KR102569443B1 - 비구아나이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 및 치료용 약학조성물 - Google Patents

비구아나이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 및 치료용 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비구아나이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
혈액암이란 혈액을 구성하는 성분에 생긴 암을 포괄적으로 이르는 말로 혈액이나, 조혈기관, 림프절, 림프기관 등에 발생한 악성 종양을 의미한다. 암세포가 혈액을 타고 우리 몸 구석구석을 돌아다니므로, 전이 위험성이 높고 치료가 어렵다.
본 발명은 비구아나이드계 화합물을 포함하는 혈액암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 상기 약학조성물은 알데히드 억제제(aldehyde inhibitor)를 추가로 포함하여 더욱 증진된 혈액암 치료 효과를 기대할 수 있다. 본 발명의 약학조성물은 악성 림프종, 백혈병 등 다양한 혈액암에서 치료 효과가 현저하므로, 치료가 어렵고 예후가 불량한 혈액암의 치료에 크게 이용될 것으로 기대된다.

Description

비구아나이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 및 치료용 약학조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating hematological cancer comprising a biguanide compound}
본 발명은 비구아나이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
혈액암이란 혈액을 구성하는 성분에 생긴 암을 포괄적으로 이르는 말로 혈액이나, 조혈기관, 림프절, 림프기관 등에 발생한 악성 종양을 의미한다. 최근에 들어 혈액암 중 백혈병뿐만 아니라 다발골수종, 림프종, 골수형성이상증후군, 골수증식종양 등의 빈도가 급격히 증가하고 있다. 2015년 국가암등록통계(보건복지부 중앙암등록본부)에 따르면 혈액암 환자는 전체 암의 약 5.2%를 차지하며, 최근 10년간 주요 혈액암 종별 신규 환자 수 증가 추이를 보면 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)이 89%, 다발골수종(multiple myeloma)이 122% 증가로, 같은 기간 전체 암 환자 수 증가율인 51%를 훨씬 상회하고 있다. 또한, 백혈병은 어린아이보다 성인에서 10배 정도 높게 발생된 것으로 보이고, 특히 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 은 성인의 급성 백혈병 중 가장 흔한 형태로서 급성 백혈병의 65%를 차지한다. 이와 같이 혈액암은 성인에서 발병률이 더 높아 고령화가 진행됨에 따라 혈액암의 유병률과 사망률이 지속적으로 높아지는데, 우리나라도 고령화가 진행됨에 따라 혈액암 발생 빈도가 증가해 향후 10% 수준까지 올라갈 것으로 전망된다. 혈액암은 간암·폐암과 같이 특정 장기에 종양이 생기는 고형암과는 달리 암세포가 혈액을 타고 우리 몸 구석구석을 돌아다니므로, 전이 위험성이 높고 치료가 어렵다. 따라서 혈액암의 치료를 위해 대부분 항암화확치료를 시행하고, 골수이식수술이나 국소적인 방사선 치료, 국소적인 수술을 병행하고 있으나, 아직까지 항암 치료요법이 제한적이고, 종래 치료 방법에 많은 부작용이 나타나는 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 안출된 것으로, 비구아나이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학조성물은 악성 림프종, 백혈병 등 다양한 혈액암에서 치료 효과가 현저하므로, 치료가 어렵고 예후가 불량한 혈액암의 치료에 크게 이용될 것으로 기대된다.
본 발명은 비구아나이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구체예에서 “암”이란, 제어되지 않은 세포성장으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 하는 것을 말한다. 학문적으로는 신생물이라고 명명되기도 한다. 암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환으로, 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거처 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지 않았으나, 상당수의 암이 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자 (oncogenes)와 종양억제유전자 (tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 용인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
본 발명의 일 구체예에서 “혈액암(haematological cancer)”란 백혈구·림프구 등 혈액을 구성하는 세포에 생기는 암을 통칭한다. 크게 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 골수형성이상증후군, 및 재생불량성 빈혈로 구분한다. 보다 구체적으로, 상기 백혈병은 급성골수성백혈병, 급성전골수구백혈병, 급성림프모구백혈병, 만성골수성백혈병, 및 만성림프구성백혈병으로 구분하고, 상기 림프종은 비호지킨 림프종, 및 호지킨 림프종으로 구분한다. 비호지킨 림프종은 다시 B세포 림프종 및 T세포 림프종으로 나뉘는데, B세포 림프종의 종류에는 B림프모구림프종, 미만성대B세포림프종, 여포성림프종, 점막관련 림프조직의 림프절외 변연부림프종(말트림프종), 외투세포림프종, 소림프구림프종, 비장변연부림프종, 미분류 비장림프종, 림프구형질세포림프종, 림프절변연부림프종, 원발성 피부여포중심림프종, T세포/조직구풍부 대B세포림프종, 중추신경계 원발성 미만성대B세포림프종, 원발성 피부 미만성대B세포림프종, 고령의 EBV양성 미만성대B세포림프종, 림프종 형태의 육아종, 원발성 흉선 대B세포림프종, 혈관내 대B세포림프종, 형질모구성림프종, HHV-8 관련 다중심캐슬만병에서 발생한 대B세포림프종, 삼출성림프종, 버킷림프종, 및 기타 분류되지 않은 B세포림프종이 있고, T세포 림프종의 종류에는 T림프모구림프종, 비특이적 말초T세포림프종, 혈관면역모세포T세포림프종, 림프절외 NK/T세포림프종, AKL 양성 역형성대세포림프종, AKL 음성 역형성대세포림프종, 성인T세포림프종, 장병중형T세포림프종, 간장비장T세포림프종, 피하지방층염모양T세포림프종, 균상식육종, 세자리증후군(Sezary Syndrome), 원발성 피부CD30양성 T세포림프증식성질환, 원발성 피부감마-델타T세포림프종, 및 소아 EBV양성 T세포 림프증식성질환이 있다. 호지킨 림프종의 종류에는 결절성 림프구현저 호지킨림프종, 전형적 호지킨림프종, 결절경화 전형적 호지킨림프종, 혼합세포 전형적 호지킨림프종, 림프구풍부 전형적 호지킨림프종, 및 림프구결핍 전형적 호지킨림프종이 있다.
상기의 혈액암들은 고형암과는 달리 다양한 혈액 검사, 세포 검사, 분자생물학적 검사 등을 통해 각 혈액암을 구분해야 하는 어려움이 있다.
중앙암등록본부에 따르면 2015년 대한민국 혈액암 환자(1만1428명) 가운데 악성 림프종 환자가 4667명으로 가장 많았다. 악성 림프종은 감염과 질병으로부터 우리 몸을 보호하는 림프절에 발생하는 암이다. 악성 림프종 중 호지킨 림프종은 주로 어린 연령대에서 발생하며 특정 부위에 한정적으로 나타난다. 따라서 종양의 진행 방향을 예측할 수 있다. 반면 비호지킨 림프종은 고령 연령대에서 발병률이 높다. 또 림프절뿐만 아니라 피부·뇌·눈·갑상선 등 온몸에서 나타난다. 호지킨 림프종보다 예후가 좋지 않다. 안타깝게도 국내 악성 림프종 환자 가운데 94.2%가 비호지킨 림프종을 앓고 있다.
두번째로 발병률이 높은 혈액암은 백혈병이다. 모두 3242명의 환자가 발생했다. 백혈병은 뼛속 혈액세포를 생성하는 조직인 골수에 생기는 암이다. 적혈구·혈소판 등 골수계에 생기면 골수성 백혈병, B림프구·형질세포 같은 림프계에서 나타나면 림프성 백혈병이라고 한다. 2015년 발생한 백혈병 가운데 68.4%가 골수성 백혈병이다.
세번째로 발병률이 높은 혈액암은 다발골수종(1455명)이다. 이 암은 혈액세포 가운데 항체를 형성하는 형질세포가 비정상적으로 증식하는 질환이다. 이밖에 골수증식성 질환(1053명), 골수형성이상증후군(1003명) 등이 뒤를 이었다.
혈액암 발병은 명확한 원인은 밝혀지지 않았고, 다만 역학조사에 따라 가능성이 큰 위험인자를 추측할 뿐이다. 악성 림프종은 바이러스와 연관이 있는 것으로 알려졌는데, T세포 바이러스, 후천성 면역결핍 바이러스, 만성 C형 간염 바이러스 등이 영향을 미친다. 선천적 혹은 후천적 면역결핍도 위험인자 중 하나다. 특히 장기이식 후 면역억제치료를 받는 환자에게 악성 림프종이 발생할 가능성이 크다. 백혈병은 담배의 독성물질이나 벤젠 같은 화학물질에 자주 노출됐을 때 발생 위험도가 증가한다. 또 다운증후군·클라인펠터증후군 등 염색체 이상 질환에 걸린 환자에게서도 발병률이 높다. 다발골수종 역시 정확한 원인은 밝혀지지 않았지만, 방사선이나 화학물질을 자주 접하는 사람에게서 많이 발병한다.
악성 림프종의 대표적인 전신 증상으로는 발열·체중감소·식욕부진 등이 있다. 백혈병의 주요 증상은 빈혈과 이로 인한 피로·창백함 등이다. 또 이 질환에 걸리면 혈소판이 급격히 감소하기 때문에 몸에 쉽게 멍이 들고 코피가 자주 난다. 뼈가 쉽게 부러지거나 원인 모를 허리 통증이 장기간 지속된다면 다발골수종을 의심해봐야 한다. 이 암은 뼈를 공격해 약하게 만드는 게 특징이다. 다른 혈액암에 비해 높은 연령대에서 쉽게 발병한다.
혈액암은 암세포가 혈액을 타고 우리 몸 구석구석을 돌아다니므로, 전이 위험성이 높고 치료가 어렵다. 항암약물치료로 호전되지 않는 환자에게는 조혈모세포이식(골수이식)을 시행하기도 한다.
또한 혈액암은 다른 암과 달리 예방이 어렵다. 따라서 규칙적인 생활과 균형 잡힌 식사로 면역력을 높이는 것이 유일한 예방 방법으로서 권장되고 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “암 전이(cancer metastasis)”란, 암세포가 원발 장기를 떠나 다른 장기로 가는 것이며, 상기의 “암”이란 “암 줄기세포”를 포함하는 의미이다. 암이 신체의 다른 부분으로 퍼지는 것은 크게 원발암에서 암조직이 성장하여 직접적으로 주위 장기를 침윤하는 것과, 멀리 있는 다른 장기로 혈관이나 림프관을 따라 원격 전이를 하는 것으로 나눈다.
본 발명의 일 구체예에서 “치료”란, 목적하는 질병의 완화 또는/및 개선을 위해 수행되는 일련의 활동을 의미한다. 본 발명의 목적상 치료는 혈액암에 있어서 암 줄기세포를 포함하는 암세포의 수적 또는 양적 증식을 억제시키거나, 암세포를 사멸시키거나, 암 조직의 성장을 억제시키거나, 암 조직의 크기를 감소시키거나, 암 조직 내의 신생혈관의 발달을 억제시키거나, 암이 또 다른 부위로 침윤 또는 전이되는 것을 억제하는 활동을 포함한다.
본 발명자들은 연구 결과, 비구아나이드(biguanide)계 화합물을 단독 투여하거나, 또는 알데히드 억제제(aldehyde inhibitor) 및 비구아나이드(biguanide)계 화합물을 병용 투여할 경우, 혈액암에 특이적으로 암 치료 효과가 현저함을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 있어서, 상기의 혈액암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 골수형성이상증후군, 또는 재생불량성 빈혈인 것이 바람직하고, 림프종인 것이 더욱 바람직하며, 비호지킨 림프종, 또는 호지킨 림프종인 것이 더욱 바람직하며, 비호지킨 림프종인 것이 더욱 바람직하며, 삼출성림프종인 것이 더욱 바람직하며, 흉막삼출성림프종(Pleural effusion lymphoma)인 것이 가장 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명은 비구아나이드(biguanide)계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 상기 약학조성물은 알데히드 억제제(aldehyde inhibitor)를 추가로 포함하여 더욱 증진된 혈액암 치료 효과를 기대할 수 있다. 바람직하게는 상기 알데히드 억제제는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine; 3-HDK), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(Diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 보다 바람직하게는 고시폴(gossypol)일 수 있다. 상기 비구아나이드계 화합물은 바람직하게는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 또는 부포르민(buformine)일 수 있으나, 보다 바람직하게는 펜포르민(phenformin)일 수 있다.
또한, 본 발명의 약학조성물에서 상기 알데히드 억제제와 비구아나이드계 화합물은 1:1~100의 중량비로 포함될 수 있고, 바람직하게는 1:2~20의 중량비로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학조성물에서 상기 알데히드 억제제는 0.5~50μM의 양으로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학조성물에서 상기 비구아나이드계 화합물은 10~1000μM의 양으로 포함될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 혈액암을 억제하여 이를 예방 및/또는 치료할 수 있고, 바람직하게는 혈액암을 효과적으로 예방 및/또는 치료할 수 있는 것을 특징으로 한다.
다만, 본 발명의 약학조성물은 추가로 다른 항암제와 병용 투여할 수 있으며, 이를 통해서 암 줄기세포뿐만 아니라 일반적인 암세포까지 효과적으로 치료하는데 사용될 수 있다.
여기서 상기 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “식품 조성물”이란, 본 발명에서 목적으로 하는 적응증의 예방 또는 개선을 위해 다양하게 이용되는 것으로서, 본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 식품조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품조성물은 본 발명의 적응증을 예방하기 위한 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 100%의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. 그 외 본 발명의 식품조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성풍미제 및 천연풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 통상적으로 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 100 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 비구아나이드(biguanide)계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하고, 상기 비구아나이드계 화합물은 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 및 부포르민(buformine)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 비구아나이드계 화합물은 펜포르민인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 약학조성물은 알데히드 억제제(aldehyde inhibitor)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 알데히드 억제제는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine; 3-HDK), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(Diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 알데히드 억제제는 고시폴인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 약학조성물은 항암제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 혈액암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 골수형성이상증후군, 및 재생불량성 빈혈로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하며, 상기 혈액암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 비구아나이드(biguanide)계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하고, 상기 비구아나이드계 화합물은 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 및 부포르민(buformine)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 비구아나이드계 화합물은 펜포르민인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 약학조성물은 알데히드 억제제(aldehyde inhibitor)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 알데히드 억제제는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine; 3-HDK), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(Diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 알데히드 억제제는 고시폴인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 약학조성물은 항암제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 혈액암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 골수형성이상증후군, 및 재생불량성 빈혈로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하며, 상기 혈액암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
혈액암이란 혈액을 구성하는 성분에 생긴 암을 포괄적으로 이르는 말로 혈액이나, 조혈기관, 림프절, 림프기관 등에 발생한 악성 종양을 의미한다. 암세포가 혈액을 타고 우리 몸 구석구석을 돌아다니므로, 전이 위험성이 높고 치료가 어렵다.
본 발명은 비구아나이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 본 발명의 약학조성물은 악성 림프종, 백혈병 등 다양한 혈액암에서 치료 효과가 현저하므로, 치료가 어렵고 예후가 불량한 혈액암의 치료에 크게 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주에 고시폴을 단독 투여하고 24시간, 48시간, 또는 72시간 후의 항암 치료 결과를 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주에 펜포르민을 단독 투여하고 24시간, 48시간, 또는 72시간 후의 항암 치료 결과를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주에 고시폴을 농도별로 단독 투여하고 48시간 후의 항암 치료 결과를 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주에 펜포르민을 농도별로 단독 투여하고 48시간 후의 항암 치료 결과를 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른, 림프종 세포주에 고시폴 및 펜포르민을 병용 투여하고 48시간 후의 항암 치료 결과를 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른, 백혈병 세포주에 고시폴을 단독 투여하고 24시간, 48시간, 또는 72시간 후의 항암 치료 결과를 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른, 백혈병 세포주에 펜포르민을 단독 투여하고 24시간, 48시간, 또는 72시간 후의 항암 치료 결과를 확인한 결과이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른, 백혈병 세포주에 고시폴을 농도별로 단독 투여하고 48시간 후의 항암 치료 결과를 확인한 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른, 백혈병 세포주에 펜포르민을 농도별로 단독 투여하고 48시간 후의 항암 치료 결과를 확인한 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른, 백혈병 세포주에 고시폴 및 펜포르민을 병용 투여하고 48시간 후의 항암 치료 결과를 확인한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 혈액암 세포의 배양
본 발명의 발명자들은 한국 세포주 은행(Korea Cell Line Bank; KCLB), 또는 미국 세포주 은행(American Type Culture Collection; ATCC)으로부터 림프종과 백혈병의 대표적인 9개의 세포주를 각각 선정하여, KCLB, 또는 ATCC의 가이드에 따라 배양하였다. 상기 구체적인 림프종 세포주 정보를 표 1에, 백혈병 세포주 정보를 표 2에 기재하였다.
세포주명 기원된 질병명 비고
HBL-1 Diffuse large B-cell lymphoma activated B-cell type Characteristics: Has lost chromosome Y.
Doubling time: ~48 hours.
Derived from sampling site: Pleural effusion.
SU-DHL-2 Diffuse large B-cell lymphoma activated B-cell type Derived from sampling site: Pleural effusion.
SU-DHL-6 Diffuse large B-cell lymphoma germinal center B-cell type Doubling time: ~35-40 hours.
Microsatellite instability: Stable (Sanger).Derived from sampling site: Peritoneal effusion.
SU-DHL-10 Diffuse large B-cell lymphoma Doubling time: ~15-30 hours.
Microsatellite instability: Stable (Sanger).Derived from sampling site: Pleural effusion.
OCI-LY18 Diffuse large B-cell lymphoma Doubling time: ~30-40 hours.Derived from sampling site: Pleural effusion.
OCI-LY1 Diffuse large B-cell lymphoma Doubling time: ~50-60 hours.Derived from sampling site: Bone marrow.
OCI-LY7 Diffuse large B-cell lymphoma germinal center B-cell type Doubling time: ~20-24 hours.
Microsatellite instability: Stable (Sanger).Derived from sampling site: Peripheral blood.
OCI-LY8 Diffuse large B-cell lymphoma Miscellaneous: Originally assigned to be from a B-cell non-Hodgkin lymphoma, immunoblastic-type.
Derived from sampling site: Lymph node.
RIVA Diffuse large B-cell lymphoma activated B-cell type Doubling time: ~48-72 hours.Miscellaneous: Originally assigned to be from a B-cell non-Hodgkin lymphoma, lymphocytic type.
Derived from sampling site: Peripheral blood.
세포주명 기원된 질병명 비고
Kasumi-1 Childhood acute myeloid leukemia with maturation Characteristics: Has lost chromosome Y.Doubling time: 40-45 hours.
Microsatellite instability: Stable (Sanger).
Derived from sampling site: Peripheral blood.
KG1 Adult acute myeloid leukemia Doubling time: ~38 hours.
Microsatellite instability: Stable (Sanger).Derived from sampling site: Bone marrow.
RS4;11 Adult B acute lymphoblastic leukemia Doubling time: 35~50 hours.
Microsatellite instability: Instable (MSI-high).Derived from sampling site: Bone marrow.
MV4;11 Childhood acute monocytic leukemia Doubling time: 32~50 hours.
Microsatellite instability: Stable (Sanger).Derived from sampling site: Peripheral blood.
Molm-13 Adult acute myeloid leukemia Doubling time: ~50 hours (DSMZ).
Microsatellite instability: Stable (Sanger).Derived from sampling site: Peripheral blood.
K562 Chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1 positive Doubling time: ~30-40 hours.
Microsatellite instability: Stable (Sanger).Derived from sampling site: Pleural effusion.
U937 Adult acute monocytic leukemia Characteristics: Can be induced to differentiate into macrophages by several factors such as phorbol ester (PMA) and 12-O-tetradecanoyl-13-phorbol acetate (TPA).
Doubling time: ~30-40 hours.Derived from sampling site: Pleural effusion.
NB4 Acute promyelocytic leukemia with t(15;17)(q22;q12) PML-RARA Doubling time: ~35-45 hours.
Microsatellite instability: Stable (Sanger).Derived from sampling site: Bone marrow.
HL60 Adult acute myeloid leukemia Doubling time: ~40 hours.
Microsatellite instability: Stable (Sanger).Derived from sampling site: Peripheral blood.
실시예 2. 림프종 세포주에서 암 치료 효과 확인
실시예 2-1. 고시폴, 또는 펜포르민 처리 시의 암 치료 효과 확인
실시예 1의 림프종 세포주에 고시폴, 또는 펜포르민을 농도별로 단독 투여하여, 24시간, 48시간, 또는 72시간 후의 항암 치료 결과를 확인하였다. 보다 구체적으로, 각각의 세포를 96-웰 플레이트에 1×104 cell/well 농도로 분주하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 하룻밤 배양하였다. 이후, 고시폴을 0 내지 10μM의 농도로 투여하거나, 또는 펜포르민을 0 내지 1.9 mM 농도로 투여하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 추가로 배양하였다. 이후, GloMax CellTiter Glo kit(Promega, Korea)를 이용하여, 제조사의 가이드에 따라 세포생존율을 측정하였다. 측정값은 음성대조군(약물 비처리군)의 세포 수에 대비하여 각 시료에서의 동일한 세포 수 대비 측정값이 비교될 수 있도록 백분율로 산출하였다. 모든 실험은 3회를 반복하여 평균하여, 그 결과를 도 1과 도 2에 나타내었다.
실험 결과, 고시폴, 또는 펜포르민이 단독으로 투여된 경우 모두 약물 투여 농도 및 시간에 비례해서 림프종 세포들의 생존율이 감소되는 것으로 나타났다.
실시예 2-2. 고시폴, 또는 펜포르민 농도에 따른 암 치료 효과 확인
실시예 2-1과 동일한 방법으로 9종의 림프종 세포주에 고시폴, 또는 펜포르민을 농도별로 단독 투여하여, 48시간 후의 항암 치료 결과를 확인하였다. 그 결과를 도 3과 도 4에 나타내었다.
실험 결과, 고시폴이 단독으로 투여된 경우에 시험된 모든 림프종 세포주에서 약물 투여 농도에 비례하여 세포생존율이 감소되는 것으로 나타났다. 특히, 세포주에 따라 약간의 차이는 있으나, 대체로 0.5 내지 1μM 이상의 고시폴이 투여되었을 때, 림프종 세포주의 사멸 효과가 현저하게 나타났다. 펜포르민이 단독으로 투여된 경우에는 HBL-1, SU-DHL-2, SU-DHL-6, SU-DHL-10, OCI-LY18, 및 OCI-LY7 세포주에서 약물 투여 농도에 의존적으로 세포생존율이 크게 감소되는 것을 알 수 있었다.
실시예 2-3. 고시폴 및 펜포르민 농도에 따른 암 치료 효과 확인
실시예 2-1과 동일한 방법으로 9종의 림프종 세포주에 고시폴 0.25μM 및 펜포르민 50μM을 병용 투여하여, 48시간 후의 항암 치료 결과를 확인하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
실험 결과, 모든 림프종 세포주에서 고시폴과 펜포르민의 병용 효과가 나타나지는 않는 것을 알 수 있었다. SU-DHL-2, SU-DHL-6, SU-DHL-10, 및 OCI-LY18 세포주에서는 고시폴, 또는 펜포르민 단독 투여에 비해서 병용 투여시 통계적으로 유의미한 세포생존율 감소가 있었으나, HBL-1, OCI-LY1, OCI-LY8, 및 RIVA 세포주에서는 병용 효과가 없는 것으로 나타났다.
실시예 3. 백혈병 세포주에서 암 치료 효과 확인
실시예 3-1. 고시폴, 또는 펜포르민 처리 시의 암 치료 효과 확인
실시예 1의 백혈병 세포주에 고시폴, 또는 펜포르민을 농도별로 단독 투여하여, 24시간, 48시간, 또는 72시간 후의 항암 치료 결과를 확인하였다. 보다 구체적으로, 각각의 세포를 96-웰 플레이트에 1×104 cell/well 농도로 분주하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 하룻밤 배양하였다. 이후, 고시폴을 0 내지 10μM의 농도로 투여하거나, 또는 펜포르민을 0 내지 1.9 mM 농도로 투여하고, 37℃, 5% CO2 환경에서 추가로 배양하였다. 이후, GloMax CellTiter Glo kit(Promega, Korea)를 이용하여, 제조사의 가이드에 따라 세포생존율을 측정하였다. 측정값은 음성대조군(약물 비처리군)의 세포 수에 대비하여 각 시료에서의 동일한 세포 수 대비 측정값이 비교될 수 있도록 백분율로 산출하였다. 모든 실험은 3회를 반복하여 평균하여, 그 결과를 도 6과 도 7에 나타내었다.
실험 결과, 고시폴, 또는 펜포르민이 단독으로 투여된 경우 모두 약물 투여 농도 및 시간에 비례해서 백혈병 세포들의 생존율이 감소되는 것으로 나타났다.
실시예 3-2. 고시폴, 또는 펜포르민 농도에 따른 암 치료 효과 확인
실시예 3-1과 동일한 방법으로 9종의 백혈병 세포주에 고시폴, 또는 펜포르민을 농도별로 단독 투여하여, 48시간 후의 항암 치료 결과를 확인하였다. 그 결과를 도 8과 도 9에 나타내었다.
실험 결과, 고시폴이 0 내지 1μM 농도 범위로 단독 투여된 경우에 시험된 모든 백혈병 세포들이 약물 투여 농도에 비례하여 세포생존율이 감소되는 것을 알 수 있었다. 다만, 1μM를 초과하는 농도가 투여된 경우에는 U937, NB4, 및 HL60 세포에서 세포생존율이 다시 증가하였다. 펜포르민이 단독으로 투여된 경우에는 고시폴과 마찬가지로 대개의 백혈병 세포들이 약물 투여 농도에 비례하여 세포생존율이 감소되었으나, 일부 세포주(K562, 및 HL60)는 0 내지 0.5 mM 농도에서 유의미한 효과가 없는 것으로 나타났다.
실시예 3-3. 고시폴 및 펜포르민 농도에 따른 암 치료 효과 확인
실시예 3-1과 동일한 방법으로 9종의 림프종 세포주에 고시폴 0.5μM 및 펜포르민 50μM을 병용 투여하여, 48시간 후의 항암 치료 결과를 확인하였다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.
실험 결과, 림프종 세포주 결과에서와 마찬가지로, 모든 백혈병 세포주에서 고시폴과 펜포르민의 병용 효과가 나타나지는 않는 것을 알 수 있었다. RS4;11, MV4;11, 및 Molm-13 세포주에서는 고시폴, 또는 펜포르민 단독 투여에 비해서 병용 투여시 통계적으로 유의미한 세포생존율 감소가 있었으나, Kasumi-1, KG1, K562, U937, NB4, 및 HL60 세포주에서는 병용 효과가 없는 것으로 나타났다.
상기 실시예 2와 3의 결과로부터, 림프종, 백혈병 등의 혈액암에서 고시폴 및 펜포르민을 병용 투여시 암세포 사멸 촉진 효과과 현저함을 확인하였다. 이로부터 고시폴 및 펜포르민 병용 투여가 약제내성효과를 보이거나, 그 예후가 좋지 않은 혈액암의 새로운 항암제 전략이 될 수 있을 것으로 기대된다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (15)

  1. 펜포르민(phenformin)을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학조성물로서,
    상기 혈액암은 흉막삼출성림프종(Pleural effusion lymphoma)인 것인, 약학조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 고시폴(gossypol)을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 항암제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  9. 삭제
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 혈액암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  11. 펜포르민(phenformin)을 유효성분으로 포함하는 혈액암의 예방 또는 개선용 식품조성물로서,
    상기 혈액암은 흉막삼출성림프종(Pleural effusion lymphoma)인 것인, 식품조성물.
  12. 삭제
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 식품조성물은 고시폴(gossypol)을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 식품조성물.
  14. 삭제
  15. 제 11항에 있어서,
    상기 혈액암은 암 줄기세포를 포함하는 것을 특징으로 하는, 식품조성물.
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