 상태를 나타내거나 가리킨다. 상기 암은 갑상선암, 부갑상선암, 위암, 난소암, 대장암, 췌장암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있으나, 종양의 분화 및/또는 증식 등 암의 진행이 본 발명에서 기술하는 암세포 또는 암 줄기세포에 의존적인 암의 종류라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 암은 위암, 유방암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 결장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 피부암, 난소암, 갑상선암, 뇌암, 혈액암, 두경부암, 악성흑색종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것일 수 있고, 바람직하게는 위암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "예방"이란, 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 암 세포의 제어되지 않은 성장 등에 의해 발생되는 증상을 차단하거나, 그 증상을 억제 또는 지연시키는 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 "개선"이란, 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 암 세포의 제어되지 않은 성장 등에 의해 발생되는 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 "치료"란, 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 암 세포의 제어되지 않은 성장 등에 의해 발생된 증상이 호전되거나 이롭게 되는 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물의 용도로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서 (elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1 일 0.0001 내지 50 mg/kg 또는 0.001 내지 50 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 본 발명에서 목적으로 하는 적응증의 예방 또는 개선을 위해 다양하게 이용되는 것으로서, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 기존의 식품용 섭취물로부터 개량되어 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 100 %의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. 그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 통상적으로 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 100 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 추가로 다른 항암제와 병용하여 투여할 수 있다. 이와 같이, 다른 항암제와 병용하는 경우에는 암의 성장 또는 전이를 더욱 효과적으로 억제함으로써 암의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 카페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈블라스틴, 이다루비신, 미토마이신, 블레로마이신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 5FU, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 항암제는 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 보다 바람직하게는 시스플라틴일 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, MRTF A(Myocardin-related transcription factor A) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 줄기세포의 성장 억제용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 MRTF A 억제제는 Rho/MRTF/SRF 시그널을 억제하는 기능을 수행하며, CCG-232601, CCG-203971 및 CCG-222740로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 같은 기능을 수행하는 억제제의 종류에 해당한다면 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 MRTF A 억제제는 바람직하게는 CCG-232601, CCG-203971 및 CCG-222740로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으며, 상기 MRTF A 억제제, CCG-232601, CCG-203971 및 CCG-222740, 약학적으로 허용 가능한 염, 암 등에 관한 기재는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에서 기재한 바와 동일하여, 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 생략한다.
본 발명의 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 암의 치료, 보다 구체적으로 암 줄기세포의 성장을 매우 효과적으로 억제할 수 있다. 본 발명의 상기 조성물은 줄기 유사 특성을 가지는 종양의 사멸을 유도하고, 암 줄기세포 성장을 효과적으로 억제할 수 있어 암의 예방, 개선 또는 치료에 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 "암 줄기세포"는 암 세포들로 종양을 생성할 수 있는 능력을 가지는 세포를 말한다. 암 줄기세포는 정상적인 줄기세포와 같은 특징을 가지며, 보다 구체적으로 다양한 암종에서 발견되는 모든 세포형을 생기게 하는 능력을 지닌다. 즉, 암 줄기세포는 종양을 형성하지 않은 암세포와 다르게 종양 형성 (tumorigenic)을 하는 점에서 구별된다. 암 줄기세포는 다양한 세포형에서 줄기세포의 특성인 자기 재생과 분화 능력을 통해 종양을 발생시킨다. 또한 종양에서 다른 집단과 구별되어 새로운 종양을 발생시킴으로써 재발과 전이의 원인이 되며, 암 세포와 달리 암 줄기세포는 일반 항암제 사용 시 치료 효과가 저조한 문제가 있다. 따라서, 암 줄기세포를 타겟으로 하는 특이적 치료 방법의 개발을 통해 암 환자의 생존율의 증가와 삶의 질 개선, 특히 전이성 암을 예방할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 암 줄기세포의 성장 억제용 조성물은 추가로 다른 항암제와 병용하여 투여할 수 있다. 이와 같이, 다른 항암제와 병용하는 경우에는 암 줄기세포의 성장을 더욱 효과적으로 억제함으로써 암의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 암 줄기세포 성장 억제용 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물의 용도로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 암 줄기세포 성장 억제용 조성물에서, MRTF A 억제제의 종류, 약학적으로 허용 가능한 염의 종류, 암종, 병용 투여 가능한 항암제, 약학적 조성물 또는 식품 조성물의 정의 등에 관한 기재는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에서 기재한 바와 동일하여, 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 생략한다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, MRTF A(Myocardin-related transcription factor A) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암의 전이 억제용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 MRTF A 억제제는 Rho/MRTF/SRF 시그널을 억제하는 기능을 수행하며, CCG-232601, CCG-203971 및 CCG-222740로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 같은 기능을 수행하는 억제제의 종류에 해당한다면 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 MRTF A 억제제는 바람직하게는 CCG-232601, CCG-203971 및 CCG-222740로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으며, 상기 MRTF A 억제제, CCG-232601, CCG-203971 및 CCG-222740, 약학적으로 허용 가능한 염, 암 등에 관한 기재는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에서 기재한 바와 동일하여, 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 생략한다.
본 발명의 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 암의 전이, 보다 구체적으로 암 세포 및 암 줄기세포의 전이를 매우 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 상기 "암의 전이"는 원발 장기에서 발생된 종양 세포가 암이 진행됨에 따라 전이 (metastasis)에 필요한 새로운 유전 형질을 획득한 뒤, 혈관과 림프선으로 침윤 (invasion)되고 림프를 따라 순환함으로써 원발 장기로부터 다른 장기에 존재하는 조직에 정착한 뒤 증식되는 현상으로서, 본 발명의 목적상 본 발명에 따른 상기 조성물은 암 세포가 원발 장기로부터 이탈, 혈관과 림프선으로 침윤 및 다른 장기에 정착되는 단계를 일부 또는 전부를 억제하여 암 전이를 억제할 수 있기 때문에, 암의 전이 억제 용도로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 암의 전이 억제용 조성물은 추가로 다른 항암제와 병용하여 투여할 수 있다. 이와 같이, 다른 항암제와 병용하는 경우에는 암의 전이를 더욱 효과적으로 억제함으로써 암의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 암의 전이 억제용 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물의 용도로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 암의 전이 억제용 조성물에서, MRTF A 억제제의 종류, 약학적으로 허용 가능한 염의 종류, 암종, 병용 투여 가능한 항암제, 약학적 조성물 또는 식품 조성물의 정의 등에 관한 기재는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에서 기재한 바와 동일하여, 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 생략한다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 암 줄기세포의 성장 억제용 후보 물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 방법은 MRTF A(Myocardin-related transcription factor A) 억제제를 선별하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 MRTF A 억제제는 Rho/MRTF/SRF 시그널을 억제하는 기능을 수행하는 억제제의 종류에 해당한다면 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 방법은 선별된 억제제 중 암 줄기 세포의 성장 억제 효과가 있는 약물을 선별하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 암 줄기세포의 치료용 후보 물질을 스크리닝하는 방법에서 상기 MRTF A 억제제, 암, 암 줄기세포 등에 관한 기재는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에서 기재한 바와 동일하여, 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 생략한다.
본 발명에 따른 조성물을 이용하는 경우 암 세포뿐만 아니라 암 줄기세포의 성장을 효과적으로 억제하며, 암 세포가 타 조직으로 전이되는 것 또한 현저히 억제함으로써, 암의 예방, 개선 또는 치료뿐만 아니라, 암의 전이 억제제로도 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 암 세포주와 암 줄기세포 유사 세포주에 시스플라틴 (CDDP) 또는 CCG-232601 처리 시 생존 및 성장 억제 효과를 세포 생존 능력 측정 방법을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 암 줄기세포 (s-cell) 특성을 갖는 HS746T 및 MKN1 세포주에 CCG-232601의 처리 후 세포의 산소 소비량 (OCR) 및 세포외기질 산화도 (ECAR)를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 암 줄기세포 (s-cell) 특성을 갖는 HS746T 및 MKN1 세포주에 대한 CCG-232601 처리 시 암 전이 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 HS746T 및 MKN1 세포주에 시스플라틴 처리 시 약물 반응성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 MKN1 세포주에 CCG-232601과 시스플라틴의 병용 처리 시 모식도를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 MKN1 세포주에 CCG-232601과 시스플라틴의 단독 또는 병용 처리 시 생존 및 성장 억제 효과를 세포생존율 분석 키트 (Cell Counting Kit-8; CCK-8)를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 일 실시예에 따른 HS746T 세포주에 시스플라틴, CCG-203971 또는 CCG-222740의 단독 처리 시 생존 및 성장 억제 효과를 세포생존율 분석 키트를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
준비예: 세포주의 배양
본 발명에 따른 실시예에서 암 세포 또는 암 줄기세포의 성장 또는 전이 억제능을 확인하기 위해 본 발명자들은 미국 세포주 은행 (American Type Culture Collection; ATCC) 및 한국 세포주 은행 (Korean Cell Line Bank; KCRB)으로부터 인간 유래 위암 줄기세포 특성을 갖는 세포주인 MKN1, HS746T, 인간 유래 위암 세포주인 SNU601, YCC7 및 NCIN87 세포를 수득하였다. 상기 각 세포주는 ATCC 또는 KCRB 가이드에 따라 배양 배지 및 배양 조건을 달리하여 배양하였다. MKN1, SNU601, 및 NCIN87 세포주는 10 % 소 태아 혈청 (FBS), 2 mM L- 글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토 마이신이 함유된 RPMI1640 배지에서 배양하였으며, HS746T 및 YCC7 세포주는 10 % FBS, 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토 마이신을 포함하는 DMEM 배지에서 배양하였다. 모든 세포주는 37 ℃, 5 % CO2 환경에서 배양되었으며, 마이코 플라스마 오염 테스트를 수행하였다.
실시예 1: CCG-232601의 처리 시 암 세포 및 암 줄기세포의 치료 효과 확인
상기한 준비예에서 배양한 세포주를 웰 플레이트에 1 웰 당 1Υ104 세포 농도로 분주하고, 37 ℃, 5% CO2 환경에서 하룻밤 배양하였다. 이후, 위암 환자의 치료 과정에서 현재 많이 쓰이는 항암제인 시스플라틴 (CDDP) 약물과 MRTF A 억제제인 CCG-232601 화합물을 서로 다른 농도로 각각 위암 줄기 유사 세포인 HS746T 및 MKN1 세포주와 위암 세포인 YCC7 및 NCIN87 세포주에 처리하고 48 시간 후의 세포 수를 비교하여 도 1에 나타내었다. 세포배양액 100 μL와 반응 버퍼 (CCK) 10 μL를 혼합하여 96웰 플레이트에 넣고 실온에서 1 시간 반응시킨 후에 분광광도계를 이용하여 450 nm 파장에서 흡광도 측정하였다(Synergy HTX Multi-Reader, BioTek, Winooski, VT, USA). 동시에 각 시료의 세포 수를 세포생존율 분석 키트 (Cell Counting Kit-8)로 측정하고, 측정값은 음성대조군의 세포 수에 대비하여 각 시료에서의 동일한 세포 수 대비 측정값이 비교될 수 있도록 환산하여 산출하였다. 모든 실험은 3 회를 반복하여, 도 1에 나타내었으며, 본 실험 결과는 반복 실험을 하여 평균한 값으로 나타내었다.
실험 결과, CCG-232601 화합물을 단독으로 처리하였을 시 암 세포뿐만 아니라 암 줄기세포에서도 항 종양 효과가 나타나는 것을 확인하였으며, 더 나아가 시스플라틴만을 처리하였을 시 약물 내성이 있어 항 종양 효과가 나타나지 않았던 줄기 유사 세포주인 HS746T 및 MKN1 세포주에서 현저하게 향상된 항 종양 효과가 나타난 것을 확인하였다(도 1 참조). 이처럼 본 발명에 따른 CCG-232601 화합물은 암 세포 및 암 줄기세포의 생존능력을 저하시키고, 성장을 억제할 수 있음을 알 수 있다.
특히, CCG-232601 화합물의 암 줄기세포 성장 억제 효과가 현저히 뛰어난 것을 확인하고자, 대사 스트레스에 대한 저항성이 높은 줄기 유사 세포주인 HS746T 및 MKN1를 이용하여 산소 소비량 (OCR)과 세포외기질 산화도 (ECAR)를 측정하여 도 2에 나타내었다. 보다 구체적으로 상기 세포주를 씨홀스 (Seahorse) 정상 배양 배지에서 70 내지 80 % 컨플루언시로 접종하였고, XF96 또는 XFp 세포 외 플럭스 분석기 (Agilent)를 사용하여 산소 소비량 (OCR, pmol/min/μg 단백질)과 세포외기질 산화도 (ECAR, mpH/min/μg 단백질)를 분석하여 미토콘드리아 산화 및 해당 작용 수준을 측정하였다. Seahorse XF 미토 스트레스 키트 (Agilent)를 사용하여 10 mM β-HB (Sigma)의 유무에 관계 없이 1 시간 동안 전처리 된 세포의 미토콘드리아 산화 능력을 평가하였다. CCG-232601 처리 시 산화 및 해당 과정의 변화를 해결하기 위해 세포를 대조군 또는 억제제로 밤새 전 처리하고 마지막으로 첫 번째 주입시 10 mM β-하이드록시 부티레이트를 첨가하였다.
실험 결과, CCG-232601 처리 시 미토콘드리아 호흡의 지표가 되는 OCR보다 해당 과정 (Glycolysis) ECAR 비율이 더 높은 것으로 확인되었다(도 2 참조). 미토콘드리아 호흡은 암 줄기세포의 대사적 특성으로, 빠르게 분열하는 암 세포들의 대사적 특성인 해당 과정과 차별화되는 점이라 할 수 있다. 이와 같은 결과는 CCG-232601 처리 시 에너지를 얻는 과정에서 해당 과정에 대한 의존성이 더욱 커진 것을 의미하는 것으로 CCG-232601 처리 시 암 줄기세포의 대표적 대사적 특성의 변화를 확인할 수 있다.
상기 결과를 통해 CCG-232601 화합물의 처리 시 대사 스트레스에 대한 저항성이 대표적 특성인 위암 줄기세포에서 포도당 부족에 대한 민감성을 크게 증가시키는 것으로 확인되었다.
실시예 2: CCG-232601 의 투여 시 암 전이 억제 효과 확인
CCG-232601 처리 유무에 따른 트랜스웰 Transwell 침입 분석 (Invasion assay)을 수행하였다. 침입 능력은 혈청이 없는 배지로 0.67 μg/μl로 희석된 매트리젤 (matrigel, Corning)으로 코팅한 후 8.0 μm - pore 폴리 카보네이트 멤브레인 삽입물 (Corning)이 있는 6.5 mm 트랜스웰을 사용하여 측정하였다. 그 후 1 웰 당 세포 2 x 104 개를 비히클이 있는 200 μl의 무혈청 배지 또는 10 μg/ml CCG-232601에 현탁하고, 10 % FBS가 포함된 배양 배지 1000 μl를 하부 챔버에 첨가하였다. 12 시간 후 전이된 세포를 0.2 % 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 광학 현미경으로 관찰하였다. 막을 관통하는 평균 세포 수는 무작위로 선택된 3 개의 고출력 필드와 2 개의 독립적인 실험에서 ImageJ (NIH)로 계산하였으며, 그에 따른 결과를 도 3에 나타내었다.
실험 결과 MRTFA/SRF 억제제인 CCG-232601의 처리 시 HS746T 및 MKN1 세포주에서의 침습, 전이를 감소시키는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 화합물은 암 세포의 MRTFA/SRF를 억제하여 암 세포의 침윤 및 암 전이를 매우 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 3: CCG-232601의 병용 투여 시 약물 반응성 개선 효과의 확인
위암 세포주인 SNU601과 NCIN87 세포주와 위암 줄기세포와 유사한 특성을 가지는 HS746T 및 MKN1 세포주에 나타나는 시스플라틴 (CDDP) 처리 시 약물 민감성을 측정한 결과를 도 3에 나타내었다. 실험 결과, 상대적으로 암 줄기 유사 세포주인 HS746T 및 MKN1 세포주에서 시스플라틴에 대한 내성이 나타나는 것을 확인하였으며, 암 줄기세포주의 약물 반응성이 암 세포주의 약물 반응성에 비하여 약 20 내지 40 % 정도 낮게 나타나는 것을 확인할 수 있었다(도 4 참조).
이에, CCG-232601의 화합물의 병용 투여 시 효과를 확인하고자 MKN1 세포주에 CCG-232601과 시스플라틴 (CDDP)의 단독 또는 병용 투여 시 생존 및 성장 억제 효과를 세포생존율 분석 키트 (Cell Counting Kit-8; CCK-8)를 이용하여 확인하고자 하였다. 이를 위한 구체적 실험 과정의 모식도를 도 5에 나타내었다. 단독 투여 시와는 달리 병용 투여 시 효과를 확인하기 위하여 MKN1 세포주에 1 차적으로 CCG-232601 5 μg/ml을 투여하고 24 시간 경과한 때 2 차적으로 시스플라틴 (CDDP) 5 μM을 투여하였으며 이로부터 24 시간이 지나 세포생존율 분석 키트 (CCK-8 assay)로 결과를 확인하였다.
실험 결과, 본 발명에 따른 CCG-232601의 화합물만을 단독 투여하는 경우가 음성 대조군 및 시스플라틴만을 투여한 군에 비하여 암 줄기세포 특성을 갖는 MKN1 세포주의 세포 생존율이 20 % 감소한 것으로 나타났다. 또한, 시스플라틴만을 단독으로 투여하였을 때 나타난 약물 내성이 CCG-232601의 화합물을 병용하여 처리하자 극복된 것을 확인할 수 있다(도 6 참조).
상기 결과를 종합하면, 본 발명에 따른 CCG-232601의 화합물은 항암제, 특히는 시스플라틴과 암 줄기세포의 성장 억제에 시너지 효과를 부여할 수 있을 뿐만 아니라, 시스플라틴에 대한 내성 또한 극복할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 4: 다른 MRTFA/SRF 억제제의 암 줄기세포 치료 효과 확인
MRTFA/SRF 억제제에 속하는 CCG-232601의 화합물 외 다른 화합물인 CCG-222740 및 CCG-203971 화합물의 암 줄기세포 치료 효과를 추가로 확인하고자 하였다. 상기 실시예 1에서 살펴보았듯이 위암 세포주인 HS746T는 줄기세포 유사 위암 타입에 해당하여 항암제인 시스플라틴에 내성을 가지는 것을 확인한 바 있다. HS746T 세포주에 시스플라틴, MRTFA/SRF 억제제에 속하는 CCG-222740 및 CCG-203971 화합물을 처리하였다. 시스플라틴의 경우 대조군, 5 uM, 10 uM의 농도로 처리하였으며, CCG-222740 또는 CCG-203971 화합물의 경우 대조군, 5 ug/ml, 10 ug/ml 농도로 처리하였다. 대조군은 실험군에 들어간 동량의 DMSO를 처리하였다. 48 시간 경과 후 세포생존율 분석 키트 (Cell Counting Kit-8)를 통해 살아있는 세포의 수를 측정하고, 그에 따른 결과를 도 7a 및 도 7b에 나타내었다.
실험 결과, 시스플라틴만을 처리하였을 시 약물 내성이 있어 항 종양 효과가 나타나지 않았던 줄기 유사 세포주인 HS746T 세포주에서 CCG-222740 또는 CCG-203971 화합물을 단독으로 처리하였을 시 현저하게 향상된 항 종양 효과가 나타난 것을 확인하였다(도 7a 및 도 7b참조). 이처럼 본 발명에 따른 CCG-222740 또는 CCG-203971 화합물은 암 줄기세포의 생존능력을 저하시키고, 성장을 억제할 수 있음을 알 수 있다.
상기 결과를 종합하면, 본 발명에 따른 조성물을 이용할 경우 위암의 하위 유형 중 특히 줄기 유사 특성을 가진 위암을 효과적으로 치료하여 궁극적으로 생존율 향상에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. MRTF A(Myocardin-related transcription factor A) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 억제제는 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물 군에서 선택된 적어도 하나에 해당하는 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00004

    [화학식 2]
    Figure pat00005

    [화학식 3]
    Figure pat00006
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 암은 위암, 유방암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 결장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 피부암, 난소암, 갑상선암, 뇌암, 혈액암, 두경부암, 악성흑색종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 카페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈블라스틴, 이다루비신, 미토마이신, 블레로마이신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 5FU, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함하는, 조성물.
  5. MRTF A(Myocardin-related transcription factor A) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 줄기세포의 성장 억제용 약학 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 억제제는 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물 군에서 선택된 적어도 하나에 해당하는 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00007

    [화학식 2]
    Figure pat00008

    [화학식 3]
    Figure pat00009
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 암은 위암, 유방암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 결장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 피부암, 난소암, 갑상선암, 뇌암, 혈액암, 두경부암, 악성흑색종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 조성물.
  8. MRTF A(Myocardin-related transcription factor A) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암의 전이 억제용 약학 조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 억제제는 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물 군에서 선택된 적어도 하나에 해당하는 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    [화학식 2]
    Figure pat00011

    [화학식 3]
    Figure pat00012
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 암은 위암, 유방암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 결장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 피부암, 난소암, 갑상선암, 뇌암, 혈액암, 두경부암, 악성흑색종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 조성물.
  11. a) MRTF A(Myocardin-related transcription factor A) 억제제를 선별하는 단계; 및
    b) 선별된 억제제 중 암 줄기 세포에 치료 효과가 있는 약물을 선별하는 단계;를 포함하는 암 줄기세포의 치료용 후보 물질을 스크리닝하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 암은 위암, 유방암, 대장암, 폐암, 간암, 식도암, 췌장암, 담낭암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 결장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 융모암, 피부암, 난소암, 갑상선암, 뇌암, 혈액암, 두경부암, 악성흑색종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 방법.
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