CZ20023766A3 - Kombinovaná chemoterapie - Google Patents
Kombinovaná chemoterapie Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023766A3 CZ20023766A3 CZ20023766A CZ20023766A CZ20023766A3 CZ 20023766 A3 CZ20023766 A3 CZ 20023766A3 CZ 20023766 A CZ20023766 A CZ 20023766A CZ 20023766 A CZ20023766 A CZ 20023766A CZ 20023766 A3 CZ20023766 A3 CZ 20023766A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- platinum
- coordination compound
- sterically restricted
- antitumor agent
- combination
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast vynálezu
Předkládaný vynález se týká terapeutického kombinovaného přípravku a také kitu obsahujícího stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny v kombinaci s neplatinovým protinádorovým činidlem, a farmaceutických prostředků obsahujících stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny v kombinaci s neplatinovým protinádorovým činidlem a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Vynález se také týká způsobu inhibice růstu nádorových buněk u člověka postiženého nádorem, při kterém je takovému člověku podán takový kombinovaný terapeutický přípravek nebo farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu v množství účinném pro inhibici růstu nádorových buněk. Vynález se také týká použití stericky omezené koordinační sloučeniny platiny v kombinaci s neplatinovým protinádorovým činidlem pro výrobu léčiva pro inhibici růstu nádorových buněk u člověka postiženého nádorem.
Dosavadní stav techniky
Cisplatina, neboli cis-dichlordiammin-platina (II), je používána mnoho let jako chemoterapeutické činidlo pro léčbu různých lidských solidních nádorů, a má velmi široké spektrum aktivity. Ačkoliv byla protinádorové účinnost cisplatiny popsána u nádorů jako je refrakterní testikulární teratom nebo karcinom ovarií, byla incidence závažných nežádoucích účinků, jako je poškození ledvin a nauzea a zvracení, zpočátku nepřijatelná. Tyto vedlejší účinky byly zmírněny (v určitém rozsahu - například nefrotoxicita pomocí hyperhydratace izotonickým salinickým roztokem, nauzea a zvracení pomocí antagonistů receptorů pro 5-hydroxytryptamin typu 3 (5-HT3) ) , • · • · « · • · · ·
ale trvala snaha o vývoj analogů platiny s přijatelnějším profilem toxicity. Později byla prokázána účinnost analogů platiny, jako je karboplatina (cis-diamin-1,1-cyklobutandikarboxylát-platina (II)), jako chemoterapeutických činidel při léčbě různých lidských solidních nádorů. Karboplatina, ačkoliv méně neurotoxická a nefrotoxická než cisplatina, stále ještě vykazuje nefrotoxicitu a také je významně více myelotoxická než cisplatina.
Ačkoliv jsou činidla na bázi platiny, jako je cisplatina a karboplatina, používána ve značném rozsahu jako chemoterapeutická činidla u člověka, nejsou terapeuticky účinná u všech pacientů nebo proti všem typům solidních nádorů. Dále, tolerance nebo resistence nádorů na platinu představuje hlavní překážku úspěšné terapie. Taková resistence je buď vlastní (tj. přítomná na začátku léčby) nebo získaná (tj. vzniká během chemoterapie). Typickými nádory vykazujícími vlastní resistenci na cisplatinu jsou kolorektální nádory a nemalobuněčné plicní karcinomy, zatímco získaná resistence se často pozoruje u ovariálních nebo malobuněčných plicních nádorů.
Jak bylo uvedeno výše, hlavním cílem při vývoji činidel lepších než cisplatina/karboplatina je překonání resistence na léky. Objev toho, že činidla, ve kterých jsou aminové ligandy nahrazeny diaminocyklohexanovou (DACH) skupinou, jsou aktivní proti buněčným liniím resistentním na platinu, vedl k vývoji takových činidel. Z těchto činidel vykazuje oxaliplatina aktivitu u pokročilého kolorektálního karcinomu jak v monoterapii, tak v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU). Oxaliplatina však má kuriózní neurotoxicitu, včetně faciálních dysestesií, které mohou být provokovány chladem. Může se vyskytnout také periferální senzorická neuropatie. I přes • · · · · *
.............
neurotoxicitu nemá lék významnou nefrotoxicitu a je pokrokem v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu.
I přes určité pokroky při překonáváni resistence na platinu a zmírněni nežádoucích účinků chybí v oblasti léků na bázi platiny činidlo s protinádorovou aktivitou proti klinicky významným nádorům, které by také mělo přijatelný profil toxicity. Kromě toho jsou výsledky současných chemoterapeutických režimů u pacientů s nádory neuspokojivé. Studuje se mnoho různých přístupů pro překonání resistence na platinu a taktéž pro prevenci toxicity související s platinou.
Chemoterapie na bázi platiny je často podávána společně s jedním nebo více činidly pro léčbu různých nádorů.
Například, pro většinu pacientů s SCLC jsou cisplatina a etoposid první volbou pro kombinovanou chemoterapii. Karboplatina může být zaměněna za cisplatinu bez ztráty účinnosti. U onemocnění s limitovaným rozsahem vede přidání iradiace ke standardní chemoterapii k mírnému zlepšení přežívání, zatímco u pokročilého onemocnění nezlepšuje radioterapie přežívání, ale má významnou paliativní úlohu. Další významnou kombinací je cisplatina plus paclitaxel, která se používá při léčbě pokročilého karcinomu vaječníků.
Kombinace mohou tedy mít lepší účinnost, ale nepřijatelnou toxicitu spojenou s dřívějšími platinovými protinádorovými činidly, a další komplikace, jako je dávkování a potřeba hydratace, pro které jsou takové kombinace stále neuspokojivé. Existuje proto potřeba pro zvýšení účinnosti inhibiční aktivity známých chemoterapeutických kombinací zahrnujících platinové komplexy na růst nádorových buněk a/nebo poskytnutí prostředků umožňujících použití nižších dávek chemoterapeutických činidel pro redukci potenciálních nebo • · nežádoucích toxických vedlejších účinků u pacienta. Synergie, ačkoliv je žádoucí, není příliš častá při kombinovaných terapeutických protinádorových režimech. Kombinovaný terapeutický prostředek, farmaceutický prostředek a způsoby podle předkládaného vynálezu splňují tuto potřebu.
(SP-4-3)-(cis-ammindichlor-[2-methylpyridin]platina (II) , zde dále ZD0473, je nový stericky omezený komplex platiny vyvinutý pro překonání získané nebo de novo vzniklé resistence na platinu. ΖΌ0473 je popsán v US 5665771, kde je uvedeno, že: komplexy podle předkládaného vynálezu mohou být podány samostatně nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutickými činidly, jako je cis-platina, buď jako jediná léčba nebo během léčby nebo jako součást kombinované terapie s jinými farmaceutickými činidly pro překonání nebo zmírnění nežádoucích účinků nebo pro zlepšení biologické dostupnosti, nebo v kombinaci s jinými způsoby terapie, jako je radiace. Nikde v US 5665771 není uvedeno, že použití jakéhokoliv komplexu podle předkládaného vynálezu s jiným způsobem léčby vede k překvapivě příznivým účinkům.
Předběžné výsledky klinické studie fáze I s ZD0473 byly prezentovány na 35.výročním zasedání American Society of Clinical Oncologists v Atlante v květnu 1999 a tyto výsledky ukazovaly, že toxicitou limitující dávku ZD0473 byla suprese kostní dřeně, bez známek nefro- nebo neurotoxicity.
U ZD0473 byla pozorována trombocytopenie a neutropenie, ale zotavení bylo dosti rychlé a pacienti, kteří nebyli těžce předléčeni, mohli být léčeni v 3-týdenních intervalech. Nebyly pozorovány klinicky významné známky periferní neurotoxicity, ototoxicity či nefrotoxicity. Ototoxicita může být problematická, zejména při použití cisplatiny, protože je • · φ · obvykle ireverzibilní. Doporučená dávka a protokol pro studie fáze II byla nejprve 120 mg/m2 každé 3 týdny. Pacienti, kteří byli těžce předléčeni cytotoxickými činidly poškozujícími kmenové buňky kostní dřeně, mohli vyžadovat redukci dávky a nemuseli být schopni tolerovat podání léku každé 3 týdny. Nicméně, existují pacienti, kteří budou tolerovat vyšší dávky, například 150 mg/m2 (v současnosti doporučovaná dávka) nebo vyšší. Důkazy protinádorové aktivity byly pozorovány u pacientů s různými malignitami, včetně malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic, mesoteliomu, karcinomů hlavy a krku, prsu a ovarií. ZD0473 je studován pro určení maximálních dávek léku, které mohou být bezpečně podány pacientům, pro určení metabolismu léku v lidském těle a pro určení charakteru toxicity limitující dávku.
Neočekávaně jsme zjistili, že sloučenina ZD0473 použitá v kombinaci s neplatinovými protinádorovými činidly produkuje významně lepší protinádorové účinky (zabraňuje proliferaci buněk) než ZD0473 nebo neplatinové protinádorové činidlo samostatně. Je třeba si uvědomit, že termín ZD0473 sloučeniny zahrnuje také proléčiva, ze kterých vznikají aktivní formy ZD0473 in vivo (například Pt(IV)-trihydroxy-, mono-chlor-, mono-amminová proléčiva ZD0473). Výhodná provedení předkládaného vynálezu se týkají stericky omezené koordinační sloučeniny platiny (SP-4-3)-(cis-ammindichlor-[2methylpyridin]platiny (II). Předpokládáme, že komplexy ZD0473 (a podobně stericky omezené platiny Pt(II) a Pt(IV)), ve kterých je 2-methylpyridinový ligand ZD0473 nahrazen jiným stericky omezeným substituovaným aminem, jak je popsáno v US 5665771 (relevantní definice a příklady US 5665771 jsou zde uvedeny jako odkazy) mají vysoce žádoucí aktivitu a profil nežádoucích účinků, které chybějí u současných platinových kombinačních cytotoxických režimů, což činí tyto sloučeniny • · · · · zvlášť vhodnými pro použití v kombinaci s neplatinovými protinádorovými činidly. Pro kombinované použití je zejména výhodná kombinace výhodného myelosupresivního profilu a chybění významné neurotoxicity a nefrotoxicity u ZD0473.
Tak bylo zjištěno, že je terapeuticky výhodné, když je stericky omezená koordinační sloučenina platiny, jako je ZD0473, podána v kombinaci s jinými neplatinovými chemoterapeutickými činidly, což potenciálně zvyšuje inhibici růstu nádorových buněk ve srovnání s použitím každé složky samostatně. Nyní bylo zjištěno, že takový účinek může vést k potřebě nižších dávek takové stericky omezené koordinační sloučeniny platiny a/nebo neplatinového protinádorového činidla ve srovnání s použitím každé složky samostatně.
V některých případech mohou být podány vyšší dávky každé složky nebo obou složek, například tehdy, když má kombinace protektivní účinky na normální buňky (nenádorové), což umožní tolerování vyšších dávek. Velmi výhodný profil toxicity (včetně výhodné neurotoxicity a nefrotoxicity) ZD0473 umožňuje použití s neplatinovými chemoterapeutickými činidly, které by bylo jinak omezeno z důvodu toxicity (například, dávky Taxolu mohou být limitovány při použití s dřívějšími platinovými činidly v důsledku vlastní neurotoxicity Taxolu). Výhody předkládaného vynálezu mohou být demonstrovány vhodnými pokusy in vitro nebo zlepšením účinků in vivo (jako je například zlepšená toxicita nebo důkazy šetření trombocytů ve srovnání s monoterapií nebo s terapií v kombinaci s dřívějšími platinovými činidly).
Jak bylo uvedeno výše, platinové léky, jako je karboplatina a cisplatina, jsou používány při léčbě solidních nádorů, jako jsou karcinomy plic, ovarií a varlat. Mnoho z těchto nádorů zpočátku odpovídá na terapii na bázi platiny, ale ve většině
Ί případů se nádory stávají resistentními a onemocnění recidivuje. ZD0473 byl vyvinut pro překonání této resistence na platinové léky a proto má rozšířené spektrum protinádorové aktivity. Studie in vivo na lidských nádorových xenotransplantátech prokázaly, že aktivita ZD0473 je alespoň srovnatelná a v některých případech lepší než aktivita cisplatiny. Aktivita byla zachována i u CHl-ovariálních nádorových xenotransplantátů resistentních na cisplatinu, které progredovaly při léčbě platinou. Proti myším nádorům byla aktivita zachována při orálním podávání léku a určitá aktivita byla pozorována u ADJ/PC6cisR nádoru resistentního na cisplatinu, který je zcela resistentní na jiné platinové léky.
ZD0473 byl studován in vitro na lidských nádorových buněčných liniích vykazujících různou sensitivitu na platinová činidla a na příslušných buněčných liniích se získanou resistencí na cisplatinu a zde vykazoval schopnost překonat resistenci na platinu prostřednictvím různých mechanismů.
Dále, relativně dobrá aktivita byla zachována u buněčných linií upravených tak, aby obsahovaly relativně vysoké koncentrace glutathionu nebo methalothioneinů. Zajímavé je, že kromě redukované citlivosti na inaktivaci glutathionem vykazuje ZD0473 také schopnost překonávat resistenci u 41McisR ovariální linie, u které je resistence na cisplatinu způsobena redukovaným vychytáváním. Výzkum charakteru interakcí mezi ZD0473 a DNA prokázal odlišnosti ve specificitě pro sekvenci při tvorbě DNA aduktů a přítomnost jedinečného vazebného místa pro ZD0473.
Další výhodou předkládaného vynálezu je tedy to, že stericky omezená koordinační sloučenina platiny, jako je ZD0473, může být podána s jinými neplatinovými chemoterapeutickými činidly, za zisku terapeuticky výhodné
inhibiční aktivity na růst nádorových buněk a buněčných linií, které jsou resistentní a chybí jim sensitivita na jiné platinové (nikoliv stericky omezené) koordinační sloučeniny. Kombinovaná terapie s platinovými koordinačními sloučeninami, která byla dříve neúčinná, je nyní možná s použitím stericky omezené koordinační sloučeniny platiny, jako je ZD0473. Pacienti, kteří nemohli být dříve léčeni ve druhé linii kombinovanou chemoterapií s koordinačními sloučeninami platiny, mohou být nyní léčeni kombinovanou terapií využívající stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny, jako je ZD0473.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje terapeutický kombinovaný přípravek obsahující stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo vhodné pro současné, postupné nebo oddělené podání. Výhodně jsou složky kombinace podávány současně a/nebo odděleně, tak, aby byla obě činidla dodána in vivo ve stejnou dobu (tj. jedná se o souběžnou expozici). Odborníci v oboru mohou za použití standardních technik zjistit, zda jsou obě složky přítomny in vivo ve stejnou dobu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje kit obsahující stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo uvedené výše.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje kit obsahuj ící:
(a) stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny v první dávkové jednotce;
(b) neplatinové protinádorové činidlo uvedené výše ve druhé dávkové jednotce; a (c) zásobník pro první a druhou dávkovou jednotku.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje kit obsahuj ící:
(a) stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem v první dávkové jednotce;
(b) neplatinové protinádorové činidlo uvedené výše, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem, ve druhé dávkové jednotce; a (c) zásobník pro první a druhou dávkovou jednotku.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo uvedené výše, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje kombinovaný přípravek obsahující stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo uvedené výše pro použití jako léčivo, a dále pro použití ve způsobu léčby člověka nebo zvířete.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceuticky prostředek definovaný výše pro použití jako léčivo, a dále pro použití ve způsobu léčby člověka nebo zvířete. V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje kombinovaný přípravek obsahující stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo uvedené výše pro použití při výrobě léčiva majícího protinádorový účinek u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití terapeutického kombinovaného přípravku nebo farmaceutického prostředku definovaného výše pro výrobu léčiva majícího protinádorový účinek u teplokrevných živočichů, jako je člověk. V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob pro dosažení protinádorového účinku u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který zahrnuje podání stericky omezené koordinační sloučeniny platiny v kombinaci s neplatinovým protinádorovým činidlem uvedeným výše.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob pro dosažení protinádorového účinku u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který zahrnuje podání terapeutického kombinovaného přípravku nebo farmaceutického prostředku, jak je definován výše.
V každém z výše uvedených aspektů vynálezu je výhodnou stericky omezenou koordinační sloučeninou platiny ZD0473.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje kombinovanou terapii zahrnující podání účinného množství ZD0473, volitelně v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou, a simultánní, sekvenční nebo samostatné podání účinného množství neplatinového protinádorového činidla, teplokrevnému živočichovi, jako je člověk, který potřebuje takovou terapeutickou léčbu.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu se předpokládá, že efekt léčby podle předkládaného vynálezu bude alespoň ekvivalentní součtu účinků složek uvedené kombinace, když jsou podávány samostatně, to znamená součtu účinků ZD0473 a výhodného neplatinového protinádorového činidla. Taková aditivita je překvapivě výhodná, pokud obě činidla kombinace působí na stejné nádorové buňky a/nebo na buňky ve stejné fázi buněčného cyklu.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu se předpokládá, že efekt léčby podle předkládaného vynálezu bude vyšší než součet účinků složek uvedené kombinace, když jsou podávány samostatně, to znamená součet účinků ZD0473 a výhodného neplatinového protinádorového činidla uvedeného výše. Taková synergie je překvapivě výhodná, protože MTD koncentrace jsou nižší, než při samostatném podání každé složky. Takový příznivý účinek může být pozorován tehdy, když mohou normální buňky tolerovat vysoké dávky (tj. vykazují větší antagonismus) jedné nebo obou složek lépe než nádorové buňky.
Kombinovaná léčba podle předkládaného vynálezu může být použita jako jediná léčba nebo může být použita v kombinaci s chirurgií a/nebo ionizujícím zářením. Chirurgickým výkonem může být částečná nebo úplná resekce nádoru, před, během nebo po podání kombinace podle předkládaného vynálezu.
Předpokládá se, že kombinovaná terapie podle předkládaného vynálezu bude užitečná v profylaxi a léčbě různých onemocnění, včetně - například - karcinomu plic (SCLC nebo NSCLC), mesoteliomu, karcinomu ovarií, prsu, čípku děložního/těla děložního, močového měchýře, prostaty, varlat, pankreasu, hlavy a krku, jater, Kaposiho sarkomu, lymfomu (NHL), leukemie a jiných onemocnění spojených s proliferací buněk, jako je například psoriasa, artritida a fibrosa (například plicní). Konkrétně, kombinovaná terapie podle předkládaného vynálezu bude zpomalovat růst primárních a recidivujících solidních
| t • 0 | « 0 · | 0 · |
| • « • * * | • • • | |
| ·· ·» | 0*0 | 9 · |
• · ·· »··· nádorů, například gastrointestinálních nádorů, nádorů žaludku, tlustého střeva, rekta, prsu, prostaty, plic, varlat, kůže, kostí, sarkomů a nádorů ledvin.
V konkrétních provedeních předkládaného vynálezu může být ionizujícím zářením rentgenové záření, γ-záření nebo β-záření. Dávky ionizujícího záření budou dávky běžně používané v klinické radioterapii. Radioterapie bude zahrnovat například použití γ-záření, rentgenového záření a/nebo přímého ozáření tkání pomocí radioizotopů. Vynález také zahrnuje použití jiných forem faktorů poškozujících DNA, jako jsou mikrovlny a UV-záření. Je pravděpodobné, že všechny tyto faktory způsobují poškození DNA, prekursorů DNA, replikaci a reparaci DNA a uspořádání a integritu chromosomů. Například rentgenové záření může být aplikováno v dávkách 1,8-2,0 Gy, 5 dnů v týdnu, 5-6 týdnů. Obvykle je celková frakcionovaná dávka v rozmezí 45-60 Gy. Jako součást radioterapie mohou být podány jednotlivé vyšší dávky, například 5-10 Gy. Jednotlivé dávky mohou být podány intraoperativně. Může být použita také hyperfrakcionovaná radioterapie, kdy jsou podávány malé dávky rentgenového záření během určité doby, například 0,1 Gy/h během několika dnů. Dávky pro radioizotopy mohou být různé a závisejí na poločasu izotopu, energii a typu emitované radiace a na vychytávání radioizotopu buňkami.
Termín stericky omezená koordinační sloučenina platiny označuje jakoukoliv stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny inhibující růst nádorových buněk, která je popsaná a zahrnutá v US 5665771 (sloučeniny a způsoby jejich přípravy podle tohoto patentu jsou zde zahrnuty jako odkazy). Výhodnou stericky omezenou koordinační sloučeninou platiny je ZD0473.
* * β · • »· «*·
4« 4* • · ··#·
Termín neplatinové protinádorové činidlo označuje sloučeninu s protinádorovou a/nebo antiproliferativní aktivitou, která neobsahuje platinu, konkrétně sloučeninu nebo léčivo vybrané z následujících tříd:
1. třída analogů kamptothecinu, tj. jakékoliv sloučeniny inhibující růst nádorových buněk, které jsou strukturálně příbuzné s kamptothecinem a inhibují topoisomerasu I; nebo třída analogů podophyllotoxinu, které inhibují topoisomerasu II; nebo třída analogů kamptothecinu, které inhibují jak topoisomerasu I, tak II. Mezi vhodné analogy kamptothecinu patří, například čisté inhibitory topoisomerasy I, jako je Topotecan, Irinotecan, 9-aminocamptothecin, Rubitecan a Exatecan (DX-8951f); smíšené inhibitory topoisomerasy I a topoisomerasy II, jako je XR-5000 a XR-11576; a vhodnými sloučeninami třídy analogů podophyllotoxinu jsou čisté inhibitory topoisomerasy II, mezi které patří, například, Etoposid a Teniposid. Mezi takové sloučeniny také patří, například, jakékoliv analogy kamptothecinu inhibující růst nádorových buněk popsané ve WO 93/09782 a citovaných odkazech (které jsou zde uvedeny jako odkazy). Příprava Topotecanu (včetně farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů), stejně jako příprava orálních a parenterálních farmaceutických prostředků obsahujících topotecan a inertní, farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, je popsána v U.S. Patentu 5 004 758 a Evropské patentové přihlášce č. EP 0 321 122.
2. Taxany, jako je Taxol (pacitaxel) nebo Taxotere (docetaxel).
3. Inhibitory receptorů pro růstové faktory, jako jsou inhibitory protein-kinasy, jako je třída I inhibitorů tyrosinkinasy, jako je Iressa (ZD 1839), a inhibitory funkce ··· · · ···· růstových faktorů (mezi takové růstové faktory patří například trombocytární růstový faktor a hepatocytární růstový faktor a mezi takové inhibitory patří protilátky proti růstovým faktorům, protilátky proti receptorům pro růstové faktory a inhibitory serin/threonin kinas). Také sem patří inhibitory kinas buněčného cyklu, jako je CDK-2, CDK-4 a CDK-6.
4. Anti-metabolity, jako je 5-FU, Sl, UFT, Capecitabin; inhibitory thymidylat-synthasy, jako je Tomudex nebo ZD9331, nebo LY231514 (MTA, pemetrexed) nebo Gemcitabin, nebo antifolát, jako je Methotrexat.
5. Vinca alkaloidy, jako je vinorelbin (Navelbine), vincristin, vinblastin nebo vindesin.
6. Anti-angiogenní sloučeniny, jako jsou sloučeniny popsané v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 98/13354, WO 00/21955 a WO 00/47212.
7. Alkylační činidla, jako je melphalan, cyklofosfamid, ifosfamid nebo nitrosomočovinové sloučeniny, jako je karmustin nebo lomustin.
8. Anthracykliny, jako je doxorubicin, epiribicin, idarubicin nebo doxil.
9. Anti-HER-neu sloučeniny, jako je Herceptin.
10. Cytostatická činidla, jako jsou antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen), progestogeny (například megestrolacetát), inhibitory aromatasy (například anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogeny, antiandrogeny (například
-- »··»»»»
Id ··· ·· ··· ··· ·· flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), LHRH agonisté a antagonisté (například goserelinacetát, leuprolid), inhibitory testosteron 5a.-dihydroreduktasy (například finasterid) a anti-invasní činidla (například inhibitory metalloproteinas, jako je marimastat, a inhibitory funkce receptorů pro urokinasový plasminogenový aktivátor).
11. Antimitotická činidla, přirozená nebo syntetická.
12. Interleukiny a cytokiny, jako je TNF.
13. Vakcíny.
14. Modulátory vychytávání/eliminace, jako je mdr2.
15. Rescue činidla.
16. Ca antagonisté.
Je třeba uvést, že s ZD0473 mohou být použita také jiná platinová činidla (jako je BBR3464 nebo oxaliplatina) s jiným způsobem účinku nebo užitečným profilem.
Všechna uvedená neplatinová protinádorové činidla jsou dostupná komerčně nebo mohou být připravena běžnými technikami, včetně technik popsaných ve výše uvedených odkazech. Do rozsahu předkládaného vynálezu spadají též jiné přípravky, jako jsou polyglutamátové polymery (biodegradovatelné polymery s navázaným cytotoxickým činidlem) a liposomální přípravky výše uvedených neplatinových protinádorových činidel.
Výhodnými neplatinovými protinádorovými činidly jsou • · ····· ······ · činidla ze tříd 1, 2, 3, 4, 5, 6 a 8 uvedených výše, zejména ze tříd 2, 3, 5 a 8.
Z výše uvedených neplatinových protinádorových činidel jsou zejména vhodné pro použití v předkládaném vynálezu taxol, topotecan, gemcitabin, navelbin, doxil a 5-FU.
Výhodnými složkami pro použití v různých provedeních předkládaného vynálezu jsou tedy stericky omezená koordinační sloučenina platiny ZD0473 a neplatinové protinádorové činidlo vybrané ze skupiny zahrnující Taxol nebo Topotecan nebo Gemcitabine nebo Navelbine nebo Doxil nebo 5-FU. Výhodnou kombinací je také ZD0473 a Taxotere.
Dálím provedením předkládaného vynálezu jsou trojkombinace (například ZD0473 plus Taxol plus Iressa nebo Gemcitabine; nebo ZD0473 plus anthracyklin plus hormonální činidlo), ve kterých jsou použita činidla s různými způsoby účinku.
Dalším provedením vynálezu jsou sekvenční dvoj kombinace (například, ZD0473 plus Taxol, a potom, například, ZD0473 plus Gemcitabine), ve kterých jsou použita různá druhá činidla (s různými způsobem účinku). Sekvenční trojkombinace jsou také možné, pokud to umožňuje profil toxicity činidel. Termín protinádorový účinek označuje inhibici růstu nádorových buněk a/nebo cytotoxický účinek na nádorové buňky, které jsou sensitivní na kombinaci, prostředky a způsoby léčby podle předkládaného vynálezu.
Termín inhibice růstu nádorových buněk, jak je zde použit, označuje inhibici růstu nádorových buněk, které jsou sensitivní na způsob podle předkládaného vynálezu. Mezi protinádorové účinky užitečné ve způsobech podle předkládaného
vynálezu patří například inhibice růstu nádorů, zpomalení růstu nádorů, regrese nádorů, zmenšení nádorů, prodloužení doby do recidivy nádoru při ukončení léčby a zpomalení progrese onemocnění. Předpokládá se, že když je způsob léčby podle předkládaného vynálezu použit pro léčbu teplokrevného živočicha, jako je člověk, který potřebuje léčbu nádorového onemocnění, jako je solidní nádor, dojde k účinku na nádor, který se projeví například, rozsahem protinádorového účinku, lepším procentem odpovědí, doby do progrese a přežíváním. Výhodně vede taková léčba také k regresi nádoru, tj. ke zmenšení velikosti měřitelného nádoru. Nejlépe vede taková léčba ke kompletní regresi nádoru. Předkládaný vynález může být použit například, u starých nebo pediatrických pacientů nebo u pacientů s poruchou renálních či hepatálních funkcí.
Termín množství účinné pro inhibici růstu nádorů a účinné množství označuje terapii, která vede k inhibici růstu nádorových buněk sensitivnich na takovou terapii u člověka postiženého nádorem. Výhodně vede taková terapie k podání nižší dávky stericky omezené koordinační sloučeniny platiny a/nebo neplátinového protinádorového činidla, ve srovnání s dávkou takové sloučeniny, která by byla nutná při podání sloučeniny v monoterapii. Výhodně bude mít taková terapie za následek zesílení inhibičních účinků neplatinového protinádorového činidla a/nebo stericky omezené koordinační sloučeniny platiny na růst nádorových buněk ve srovnání s podáním takových sloučenin v monoterapii. Zejména výhodný je klasický synergní účinek, při kterém je kombinovaný účinek obou složek vyšší/lepší než součet účinků obou složek (tj. vyšší než aditivní účinek). třeba si uvědomit, že skutečný terapeutický režim bude záviset, mimo jiné, na způsobu podání sloučenin, konkrétních použitých sloučeninách, konkrétních léčených nádorech a konkrétním léčeném pacientovi. Optimální • · ·· • · · · • · » · ·
terapeutický režim bude určen odborníkem v oboru za použití běžných testů pro stanovení terapeutických dávek a podle zde uvedených informací.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jak stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny, tak neplatinové protinádorové činidlo, jak bylo definováno výše, a dále farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče a ředidla, které mohou být použity v prostředcích podle předkládaného vynálezu, jsou dobře známé odborníkům v oboru přípravy farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu budou vhodné pro parenterální nebo orální podání. Takové prostředky mohou být připraveny pro intravenosní injekci nebo infusi mnoha způsoby známými v oboru za použití farmaceuticky přijatelných nosičů, jako je například salinický roztok. Výhodně jsou takové farmaceutické prostředky ve formě lyofilizované směsi dvou aktivních složek ve formě dávkové jednotky, která je připravena běžnými způsoby, kde tato forma může být rekonstituována vodou nebo jinou vhodnou infusní kapalinou v době podání.
Odborníkům v oboru bude jasné, že obsah aktivních složek ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu může být velmi různý v závislosti na mnoha faktorech, jako je požadovaná dávka a typ použitého farmaceuticky přijatelného nosiče. Při podání bude ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu poměr stericky omezené koordinační sloučeniny platiny a neplatinového protinádorového činidla v rozmezí od 10:1 do 1:1000 (podle hmotnosti). Výhodně bude kombinovaný přípravek a farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu obsahovat od 50 mg do 600 mg stericky omezené koordinační sloučeniny platiny na dávkovou jednotku a
od 5 mg do 5000 mg neplatinového protinádorového činidla na dávkovou jednotku. Manitol a/nebo chlorid sodný mohou být použity v běžných množstvích. Fyziologického pH injekčních nebo infusních léků bude dosaženo za použití pufrovacích činidel, jak je dobře známo v oboru přípravy farmaceutických prostředků.
Kombinované přípravky a prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podání, například ve formě tablet nebo kapslí (podle potřeby enterálně potažených), prášků nebo roztoků, parenterálních injekcí (včetně intravenosních, podkožních, intramuskulárních, intaipvaskulárních, intraperitoneálních nebo infusní), například ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro lokální podání ve formě mastí nebo krémů, pro rektální podání ve formě čípků nebo pro podání přímou injekcí do nádoru nebo pro regionální podání nebo pro lokální podání. V jiných provedeních vynálezu může být ZD0473 kombinace podán endoskopicky, intratracheálně, intralesionálně, perkutáně, intravenosně, podkožně, intraperitoneálně nebo intratumorálně. Obecně, prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny běžným způsobem za použití běžných přísad. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou výhodně připraveny ve formě dávkových jednotek.
Velikost dávky každé terapie, která je nutná pro terapeutickou nebo profylaktickou léčbu konkrétního onemocnění, bude záviset na léčeném pacientovi, způsobu podání a závažnosti léčeného onemocnění. V souladu s tím může být optimální dávka určena ošetřujícím lékařem. Například může být nutné nebo žádoucí redukovat dávky složek kombinace z důvodu redukce toxicity. Termín podání, jak je zde použit, označuje parenterální a/nebo orální podání. Termín parenterální
označuje intravenosní, podkožní, intramuskulární nebo intraperitoneální nebo infusní podání. Je třeba si uvědomit, že skutečný výhodný způsob a pořadí podání bude různý podle, mimo jiné, konkrétního použitého přípravku, konkrétního léčeného nádoru a konkrétního léčeného pacienta. Optimální způsob a pořadí podání pro dané onemocnění bude určen ošetřujícím lékařem za použití běžných způsobů a zdt uvedených informací.
Ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být stericky omezená koordinační sloučenina platiny podávána stejně jako v dřívější klinické praxi. Přesněji, pomalá intravenosní infuse je obvyklým způsobem podání ZD0473. Pro podpoření diuresJ^ při použití ZD0473 je výhodné použití manitolu nebo roztoku dextroxy/solanky. Protokol může také zahrnovat prehydrataci pacienta podáním roztoku dextrosy/solanky. Ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být dávkování stericky omezené koordinační sloučeniny platiny od 25 do přibližně 500 mg na metr čtvereční (mg/m ) povrchu těla na jednu sérii léčby, u člověka například 0,4-10 mg/kg. Pro způsob podle předkládaného vynálezu využívající ZD0473 bude výhodnou dávkou ZD0473 jediná dávka od přibližně 30 do přibližně 250 mg/m ZD0473 na konci 1- až 5-denní série léčby. Infuse stericky omezené koordinační sloučeniny platiny může být podána jednou až dvakrát za týden, a týdenní léčba se může opakovat několikrát do té doby, než se objeví nežádoucí účinky kontraindikující léčbu. Dávková jednotka, jako je tableta nebo kapsle, bude obvykle obsahovat například 50-600 mg aktivní složky. Použití frakcionovaných dávek ZD0473 (například 30 mg/m /den během 5 dnů oproti 150 mg/m v jednom dnu) může být také použito, například společně s denním ozařováním. Společně s touto léčbou mohou být použity jiné běžné způsoby léčby, například podpůrná léčba GCSF/EPO. Neplatinová protinádorová • · činidla mohou být podávána v běžných dávkách a běžnými způsoby podání, jak je uvedeno v následujících příkladech.
Například, ve způsobu podle předkládaného vynálezu je použito podání sloučeniny z třídy analogů camptothecinu v dávce od přibližně 0,1 do přibližně 300,0 mg/m2 povrchu těla na den po dobu jednoho až pěti následujících dnů, lépe v dávce od přibližně 0,1 do přibližně 100,0 mg/m povrchu těla na den po dobu jednoho až pěti následujících dnů. Výhodnější dávkování pro topotekan je dávka od přibližně 1,0 do přibližně 2,0 mg/m2 povrchu těla na den po dobu jednoho až pěti následujících dnů. Výhodně je terapie opakována alespoň jednou v přibližně sedmi až dvanácti denním intervalu (od zahájení terapie) podle počátečního dávkování a podle zotavení normálních tkání pacienta. Nejlépe je terapie opakována podle odpovědi nádoru.
Parenterální podáni sloučeniny ze třídy analogů camptothecinu může být v krátké (například 30 minutové) nebo dlouhé (například 24 hodinové) intravenosní infusi. Výhodněji je sloučenina ze třídy analogů camptothecinu podána 30 minutovou intravenosní infusi. Výhodné dávkování pro o
parenterální terapii topotecanem je počáteční dávka 1,5 mg/m povrchu pacienta v krátké intravenosní infusi po dobu jednoho až pěti následujících dnů u lehce předléčených nebo nepředléčených pacientů. Pro těžce předléčené pacienty se použije dávka 1,0 mg/m2 povrchu pacienta v krátké intravenosní infusi po dobu jednoho až pěti následujících dnů. Když se pacient dostatečně zotaví z nežádoucích účinků léku v první sérii terapie, podá se další série terapie v alespoň stejné dávce na den v krátké intravenosní infusi po dobu jednoho až pěti následujících dnů, která se opakuje podle odpovědi nádoru.
Ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být použito také orální podání sloučeniny z třídy analogů camptothecinu v dávce od asi 1,0 do přibližně 500,0 mg/m2 povrchu těla na den po dobu jednoho až pěti následujících dnů. Výhodnější dávkování pro topotekan je dávka od asi 1,5 do přibližně 5,0 mg/m2 povrchu těla na den po dobu jednoho až pěti následujících dnů. Výhodně je terapie opakována alespoň jednou v asi sedmiaž dvacetiosmi-denním intervalu (od zahájení terapie) podle počátečního dávkování a podle zotavení normálních tkání pacienta. Nejlépe je terapie opakována podle odpovědi nádoru.
Například taxol (paclitaxel) může být podán v infusi během asi 24 hodin v dávce 135-200 mg/m2 každé tři týdny.
Alternativně může být Taxol například podán v infusi během asi 3 hodin v dávce 135-200 mg/m2 každé tři týdny. Taxol může být například také podáván v infusi během asi 1 hodiny v dávce 80100 mg/m2 každý týden po dobu mnoha týdnů. Alternativně může být Taxol například podáván v infusi během asi 1 hodiny v dávce 200 mg/m2 každé 3 týdny. Alternativně může být Taxol například podáván v infusi během asi 96 hodin v dávce 120-140 mg/m2 každé 3 týdny.
Docetaxel může být například aplikován za použití známých způsobů podání a dávek. Například může být docetaxel podán v infusi během 1 hodiny v dávce 55-100 mgm2 každé 3 týdny.
Jak bylo uvedeno výše, dávka každé terapie, která je nutná pro terapeutickou nebo profylaktickou léčbu konkrétního onemocnění, bude záviset na léčeném pacientovi, způsobu podání a závažnosti léčeného onemocnění. Optimální dávky musí být tedy určeny lékařem, který pacienta ošetřuje. Například může být nutné nebo žádoucí redukovat výše uvedené dávky kombinace • 9
99 za účelem redukce toxicity.
Jak bylo uvedeno výše, složky podle předkládaného vynálezu mohou být podány simultánně, sekvenčně nebo samostatně.
Výhodné je podáni simultánní a/nebo sekvenční, čímž se dosáhne toho, že každá složka je přítomná in vivo v terapeuticky účinné koncentraci ve stejnou dobu. Tak mohou být - například podle farmakokinetiky jednotlivých složek a způsobu podání jednotlivá činidla podána samostatně (s odstupem, například, 10-60 minut), a tak může být dosažen účinný in vivo profil pro kombinaci, který je podobný nebo stejný jako profil při simultánním podání.
Obdobně, podle farmakokinetiky jednotlivých složek mohou být složky podle předkládaného vynálezu podány v různých opakovaných cyklech. Příkladem cyklů je podání jednou týdně po mnoho týdnů; jednou denně po dobu 5 dnů s opakováním za několik týdnů; nebo kontinuálně denně po dobu mnoha týdnů. Podání může být orální a/nebo intravenosní bolusové nebo kontinuální, podle dané kombinace a charakteru opakování cyklů. Dále, každá složka kombinace může být podána za použití stejných nebo různých opakujících se cyklů. Tak může být například neplatinové protinádorové činidlo podáváno jednou týdně, zatímco ZD0473 se podává denně během 5 dnů, a cyklus se může opakovat za několik týdnů.
Příklady provedení vynálezu
Následující neomezující in vitro testy kombinace ZD0473 a Taxolem (paclitaxelem) se použily pro demonstrování kombinací podle předkládaného vynálezu. Podrobnosti o použitých kulturách a jiných podrobnostech pokusu jsou uvedeny v Holford et al., Br. J. Cancer, 1998, 7793, 366-373, a K.E. Pestell et ·· i 94 * · · · · · «· · ·· · · · · · · ·· (
al., Molecular Pharmacology, 57: 503-511, 200 (relevantní praktické detaily jsou zde inkorporovány jako odkazy).
Použily se čtyři lidské buněčné linie ovariálního karcinomu: dvě původní linie sensitivní na cisplatinu, CH1 a A2780; a 15-krát resistentnější sublinie resistentní na cisplatinu, A2780cisR; a A2780 sublinie transfektovaná E6 genem lidského papilomaviru, který vyřazuje normální p53 původní linie, A2780 E6. Inhibice růstu (za použití sulforhodamin B testu) se určila pro ZD0473 samotný a pro i kombinaci ZD0473 se simultánně nebo sekvenčně podaným (po ; promytí) paclitaxel (24 hodinové podání). Efekt kombinace se !
analyzoval za použití analýzy mediánu účinku.
ZD0473 samostatně (96-hodinová kontinuální aplikace) vykazoval silnou inhibici růstu těchto buněčných linií s IC50 (μΜ) 3,7 pro A2780, 15,6 pro A2780cisR, 8,6 pro A2780E6 a 3,3 pro CH1. Tak byla A2780cisR pouze 4,2-krát resistentní v těchto pokusech. Paclitaxel samostatně vykazoval inhibici růstu s IC50 v nM 2,5 pro A2780, 3,5 pro A2780cisR, 20,8 pro A2780E6 a 3,1 pro CH1.
Při souběžném použití paclitaxelu a ZD0473 byly hodnoty kombinačního indexu (Cl) při 50% frakci postižených buněk synergní pro všechny čtyři linie (A2780 Cl 0,49, 0,61; A2780cisR Cl 0,55, 0,31; A2780E6 Cl 0,41, 0,54; CH1 Cl 0,69,
0,55) .
Když byl ZD0473 aplikován po dobu 24 hodin před paclitaxelem (aplikovaným na 24 hodin), tak byl účinek aditivní/středně antagonistický u A2780 (Cl 1,0, 1,6), a určité synergní účinky byly dosaženy u dalších 3 buněčných • ··· · • · · ♦
* · • · · • · · · · »· 11 1· linií (A2780cisR Cl 0,4, 0,70; A2780E6 Cl 0,51, 0,91; CH1 Cl
0,61, 1,30) .
Když byly buňky vystaveny působení paclitaxelu po dobu 24 hodin, a potom ZD0473 po dobu 24 hodin, tak byl pozorován synergní účinek pro A2780cisR (Cl 0,37, 1,48) a u dalších buněčných linií byl pozorován slabý synergní/aditivní účinek nebo antagonistický účinek (A2780E6 Cl 0,89, 1,02; A2780 Cl
1,1, 12,9; CH1 Cl 2,4, 2,1).
Hodnoty Cl byly vypočteny způsobem podle Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regulation, 1984, 22, 27-55. První hodnota je získána za použití jednoho (průměrného) bodu při každé koncentraci, a druhá hodnota je vypočtena ze všech dat (včetně opakovaných provedení) pro stejnou hodnotu.
Tato data ukazují, že - v závislosti na buněčné linii - má pořadí, ve kterém jsou ZD0473 a paclitaxel aplikovány, význam pro účinnost kombinace v inhibici růstu, kdy největší synergie se pozoruje při simultánním, souběžném podání, ačkoliv je také určitá synergie pozorována (podle buněčné linie) bez ohledu na pořadí aplikace. Podobné synergní účinky byly pozorovány i pro jiné buněčné linie, jako je SCLC.
Příznivé inhibiční účinky na růst nádorů pro kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být demonstrovány také in vivo, například na rozšířeném modelu lidských nádorových xenotransplantátů (například za použití nádorů resistentních na cisplatinu) u myší (tj. pozoruje se efekt, který je větší než efekt dosažený při použití obou léků samostatně v jejich maximálních tolerovatelných dávkách).
• · · ··· ♦· · • · *
Α· AA AA
Příznivé inhibiční účinky na růst nádorů a interakce toxických účinků pro kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být zkoumány v klinických pokusech. Například·· při pokusu s kombinací ZD0473 a gemcitabinu se lidským pacientům s nádory podává ZD0473 ve vhodné dávce v 1-2 hodinové intravenosní (iv) infusi (den 1) a gemcitabin se podává ve vhodné dávce v 30-minutové infusi denně po 2 dny (den 1 a 8), kde tato léčba se opakuje jednou za tři týdny. V den 1 cyklu se ZD0473 podá během 1 až 2 hodin a potom, po přestávce 30 minut, se podá gemcitabin během 30 minut. V den 8 se pacientům podá pouze gemcitabin, v 30 minutové infusi, stejně jako v den 1. Druhý a další cyklus léčby se provede podle doporučení pro modifikace dávek. Testovalo se 6 různých dávek a dávky ZD0473 a gemcitabinu byly eskalovány následujícím způsobem:
| Dávková úroveň (podávaná každé tři týdny) | ZD0473a (mg/m2) den 1 cyklu | gemcitabin (mg/m ) dny 1 a 8 cyklu |
| Úroveň 1 | 60 | 750 |
| Úroveň 2 | 90 | 750 |
| Úroveň 3 | 120 | 750 |
| Úroveň 4 | 120 | 1000 |
| Úroveň 5 | 120 | 1250 |
| Úroveň 6 | 120 | 1500 |
a ZD0473 se podává během 1-2 hodin a gemcitabin se podává během 30 minut, se zahájením za 30 minut po ukončení aplikace ZD0473 v den 1. Gemcitabin se znovu podá v den 8 každého cyklu. Jsou použiti alespoň 3 pacienti pro každou úroveň dávky, aby byly získání 3 pacienti pro hodnocení toxicity. Pokud se u jednoho z pacientů ukáže toxicita limitující dávku (DLT), tak se skupina pacientů rozšíří na 6 pacientů pro určení toxicity, pokud bylo dosaženo MTD. Maximální počet pacientů pro každou úroveň dávky je 8.
*· · «
*· ··*·
Definice DLT a maximální tolerované dávky (MTD), a jevů definujících DLT, jsou následující (podle CTC hodnotícího systému):
• absolutní počet neutrofilů (ANC) menší než 0,5 x 109/l asociovaný s horečkou nebo infekcí;
• ANC menší než 0,5 x 109/l po dobu delší než 5 dnů;
• počet trombocytů menší než 25 x 109/l;
• nehematologická toxicita stupně 3-4 s výjimkou alopecie, nebo reversibilní, přechodné elevace alanin transaminasy (ALT) nebo aspartat transaminasy (AST), nebo nauzey a zvracení u pacientů bez optimální antiemetické medikace;
• oddálení léčby o více než 3 týdny v důsledku nevyřešené toxicity.
Kriteria pro další zvyšování dávky nebo pokračování aplikace stejné dávky závisí na počtu pacientů, kteří měly
| DLT, | a jsou | následující: | |
| 0 ze | 3 | -> | eskalace v další dávce |
| 1 ze | 3 | -> | zařadit další 3 pacienty |
| 1 ze | 6 | -> | eskalace v další dávce |
| 2 ze | 6 | -> | MTD, doporučená dávka (RD) je nižší než |
| MTD | |||
| alespoň 2 ze | 3 | ||
| nebo | -> | toxická dávka, MTD je dávka nižší než |
alespoň 3 ze 6 toxická dávka, RD je o 2 dávky nižší
Trvání léčby: Každý cyklus se opakuje každé 3 týdny, doku se kostní dřeň pacienta nezregeneruje na více než 1,5 χ 109 neutrofilů na litr a 100 χ 109 trombocytů na litr nebo se nehematologická toxicita nezregeneruje na lepší než 1 stupeň. Povoluje se až 3 týdenní opoždění léčby (tj. podání dalšího cyklu v den 42). Pokud nejsou kriteria umožňující další léčbu • · • · 99 splněna na konci dalšího 21-denního období, tak je pacient vyřazen. Pacienti bez objektivní progrese onemocnění (hodnocené každé 2 cykly, například podle růstu nádorů (CT) nebo podle markérů) mohou pokračovat v léčbě do té doby, než dojde ke splnění kriterií pro vyřazení. Léčba může pokračovat (případ od případu) tak dlouho, dokud lékař považuje léčbu za přínosnou z hlediska kontroly onemocnění a celkového zdravotního stavu, pokud nejsou splněna kriteria pro vyřazení.
Podobné protokoly mohou být použity pro hodnocení účinků předkládaného vynálezu při použití jiných neplatinových protinádorových činidel. Například protokol uvedený výše pro gemcitabin může být použit pro taxol za použití vhodných dávek taxolu (například v rozmezí 135-175 mg/m ) a ZD0473 (například 100-150 mg/m2) . Výše uvedený protokol může být také upraven pro použití ZD0473 (1-10 mg/kg/den, výhodně 2-5 mg/kg/den, nejlépe 3-4 mg/kg/den) a Iressy (1-20 mg/kg/den, lépe 3-10 mg/kg/den a nejlépe 5 mg/kg/den). Použijí se testy na toxicitu vhodné pro studované léky, které se vyberou podle toxicity očekávané pro jednotlivé složky.
Claims (18)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že stericky omezenou koordinační sloučeninou platiny je (SP-4-3)(cis-ammindichlor[2-methylpyridin]platina (II), nebo její proléčivo.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že neplatinové protinádorové činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující Taxol, Gemcitabin, Navelbin, Doxil, 5-FU a Taxotere.
- 4. Kit vyznačující se tím, že zahrnuje stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo.
- 5. Kit podle nároku 4vyznačující se tím, že stericky omezenou koordinační sloučeninou platiny je (SP-43)(cis-ammindichlor-[2-methylpyridin]platina (II), nebo její proléčivo.
- 6. Kit podle nároku 4 nebo 5vyznačující se tím, že neplatinové protinádorové činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující Taxol, Gemcitabin, Navelbin, Doxil, 5-FU a Taxotere.« · · · » · » · * • · · · * ··· ·»· ·» ·*· »·· »· ···♦
- 7. Kombinovaný přípravek vyznačující se tím, že zahrnuje stericky omezenou koordinační sloučeninu platiny a neplatinové protinádorové činidlo pro použití jako léčivo.
- 8. Kombinovaný přípravek podle nároku 7vyznačuj ící se t i m, že stericky omezenou koordinační sloučeninou platiny je (SP-4-3)(cis-ammindichlor-[2-methylpyridin]platina (II), nebo její proléčivo.
- 9. Kombinovaný přípravek podle nároku 7 nebo 8 vyznačující se tím, že neplatinové protinádorové činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující Taxol, Gemcitabin, Navelbin, Doxil, 5-FU a Taxotere.
- 10. Použití stericky omezené koordinační sloučeniny platiny v kombinaci s neplatinovým protinádorovým činidlem pro výrobu léku pro dosažení protinádorového účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
- 11. Použití podle nároku 10, kde stericky omezenou koordinační sloučeninou platiny je (SP-4-3)(cis-ammindichlor-[2methylpyridin]platina (II), nebo její proléčivo.
- 12. Použití podle nároku 10 nebo 11, kde neplatinové protinádorové činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující Taxol, Gemcitabin, Navelbin, Doxil, 5-FU a Taxotere.
- 13. Použití podle nároku 10, 11 nebo 12, kde stericky omezená koordinační sloučenina platiny a neplatinové protinádorové činidlo jsou přítomny in vivo ve stejnou dobu.
- 14. Použití terapeutického kombinovaného přípravku podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, nebo farmaceutického prostředku4* 444 4 44 4 44 9 44 4 444 44444 · 4 « 4 4 • 44 4 4 •4« 4« 444 94» podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, pro výrobu léku pro dosažení protinádorového účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
- 15. Použití podle nároku 14, kde stericky omezená koordinační sloučenina platiny a neplatinové protinádorové činidlo jsou přítomny in vivo ve stejnou dobu.
- 16. Způsob dosažení protinádorového účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství stericky omezené koordinační sloučeniny platiny v kombinaci s neplatinovým protinádorovým činidlem uvedenému živočichovi.
- 17. Způsob dosažení protinádorového účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství terapeutického kombinovaného přípravku podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9 nebo farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 uvedenému živočichovi.
- 18. Způsob podle nároku 16 nebo 17 vyznačuj ící se tím, že stericky omezená koordinační sloučenina platiny a neplatinové protinádorové činidlo jsou přítomny in vivo ve stejnou dobu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0011903.2A GB0011903D0 (en) | 2000-05-18 | 2000-05-18 | Combination chemotherapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023766A3 true CZ20023766A3 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=9891766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023766A CZ20023766A3 (cs) | 2000-05-18 | 2001-05-10 | Kombinovaná chemoterapie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040053882A1 (cs) |
| EP (2) | EP1283712A1 (cs) |
| JP (2) | JP2003533485A (cs) |
| KR (2) | KR20090040926A (cs) |
| CN (3) | CN100411628C (cs) |
| AR (1) | AR030281A1 (cs) |
| AU (3) | AU2001252442B8 (cs) |
| BG (1) | BG66113B1 (cs) |
| BR (1) | BR0110837A (cs) |
| CA (1) | CA2410067A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023766A3 (cs) |
| EE (1) | EE05261B1 (cs) |
| GB (1) | GB0011903D0 (cs) |
| HK (1) | HK1049446A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302130A3 (cs) |
| IL (1) | IL151959A0 (cs) |
| IS (1) | IS6571A (cs) |
| MX (1) | MXPA02011247A (cs) |
| MY (1) | MY138923A (cs) |
| NO (1) | NO332079B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ521632A (cs) |
| PL (1) | PL357721A1 (cs) |
| RU (2) | RU2429838C2 (cs) |
| SK (1) | SK16392002A3 (cs) |
| TW (1) | TW200637565A (cs) |
| UA (1) | UA81098C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001087313A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209279B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| US8791081B2 (en) * | 1999-08-13 | 2014-07-29 | Case Western Reserve University | MGMT inhibitor combination for the treatment of neoplastic disorders |
| DE60216139T3 (de) * | 2001-12-03 | 2018-11-15 | Bayer Healthcare Llc | Arylharnstoff-verbindungen in kombination mit anderen zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen stoffen zur behandlungen menschlicher krebserkrankungen |
| WO2004087105A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination formulations of platinum agents and fluoropyrimidines |
| WO2006133092A1 (en) * | 2005-06-07 | 2006-12-14 | Yale University | Methods of treating cancer and other conditions or disease states using lfmau and ldt |
| US7616481B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-11-10 | Sandisk Corporation | Memories with alternate sensing techniques |
| WO2007139930A2 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Llc | Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| EP2178893A4 (en) * | 2007-07-16 | 2012-09-19 | Poniard Pharmaceuticals Inc | ORAL FORMULATIONS FOR PICOPLATIN |
| JP2011511071A (ja) * | 2008-02-08 | 2011-04-07 | ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 肺癌を治療するためのピコプラチンおよびアムルビシン |
| CN101302235B (zh) * | 2008-06-30 | 2011-06-01 | 昆明贵研药业有限公司 | 甲啶铂的提纯 |
| WO2012013229A1 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Fondazione Irccs | Therapeutic agent, composition including said agent, implantable device and process for the treatment of cervical cancer and/or for the prevention of the formation of neoplasms in correspondence of the cervix in a human female genital system. |
| WO2012161539A2 (ko) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | 가톨릭대학교 산학협력단 | ＢＨＲＦ１ 발현 억제를 위한 ｓｉＲＮＡ 및 이를 포함하는 조성물 |
| JP7038653B2 (ja) * | 2015-10-05 | 2022-03-18 | ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー | 併用療法 |
| CN113694205B (zh) * | 2021-09-23 | 2023-05-16 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 5-ht受体抑制剂和顺铂在制备治疗肝癌的药物中的应用 |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| ZA805101B (en) * | 1979-08-23 | 1981-08-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions containing platinium |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| IL63658A0 (en) * | 1980-09-03 | 1981-11-30 | Johnson Matthey Plc | Co-ordination compound of platinum and its preparation |
| US4533502A (en) * | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
| EP0167310B1 (en) * | 1984-06-27 | 1991-05-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Platinum co-ordination compounds |
| US5082655A (en) * | 1984-07-23 | 1992-01-21 | Zetachron, Inc. | Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling |
| FR2586428B1 (fr) * | 1985-08-26 | 1988-11-25 | Pasteur Institut | Polypeptides et anticorps, caracteristiques du papillomavirus et leurs applications au diagnostic in vitro, a la prevention et/ou la lutte contre des infections a papillomavirus |
| ATE73814T1 (de) * | 1986-12-18 | 1992-04-15 | Shionogi & Co | Ammine-n-heterocyclische platinkomplexe und antitumormittel. |
| MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
| CN1016693B (zh) * | 1987-06-05 | 1992-05-20 | 北京工业大学 | 新顺铂铬合物的制备方法 |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| US5244991A (en) * | 1991-10-15 | 1993-09-14 | Phillips Petroleum Company | Olefin polymerization process |
| NZ245112A (en) * | 1991-11-15 | 1995-07-26 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical composition comprising a camptothecin analog and a platinum coordination compound |
| JP3633932B2 (ja) * | 1992-04-01 | 2005-03-30 | ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティー スクール オブ メディシン | 糞便試料から単離した哺乳類の核酸を検出する方法、およびその検出用試薬 |
| FR2707988B1 (fr) * | 1993-07-21 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant. |
| US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
| GB9408218D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| WO1996001638A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
| US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| CN1039813C (zh) * | 1994-10-31 | 1998-09-16 | 西安五环(集团)股份有限公司 | 具抗癌效应的顺式-二氨-1,1-环戊二羧酸根合铂(ⅱ)的化合物及其合成方法 |
| US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| US5789000A (en) * | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| CN1039588C (zh) * | 1995-03-29 | 1998-08-26 | 邹娟 | 新的抗肿瘤铂络合物 |
| US6245349B1 (en) * | 1996-02-23 | 2001-06-12 | éLAN CORPORATION PLC | Drug delivery compositions suitable for intravenous injection |
| US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| US6544961B1 (en) * | 1996-06-25 | 2003-04-08 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations comprising VX478, zidovudine, FTC and/or 3TC for use in the treatments of HIV |
| AU3961899A (en) * | 1998-05-04 | 1999-11-23 | Auckland Uniservices Limited | Chemotherapeutic treatment |
| DE19847618A1 (de) * | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| US6235782B1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| BR0009780B1 (pt) * | 1999-04-13 | 2013-09-24 | processo para preparar um complexo de cisplatina | |
| US6413953B1 (en) * | 1999-04-13 | 2002-07-02 | Anormed Inc. | Pt(IV) antitumor agent |
| CA2386476A1 (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-26 | Emory University | Tms1 compositions and methods of use |
| GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
| US20020102301A1 (en) * | 2000-01-13 | 2002-08-01 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof |
| US6420473B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-07-16 | Bpsi Holdings, Inc. | Acrylic enteric coating compositions |
| ES2277856T3 (es) * | 2000-02-16 | 2007-08-01 | Astellas Pharma Inc. | Remedios para enfermedades inducidas por endotelina. |
| EP1261356A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
| US6545010B2 (en) * | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| EE200200565A (et) * | 2000-03-31 | 2004-06-15 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi |
| US20020110601A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-08-15 | Roman Perez-Soler | Antineoplastic platinum therapeutic method and composition |
| EP1319403A4 (en) * | 2000-08-11 | 2009-07-08 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | TREATMENTS AGAINST CANCER TOLERANT IN CISPLATIN |
| US6894049B1 (en) * | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
| US6544962B1 (en) * | 2000-11-02 | 2003-04-08 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Methods for treating cellular proliferative disorders |
| SE0004671D0 (sv) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Amarin Dev Ab | Pharmaceutical formulation |
| US6673370B2 (en) * | 2001-05-15 | 2004-01-06 | Biomedicines, Inc. | Oxidized collagen formulations for use with non-compatible pharmaceutical agents |
| DE60220923T2 (de) * | 2001-08-06 | 2008-03-06 | Astrazeneca Ab | Wässrige dispersion stabiler nanopartikel eines wasserunlöslichen wirkstoffs und ein hilfsstoff wie mittelkettige triglyceride (mct) |
| AU2002323266B2 (en) * | 2001-08-20 | 2008-04-24 | Transave, Inc. | Method for treating lung cancers |
| DE10141528B4 (de) * | 2001-08-24 | 2006-08-10 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung |
| US6669955B2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
| US20030144312A1 (en) * | 2001-10-30 | 2003-07-31 | Schoenhard Grant L. | Inhibitors of ABC drug transporters in multidrug resistant cancer cells |
| WO2003057128A2 (en) * | 2001-12-11 | 2003-07-17 | Dor Biopharma, Inc. | Lipid particles and suspensions and uses thereof |
| US20050119238A1 (en) * | 2002-03-01 | 2005-06-02 | Baron John A. | Compositions and methods for preventing sporadic neoplasia in colon |
| US20040010553A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-15 | International Business Machines Corporation | Peer to peer location based services |
| WO2004006859A2 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Platinum compound |
| EP1545459A4 (en) * | 2002-08-02 | 2007-08-22 | Transave Inc | PLATINUM AGGREGATES, AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME |
| WO2004012680A2 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Lipid-drug complexes in reversed liquid and liquid crystalline phases |
| AU2002951833A0 (en) * | 2002-10-02 | 2002-10-24 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods invloving platinum complexes |
| TWI323662B (en) * | 2002-11-15 | 2010-04-21 | Telik Inc | Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy |
| DE10256182A1 (de) * | 2002-12-02 | 2004-06-24 | Merck Patent Gmbh | 2-Oxadiazolchromonderivate |
| DE502004006542D1 (de) * | 2003-04-30 | 2008-04-30 | Merck Patent Gmbh | Chromenonderivate |
| US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
| WO2005111016A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| BRPI0511132A (pt) * | 2004-05-14 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | derivados de pirimidina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| TW200538149A (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Telik Inc | Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound |
| TW200600091A (en) * | 2004-05-21 | 2006-01-01 | Telik Inc | Sulfonylethyl phosphorodiamidates |
| US7378423B2 (en) * | 2004-06-11 | 2008-05-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrimidine compound and medical use thereof |
| EP2298291A3 (en) * | 2004-06-18 | 2011-08-03 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| JP2008513435A (ja) * | 2004-09-22 | 2008-05-01 | ファイザー・インク | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤を含む治療用組成物 |
| US20090065522A1 (en) * | 2004-10-13 | 2009-03-12 | Nadir Benouali | Unit dose compliance monitoring and reporting device and system |
| WO2006071812A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute | Platinum iv complex inhibitor |
| EP1859797A4 (en) * | 2005-02-28 | 2011-04-13 | Eisai R&D Man Co Ltd | NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER |
| US8106033B2 (en) * | 2005-03-11 | 2012-01-31 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Composition and methods for the treatment of proliferative diseases |
| JP5132550B2 (ja) * | 2005-05-12 | 2013-01-30 | アボット・ラボラトリーズ | アポトーシス促進剤 |
| CN101291658B (zh) * | 2005-08-31 | 2014-04-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法 |
| WO2007056264A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
| WO2007056263A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intravenously |
| WO2007056236A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with lipid-based platinum compound formulations administered intravenously |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| US20070122350A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Transave, Inc. | Safe and effective methods of administering therapeutic agents |
| US8143236B2 (en) * | 2005-12-13 | 2012-03-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Chemoprotective methods |
| EP2032701B1 (en) * | 2006-06-23 | 2013-11-27 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Polynucleotides and polypeptides involved in cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| AU2008214199A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Encapsulated picoplatin |
| CA2689033A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Ascenta Therapeutics, Inc. | Pulsatile dosing of gossypol for treatment of disease |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| PL2644192T3 (pl) * | 2007-09-28 | 2017-09-29 | Pfizer Inc. | Ukierunkowanie na komórki nowotworowe z zastosowaniem nanocząstek |
| JP2011511071A (ja) * | 2008-02-08 | 2011-04-07 | ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 肺癌を治療するためのピコプラチンおよびアムルビシン |
-
2000
- 2000-05-18 GB GBGB0011903.2A patent/GB0011903D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-09 MY MYPI20012142A patent/MY138923A/en unknown
- 2001-05-10 HU HU0302130A patent/HUP0302130A3/hu unknown
- 2001-05-10 EP EP01925764A patent/EP1283712A1/en not_active Ceased
- 2001-05-10 KR KR1020097006728A patent/KR20090040926A/ko active Search and Examination
- 2001-05-10 CN CNB01809337XA patent/CN100411628C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 AU AU2001252442A patent/AU2001252442B8/en not_active Ceased
- 2001-05-10 BR BR0110837-9A patent/BR0110837A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 CZ CZ20023766A patent/CZ20023766A3/cs unknown
- 2001-05-10 AU AU5244201A patent/AU5244201A/xx active Pending
- 2001-05-10 CN CNA200810110276XA patent/CN101310719A/zh active Pending
- 2001-05-10 EE EEP200200648A patent/EE05261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 EP EP04078357A patent/EP1530969A1/en not_active Ceased
- 2001-05-10 CA CA002410067A patent/CA2410067A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-10 PL PL01357721A patent/PL357721A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 SK SK1639-2002A patent/SK16392002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 IL IL15195901A patent/IL151959A0/xx unknown
- 2001-05-10 AR ARP010102214A patent/AR030281A1/es unknown
- 2001-05-10 NZ NZ521632A patent/NZ521632A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 US US10/276,503 patent/US20040053882A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-10 WO PCT/GB2001/002060 patent/WO2001087313A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-10 JP JP2001583780A patent/JP2003533485A/ja active Pending
- 2001-05-10 CN CNA2007101119747A patent/CN101084886A/zh active Pending
- 2001-05-10 MX MXPA02011247A patent/MXPA02011247A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 KR KR1020027015404A patent/KR20030014228A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-21 TW TW095125500A patent/TW200637565A/zh unknown
- 2001-10-05 UA UA20021210043A patent/UA81098C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-27 IS IS6571A patent/IS6571A/is unknown
- 2002-11-14 ZA ZA200209279A patent/ZA200209279B/en unknown
- 2002-11-15 BG BG107281A patent/BG66113B1/bg unknown
- 2002-11-15 NO NO20025502A patent/NO332079B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-05 HK HK03101630.1A patent/HK1049446A1/zh unknown
-
2006
- 2006-03-09 AU AU2006201008A patent/AU2006201008C1/en not_active Ceased
- 2006-06-22 RU RU2006122350/15A patent/RU2429838C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-04 RU RU2010117635/15A patent/RU2587013C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-26 JP JP2011283923A patent/JP2012062329A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2587013C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| EP2786756B1 (en) | Combination therapy with a topoisomerase inhibitor | |
| US8927530B2 (en) | Therapeutic combination comprising a PLK1 inhibitor and an antineoplastic agent | |
| KR20010075348A (ko) | 아세틸디날린과 겜시타빈, 카페시타빈 또는 시스플라틴을함께 사용하는 항암 화학요법 | |
| AU2001252442A1 (en) | Combination chemotherapy | |
| EP3053578B1 (en) | Combination cancer therapy using azabicyclo compound | |
| MXPA05001430A (es) | Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas. | |
| CN114173785A (zh) | 用于治疗非小细胞肺癌的氨基吡啶衍生物 | |
| MXPA04006822A (es) | Combinaciones que comprenden epotilonas y anti-metabolitos. | |
| EP2268287B1 (en) | Dosage regimens of an antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| TWI307628B (en) | Use of zd0473 in combination with a non-platinum based anti-cancer agent | |
| US20060142239A1 (en) | Potassium or sodium salt of (-)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl!-thio-3-'4-{4-'(methzlsulfonzl)oxy !phenoxy}phenyl!propanoic acid and their use in medicine | |
| KR20230036274A (ko) | 방사선 및/또는 항암 치료 보조 요법으로 아데노신 디포스페이트 리보오스의 활용 | |
| EP1562610B1 (en) | Combination therapy with gemcitabine and zd6126 |