SK16392002A3 - Kombinovaná chemoterapia - Google Patents
Kombinovaná chemoterapia Download PDFInfo
- Publication number
- SK16392002A3 SK16392002A3 SK1639-2002A SK16392002A SK16392002A3 SK 16392002 A3 SK16392002 A3 SK 16392002A3 SK 16392002 A SK16392002 A SK 16392002A SK 16392002 A3 SK16392002 A3 SK 16392002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- platinum
- coordination compound
- antitumor agent
- sterically restricted
- combination
- Prior art date
Links
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 title description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 240
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 120
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 29
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 10
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 29
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 11
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 6
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 5
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 abstract description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 abstract 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 abstract 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 abstract 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 8
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 8
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 8
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 7
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 7
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- -1 ZD0473 Chemical class 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- IEJSCSAMMLUINT-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[[4-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]-2-fluorobenzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1F)N(CC#C)CC=1C=C2C(=O)N=C(NC2=CC=1C)C)C(O)=O)CC=1N=NNN=1 IEJSCSAMMLUINT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 101100439046 Caenorhabditis elegans cdk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101150071673 E6 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- IUJRHPSJWLCXAY-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound [Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 IUJRHPSJWLCXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000052 myelotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002556 myelotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 208000004238 testicular teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka terapeutického kombinovaného prípravku a tiež kitu obsahujúceho stericky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny v kombinácii s neplatinovým protinádorovým činidlom, a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich stericky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny v kombinácii s neplatinovým protinádorovým činidlom a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo. Vynález sa tiež týka spôsobu inhibície rastu nádorových buniek u človeka postihnutého nádorom, pri ktorom je takému človeku podaný taký kombinovaný terapeutický prípravok alebo farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu v množstve účinnom na inhibíciu rastu nádorových buniek. Vynález sa tiež týka použitia stericky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny v kombinácii s neplatinovým protinádorovým činidlom na výrobu liečiva na inhibíciu rastu nádorových buniek u človeka postihnutého nádorom.
Doterajší stav techniky
Cisplatina, alebo cis-dichlórdiamín-platina (II), je používaná veľa rokov ako chemoterapeutické činidlo na liečbu rôznych ľudských pevných nádorov a má veľmi široké spektrum aktivity. Aj keď bola protinádorová účinnosť cisplatiny opísaná u nádorov, ako je refraktorný testikulárny teratóm alebo karcinóm ovárií, bola incidencia závažných nežiaducich účinkov, ako je poškodenie obličiek a nauzea a zvracanie, spočiatku neprijateľná. Tieto vedľajšie účinky boli zmiernené (v určitom rozsahu - napríklad nefrotoxicita pomocou hyperhydratácie izotonickým salinickým roztokom, nauzea a zvracanie pomocou antagonistov receptorov pre 5-hydroxytryptamín typu 3 (5-HT3)), ale pretrvávala snaha o vývoj analógov platiny s prijateľnejším profilom toxicity. Neskoršie bola preukázaná účinnosť analógov platiny, ako je karboplatina (cis-diamín-1,1 cyklobután-dikarboxylát-platina (II)), ako chemoterapeutických činidiel pri liečbe rôznych ľudských pevných nádorov. Karboplatina, aj keď je menej neurotoxická a nefrotoxická než cisplatina, stále ešte vykazuje nefrotoxicitu a tiež je významne viac myelotoxická než cisplatina.
Akokoľvek sú činidlá na báze platiny, ako je cisplatina a karboplatina, používané v značnom rozsahu ako chemoterapeutické činidlá u človeka, nie sú terapeuticky účinné u všetkých pacientov alebo proti všetkým typom pevných nádorov. Ďalej, tolerancia alebo rezistencia nádorov na platinu predstavuje hlavnú prekážku úspešnej terapie. Taká rezistencia je buď vlastná (t.j. prítomná na začiatku liečby) alebo získaná (t.j. vzniká v priebehu chemoterapie). Typickými nádormi vykazujúcimi vlastnú rezistenciu na cisplatinu sú kolorektálne nádory a nemalobunečné pľúcne karcinómy, zatiaľ čo získaná rezistencia sa často pozoruje u ovariálnych alebo malobunečných pľúcnych nádorov.
Ako bolo uvedené vyššie, hlavným cieľom pri vývoji činidiel lepších než cisplatina/karboplatina je prekonanie rezistencie na lieky. Objav toho, že činidlá, v ktorých sú amínové ligandy nahradené diaminocyklohexánovou (DACH) skupinou, sú aktívne proti bunečným líniám rezistentným na platinu, viedol k vývoju takých činidiel. Z týchto činidiel vykazuje oxaliplatina aktivitu u pokročilého kolorektálneho karcinómu ako v monoterapii, tak v kombinácii s 5-fluorouracilom (5-FU). Oxaliplatina však má kurióznu neurotoxicitu, vrátane faciálnych dysestézií, ktoré môžu byť provokované chladom. Môže sa vyskytnúť tiež periferálna senzorická neuropatia. Napriek takej neurotoxicite nemá liek významnú nefrotoxicitu a je pokrokom v liečbe pokročilého kolorektálneho karcinómu.
Teda napriek určitým pokrokom pri prekonávaní rezistencie na platinu a zmiernení nežiaducich účinkov chýba v oblasti liekov na báze platiny činidlo s protinádorovou aktivitou proti klinicky významným nádorom, ktoré by tiež malo prijateľný profil toxicity. Okrem toho sú výsledky súčasných chemoterapeutických režimov u pacientov s nádormi neuspokojivé. Študuje sa mnoho rôznych prístupov na prekonanie rezistencie na platinu a taktiež na prevenciu toxicity súvisiacej s platinou.
Chemoterapia na báze platiny je často podávaná spoločne s jedným alebo viacerými činidlami na liečbu rôznych nádorov. Napríklad, pre väčšinu pacientov s SCLC sú cisplatina a etopozid prvou voľbou pre kombinovanú chemoterapiu. Karboplatina môže byť zamenená za cisplatinu bez straty účinnosti. U ochorení s limitovaným rozsahom vedie pridanie ožiarenia ku štandardnej chemoterapii k miernemu zlepšeniu prežívania, zatiaľ čo u pokročilého ochorenia nezlepšuje rádioterapia prežívanie, ale má významnú paliatívnu úlohu. Ďalšou významnou kombináciou je cisplatina plus paclitaxel, ktorá sa používa pri liečbe pokročilého karcinómu vaječníkov.
Kombinácie môžu teda mať lepšiu účinnosť, ale neprijateľnú toxicitu spojenú so skoršími platinovými protinádorovými činidlami, a ďalšie komplikácie, ako je dávkovanie a potreba hydratácie, pre ktoré sú také kombinácie stále neuspokojivé. Existuje preto potreba zvýšenia účinnosti inhibičnej aktivity známych chemoterapeutických kombinácií zahrnujúcich platinové komplexy na rast nádorových buniek a/alebo poskytnutia prostriedkov umožňujúcich použitie nižších dávok chemoterapeutických činidiel na redukciu potenciálnych alebo nežiaducich toxických vedľajších účinkov u pacienta. Synergia, hoci je žiaduca, nie je príliš častá pri kombinovaných terapeutických protinádorových režimoch. Kombinovaný terapeutický prostriedok, farmaceutický prostriedok a spôsoby podľa predkladaného vynálezu spĺňajú túto potrebu.
(SP-4-3)-(cis-amíndichlór-[2-metylpyridín]platina (II), tu ďalej ZD0473, je nový stericky obmedzený komplex platiny vyvinutý na prekonanie získanej alebo de novo vzniknutej rezistencie na platinu. ZD0473 je opísaná v patente US 5665771, kde je uvedené, že: komplexy podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané samostatne alebo v kombinácii s inými chemoterapeutickými činidlami, ako je cis-platina, buď ako jediná liečba alebo v priebehu liečby alebo ako súčasť kombinovanej terapie s inými farmaceutickými činidlami na prekonanie alebo zmiernenie nežiaducich účinkov alebo na zlepšenie biologickej dostupnosti, alebo v kombinácii s inými spôsobmi terapie, ako je radiácia. Nikde v US 5665771 nie je uvedené, že použitie akéhokoľvek komplexu podľa predkladaného vynálezu s iným spôsobom liečby vedie k prekvapivo priaznivým účinkom.
Predbežné výsledky klinickej štúdie fázy I s ZD0473 boli prezentované na 35. výročnom zasadaní American Society of Clinical Oncologists v Atlante v máji 1999 a tieto výsledky ukazovali, že toxicitou limitujúcou dávku ZD0473 bola supresia kostnej drene, bez známok nefro- alebo neurotoxicity.
U ZD0473 bola pozorovaná trombocytopénia a neuropénia, ale zotavenie bolo dosť rýchle a pacienti, ktorí neboli ťažko predliečení, mohli byť liečení v 3-týždenných intervaloch. Neboli pozorované klinicky významné známky periférnej neurotoxicity, ototoxicity či nefrotoxicity. Ototoxicita môže byť problematická, najmä pri použití cisplatiny, pretože je obvykle ireverzibilná. Doporučená dávka a protokol pre štúdie fázy II boli najprv 120 mg/m2 každé 3 týždne. Pacienti, ktorí boli ťažko predliečení cytotoxickými činidlami poškodzujúcimi kmeňové bunky kostnej drene, mohli vyžadovať redukciu dávky a nemuseli byť schopní tolerovať podanie lieku každé 3 týždne. Predsa však, existujú pacienti, ktorí budú tolerovať vyššie dávky, napríklad 150 mg/m2 (v súčasnosti doporučovaná dávka) alebo vyššie. Dôkazy protinádorovej aktivity boli pozorované u pacientov s rôznymi malignitami, vrátane malobunečného a nemalobunečného karcinómu pľúc, mezoteliómu, karcinómov hlavy a krku, prsníka a vaječníkov. ZD0473 je študovaná na určenie maximálnych dávok lieku, ktoré môžu byť bezpečne podané pacientom, na určenie metabolizmu lieku v ľudskom tele a na určenie charakteru toxicity limitujúcej dávku.
Neočakávane sme zistili, že zlúčenina ZD0473 použitá v kombinácii s neplatinovými protinádorovými činidlami produkuje významne lepšie protinádorové účinky (zabraňuje proliferácii buniek) než ZD0473 alebo neplatinové protinádorové činidlo samostatne. Je treba si uvedomiť, že termín ZD0473 zlúčeniny” zahrnuje tiež proliečivá, z ktorých vznikajú aktívne formy ZD0473 in vivo (napríklad Pt(IV)-trihydroxy-, mono-chlór-, mono-amínové proliečivá ZD0473). Výhodné uskutočnenia predkladaného vynálezu sa týkajú stéricky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny (SP-4-3)-(cis-amíndichlór-[2metylpyridínjplatiny (II). Predpokladáme, že komplexy ZD0473 (a podobne stéricky obmedzenej platiny Pt(II) a Pt(IV)), v ktorých je 2-metyIpyridínový ligand ZD0473 nahradený iným stericky obmedzeným substituovaným amínom, ako je opísané v US 5665771 (relevantné definície a príklady US 5665771 sú tu uvedené ako odkazy) majú vysoko žiaducu aktivitu a profil nežiaducich účinkov, ktoré chýbajú u súčasných platinových kombinačných cytotoxíckých režimov, čo robí tieto zlúčeniny zvlášť vhodnými na použitie v kombinácii s neplatinovými protinádorovými činidlami. Pre kombinované použitie je najmä výhodná kombinácia výhodného myelosupresívneho profilu a chýbania významnej neurotoxicity a nefrotoxicity u ZD0473.
Tak bolo zistené, že je terapeuticky výhodné, keď je stéricky obmedzená koordinačná zlúčenina platiny, ako je ZD0473, podaná v kombinácii s inými neplatinovými chemoterapeutickými činidlami, čo potenciálne zvyšuje inhibíciu rastu nádorových buniek v porovnaní s použitím každej zložky samostatne. Teraz bolo zistené, že taký účinok môže viesť k potrebe nižších dávok takej stéricky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny a/alebo neplatinového protinádorového činidla v porovnaní s použitím každej zložky samostatne. V niektorých prípadoch môžu byť podané vyššie dávky každej zložky alebo oboch zložiek, napríklad vtedy, keď má kombinácia protektívne účinky na normálne bunky (nenádorové), čo umožní tolerovanie vyšších dávok. Veľmi výhodný profil toxicity (vrátane výhodnej neurotoxicity a nefrotoxicity) ZD0473 umožňuje použitie s neplatinovými chemoterapeutickými činidlami, ktoré by bolo inak obmedzené z dôvodu toxicity (napríklad, dávky Taxolu môžu byť limitované pri použití so skoršími platinovými činidlami v dôsledku vlastnej neurotoxicity Taxolu). Výhody predkladaného vynálezu môžu byť demonštrované vhodnými pokusmi in vitro alebo zlepšením účinkov in vivo (ako je napríklad zlepšená toxicita alebo dôkazy šetrenia trombocytov v porovnaní s monoterapiou alebo s terapiou v kombinácii so skoršími platinovými činidlami).
Ako bolo uvedené vyššie, lieky na báze platiny, ako je karboplatina a cisplatina, sú používané pri liečbe pevných nádorov, ako sú karcinómy pľúc, vaječníkov a semenníkov. Mnohé z týchto nádorov spočiatku reagujú na terapiu na báze platiny, ale vo väčšine prípadov sa nádory stávajú rezistentnými a ochorenie recidivuje. ZD0473 bola vyvinutá na prekonanie tejto rezistencie na platinové lieky a preto má rozšírené spektrum protinádorovej aktivity. Štúdie in vivo na ľudských nádorových xenotransplantátoch preukázali, že aktivita
ZD0473 je prinajmenšom porovnateľná a v niektorých prípadoch lepšia než aktivita cisplatiny. Aktivita bola zachovaná aj u CHl-ovariálnych nádorových xenotransplantátov rezistentných na cisplatinu, ktoré progredovali pri liečbe platinou. Proti myším nádorom bola aktivita zachovaná pri orálnom podávaní lieku a určitá aktivita bola pozorovaná u ADJ/PC6cisR nádoru rezistentného na cisI platinu, ktorý je úplne rezistentný na iné platinové lieky.
ZD0473 bola študovaná in vitro na ľudských nádorových bunečných líniách vykazujúcich rôznu senzitivitu na platinové činidlá a na príslušných bunečných líniách so získanou rezistenciou na cisplatinu a tu vykazovala schopnosť prekonať rezistenciu na platinu prostredníctvom rôznych mechanizmov. Ďalej, relatívne dobrá aktivita bola zachovaná u bunečných línií upravených tak, aby obsahovali relatívne vysoké koncentrácie glutatiónu alebo metalotioneínov. Zaujímavé je, že okrem redukovanej citlivosti na inaktiváciu glutatiónom vykazuje ZD0473 tiež schopnosť prekonávať rezistenciu u 41McisR ovariálnej línie, u ktorej je rezistencia na cisplatinu spôsobená redukovaným vychytávaním. Výskum charakteru interakcií medzi ZD0473 a DNA preukázal odlišnosti v špecificite pre sekvenciu pri tvorbe DNA aduktov a prítomnosť jedinečného väzbového miesta pre ZD0473.
v
Ďalším prínosom predkladaného vynálezu je teda to, že stericky obmedzená koordinačná zlúčenina platiny, ako je ZD0473, môže byť podaná s inými neplatinovými chemoterapeutickými činidlami, za získania terapeuticky výhodnej inhibičnej aktivity na rast nádorových buniek a bunečných línií, ktoré sú rezistentné a chýba im senzitivita na iné platinové (nie stericky obmedzené) koordinačné zlúčeniny. Kombinovaná terapia s platinovými koordinačnými zlúčeninami, ktorá bola predtým neúčinná, je teraz možná s použitím stericky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny, ako je ZD0473. Pacienti, ktorí nemohli byť predtým liečení v druhej línii kombinovanou chemoterapiou s koordinačnými zlúčeninami platiny, môžu byť teraz liečení kombinovanou terapiou využívajúcou stericky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny, ako je ZD0473.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje terapeutický kombinovaný prípravok obsahujúci stericky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo vhodné pre súčasné, postupné alebo oddelené podanie. Výhodne sú zložky kombinácie podávané súčasne a/alebo oddelene, tak, aby boli obe činidlá dodané in vivo v rovnakom čase (t.j. jedná sa o súbežnú expozíciu). Odborníci v odbore môžu s použitím štandardných techník zistiť, či sú obe zložky prítomné in vivo v rovnakom čase.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje kit obsahujúci stericky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo uvedené vyššie.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje kit obsahujúci:
(a) stericky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny v prvej dávkovej jednotke;
(b) neplatinové protinádorové činidlo uvedené vyššie v druhej dávkovej jednotke; a (c) zásobník pre prvú a druhú dávkovú jednotku.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje kit obsahujúci:
(a) stericky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom v prvej dávkovej jednotke;
(b) neplatinové protinádorové činidlo uvedené vyššie, spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom, v druhej dávkovej jednotke; a (c) zásobník pre prvú a druhú dávkovú jednotku.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci stericky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo uvedené vyššie, spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje kombinovaný prípravok obsahujúci stericky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo uvedené vyššie na použitie ako liečivo, a ďalej na použitie pri spôsobe liečby človeka alebo zvieraťa.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok definovaný vyššie na použitie ako liečivo, a ďalej na použitie pri spôsobe liečby človeka alebo zvieraťa. V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje kombinovaný prípravok obsahujúci stéricky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo uvedené vyššie na použitie pri výrobe liečiva majúceho protinádorový účinok u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje použitie terapeutického kombinovaného prípravku alebo farmaceutického prostriedku definovaného vyššie na výrobu liečiva majúceho protinádorový účinok u teplokrvných živočíchov, ako je človek. V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob na dosiahnutie protinádorového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahrnuje podanie stéricky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny v kombinácii s neplatinovým protinádorovým činidlom uvedeným vyššie.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob na dosiahnutie protinádorového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahrnuje podanie terapeutického kombinovaného prípravku alebo farmaceutického prostriedku, ako je definovaný vyššie.
V každom z vyššie uvedených aspektov vynálezu je výhodnou stéricky obmedzenou koordinačnou zlúčeninou platiny ZD0473.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje kombinovanú terapiu zahrnujúcu podanie účinného množstva ZD0473, voliteľne v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou, a simultánne, sekvenčné alebo samostatné podanie účinného množstva neplatinového protinádorového činidla, teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, ktorý potrebuje takú terapeutickú liečbu.
V ďalšom aspekte predkladaného vynálezu sa predpokladá, že efekt liečby podľa predkladaného vynálezu bude prinajmenšom ekvivalentný súčtu účin9 kov zložiek uvedenej kombinácie, keď sú podávané samostatne, to znamená súčtu účinkov ZD0473 a výhodného neplatinového protinádorového činidla. Taká aditivita je prekvapivo výhodná, pokiaľ obe činidlá kombinácie pôsobia na rovnaké nádorové bunky a/alebo na bunky v rovnakej fáze bunečného cyklu.
V ďalšom aspekte predkladaného vynálezu sa predpokladá, že efekt liečby podľa predkladaného vynálezu bude vyšší než súčet účinkov zložiek uvedenej kombinácie, keď sú podávané samostatne, to znamená súčtu účinkov ZD0473 a výhodného neplatinového protinádorového činidla uvedeného vyššie. Taká synergia je prekvapivo výhodná, pretože MTD koncentrácie sú nižšie, než pri samostatnom podaní každej zložky. Taký priaznivý účinok môže byť pozorovaný vtedy, keď môžu normálne bunky tolerovať vysoké dávky (t.j. vykazujú väčší antagonizmus) jednej alebo oboch zložiek lepšie než nádorové bunky.
Kombinovaná liečba podľa predkladaného vynálezu môže byť použitá ako jediná liečba alebo môže byť použitá v kombinácii s chirurgiou a/alebo ionizujúcim žiarením. Chirurgickým výkonom môže byť čiastočná alebo úplná resekcia nádoru, pred, v priebehu alebo po podaní kombinácie podľa predkladaného vynálezu.
Predpokladá sa, že kombinovaná terapia podľa predkladaného vynálezu bude užitočná v profylaxii a liečbe rôznych ochorení, vrátane - napríklad karcinómu pľúc (SCLC alebo NSCLC), mezoteliómu, karcinómu vaječníka, prsníka, kŕčku maternice/tela maternice, močového mechúra, prostaty, semenníkov, pankreasu, hlavy a krku, pečene, Kaposiho sarkómu, lymfómu (NHL), leukémie a iných ochorení spojených s proliferáciou buniek, ako je napríklad psoriáza, artritída a fibróza (napríklad pľúcna). Konkrétne, kombinovaná terapia podľa predkladaného vynálezu bude spomaľovať rast primárnych a recidivujúcich pevných nádorov, napríklad gastrointestinálnych nádorov, nádorov žalúdka, hrubého čreva, konečníka, prsníka, prostaty, pľúc, semenníkov, kože, kostí, sarkómov a nádorov obličiek.
V konkrétnych uskutočneniach predkladaného vynálezu môže byť ionizujúcim žiarením rôntgenové žiarenie, γ-žiarenie alebo β-žiarenie. Dávky ionizujúceho žiarenia budú dávky bežne používané v klinické rádioterapii. Rádiote10 rapia bude zahrnovať napríklad použitie γ-žiarenia, róntgenového žiarenia a/alebo priameho ožiarenia tkanív pomocou rádioizotopov. Vynález tiež zahrnuje použitie iných foriem faktorov poškodzujúcich DNA, ako sú mikrovlny a UV-žiarenie. Je pravdepodobné, že všetky tieto faktory spôsobujú poškodenie DNA, prekurzorov DNA, replikáciu a reparáciu DNA a usporiadanie a integritu chromozómov. Napríklad róntgenové žiarenie môže byť aplikované v dávkach 1,8-2,0 Gy, 5 dní v týždni, počas doby 5-6 týždňov. Obvykle je celková frakcionovaná dávka v rozmedzí 45-60 Gy. Ako súčasť rádioterapie môžu byť podané jednotlivé vyššie dávky, napríklad 5-10 Gy. Jednotlivé dávky môžu byť podané intraoperatívne. Môže byť použitá tiež hyperfrakcionovaná rádioterapia, kedy sú podávané malé dávky róntgenového žiarenia v priebehu určitej doby, napríklad 0,1 Gy/h v priebehu niekoľkých dní. Dávky pre rádioizotopy môžu byť rôzne a závisia od polčasu izotopu, energie a typu emitovanej radiácie a od vychytávania rádioizotopu bunkami.
Termín stericky obmedzená koordinačná zlúčenina platiny označuje akúkoľvek stericky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny inhibujúcu rast nádorových buniek, ktorá je opísaná a zahrnutá v US 5665771 (zlúčeniny a spôsoby ich prípravy podľa tohto patentu sú tu zahrnuté ako odkazy). Výhodnou stericky obmedzenou koordinačnou zlúčeninou platiny je ZD0473.
Termín neplatinové protinádorové činidlo označuje zlúčeninu s protinádorovou a/alebo antiproliferatívnou aktivitou, ktorá neobsahuje platinu, konkrétne zlúčeninu alebo liečivo vybrané z nasledujúcich tried:
1. Trieda analógov kamptotecínu (camptothecinu), t.j. akékoľvek zlúčeniny inhibujúce rast nádorových buniek, ktoré sú štrukturálne príbuzné s kamptotecínom a inhibujú topoizomerázu I; alebo trieda analógov podofylotoxínu, ktoré inhibujú topoizomerázu II; alebo trieda analógov kamptotecínu, ktoré inhibujú ako topoizomerázu I, tak aj II. Medzi vhodné analógy kamptotecínu patria napríklad čisté inhibítory topoizomerázy I, ako je Topotecan, Irinotecan, 9-aminokamptotecín, Rubitecan a Exatecan (DX895lf); zmiešané inhibítory topoizomerázy I a topoizomerázy II, ako je XR-5000 a XR-1 1576; a vhodnými zlúčeninami triedy analógov podofylotoxínu sú Čisté inhibítory topoizomerázy II, medzi ktoré patria, naprí11 klad, Etopozid a Tenipozid. Medzi také zlúčeniny tiež patria, napríklad, akékoľvek analógy kamptotecínu inhibujúce rast nádorových buniek opísané vo WO 93/09782 a citovaných odkazoch (ktoré sú tu uvedené ako odkazy). Príprava Topotecanu (vrátane farmaceutický prijateľných solí, hydrátov a solvátov), rovnako ako príprava orálnych a parenterálnych farmaceutických prostriedkov obsahujúcich topotecan a inertný, farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, je opísaná v U.S. Patente 5 004 758 a Európskej patentovej prihláške č. EP 0 321 122.
2. Taxány, ako je Taxol (pacitaxel) alebo Taxotere (docetaxel).
3. Inhibítory receptorov pre rastové faktory, ako sú inhibítory proteínkinázy, ako je trieda I inhibítorov tyrozín-kinázy, ako je Iressa (ZD 1839), a inhibítory funkcie rastových faktorov (medzi také rastové faktory patrí napríklad trombocytárny rastový faktor a hepatocytárny rastový faktor a medzi také inhibítory patria protilátky proti rastovým faktorom, protilátky proti receptorom pre rastové faktory a inhibítory serín/treonín kináz). Tiež sem patria inhibítory kináz bunečného cyklu, ako je CDK-2, CDK-4 a CDK-6.
4. Anti-metabolity, ako je 5-FU, SI, UFT, Capecitabin; inhibítory tymidylát-syntázy, ako je Tomudex alebo ZD9331, alebo LY231514 (MTA, pemetrexed) alebo Gemcitabin, alebo antifolát, ako je Metotrexát.
5. Vinea alkaloidy, ako je vinolrebin (Navelbin), vinkristín, vinblastín alebo vindezín.
6. Anti-angiogénne zlúčeniny, ako sú zlúčeniny opísané v medzinárodných patentových prihláškach č. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 98/13354, WO 00/21955 a WO 00/47212.
7. Alkylačné činidlá, ako je melphalan, cyklofosfamid, ifosfamid alebo nitrózomočovinové zlúčeniny, ako je karmustín alebo lomustín.
8. Antracyklíny, ako je doxorubicín, epiribicín, idarubicín alebo doxil.
9. Anti-HER-neu zlúčeniny, ako je Herceptin.
10. Cytostatické činidlá, ako sú antiestrogény (napríklad tamoxifén, toremifén, raloxifén, droloxifén, jodoxyfén), progestogény (napríklad megestrolacetát), inhibítory aromatázy (napríklad anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogény, antiandrogény (napríklad flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), LHRH agonisty a antagonisty (napríklad gozerelínacetát, leuprolid), inhibítory testosterón 5a-dihydroreduktázy (napríklad finasterid) a anti-invazívne činidlá (napríklad inhibítory metaloproteináz, ako je marimastat, a inhibítory funkcie receptora pre urokinázový plazminogénový aktivátor).
11. Antimitotické činidlá, prirodzené alebo syntetické.
12. Interleukíny a cytokíny, ako je TNF.
13. Vakcíny.
14. Modulátory vychytávania/eliminácie, ako je mdr2.
15. Rescue (záchranné) činidlá.
16. Ca antagonisty.
Je potrebné uviesť, že s ZD0473 môžu byť použité tiež iné platinové činidlá (ako je BBR3464 alebo oxaliplatina) s iným spôsobom účinku alebo užitočným profilom.
Všetky uvedené neplatinové protinádorové činidlá sú dostupné komerčne alebo môžu byť pripravené bežnými technikami, vrátane techník opísaných vo vyššie uvedených odkazoch. Do rozsahu predkladaného vynálezu spadajú tiež iné prípravky, ako sú polyglutamátové polyméry (biodegradovateľné polyméry s naviazaným cytotoxickým činidlom) a lipozomálne prípravky vyššie uvedených neplatinových protinádorových činidiel.
Výhodnými neplatinovými protinádorovými činidlami sú činidlá z tried 1,
2, 3, 4, 5, 6 a 8 uvedených vyššie, najmä z tried 2, 3, 5 a 8.
Z vyššie uvedených neplatinových protinádorových činidiel sú obzvlášť vhodné na použitie v predkladanom vynáleze taxol, topotecan, gemcitabín, navelbín, doxil a 5-FU.
Výhodnými zložkami na použitie v rôznych uskutočneniach predkladaného vynálezu sú teda stéricky obmedzená koordinačná zlúčenina platiny ZD0473 a neplatinové protinádorové činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej Taxol alebo Topotecan alebo Gemcitabin alebo Navelbin alebo Doxil alebo 5-FU. Výhodnou kombináciou je tiež ZD0473 a Taxotere.
Ďalším uskutočnením predkladaného vynálezu sú trojkombinácie (napríklad, ZD0473 plus Taxol plus Iressa alebo Gemcitabine; alebo ZD0473 plus antracyklín plus hormonálne činidlo), v ktorých sú použité činidlá s rôznymi spôsobmi účinku.
Ďalším uskutočnením vynálezu sú sekvenčné dvojkombinácie (napríklad ZD0473 plus Taxol, a potom napríklad ZD0473 plus Gemcitabine), v ktorých sú použité rôzne druhé činidlá (s rôznymi spôsobom účinku). Sekvenčné trojkombinácie sú tiež možné, pokiaľ to umožňuje profil toxicity činidiel. Termín protinádorový účinok označuje inhibíciu rastu nádorových buniek a/alebo cytotoxický účinok na nádorové bunky, ktoré sú senzitívne na kombináciu, prostriedky a spôsoby liečby podľa predkladaného vynálezu.
Termín inhibícia rastu nádorových buniek, ako je tu použitý, označuje inhibíciu rastu nádorových buniek, ktoré sú senzitívne na spôsob podľa predkladaného vynálezu. Medzi protinádorové účinky užitočné v spôsoboch podľa predkladaného vynálezu patrí napríklad inhibícia rastu nádorov, spomalenie rastu nádorov, regresia nádorov, zmenšenie nádorov, predĺženie času po recidívu nádoru pri ukončení liečby a spomalenie progresie ochorenia. Predpokladá sa, že keď je spôsob liečby podľa predkladaného vynálezu použitý na liečbu teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý potrebuje liečbu nádorového ochorenia, ako je pevný nádor, dôjde k účinku na nádor, ktorý sa prejaví napríklad rozsahom protinádorového účinku, lepším percentom odpovedí, doby do progresie a prežívaním. Výhodne vedie taká liečba tiež k regresii nádoru, t.j. ku zmenšeniu veľkosti merateľného nádoru. Najlepšie vedie taká liečba ku kompletnej regresii nádoru. Predkladaný vynález môže byť použitý, napríklad, u starých alebo pediatrických pacientov alebo u pacientov s poruchou renálnych či hepatálnych funkcií.
Termín množstvo účinné na inhibíciu rastu nádorov a, účinné množstvo označuje terapiu, ktorá vedie k inhibícii rastu nádorových buniek senzitívnych na takú terapiu u človeka postihnutého nádorom. Výhodne vedie taká terapia k podaniu nižšej dávky stéricky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny a/alebo neplatinového protinádorového činidla, v porovnaní s dávkou takej zlúčeniny, ktorá by bola nutná pri podaní zlúčeniny v monoterapii. Výhodne bude mať taká terapia za následok zosilnenie inhibičných účinkov neplatinového protinádorového činidla a/alebo stéricky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny na rast nádorových buniek v porovnaní s podaním takých zlúčenín v monoterapii. Najmä výhodný je klasický synergicky účinok, pri ktorom je kombinovaný účinok oboch zložiek vyšší/lepší než súčet účinkov oboch zložiek (t.j. vyšší než aditívny účinok). Je potrebné si uvedomiť, že skutočný terapeutický režim bude závisieť, okrem iného, od spôsobu podania zlúčenín, od konkrétnych použitých zlúčenín, konkrétnych liečených nádorov a konkrétneho liečeného pacienta. Optimálny terapeutický režim bude určený odborníkom v odbore s použitím bežných testov na stanovenie terapeutických dávok a podľa tu uvedených informácií.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú ako stéricky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny, tak neplatinové protinádorové činidlo, ako bolo definované vyššie, a ďalej farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče a riedidlá, ktoré môžu byť použité v prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu, sú dobre známe odborníkom v odbore prípravy farmaceutických prostriedkov. Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu budú vhodné pre parenterálne alebo orálne podanie. Také prostriedky môžu byť pripravené pre intravenóznu injekciu alebo infúziu mnohými spôsobmi známymi v odbore s použitím farmaceutický prijateľných nosičov, ako je napríklad salinický roztok. Výhodne sú také farmaceutické prostriedky vo forme lyofilizovanej zmesi dvoch aktívnych zložiek vo forme dávkovej jednotky, ktorá je pripravená bežnými spôsobmi, kde táto forma môže byť rekonštruovaná vodou alebo inou vhodnou infúznou kvapalinou v čase podania.
Odborníkom v odbore bude zrejmé, že obsah aktívnych zložiek vo farmaceutických prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môže byť veľmi rôzny v závislosti od mnohých faktorov, ako je požadovaná dávka a typ použitého farmaceutický prijateľného nosiča. Pri podaní bude vo farmaceutických prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu pomer stericky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny a neplatinového protinádorového činidla v rozmedzí od 10:1 do 1:1000 (podľa hmotnosti). Výhodne bude kombinovaný prípravok a farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu obsahovať od 50 mg do 600 mg stericky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny na dávkovú jednotku a od 5 mg do 5 000 mg neplatinového protinádorového činidla na dávkovú jednotku. Manitol a/alebo chlorid sodný môžu byť použité v bežných množstvách. Fyziologické pH injekčných alebo infúznych liekov sa dosiahne použitím pufrovacích činidiel, ako je dobre známe v odbore prípravy farmaceutických prostriedkov.
Kombinované prípravky a prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť vo forme vhodnej pre orálne podanie, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl (podľa potreby enterálne potiahnutých), práškov alebo roztokov, parenterálnych injekcií (vrátane intravenóznych, podkožných, intramuskulárnych, intravaskulárnych, intraperitoneálnych alebo infúznych), napríklad vo forme sterilného roztoku, suspenzie alebo emulzie, pre lokálne podanie vo forme mastí alebo krémov, pre rektálne podanie vo forme čapíkov alebo pre podanie priamou injekciou do nádoru alebo pre regionálne podanie alebo pre lokálne podanie. V iných uskutočneniach vynálezu môže byť ZD0473 kombinácie podaná endoskopicky, intratracheálne, intralezionálne, perkutánne, intravenózne, podkožné, intraperitoneálne alebo intratumorálne. Všeobecne, prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené bežným spôsobom s použitím bežných prísad. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú výhodne pripravené vo forme dávkových jednotiek.
Veľkosť dávky každej terapie, ktorá je nutná pre terapeutickú alebo profylaktickú liečbu konkrétneho ochorenia, bude závisieť od liečeného pacienta, spôsobu podania a závažnosti liečeného ochorenia. V súlade s tým môže byť optimálna dávka určená ošetrujúcim lekárom. Napríklad môže byť nutné alebo žiaduce redukovať dávky zložiek kombinácie z dôvodu redukcie toxicity. Termín podanie, ako je tu použitý, označuje parenterálne a/alebo orálne podanie. Termín parenterálne označuje intravenózne, podkožné, intramuskulárne alebo intraperitoneálne alebo infúzne podanie. Je potrebné si uvedomiť, že skutočný výhodný spôsob a poradie podania bude rôzny podľa, okrem iného, konkrétneho použitého prípravku, konkrétneho liečeného nádoru a konkrétneho liečeného pacienta. Optimálny spôsob a poradie podania pre dané ochorenie bude určený ošetrujúcim lekárom s použitím bežných spôsobov a tu uvedených informácií.
V spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť stericky obmedzená koordinačná zlúčenina platiny podávaná rovnako ako v skoršej klinickej praxi. Presnejšie, pomalá intravenózna infúzia je obvyklým spôsobom podania ZD0473. Na podporenie diurézy pri použití ZD0473 je výhodné použitie manitolu alebo roztoku dextrózy/salinického roztoku. Protokol môže tiež zahrnovať prehydratáciu pacienta podaním roztoku dextrózy/salinického roztoku. V spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť dávkovanie stericky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny od 25 do približne 500 mg na meter štvorcový (mg/m2) povrchu tela na jednu sériu liečby, u človeka napríklad 0,4-10 mg/kg. Pre spôsob podľa predkladaného vynálezu využívajúci ZD0473 bude výhodnou dávkou ZD0473 jediná dávka od približne 30 do približne 250 mg/m2 ZD0473 na konci 1- až 5-dennej série liečby. Infúzie stericky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny môžu byť podané jeden až dva razy za týždeň, a týždenná liečba sa môže opakovať niekoľkokrát do tej doby, než sa objavia nežiaduce účinky kontraindikujúce liečbu. Dávková jednotka, ako je tableta alebo kapsula, bude obvykle obsahovať napríklad 50-600 mg aktívnej zložky. Použitie frakcionovaných dávok ZD0473 (napríklad 30 mg/m2/deň v priebehu 5 dní oproti 150 mg/m2 v jednom dni) môže byť tiež použité, napríklad spoločne s denným ožarovaním. Spoločne s touto liečbou môžu byť použité iné bežné spôsoby liečby, napríklad podporná liečba GCSF/EPO. Neplatinové protinádorové činidlá môžu byť podávané v bežných dávkach a bežnými spôsobmi podania, ako je uvedené v nasledujúcich príkladoch.
Napríklad, v spôsobe podľa predkladaného vynálezu je použité podanie zlúčeniny z triedy analógov kamptotecínu v dávke od približne 0,1 do približne 300,0 mg/m2 povrchu tela na deň počas doby asi jedného až piatich nasledujúcich dní, lepšie v dávke od približne 0,1 do približne 100,0 mg/m2 povrchu tela na deň počas doby asi jedného až piatich nasledujúcich dní. Výhodnejšie dávkovanie pre topotecan je dávka od približne 1,0 do približne 2,0 mg/m2 povrchu tela na deň počas doby jedného až piatich nasledujúcich dní. Výhodne je terapia opakovaná aspoň jeden raz v približne sedem až dvanásť dennom intervale (od zahájenia terapie) podľa počiatočného dávkovania a podľa zotavenia normálnych tkanív pacienta. Najlepšie je terapia opakovaná podľa odpovede (reakcie) nádoru.
Parenterálne podanie zlúčeniny z triedy analógov kamptotecínu môže byť v krátkej (napríklad 30 minútovej) alebo dlhej (napríklad 24 hodinovej) intravenóznej infúzii. Výhodnejšie je zlúčenina z triedy analógov kamptotecínu podaná 30 minútovou intravenóznou infúziou. Výhodné dávkovanie pre parenterálnu terapiu topotecanom je počiatočná dávka 1,5 mg/m2 povrchu pacienta v krátkej intravenóznej infúzii počas doby jedného až piatich nasledujúcich dní u ľahko predliečených alebo nepredliečených pacientov. Pre ťažko predliečených pacientov sa použije dávka 1,0 mg/m2 povrchu pacienta v krátkej intravenóznej infúzii počas doby jedného až piatich nasledujúcich dní. Keď sa pacient dostatočne zotaví z nežiaducich účinkov lieku v prvej sérii terapie, podá sa ďalšia séria terapie v aspoň rovnakej dávke na deň v krátkej intravenóznej infúzii počas doby jedného až piatich nasledujúcich dní, ktorá sa opakuje podľa odpovede nádoru.
V spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť použité tiež orálne podanie zlúčeniny z triedy analógov kamptotecínu v dávke od asi 1,0 do približne 500,0 mg/m2 povrchu tela na deň počas doby jedného až piatich nasledujúcich dní. Výhodnejšie dávkovanie pre topotecan je dávka od asi 1,5 do približne 5,0 mg/m2 povrchu tela na deň počas doby jedného až piatich nasledujúcich dní. Výhodne je terapie opakovaná aspoň jeden raz v asi sedem- až dvadsaťosem-dennom intervale (od zahájenia terapie) podľa počiatočného dávková18 nia a podľa zotavenia normálnych tkanív pacienta. Najlepšie je terapia opakovaná podľa odpovede nádoru.
Napríklad taxol (paclitaxel) môže byť podaný v infúzii v priebehu asi 24 hodín v dávke Í35-200 mg/m2 každé tri týždne. Alternatívne môže byť Taxol napríklad podaný v infúzii v priebehu asi 3 hodín v dávke 135-200 mg/m2 každé tri týždne. Taxol môže byť napríklad tiež podávaný v infúzii v priebehu asi 1 hodiny v dávke 80-100 mg/m2 každý týždeň počas mnohých týždňov. Alternatívne môže byť Taxol napríklad podávaný v infúzii v priebehu asi 1 hodiny v dávke 200 mg/m2 každé 3 týždne. Alternatívne môže byť Taxol napríklad podávaný v infúzii v priebehu asi 96 hodín v dávke 120 - 140 mg/m2 každé 3 týždne.
Docetaxel môže byť napríklad aplikovaný s použitím známych spôsobov podania a dávok. Napríklad môže byť docetaxel podaný v infúzii v priebehu 1 hodiny v dávke 55 - 100 mgm každé 3 týždne.
Ako bolo uvedené vyššie, dávka každej terapie, ktorá je nutná pre terapeutickú alebo profylaktickú liečbu konkrétneho ochorenia, bude závisieť od liečeného pacienta, spôsobu podania a závažnosti liečeného ochorenia. Optimálne dávky musia byť teda určené lekárom, ktorý pacienta ošetruje. Napríklad môže byť nutné alebo žiaduce redukovať vyššie uvedené dávky kombinácie s cieľom redukovať toxicitu.
Ako bolo uvedené vyššie, zložky podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané simultánne, sekvenčne alebo samostatne. Výhodné je podanie simultánne a/alebo sekvenčné, čím sa dosiahne to, že každá zložka je prítomná in vivo v terapeuticky účinnej koncentrácii v rovnakom čase. Tak môžu byť - napríklad podľa farmakokinetiky jednotlivých zložiek a spôsobu podania - jednotlivé činidlá podané samostatne (s odstupom napríklad 10-60 minút), a tak môže byť dosiahnutý účinný in vivo profil pre kombináciu, ktorý je podobný alebo rovnaký ako profil pri simultánnom podaní.
Obdobne, podľa farmakokinetiky jednotlivých zložiek môžu byť zložky podľa predkladaného vynálezu podané v rôznych opakovaných cykloch. Príkladom cyklov je podanie jeden raz týždenne počas mnohých týždňov; jeden raz denne počas doby 5 dní s opakovaním za niekoľko týždňov; alebo kontinuálne denne počas doby mnohých týždňov. Podanie môže byť orálne a/alebo intravenózne bolusové alebo kontinuálne, podľa danej kombinácie a charakteru opakovania cyklov. Ďalej, každá zložka kombinácie môže byť podaná s použitím rovnakých alebo rôznych opakujúcich sa cyklov. Tak môže byť napríklad neplatinové protinádorové činidlo podávané jeden raz týždenne, zatiaľ čo ZD0473 sa podáva denne v priebehu 5 dní, a cyklus sa môže opakovať za niekoľko týždňov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce neobmedzujúce in vitro testy kombinácie ZD0473 s Taxolom (paclitaxelom) sa použili na demonštrovanie kombinácií podľa predkladaného vynálezu. Podrobnosti o použitých kultúrach a iných podrobnostiach pokusu sú uvedené v Holford et al., Br. J. Cancer, 1998, 7793, 366-373, a K.E. Pestell et al., Molecular Pharmacology, 57: 503-51 1, 200 (relevantné praktické detaily sú tu začlenené ako odkazy).
Použili sa štyri ľudské bunečné línie ovariálneho karcinómu: dve pôvodné línie senzitívne na cisplatinu, CH1 a A2780; a 15-krát rezistentnejšia sublínia rezistentná na cisplatinu, A2780cisR; a A2780 sublínia transfektovaná s E6 génom ľudského papilomavírusu, ktorý vyraďuje normálny p53 pôvodnej línie, A2780 E6. Inhibícia rastu (s použitím sulforodamín B testu) sa určila pre ZD0473 samotnú a pre kombináciu ZD0473 so simultánne alebo sekvenčne podaným (po premytí) paclitaxelom (24 hodinové podanie). Efekt kombinácie sa analyzoval s použitím analýzy mediánu účinku.
ZD0473 samostatne (96-hodinová kontinuálna aplikácia) vykazovala silnú inhibíciu rastu týchto bunečných línií s IC50 (μΜ) 3,7 pre A2780, 15,6 pre A2780cisR, 8,6 pre A2780E6 a 3,3 pre CH1. Tak bola A2780cisR iba 4,2-krát rezistentná v týchto pokusoch. Paclitaxel samostatne vykazoval inhibíciu rastu s IC50 v nM 2,5 pre A2780, 3,5 pre A2780cisR, 20,8 pre A2780E6 a 3,1 pre CH1.
Pri súbežnom použití paclitaxelu a ZD0473 boli hodnoty kombinačného indexu (Cl) pri 50% frakcii postihnutých buniek synergické pre všetky štyri línie (A2780 Cl 0,49, 0,61; A2780cisR Cl 0,55, 0,31; A2780E6 Cl 0,41, 0,54; CH1 Cl 0,69, 0,55).
Keď bola ZD0473 aplikovaná počas doby 24 hodín pred paclitaxelom (aplikovaným na 24 hodín), tak bol účinok aditívny/stredne antagonistický u A2780 (Cl 1,0, 1,6), a určité synergické účinky boli dosiahnuté u ďalších 3 bunečných línií (A2780cisR Cl 0,4, 0,70; A2780E6 Cl 0,51, 0,91; CH1 Cl 0,61, 1,30).
Keď boli bunky vystavené pôsobeniu paclitaxelu počas doby 24 hodín, a potom ZD0473 počas doby 24 hodín, tak bol pozorovaný synergický účinok pre A2780cisR (Cl 0,37, 1,48) a u ďalších bunečných línií bol pozorovaný slabý synergický/aditívny účinok alebo antagonistický účinok (A2780E6 Cl 0,89, 1,02; A2780 Cl 1,1, 12,9; CH1 Cl 2,4, 2,1).
Hodnoty Cl boli vypočítané spôsobom podľa Chou and Talalay, Adv. Enzýme Regulation, 1984, 22, 27-55. Prvá hodnota je získaná s použitím jedného (priemerného) bodu pri každej koncentrácii, a druhá hodnota je vypočítaná zo všetkých údajov (vrátane opakovaných uskutočnení) pre rovnakú hodnotu.
Tieto údaje ukazujú, že - v závislosti od bunečnej línie - má poradie, v ktorom sú ZD0473 a paclitaxel aplikované, význam pre účinnosť kombinácie pri inhibícii rastu, kedy najväčšia synergia sa pozoruje pri simultánnom, súbežnom podaní, aj keď je určitá synergia tiež pozorovaná (podľa bunečnej línie) bez ohľadu na poradie aplikácie. Podobné synergické účinky boli pozorované aj pre iné bunečné línie, ako je SCLC.
Priaznivé inhibičné účinky na rast nádorov u kombinácií podľa predkladaného vynálezu môžu byť demonštrované tiež in vivo, napríklad na rozšírenom modeli ľudských nádorových xenotransplantátov (napríklad s použitím nádorov rezistentných na cisplatinu) u myší (t.j. pozoruje sa efekt, ktorý je väčší než efekt dosiahnutý pri použití oboch liekov samostatne v ich maximálnych tolerovateľných dávkach).
Priaznivé inhibičné účinky na rast nádorov a interakcie toxických účinkov u kombinácií podľa predkladaného vynálezu môžu byť skúmané v klinických pokusoch. Napríklad pri pokuse s kombináciou ZD0473 a gemcitabinu sa ľudským pacientom s nádormi podáva ZD0473 vo vhodnej dávke v 12 hodinovej intravenóznej (iv) infúzii (deň 1) a gemcitabin sa podáva vo vhodnej dávke v 30-minútovej infúzii denne počas doby 2 dní (deň 1 a 8), kde táto liečba sa opakuje jeden raz za tri týždne. V 1. dni cyklu sa ZD0473 podá v priebehu 1 až 2 hodín a potom, po prestávke 30 minút, sa podá gemcitabin v priebehu 30 minút. V 8. dni cyklu sa pacientom podá iba gemcitabin, v 30 minútovej infúzii, rovnako ako v 1. dni. Druhý a ďalší cyklus liečby sa uskutoční podľa odporúčaní pre modifikácie dávok. Testovalo sa 6 rôznych dávok a dávky ZD0473 a gemcitabinu boli eskalované nasledujúcim spôsobom:
| Dávková úroveň (podávaná každé tri týždne) | ZD0473a (mg/m2) 1. deň cyklu | gemcitabin2 (mg/m2) 1. a 8. deň cyklu |
| Úroveň 1 | 60 | 750 |
| Úroveň 2 | 90 | 750 |
| Úroveň 3 | 120 | 750 |
| Úroveň 4 | 120 | 1000 |
| Úroveň 5 | 120 | 1250 |
| Úroveň 6 | 120 | 1500 |
a ZD0473 sa podáva v priebehu 1-2 hodín a gemcitabin sa podáva v priebehu 30 minút, so zahájením za 30 minút p.o ukončení aplikácie ZD0473 v 1. dni. Gemcitabin sa znovu podá v 8. dni každého cyklu. Sú použití prinajmenšom 3 pacienti pre každú úroveň dávky, aby boli získaní 3 pacienti na hodnotenie toxicity. Pokiaľ sa u jedného z pacientov ukáže toxicita limitujúca dávku (DLT), tak sa skupina pacientov rozšíri na 6 pacientov na určenie toxicity, ak bola dosiahnutá MTD(maximálna tolerovaná dávka). Maximálny počet pacientov pre každú úroveň dávky je 8.
Definície DLT a maximálnej tolerovanej dávky (MTD), a javov definujúcich DLT, sú nasledujúce (podľa CTC hodnotiaceho systému):
• absolútny počet . neutrofilov (ANC) menší než 0,5 x 109/l asociovaný s horúčkou alebo infekciou;
• ANC menší než 0,5 x 109/l počas doby dlhšej než 5 dní;
• počet trombocytov menší než 25 x 109/l;
• nehematologická toxicita stupňa 3-4 s výnimkou alopécie, alebo reverzibilnej, prechodnej elevácie alanín transaminázy (ALT) alebo aspartát transaminázy (AST), alebo nauzey a zvracania u pacientov bez optimálnej antiemetickej medikácie;
• oddialenie liečby o viac než 3 týždne v dôsledku nevyriešenej toxicity.
Kritériá pre ďalšie zvyšovanie dávky alebo pokračovanie aplikácie rovnakej dávky závisia od počtu pacientov, ktorí mali DLT, a sú nasledujúce:
| 0 z 3 -> | eskalácia v ďalšej dávke |
| 1 z 3 -> | zaradiť ďalších 3 pacientov |
| 1 zo 6 -> | eskalácia v ďalšej dávke |
| 2 zo 6 -> | MTD, doporučená dávka (RD) je nižšia než MTD |
| prinajmenšom 2 z 3 | |
| alebo -> | toxická dávka, MTD je dávka nižšia než |
| prinajmenšom 3 zo 6 | toxická dávka, RD je o 2 dávky nižšia |
Trvanie liečby: Každý cyklus sa opakuje každé 3 týždne, dokým sa kostná dreň pacienta nezregeneruje na viac než 1,5 x 109 neutrofilov na liter a 100 x 109 trombocytov na liter alebo sa nehematologická toxicita nezregeneruje na lepší než 1 stupeň. Povoľuje sa až 3 týždenné oneskorenie liečby (t.j. podanie ďalšieho cyklu v deň 42). Pokiaľ nie sú kritériá umožňujúce ďalšiu liečbu splnené na konci ďalšieho 21-denného obdobia, tak je pacient vyradený. Pacienti bez objektívnej progresie ochorenia (hodnotené každé 2 cykly, napríklad podľa rastu nádorov (CT) alebo podľa markerov) môžu pokračovať v liečbe do tej doby, dokým nedôjde ku splneniu kritérií na vyradenie. Liečba môže pokračovať (prípad od prípadu) tak dlho, dokým lekár považuje liečbu za prínosnú z hľadiska kontroly ochorenia a celkového zdravotného stavu, pokým nie sú splnené kritériá na vyradenie.
Podobné protokoly môžu byť použité na hodnotenie účinkov predkladaného vynálezu pri použití iných neplatinových protinádorových činidiel. Napríklad protokol uvedený vyššie pre gemcitabin môže byť použitý pre taxol s použitím vhodných dávok taxolu (napríklad v rozmedzí 135-175 mg/n?) a ZD0473 (napríklad 100-150 mg/m2). Vyššie uvedený protokol môže byť tiež upravený na použitie ZD0473 (1-10 mg/kg/deň, výhodne 2-5 mg/kg/deň, najlepšie 3-4 mg/kg/deň) a Iressy (1-20 mg/kg/deň, lepšie 3-10 mg/kg/deň a najlepšie 5 mg/kg/deň). Použijú sa testy na toxicitu vhodné pre študované lieky, ktoré sa vyberú podľa toxicity očakávanej pre jednotlivé zložky.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stéricky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že stericky obmedzenou koordinačnou zlúčeninou platiny je (SP-4-3)-(cisamíndichlór-[2-metylpyridín]platina (II), alebo jej proliečivo.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2 vyznačujúci sa tým, že neplatinové protinádorové činidlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej Taxol, Gemcitabin, Navelbin, Doxil, 5-FU a Taxotere.
- 4. Kit vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stéricky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo.
- 5. Kit podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že stéricky obmedzenou koordinačnou zlúčeninou platiny je (SP-4-3)-(cis-amíndichlór-[2-metylpyridín]platina (II), alebo jej proliečivo.
- 6. Kit podľa nároku 4 alebo 5 vyznačujúci sa tým, že neplatinové protinádorové činidlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej Taxol, Gemcitabin, Navelbin, Doxil, 5-FU a Taxotere.
- 7. Kombinovaný prípravok vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stéricky obmedzenú koordinačnú zlúčeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo na použitie ako liečivo.
- 8. Kombinovaný prípravok podľa nároku 7 vyznačujúci sa tým, že stéricky obmedzenou koordinačnou zlúčeninou platiny je (SP-4-3)-(cisamíndichlór-[2-metylpyridín]platina (II), alebo jej proliečivo.
- 9. Kombinovaný prípravok podľa nároku 7 alebo 8 vyznačujúci sa tým, že neplatinové protinádorové činidlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej Taxol, Gemcitabin, Navelbin, Doxil, 5-FU a Taxotere.
- 10. Použitie stéricky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny v kombinácii s neplatinovým protinádorovým činidlom na výrobu lieku na dosiahnutie protinádorového účinku u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
- 11. Použitie podľa nároku 10, kde stéricky obmedzenou koordinačnou zlúčeninou platiny je (SP-4-3)-(cis-amíndichlór-[2-metylpyridín]platina (II), alebo jej proliečivo.
- 12. Použitie podľa nároku 10 alebo 11, kde neplatinové protinádorové činidlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej Taxol, Gemcitabin, Navelbin, Doxil, 5-FU a Taxotere.
- 13. Použitie podľa nároku 10, 11 alebo 12, kde stéricky obmedzená koordinačná zlúčenina platiny a neplatinové protinádorové činidlo sú prítomné in vivo v rovnakom čase.
- 14. Použitie terapeutického kombinovaného prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 9, alebo farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, na výrobu lieku na dosiahnutie protinádorového účinku u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
- 15. Použitie podľa nároku 14, kde stéricky obmedzená koordinačná zlúčenina platiny a neplatinové protinádorové činidlo sú prítomné in vivo v rovnakom čase.
- 16. Spôsob dosiahnutia protinádorového účinku u teplokrvných živočíchov, ako je človek, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva stéricky obmedzenej koordinačnej zlúčeniny platiny v kombinácii s neplatinovým protinádorovým činidlom uvedenému živočíchovi.
- 17. Spôsob dosiahnutia protinádorového účinku u teplokrvných živočíchov, ako je človek, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva terapeutického kombinovaného prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 9 alebo farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 uvedenému živočíchovi.
- 18. Spôsob podľa nároku 16 alebo 17 vyznačujúci sa tým, že stéricky obmedzená koordinačná zlúčenina platiny a neplatinové protinádorové činidlo sú prítomné in vivo v rovnakom čase.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0011903.2A GB0011903D0 (en) | 2000-05-18 | 2000-05-18 | Combination chemotherapy |
| PCT/GB2001/002060 WO2001087313A1 (en) | 2000-05-18 | 2001-05-10 | Combination chemotherapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16392002A3 true SK16392002A3 (sk) | 2003-04-01 |
Family
ID=9891766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1639-2002A SK16392002A3 (sk) | 2000-05-18 | 2001-05-10 | Kombinovaná chemoterapia |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040053882A1 (sk) |
| EP (2) | EP1530969A1 (sk) |
| JP (2) | JP2003533485A (sk) |
| KR (2) | KR20030014228A (sk) |
| CN (3) | CN101084886A (sk) |
| AR (1) | AR030281A1 (sk) |
| AU (3) | AU5244201A (sk) |
| BG (1) | BG66113B1 (sk) |
| BR (1) | BR0110837A (sk) |
| CA (1) | CA2410067A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20023766A3 (sk) |
| EE (1) | EE05261B1 (sk) |
| GB (1) | GB0011903D0 (sk) |
| HK (1) | HK1049446A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0302130A3 (sk) |
| IL (1) | IL151959A0 (sk) |
| IS (1) | IS6571A (sk) |
| MX (1) | MXPA02011247A (sk) |
| MY (1) | MY138923A (sk) |
| NO (1) | NO332079B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ521632A (sk) |
| PL (1) | PL357721A1 (sk) |
| RU (2) | RU2429838C2 (sk) |
| SK (1) | SK16392002A3 (sk) |
| TW (1) | TW200637565A (sk) |
| UA (1) | UA81098C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001087313A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200209279B (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| US8791081B2 (en) * | 1999-08-13 | 2014-07-29 | Case Western Reserve University | MGMT inhibitor combination for the treatment of neoplastic disorders |
| EP1450799B2 (en) * | 2001-12-03 | 2018-07-11 | Bayer HealthCare LLC | Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers |
| WO2004087105A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination formulations of platinum agents and fluoropyrimidines |
| MX2007015534A (es) * | 2005-06-07 | 2008-02-25 | Univ Yale | Metodos para tratar el cancer y otras condiciones o estados de enfermedad utilizando la 2'-fluoro-5-metil-beta-l-arabinofuranosiluridina y la beta -l-2'-d soxirribofuranosiltimidina. |
| US7616481B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-11-10 | Sandisk Corporation | Memories with alternate sensing techniques |
| JP2009538317A (ja) * | 2006-05-26 | 2009-11-05 | バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー | 癌治療のための置換ジアリールウレアを用いた薬物の組み合わせ |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| US20100310661A1 (en) * | 2007-07-16 | 2010-12-09 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations for picoplatin |
| EP2244714A4 (en) * | 2008-02-08 | 2012-06-06 | Poniard Pharmaceuticals Inc | USE OF PICOPLATIN AND BEVACIZUMAB TO TREAT COLORECTAL CANCER |
| CN101302235B (zh) * | 2008-06-30 | 2011-06-01 | 昆明贵研药业有限公司 | 甲啶铂的提纯 |
| WO2012013229A1 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Fondazione Irccs | Therapeutic agent, composition including said agent, implantable device and process for the treatment of cervical cancer and/or for the prevention of the formation of neoplasms in correspondence of the cervix in a human female genital system. |
| KR101389072B1 (ko) * | 2011-05-25 | 2014-04-23 | 가톨릭대학교 산학협력단 | ＢＨＲＦ１ 발현 억제를 위한 ｓｉＲＮＡ 및 이를 포함하는 조성물 |
| JP7038653B2 (ja) * | 2015-10-05 | 2022-03-18 | ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー | 併用療法 |
| CN113694205B (zh) * | 2021-09-23 | 2023-05-16 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 5-ht受体抑制剂和顺铂在制备治疗肝癌的药物中的应用 |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| ZA805101B (en) * | 1979-08-23 | 1981-08-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions containing platinium |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| IL63658A0 (en) * | 1980-09-03 | 1981-11-30 | Johnson Matthey Plc | Co-ordination compound of platinum and its preparation |
| US4533502A (en) * | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
| ATE63919T1 (de) * | 1984-06-27 | 1991-06-15 | Johnson Matthey Plc | Platinkoordinationsverbindungen. |
| US5082655A (en) * | 1984-07-23 | 1992-01-21 | Zetachron, Inc. | Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling |
| FR2586428B1 (fr) * | 1985-08-26 | 1988-11-25 | Pasteur Institut | Polypeptides et anticorps, caracteristiques du papillomavirus et leurs applications au diagnostic in vitro, a la prevention et/ou la lutte contre des infections a papillomavirus |
| US4902797A (en) * | 1986-12-18 | 1990-02-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Ammine-alicyclic amine-platinum complexes and antitumor agents |
| MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
| CN1016693B (zh) * | 1987-06-05 | 1992-05-20 | 北京工业大学 | 新顺铂铬合物的制备方法 |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| US5244991A (en) * | 1991-10-15 | 1993-09-14 | Phillips Petroleum Company | Olefin polymerization process |
| DE69233169T2 (de) * | 1991-11-15 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corp. | Cisplatin und Topotecan enthaltende Zusammensetzung als antitumor. |
| DE69333289T2 (de) * | 1992-04-01 | 2004-08-26 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Verfahren zur bestimmung von säugetier nukleinsäuren aus stuhlproben und dafür benötigte reagenzien |
| FR2707988B1 (fr) * | 1993-07-21 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant. |
| US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
| GB9408218D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| WO1996001638A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
| US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| CN1039813C (zh) * | 1994-10-31 | 1998-09-16 | 西安五环(集团)股份有限公司 | 具抗癌效应的顺式-二氨-1,1-环戊二羧酸根合铂(ⅱ)的化合物及其合成方法 |
| US5789000A (en) * | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
| US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| CN1039588C (zh) * | 1995-03-29 | 1998-08-26 | 邹娟 | 新的抗肿瘤铂络合物 |
| US6245349B1 (en) * | 1996-02-23 | 2001-06-12 | éLAN CORPORATION PLC | Drug delivery compositions suitable for intravenous injection |
| US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| PL330747A1 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-24 | Glaxo Group Ltd | Vx478, zidovudin, ftc and/or 3tc containing combinations for use in treating hiv infections |
| AU3961899A (en) * | 1998-05-04 | 1999-11-23 | Auckland Uniservices Limited | Chemotherapeutic treatment |
| DE19847618A1 (de) * | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| US6235782B1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| NZ514736A (en) * | 1999-04-13 | 2004-01-30 | Anormed Inc | Process for preparing amine platinum complexes |
| US6413953B1 (en) * | 1999-04-13 | 2002-07-02 | Anormed Inc. | Pt(IV) antitumor agent |
| EP1224303A2 (en) * | 1999-10-18 | 2002-07-24 | Emory University | Tms1 compositions and methods of use |
| GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
| US20020102301A1 (en) * | 2000-01-13 | 2002-08-01 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof |
| US6420473B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-07-16 | Bpsi Holdings, Inc. | Acrylic enteric coating compositions |
| CN1434715A (zh) * | 2000-02-16 | 2003-08-06 | 山之内制药株式会社 | 药物组合物 |
| JP2003525246A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 白金化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
| US6545010B2 (en) * | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| US20020110601A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-08-15 | Roman Perez-Soler | Antineoplastic platinum therapeutic method and composition |
| EE200200565A (et) * | 2000-03-31 | 2004-06-15 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi |
| WO2002013817A1 (fr) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Traitements contre le cancer tolerant au cisplatine |
| US6894049B1 (en) * | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
| CA2326004A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-02 | Richard E. Jones | Methods for treating cellular proliferative disorders |
| SE0004671D0 (sv) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Amarin Dev Ab | Pharmaceutical formulation |
| US6673370B2 (en) * | 2001-05-15 | 2004-01-06 | Biomedicines, Inc. | Oxidized collagen formulations for use with non-compatible pharmaceutical agents |
| BR0211705A (pt) * | 2001-08-06 | 2004-09-28 | Astrazeneca Ab | Processo para a preparação de uma dispersão estável de partìculas sólidas em um meio aquoso, dispersão estável aquosa, partìcula sólida, composição farmacêutica, método para a inibição do amadurecimento de ostwald em uma dispersão de partìculas sólidas substancialmente insolúveis em água em um meio aquoso, e, uso de um inibidor |
| JP2005502653A (ja) * | 2001-08-20 | 2005-01-27 | トランセーヴ・インコーポレーテッド | 肺ガンの治療方法 |
| DE10141528B4 (de) * | 2001-08-24 | 2006-08-10 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung |
| US6669955B2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
| US20030144312A1 (en) * | 2001-10-30 | 2003-07-31 | Schoenhard Grant L. | Inhibitors of ABC drug transporters in multidrug resistant cancer cells |
| AU2002353118A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-07-24 | Dor Biopharma, Inc. | Lipid particles and suspensions and uses thereof |
| US7691833B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for preventing sporadic neoplasia in colon |
| US20040010553A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-15 | International Business Machines Corporation | Peer to peer location based services |
| WO2004006859A2 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Platinum compound |
| MXPA05001312A (es) * | 2002-08-02 | 2005-08-03 | Transave Inc | Agregados de platino y proceso para producir los mismos. |
| AU2003258075A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-23 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Lipid-drug complexes in reversed liquid and liquid crystalline phases |
| AU2002951833A0 (en) * | 2002-10-02 | 2002-10-24 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods invloving platinum complexes |
| TWI323662B (en) * | 2002-11-15 | 2010-04-21 | Telik Inc | Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy |
| DE10256182A1 (de) * | 2002-12-02 | 2004-06-24 | Merck Patent Gmbh | 2-Oxadiazolchromonderivate |
| EP1473293B1 (de) * | 2003-04-30 | 2008-03-19 | MERCK PATENT GmbH | Chromenonderivate |
| US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
| MXPA06011658A (es) * | 2004-05-14 | 2006-12-14 | Pfizer Prod Inc | Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
| BRPI0510963A (pt) * | 2004-05-14 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células |
| TW200538149A (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Telik Inc | Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound |
| TW200600091A (en) * | 2004-05-21 | 2006-01-01 | Telik Inc | Sulfonylethyl phosphorodiamidates |
| US7378423B2 (en) * | 2004-06-11 | 2008-05-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrimidine compound and medical use thereof |
| US20080146555A1 (en) * | 2004-06-18 | 2008-06-19 | Gpc Biotech, Inc | Uses of Kinase Inhibitors and Compositions Thereof |
| US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| AU2005286190A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Cancer Research Technology Ltd. | Therapeutic combinations comprising poly(ADP-ribose) polymerases inhibitor |
| US20090065522A1 (en) * | 2004-10-13 | 2009-03-12 | Nadir Benouali | Unit dose compliance monitoring and reporting device and system |
| US7807662B2 (en) * | 2004-12-23 | 2010-10-05 | University Of South Florida | Platinum IV complex inhibitor |
| US20090047365A1 (en) * | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent |
| WO2006104668A2 (en) * | 2005-03-11 | 2006-10-05 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Composition and methods for the treatment of proliferative diseases |
| TWI337608B (en) * | 2005-05-12 | 2011-02-21 | Abbott Lab | Apoptosis promoters |
| WO2007027941A2 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Abraxis Bioscience, Llc. | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
| US20070190181A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-08-16 | Pilkiewicz Frank G | Methods of treating cancer with lipid-based platinum compound forumulations administered intravenously |
| US20070190180A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-08-16 | Pilkiewicz Frank G | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intravenously |
| WO2007056264A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| US20070122350A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Transave, Inc. | Safe and effective methods of administering therapeutic agents |
| US8143236B2 (en) * | 2005-12-13 | 2012-03-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Chemoprotective methods |
| AU2007262635B2 (en) * | 2006-06-23 | 2014-09-11 | Adc Therapeutics Sa | Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| RU2009133447A (ru) * | 2007-02-09 | 2011-03-20 | Пониард Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Дозированная форма пикоплатина |
| EP2152076A4 (en) * | 2007-05-31 | 2011-02-16 | Ascenta Therapeutics Inc | PULSATIVE DOSE OF GOSSYPOL FOR THE TREATMENT OF A DISEASE |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| ES2376175T3 (es) * | 2007-09-28 | 2012-03-09 | Bind Biosciences, Inc. | Direccionamiento a células de c�?ncer usando nanopart�?culas. |
| EP2244714A4 (en) * | 2008-02-08 | 2012-06-06 | Poniard Pharmaceuticals Inc | USE OF PICOPLATIN AND BEVACIZUMAB TO TREAT COLORECTAL CANCER |
-
2000
- 2000-05-18 GB GBGB0011903.2A patent/GB0011903D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-09 MY MYPI20012142A patent/MY138923A/en unknown
- 2001-05-10 BR BR0110837-9A patent/BR0110837A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 EP EP04078357A patent/EP1530969A1/en not_active Ceased
- 2001-05-10 HU HU0302130A patent/HUP0302130A3/hu unknown
- 2001-05-10 PL PL01357721A patent/PL357721A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 EP EP01925764A patent/EP1283712A1/en not_active Ceased
- 2001-05-10 CN CNA2007101119747A patent/CN101084886A/zh active Pending
- 2001-05-10 KR KR1020027015404A patent/KR20030014228A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 US US10/276,503 patent/US20040053882A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-10 AU AU5244201A patent/AU5244201A/xx active Pending
- 2001-05-10 MX MXPA02011247A patent/MXPA02011247A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 IL IL15195901A patent/IL151959A0/xx unknown
- 2001-05-10 WO PCT/GB2001/002060 patent/WO2001087313A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-10 CN CNB01809337XA patent/CN100411628C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 KR KR1020097006728A patent/KR20090040926A/ko active Search and Examination
- 2001-05-10 AU AU2001252442A patent/AU2001252442B8/en not_active Ceased
- 2001-05-10 SK SK1639-2002A patent/SK16392002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 JP JP2001583780A patent/JP2003533485A/ja active Pending
- 2001-05-10 EE EEP200200648A patent/EE05261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CA CA002410067A patent/CA2410067A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-10 AR ARP010102214A patent/AR030281A1/es unknown
- 2001-05-10 CZ CZ20023766A patent/CZ20023766A3/cs unknown
- 2001-05-10 CN CNA200810110276XA patent/CN101310719A/zh active Pending
- 2001-05-10 NZ NZ521632A patent/NZ521632A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-21 TW TW095125500A patent/TW200637565A/zh unknown
- 2001-10-05 UA UA20021210043A patent/UA81098C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-27 IS IS6571A patent/IS6571A/is unknown
- 2002-11-14 ZA ZA200209279A patent/ZA200209279B/en unknown
- 2002-11-15 NO NO20025502A patent/NO332079B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 BG BG107281A patent/BG66113B1/bg unknown
-
2003
- 2003-03-05 HK HK03101630.1A patent/HK1049446A1/zh unknown
-
2006
- 2006-03-09 AU AU2006201008A patent/AU2006201008C1/en not_active Ceased
- 2006-06-22 RU RU2006122350/15A patent/RU2429838C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-04 RU RU2010117635/15A patent/RU2587013C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-26 JP JP2011283923A patent/JP2012062329A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2587013C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| US20060293323A1 (en) | Therapeutic Combinations of erb B Kinase Inhibitors and Antineoplastic Therapies | |
| CA2342981A1 (en) | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin | |
| JP5785157B2 (ja) | Ｐｌｋ１阻害剤および抗腫瘍剤を含む治療組合せ | |
| AU2001252442A1 (en) | Combination chemotherapy | |
| JP2003533485A5 (sk) | ||
| MXPA04006822A (es) | Combinaciones que comprenden epotilonas y anti-metabolitos. | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| TWI307628B (en) | Use of zd0473 in combination with a non-platinum based anti-cancer agent | |
| US20060142239A1 (en) | Potassium or sodium salt of (-)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl!-thio-3-'4-{4-'(methzlsulfonzl)oxy !phenoxy}phenyl!propanoic acid and their use in medicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |