KR20030014228A - 배합 화학요법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 특히 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물이 (SP-4-3)-(시스)-아민디클로로-[2-메틸피리딘]백금(II) 또는 이의 전구 약물이고 비백금계 항암제가 탁솔, 젬시타빈, 나벨빈, 독실, 5-FU 및 탁소테르 중에서 선택되는 경우, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 및 비백금계 항암제와 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물, 치료학적 배합 생성물 및 키트, 종양을 앓는 사람에서의 종양 세포의 증식 억제용 약제를 제조하기 위한 이들의 용도, 종양을 앓는 사람에게 본 발명의 배합 생성물 또는 약제학적 조성물의 유효 종양 세포 증식 억제량을 투여함을 포함하여, 이러한 사람에서 종양 세포의 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

배합 화학요법{Combination chemotherapy}
본 발명은 비백금계 항암제와 배합된 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물을 포함하는 배합 생성물과 키트, 및 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물과 비백금계 항암제와 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 종양을 앓는 사람에게 본 발명의 이러한 치료학적 배합 생성물 또는 약제학적 조성물의 유효 종양 세포 증식 억제량을 투여함을 포함하여, 이러한 사람에서 종양 세포의 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 종양을 앓는 사람에서 종양 세포의 증식 억제용 약제를 제조하기 위한, 비백금계 항암제와 배합된 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물의 용도에 관한 것이다.
시스플라틴 또는 시스-디클로로디아민 백금(II)은 다양한 사람 고형 악성 종양의 치료에서 화학요법제로서 다년간 사용되어 왔으며 가장 광범위한 활성 스펙트럼을 지닌다. 시스플라틴의 항암 활성이 난치성 고환 기형증 및 난소암과 같은 종양에서 보고되어 있으나, 초기에 신장 손상, 및 오심과 구토와 같은 중증 부작용의 발병이 허용되지 않는다. 이러한 부작용은 일부 범위(예: 등장성 식염수에 의한 수분공급과다를 사용한 신독성, 5-하이드록시트립타민 3형 (5-HT3) 길항제의 출현을사용한 오심 및 구토)까지는 경감되었으나, 보다 허용되는 독성 프로필을 지니는 백금 유사체를 개발하는 주요한 합성 동기가 있었다. 보다 최근에는, 카보플라틴(시스-디아민-1,1-사이클로부탄 디카복실레이트 백금(II))과 같은 백금 유사체가 다양한 사람 고형 악성 종양의 치료에서 화학치료제와 같은 효능을 나타냈다. 카보플라틴은, 신경독성 및 신독성이 시스플라틴보다 적으나 여전히 신독성을 나타내며, 또한 시스플라틴보다 현저하게 골수독성이다.
그러나, 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금계 제제가 사람에서 화학치료제로서 널리 사용된다 해도 이들 제제가 모든 환자나 모든 유형의 고형 종양에서 치료학적으로 효과적이지는 않다. 또한, 성공적 치료에 대한 최대 장애물은 대표적으로 시스플라틴에 대한 종양의 내용력 또는 내성이다. 이러한 내성은 흔히 고유하거나(즉, 치료 착수시 나타남) 후천적(즉, 화학요법 과정 동안 발생함)인 것으로 고려된다. 시스플라틴에 대한 고유 내성을 나타내는 종양으로는 통상적으로 직장결장암 및 비소세포 폐암이 있으며, 후천성 내성은 흔히 난소암이나 소세포 폐암 환자에서 관찰된다.
상기 언급한 바와 같이, 시스플라틴/카보플라틴보다 개선된 제품을 개발하는데 있어 주요 목표는 약물 내성을 극복하는 것이었다. 아민 리간드가 디아미노사이클로헥산(DACH) 그룹으로 대체된 제제가 시스플라틴 내성 세포주에 대해 활성이라는 관찰 결과는 일련의 이러한 제제의 개발을 야기하였다. 이중에서, 옥살리플라틴은 단일 제제로서 및 5-플루오로우라실(5-FU)과의 배합물로서 둘다 진행성 결장직장암에서 활성을 나타냈다. 그러나 옥살리플라틴은 한기에 노출됨으로써 유발될 수 있는 안면 이상감각을 포함하는 특이한 패턴의 신경독성을 유발한다. 또한, 말초감각 신경병증이 발생할 수 있다. 이러한 신경독성에도 불구하고, 약물 투여는 심각한 신독성을 유발하지 않으며 옥살리플라틴은 진행성 결장직장암의 치료에서 대표적인 개선이다.
따라서, 시스플라틴 내성을 극복하고 독성 부작용을 경감시키는데 있어서의 일부 개선에도 불구하고, 백금 항암제 분야에는 임상적으로 중요한 암의 범위에서 항종양 활성을 입증할 수 있으며 허용되는 독성 프로필을 지니는 제제가 결여되어 있다. 게다가, 현재 암환자에서 최근의 요법 섭생의 결과는 불만족스럽다. 시스플라틴에 대한 내성을 극복하려는 다수의 상이한 접근법이 연구되고 있으며, 또한 백금-관련 독성의 예방이 상당히 주목받고 있다.
백금계 화학요법은 다양한 암을 치료하는 경우 흔히 하나 이상의 상이한 제제를 사용하여 수행한다. 예를 들어, 대부분의 SCLC 환자의 경우, 시스플라틴 및 에토포시드는 배합 화학요법에 대한 최초의 선택사항이다. 카보플라틴은 효능이 상실됨이 없이 시스플라틴을 대체할 수 있다. 제한기 질병에서, 표준 화학요법에 방사선조사(照射)를 부가하는 것이 생존율을 중간 정도까지 개선시키는 반면에, 확장기 질병에서 방사선요법은 생존율을 개선시키지 않으나 매우 중요한 완화제 역활을 한다. 추가의 관심있는 배합은 진행성 난소암의 치료에서 사용되는 시스플라틴과 파클리탁셀의 배합이다.
따라서, 배합은 개선된 효능을 제공할 수 있으나, 상기한 백금계 항암제의 허용되지 않는 독성 프로필 및 투약 스케쥴 문제 및 수분공급에 대한 필요성과 같은 기타 어려움은 여전히 이러한 배합을 불만족스럽게 만들 수 있다. 따라서, 백금계 착물과 관련되는 공지된 화학치료 배합물의 종양 세포 증식 억제 활성의 효과를 증가시키고/시키거나 보다 저투여량의 화학치료제를 사용하기 위한 수단을 제공하여 환자에 대해 잠재적이거나 유해한 독성 부작용을 감소시킬 필요가 있다. 상승작용은 바람직하나, 암 치료에 대한 배합 접근법에서 흔히 관찰되지 않는다. 본 발명의 치료학적 배합 생성물, 약제학적 조성물, 사용 및 방법은 이러한 필요성을 충족시킨다.
(SP-4-3)-(시스-아민디클로로-[2-메틸피리딘]백금(II)(이후에는 ZD0473)은 시스플라틴에 대한 후천적 또는 신규한 내성을 극복하기 위해 개발된, 신규한 입체적으로 방해된 백금 착물이다. ZD473은 미국 특허 제5,665,771호에 기술되어 있으며, 상기 특허에는 "본 발명의 착물은 단독으로 또는 시스플라틴과 같은 다른 화학치료제와의 배합물로서, 단일 치료나 치료 과정으로서 또는 다른 약제와 배합된 요법의 일부로서 투여하여 부작용을 극복 또는 감소시키거나 생체이용율을 개선시킬 수 있거나, 방사선 치료와 같은 기타 요법과 병용하여 투여할 수 있다"고 기재되어 있다. 미국 특허 제5,665,772호 어느 부분에도 상기 특허의 발명의 임의 착물의 사용이 놀랍게도 유익한 효과를 생성할 수 있다고 기재되어 있지 않다.
ZD0473과 관련된 단일요법 I기 시험의 중간 결과는 1999년 5월에 아틀란타에서 열린 제35회 정기 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncologists) 모임에서 발표되었으며, 이는 ZD0473의 투여량-제한 독성이 심장이나 신경 독성에 대한 증거 없이 골수 억제임을 명시하였다.
ZD0473의 경우, 호중구감소증 및 혈소판감소증이 둘다 관찰되나, 회복이 매우 빠르고 집중적으로 예비치료를 받지 않은 환자를 3주 간격으로 치료할 수 있음이 밝혀졌다. 누적 빈혈증 및 혈소판감소증은 조사중이다. 말초 신경독성, 내이독성 또는 신장 독성의 임상적으로 관련된 증거는 없었다. 내이독성은 특히 시스플라틴을 사용한 경우 통상적으로 비가역적이기 때문에 문제가 될 수 있다. II기 연구에 대한 권장 투여량 및 스케줄은 초기에 매 3주마다 120mg/m2이다. 골수 줄기 세포를 손상시키는 세포독성제로 집중적으로 예비치료한 환자는 투여량 감소를 요할 수 있으며 매 3주마다의 약물을 허용할 수 없다. 그러나, 보다 고투여량, 예를 들어, 150mg/m2(현재 권장 투여량) 이상을 허용할 수 있는 환자가 있다. 항종양 활성의 증거는 소세포 폐암과 비소세포 폐암, 중피종, 두경부암, 유방암 및 난소암을 포함하는 다양한 악성종양을 앓는 환자에서 관찰된다. 환자에게 안전하게 투여할 수 있는 약물의 최대 수준을 측정하고 당해 약물을 사람 신체가 어떻게 처리하는지를 검사하고 투여량-제한 독성의 성질을 측정하기 위해 ZD0473이 연구되고 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 비백금계 항암제와 배합되어 사용된 특정 화합물 ZD0473이 단독으로 사용된 ZD0473 또는 비백금계 항암제보다 현저하게 우수한 항암(항-세포 증식) 효과를 생성한다는 것이 밝혀졌다. 특정 화합물 ZD0473의 정의에는 생체내에서 활성 ZD0473 종을 생성하는 전구약물(예: ZD0473의 Pt(IV) 트리하이드록시, 모노클로로, 모노아민 전구약물)이 또한 포함되는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 바람직한 양태는 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 (SP-4-3)-(시스-아민디클로로-[2-메틸피리딘]백금(II)이다. 본 발명자들은 ZDO473[미국 특허 제5,665,771호(미국 특허 제5,665,771호의 관련된 정의 및 실시예는 본원에서 참조로 인용된다)에 기재되어 있는 바와 같이 Z0473의 2-메틸피리딘 리간드가 입체적으로 방해된 치환된 아민으로 대체된 유사한 입체적으로 방해된 백금(Pt(II) 및 Pt(IV)) 착물]이 비백금계 항암제와 배합하여 사용하기에 특히 적합하도록 하는, 현재의 백금-세포 독성 배합 섭생에서 결여된 매우 바람직한 활성 및 부작용 프로필을 지니는 것으로 사료하고 있다. 현저한 신경독성 및 신독성이 결여된 바람직한 골수억제 프로필의 ZD0473의 배합물이 배합 사용에 특히 유익하다.
따라서, ZD0473과 같은 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물을 다른 비백금계 화학치료제와 배합하여 투여하여 종양 세포 증식 억제 활성을 잠재적으로 증가시킨 경우 각각의 성분을 개별적으로 사용한 경우와 비교하여 치료 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명에 이르러, 이러한 효과는 각각의 성분을 개별적으로 사용한 경우와 비교하여 이러한 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 및/또는 기타 비백금계 항암제의 저투여량에 대한 필요성을 초래할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특정 경우에 각각의 성분 또는 성분 둘다의 고투여량은, 예를 들어, 배합이 정상(비-종양) 세포에 보호 효과를 부여함으로써 고투여량이 허용될 수 있도록 하는 경우에 전달될 수 있다. ZD0473의 특히 바람직한 독성 프로필(바람직한 신경독성 및 신독성을 포함)은, 다르게는 자체의 독성 프로필로 인해 배합 가능성이 제한될 수 있는 기타 비백금계 항암제(예를 들어, 탁솔(Taxol)은 탁솔 자체의 신경독성으로 인해 초기의 백금제와의 배합이 제한될 수 있다)와 함께 ZD0473이 유리하게사용되도록 한다. 본 발명의 잇점은 적합한 시험관내 실험 또는 개선된 생체내 수행에 의해 입증할 수 있다(예를 들어, 단일요법 또는 초기의 백금제를 사용하는 배합물에 비해 개선된 독성 또는 혈소판 절약 효과의 증거).
상기 기술한 바와 같이, 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금계 약물은 폐, 난소 및 고환의 암과 같은 고형 종양의 치료에서 널리 사용되고 있다. 이러한 종양의 대부분은 초기에는 백금계 요법에 반응하지만, 대부분의 경우에 종양이 내성이 되고 질병이 재발한다. ZD0473은 백금 약물에 대한 이러한 내성을 극복함으로서 확장된 스펙트럼의 항암 활성을 제공하도록 표적화한다. 사람의 종양 이종이식체에서의 시험관내 연구는 시스플라틴의 항암 활성과 적어도 유사하며 일부 경우에서는 보다 우수한 ZD0473 활성을 제시하였다. 시스플라틴-내성 CH1 난소 종양 이종이식체에 대한 활성은 심지어 시스플라틴 치료가 진행중인 경우에도 보유된다. 쥐의 종양에 대한 활성은 약물을 경구 투여하는 경우에 보유되며, 일부 활성은 다른 백금제에 대해 완전히 내성인, 후천성 시스플라틴 내성 ADJ/PC6cisR 종양에 대해 나타난다.
ZD0473은 백금제에 대한 일련이 민감성의 범위를 나타내는 사람 종양 세포주 및 시스플라틴에 대한 후천적 내성을 갖는 상응하는 세포주에서 시험관내 연구되었으며, 다양한 기작으로 인해 백금 내성을 극복하는 능력을 입증하였다. 또한, 우수한 활성 보유는 비교적 높은 수준의 글루타티온 또는 메탈로사이오네인(metallothionein)을 지니도록 조작된 세포주에서 관찰된다. 놀랍게도, 글루타티온에 의해 불활성이 될때까지 감수성이 감소된 것 이외에, ZD0473은 시스플라틴에 대한 내성이 감소된 흡수에 기인하는 41McisR 난소 세포주에서 내성을 극복하는 능력을 나타냈다. ZD0473과 DNA 간의 상호작용의 성질에 대한 조사는 DNA 부가물 형성의 서열 특이성의 차이 및 독특한 ZD0473 결합 부위의 존재를 입증한다.
따라서, 본 발명의 추가의 잇점은 ZD0473과 같은 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물을 기타 비백금계 화학치료제와 배합하여 사용함으로써 다른 백금계(입체적으로 방해되지 않은) 배위 화합물에 내성이며 민감성이 결여된 종양 및 세포주에서 치료학적으로 유익한 종양 세포 증식 억제 활성을 생성할 수 있다는 점이다. 따라서, 효과적이지 못할 수 있었던 백금계 배위 화합물과 관련된 배합 요법은 현재 ZD0473과 같은 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물을 사용하여 가능할 수 있다. 따라서, 이미 백금계 배위 화합물과 관련된 배합 요법으로부터 이득을 얻을 수 없다고 고려될 수 있는 환자의 2차 치료는 현재 ZD0473과 같은 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물을 사용하여 배합 요법으로 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기에 적합한 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 및 비백금계 항암제를 포함하는 치료학적 배합 생성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 배합물의 성분은 제제 둘다를 동시에 생체내 전달하기 위해(즉, 공동 노출) 동시에 및/또는 개별적으로 투여한다. 당해 숙련가는 표준 기술을 사용하여 성분들이 생체내에 동시에 존재하는지를 즉시 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 추가의 양상에 따라서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물과 본원에서 언급된 비백금계 항암제를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라서,
(a) 제1 단위 투여 형태인 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물,
(b) 제2 단위 투여 형태인 본원에서 언급된 비백금계 항암제 및
(c) 상기 제1 및 제2 투여 형태를 포함하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라서,
(a) 제1 단위 투여 형태인, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와의 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물,
(b) 제2 단위 투여 형태인, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와의 본원에서 언급된 비백금계 항암제 및
(c) 상기 제1 및 제2 투여 형태를 포함하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물과 본원에서 언급된 비백금계 항암제 백금 항종양제와 함께 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라서, 약제로서 사용하고 추가로 요법에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료방법에서 사용하기 위한 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 및 본원에서 언급된 비백금계 항암제를 포함하는 배합 생성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라서, 약제로서 사용하고 또한 요법에 의한 사람또는 동물 신체의 치료방법에서 사용하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 추가의 양상에 따라서, 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에서 정의한 바와 같은 비백금계 항암제와 배합된 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라서, 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에서 정의한 바와 같은 치료학적 배합 생성물 또는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 본 발명의 추가의 양상에 따라서, 본원에서 정의한 바와 같은 비백금계 항암제와 배합된 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물을 투여함을 포함하여, 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 방법을 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라서, 본원에서 정의한 바와 같은 치료학적 배합 생성물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 상기 각각의 양상에서, 바람직한 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물은 ZD0473이다.
본 발명의 추가의 양상에 따라서, 이러한 치료학적 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 ZD0473을 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여하고, 본원에서 정의한 바와 같은 유효량의 비백금계 항암제를 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함을 포함하는, 배합 치료가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라서, 본 발명의 치료방법의 효과는 단독으로 사용되는 상기 치료의 성분 각각의 효과의 부가, 즉 ZD0473 및 본원에서 언급되는 바람직한 비백금계 항암제 각각의 효과의 부가와 적어도 동등한 것으로 예상된다. 놀랍게도, 이러한 부가성은 배합물 중의 제제 둘다가 동일한 종양 세포 및/또는 세포 주기의 동일한 단계를 표적화할 수 있는 경우 유리하다.
본 발명의 다른 양상에 따라서, 본 발명의 치료방법의 효과는 단독으로 사용되는 상기 치료의 성분 각각의 효과의 부가, 즉 ZD0473 및 본원에서 언급되는 바람직한 비백금계 항암제 각각의 효과의 부가보다 큰 것으로 예상된다. 놀랍게도, 이러한 상승작용은 MTD 수준이 개별적으로 각 제제에 대한 수준보다 낮은 경우 유리하다. 이러한 잇점은 정상 세포가 종양 세포보다 고투여량의 성분 하나 또는 둘다를 허용할 수 있는 경우(즉 보다 높은 길항 활성을 나타내는 경우) 관찰될 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 배합 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 배합 치료 이외에 외과술 및/또는 이온화 방사선 치료를 수반할 수 있다. 외과술은 본원에서 기술하는 배합 치료제를 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후의 부분적 또는 완전한 종양 절제 단계를 포함할 수 있다.
이러한 본 발명의 배합 치료제는 암, 예를 들어, 폐암(예: SCLC 또는 NSCLC), 중피종, 난소암, 유방암, 자궁경부/자궁암, 방광암, 전립선암, 고환암, 췌장암, 두경부암 및 간암, 카포시(Kaposi) 육종, 림프종(NHL), 백혈병 및 기타 세포 증식 질병(예: 건선, 관절염 및 (예를 들어 폐의) 섬유증)을 포함하는 광범위한 질병 상태의 예방 및 치료에 유용한 것으로 예상된다. 특히, 이러한 본 발명의 배합 치료는, 예를 들어, GI/위, 결장, 유방, 전립선, 폐, 고환, 피부, 골 및 육종 및 신장의 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 원발성 및 재발성 고형 종양의 증식을 유리하게 둔화시키는 것으로 예상된다.
본 발명의 특정 양태에서, 사용되는 이온화 방사선은 X-방사선, γ-방사선 또는 β-방사선일 수 있다. 이온화 방사선의 조사량은 임상 방사선 요법용으로 공지된 조사량일 수 있다. 사용되는 방사선 요법은, 예를 들어, γ-선, X-선의 사용 및/또는 방사성 동위원소로부터 방사선의 지시된 전달을 포함할 수 있다. 마이크로파 및 UV-조사와 같은 기타 형태의 DNA 손상 인자가 또한 본 발명에 포함된다. 이들 인자 모두는 DNA, DNA의 전구체, DNA의 복제와 복구 및 염색체의 집합과 유지에 광범위하게 손상을 미친다. 예를 들어, X-선은 1.8 내지 2.0Gy의 1일 조사량으로 5 내지 6주 동안 1주일에 5일 동안 조사할 수 있다. 통상적으로, 총 분할량은 45 내지 60Gy의 범위일 수 있다. 보다 큰 단일 조사량, 예를 들어, 5 내지 10Gy를 방사선 요법 과정 중의 일부로서 조사할 수 있다. 단일 조사량은 수술중에 조사할 수 있다. 과분할 방사선 요법을 사용하여 적은 조사량의 X-선을 시간에 걸쳐서 규칙적으로, 예를 들어, 수일에 걸쳐서 시간마다 0.1Gy을 조사할 수 있다. 방사성 동위원소에 대한 조사량 범위는 매우 다양하며, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도와 유형 및 세포에 의한 흡수량에 따라서 좌우된다.
용어 "입체적으로 방해된 백금 배위 화합물"은 미국 특허 제5,665,771호에 기재되어 있으며 포함되어 있는, 임의 종양 세포를 억제하는 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물(이 화합물 및 이의 제조방법은 본원에서 참조로 인용된다)을 의미한다. 바람직한 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물은 ZD0473이다.
용어 "비백금계 항암제"는, 백금을 함유하지 않는, 항암 및/또는 항-세포증식 활성을 갖는 화합물, 특히 다음 부류로부터 선택되는 화합물 또는 약물을 의미한다:
1. 캄프토테신 유사체 화합물류, 즉 구조적으로 캄포테신과 관련되고 토포이소머라제 I을 억제하는 임의 종양 세포 증식 억제 화합물, 토포이소머라제 II를 억제하는 포도필로톡신 유사체 화합물류 또는 토포이소머라제 I 및 II의 억제제인 캄포테신 유사체 화합물류. 적합한 캄포테신 유사체 화합물류는 순수한 토포이소머라제 I 억제제(예: 토포테칸, 이리노테칸, 9-아미노캄포테신, 루비테칸 및 엑사테칸(DX-8951f)) 또는 혼합형 토포이소머라제 I 및 토포이소머라제 II 억제제(예: XR-5000 및 XR-11576)를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 순수한 토포이소머라제 II 억제제인 적합한 포도필로톡신 유사체 화합물류는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 화합물은 또한 WO 93/09782 및 이 문헌에서 인용된 참조문헌(이는 본원에서 참조로 인용된다)에 청구되어 있거나 기재되어 있는 임의 종양 세포 증식 억제 캄포테신 유사체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 토포테칸(약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 및 용매화물을 포함)의 제조와, 토포테칸 및 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 경구 및 비경구 약제학적 조성물의 제조는 미국 특허 제5,004,758호 및 유럽 공개특허원 제EP 0,321,122호에 광범위하게 기술되어 있다.
2. 탁산, 예를 들어, 탁솔(파클리탁셀) 또는 탁소테르(도세탁셀).
3. 성장 인장 수용체 억제제, 예를 들어, I형 티로신 키나제 억제제(예: 이레사(ZD1839))와 같은 단백질-키나제 억제제, 및 성장 인자 기능 억제제(이러한 성장 인자로는 예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자가 포함되며, 이러한 억제제로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 및 세린/트레오닌 키나제 억제제가 포함된다). CDK-2, CDK-4 및 CDK-6과 같은 세포 주기 키나제 억제제가 또한 포함된다.
4. 항대사물질(예: 5-FU, S1, UFT, 카페시타빈), 티미딜레이트 신타제 억제제(예: 토무덱스 또는 ZD9331, 또는 LY231514(MTA, 페메트렉세드)), 또는 젬시타빈 또는 항엽산제(예: 메토트렉세이트).
5. 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 비놀레빈(나벨빈), 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 빈데실.
6. 국제 공개특허공보 제WO 97/22596, 제WO 97/30035, 제WO 97/32856호, 제 WO 98/13354호, 제WO 00/21955호 및 제WO 00/47212호에 기재되어 있는 바와 같은 항혈관생성 화합물.
7. 알킬화제, 예를 들어, 멜팔란, 사이클로포스파미드, 이포파미드 또는 니트로소우레아(예: 카르무스틴 또는 로무스틴)
8. 안트라사이클린, 예를 들어, 독스루비신, 에피리비신, 이다루비신 또는 독실.
9. 항-HER-neu 화합물, 예를 들어, 헤르셉틴.
10. 세포증식억제제(cytostatic agent), 예를 들어, 항에스트로겐(예: 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예: 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예: 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예: 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 효능제 및 길항제(예: 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디하이드로리덕타제의 억제제(예: 피나스테라이드) 및 항침입제(예: 마리마스탯과 같은 금속성 단백질 분해효소 억제제 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화인자 수용체 기능의 억제제).
11. 천연 및 합성 항유사분열제.
12. 인터류킨 및 사이토킨, 예를 들어, TNF.
13. 백신.
14. 유입/유출 조절제, 예를 들어, mdr2
15. 구조제(rescue agent).
16. Ca 길항제.
상이한 작용 방식 또는 유용한 프로필을 갖는 기타 백금제(예: BBR3464 또는 옥살리플라틴)를 ZD0473과 함께 사용할 수도 있다는 것이 이해될 것이다.
상기 기재한 비백금계 항암제 모두는 시판되고 있으며/있거나, 상기 기술한 참조문헌에 기재되어 있는 기술을 포함하는 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다. 상기 비백금계 항암제의 기타 제형(예: 폴리글루타메이트 중합체(세포독성제가 결합된 생분해성 중합체)) 및 리포좀 제형이 또한 포함된다.
바람직한 비백금계 항암제는 상기 부류 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 8, 특히 부류 2, 3, 5 및 8 중에서 선택되는 것이다.
상기 비백금계 항암제 중에서, 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 것은 탁솔, 토포테칸, 젬시타빈, 나벨빈, 독실 및 5-FU이다.
따라서, 본 발명의 다양한 양태에서 사용하기에 바람직한 성분은 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 ZD0473, 및 탁솔 또는 토포테칸 또는 젬시타빈 또는 나벨빈 또는 독실 또는 5-FU 중에서 선택되는 비백금계 항암제이다. ZD0473 및 탁소테르가 또한 바람직하다.
본 발명의 추가의 특징으로서, 작용 방식이 상이한 제제들이 사용되는 삼중 배합물(예: ZD0473과 탁솔 및 이레사 또는 젬시타빈, 또는 ZD0473과 안트라사이클린 및 호르몬제)이 제공된다.
본 발명의 추가의 특징으로서, (작용 방식이 서로 다른) 상이한 2차 제제가 이후에 사용되는 순차적 이중 배합물(예를 들면, ZDO473과 탁솔에 이어, 예를 들면 ZDO473과 젬시타빈)이 제공된다. 순차적 삼중 배합물은 배합된 당해 제제의 독성 프로필이 허용되는 경우 가능할 수 있다. 용어 "항암 효과"는 종양 세포의 증식 억제 및/또는 본 발명의 배합 생성물, 조성물 및 치료제에 민감한 종양 세포의 세포독성 치사를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "종양 세포의 증식 억제"는 본 발명의 방법에 민감한 종양 세포의 증식을 억제하는 것을 의미한다. 본 발명의 치료방법 및 치료 사용의 항종양 효과는 종양 증식의 억제, 종양 증식 지연, 종양의 퇴화,종양의 수축, 치료 중단시에 종양 재증식까지 소요되는 시간의 증가, 질병 진행의 둔화를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 치료방법 및 치료의 사용이 고형 종양과 관련되는 암에 대한 치료를 필요로 하는, 사람과 같은 온혈 동물에게 적용되는 경우, 상기 치료방법 및 치료의 사용은, 예를 들어, 항종양 효과의 범위, 반응율, 질병 진행까지의 시간 및 생존율 중 하나로 측정되는 효과를 생성할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 치료는 또한 종양 증식의 퇴행, 즉 측정가능한 종양의 크기 감소를 초래한다. 가장 바람직하게는, 이러한 치료는 종양의 완전한 퇴행을 초래한다. 본 발명은 예를 들어, 고령 또는 소아 환자 또는 신장이나 간이 손상된 환자에서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효 종양 세포 증식 억제량" 및 "유효량"은 종양을 앓는 환자에서 이러한 요법에 민감한 종양 세포의 증식을 억제할 수 있는 요법 과정을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 요법 과정은 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 및/또는 비백금계 항암제가 단독 화학치료제로서 투여되는 경우에 필요한 투여량 보다 저투여량의 이러한 상기 화합물을 투여하도록 할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 요법 과정은 비백금계 항암제 및/또는 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물이 단독 화학치료제로서 투여되는 경우와 비교하여, 이러한 화합물의 종양 세포 증식 억제 효능을 증가시킬 수 있다. 성분 둘다의 배합된 효과가 성분 둘다를 함께 투여함으로써 예상되는 효과보다 큰/우수한(즉, 부가 효과보다 큰) 통상의 상승 효과가 특히 바람직하다. 실제 바람직한 요법 과정은 특히 당해 화합물의 투여 방식, 사용되는 화합물의 특정 조성, 투여 방식, 치료되는 특정 종양 세포 및치료되는 특정 숙주에 따라 다양할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 당해 분야의 숙련가는 통상의 요법 과정 측정 시험을 사용하여 본원에 제시된 정보의 견지에서 소정의 조건에 대한 최적의 요법 과정을 확인할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 및 본원에서 정의하는 바와 같은 비백금계 항암제 둘다뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유한다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적당한 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제는, 화합물을 약제학적 조성물로 제형화하는 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 비경구 또는 경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 약제학으로 허용되는 담체, 예를 들어, 식염수를 사용하여, 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 다수의 방식으로 정맥내 주입 또는 주사용으로 제형화할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 약제학적 조성물은 투여 시간에 물 또는 적합한 주입액으로 재구성할 수 있는, 통상의 기술로 제조되는 단위 투여 형태인 2개의 활성 성분의 동결 건조된 혼합물 형태이다.
당해 분야의 숙련가는 본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 함량이 수많은 요인, 예를 들어, 목적하는 투여량 및 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체에 따라 매우 다양할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물 및 기타 측면에서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 대 비백금계 항암제의 투여량 비는 중량을 기준으로 하여 통상적으로 10:1 내지 1:1000의 범위이다. 바람직하게는, 본 발명의 배합 생성물 및 약제학적 조성물은 단위 투여형태당 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 50mg 내지 600mg와 단위 투여 형태당 비백금계 항암제 5mg 내지 5,000mg을 함유할 수 있다. 만니톨 및/또는 염화나트륨은 바람직하게는 통상의 양으로 포함될 수 있다. 주사가능한 또는 주입 약물 배양물의 생리학적 pH는 약제학적 제형 분야에 공지된 완충제를 포함함으로써 설정할 수 있다.
본원에서 기술하는 배합 생성물 및 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제(경우에 따라 장용성 피복됨), 산제 또는 용제, 비경구 주사(정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입을 포함)에 적합한 형태, 예를 들어, 멸균 용제, 현탁제 또는 유제, 국소 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 연고제 또는 크림제, 직장내 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 좌제일 수 있거나, 투여 경로는 종양내로의 직접 주사 또는 국부 전달이나 국소 전달에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 배합 치료중의 ZD0473은 내시경에 의해, 기관내, 병변내, 경피, 정맥내, 피하, 복강내 또는 종양내 전달될 수 있다. 일반적으로 본원에서 기술하는 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명이 조성물은 유리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
특정 질병 상태의 치료학적 또는 예방적 처리에 요구되는 각 요법의 투여량의 크기는 필수적으로, 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료될 질환의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 최적의 투여량은 임의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 독성을 감소시키기 위해 배합 치료의 성분의 특정 투여량을 감소시키는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "투여" 또는 "투여된"은 비경구 및/또는 경구 투여를 포함한다. "비경구"란, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 또는 주입 투여를 의미한다. 실제 바람직한 투여 방식 및 투여 순서는, 특히 사용되는 특정 제형, 치료되는 특정 종양 세포 및 치료되는 특정 숙주에 따라 다양할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 종래의 기술을 사용하여 본원에서 제시하는 정보의 견지에서 소정의 조건에 대한 최적의 투여 방법 및 투여 순서를 확인할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물은 선행 임상 시험에서와 동일한 방식으로 투여할 수 있다. 보다 구체적으로는, 저속 정맥내 주입이 ZD0473용으로 선택하는 통상의 방법이다. ZD0473을 사용하는 경우 이뇨를 촉진하기 위해, 덱스트로스/식염수 용액 중 만니톨을 혼입하는 것이 바람직한 담체이다. 프로토콜은 또한 덱스트로스/식염수 용액의 투여에 의한 환자의 예비수분공급을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물의 투여 스케줄은 사람에서 치료 과정마다 체표면적의 평방 미터당 약 25 내지 약 500mg(mg/m2), 예를 들어, 약 0.4 내지 10mg/kg에 기초할 수 있다. ZD0473을 사용한 본 발명의 방법에 있어서, ZD0473의 바람직한 투여량은 1일 내지 5일의 연속적인 치료 과정의 말기에 ZD0473 약 30 내지 250mg/m2의 단일 투여량일 수 있다. 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물은 주 1회 내지 2회 주입할 수 있으며, 부작용이 금기를 제공하지 않는다면 매주 치료를 수회 반복할 수 있다. 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형태는 통상적으로, 예를 들어, 활성 성분 50 내지 600mg을 함유할수 있다. ZD0473의 분별 투여량(예: 1일에 150mg/m2가 아닌 5일 동안 30mg/m2/일)은 예를 들어 매일 방사선 치료를 병용하여 유용하게 사용할 수 있다. 다른 통상의 실행은 투여, 예를 들어, 지지적 동시 요법, GCSF/EPO를 병용하여 사용할 수 있다. 비백금계 항암제는 공지된 투여 경로 및 하기 실시예로서 예시되나 이에 제한되지 않는 투여량에 따라 투여할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 방법에서, 일반적으로 사용되는 요법 과정인 캄토테신 유사체 화합물류의 비경구 투여는 약 1일 내지 약 5일 동안 연속적으로 1일마다 약 0.1 내지 약 300.0mg/체표면적 m2, 보다 바람직하게는 약 1일 내지 약 5일 동안 연속적으로 1일마다 약 0.1 내지 약 100mg/체표면적 m2이다. 보다 바람직하게는, 토포테칸용으로 사용되는 요법 과정은 약 1일 내지 5일 동안 연속적으로 1일 마다 약 0.1 내지 약 2.0mg/ 체표면적 m2이다. 바람직하게는, 치료 과정은 초기 투여량 스케쥴 및 환자의 정상 조직의 회복력에 따라서 (요법 시작일로부터) 약 7일 내지 약 28일의 간격으로 1회 이상 반복한다. 보다 바람직하게는, 요법 과정은 종양 반응에 기초하여 지속적으로 반복한다.
바람직하게는, 캄토테신 유사체 화합물류는 단시간(예: 30분) 또는 연장된(약 24시간) 정맥내 주입에 의해 비경구 투여할 수 있다. 보다 바람직하게는, 캄토테신 유사체 화합물류는 약 30분 동안 정맥내 주입하여 투여할 수 있다. 토포테칸을 사용한 바람직한 비경구 요법 과정은 미리 치료하지 않았거나 가볍게 예비치료한 환자에서 1일 내지 5일 동안 연속적으로 단시간의 정맥내 투입에 의해 투여하는 1일마다 1.5mg/체표면적 m2의 초기 치료 과정이다. 집중적으로 예비치료한 환자의 경우, 1일마다 1.0mg/체표면적 m2의 초기 토포테칸 요법 과정을 1일 내지 5일 동안 연속적으로 정맥내 주입에 의해 적용한다. 환자가 초기 과정의 약물-관련 효과로부터 충분히 회복된 경우, 초기 투여량으로서 1일당 동일 투여량 이상의 추가의 요법 과정을 1일 내지 5일 동안 연속적으로 단시간의 정맥내 주입에 의해 적용하며 종양 반응에 기초하여 반복한다.
본 발명의 방법에서, 캄토테신 유사체 화합물류의 경구 투여를 위해 일반적으로 사용되는 요법 과정은 약 1일 내지 5일 동안 연속적으로 1일당 약 1.0 내지 약 500.0mg/체표면적 m2이다. 보다 바람직하게는, 토포테칸용으로 사용되는 요법 과정은 약 1일 내지 5일 동안 연속적으로 1일당 약 1.5 내지 약 5.0mg/체표면적 m2이다. 바람직하게는, 초기 투여 스케쥴 및 환자의 정상 조직의 회복력에 따라 (요법 시작일로부터) 약 7일 내지 약 28일 간격으로 1회 반복한다. 가장 바람직하게는, 요법 과정은 종양 반응에 기초하여 지속적으로 반복한다.
예를 들어, 탁솔(파클리탁셀)은 매 3주마다 135 내지 200mg/m2의 투여량으로 약 24시간에 걸쳐서 주입으로 투여할 수 있다. 또는, 예를 들어, 탁솔은 매 3주마다 135 내지 225mg/m2의 투여량으로 약 3시간에 걸쳐서 주입으로 투여할 수 있다.또는, 예를 들어, 탁솔은 수주 동안 매주 80 내지 100mg/m2의 투여량으로 약 1시간 에 걸쳐서 주입으로 투여할 수 있다. 또는, 예를 들어, 탁솔은 매 3주마다 200mg/m2의 투여량으로 약 1시간에 걸쳐서 주입으로 투여할 수 있다. 또는, 예를 들어, 탁솔은 매 3주마다 120 내지 140mg/m2의 투여량으로 약 96시간에 걸쳐서 주입으로 투여할 수 있다.
예를 들어, 도세탁셀은 공지된 투여 경로 및 투여량에 따라 투여할 수 있다. 예를 들어, 도세탁솔은 매 3주마다 55 내지 100mg/m2의 투여량으로 약 1시간에 걸쳐서 주입으로 투여할 수 있다.
상기 기술한 바와같이, 특정 질병 상태의 치료학적 또는 예방적 처리에 요구되는 각 요법의 투여량의 크기는 필수적으로, 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료될 질환의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 최적의 투여량은 임의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 독성을 감소시키기 위해 배합 치료의 성분의 상기 언급한 투여량을 감소시키는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있다.
상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 성분은 동시적, 순차적 또는 개별적 방식으로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 동시에 및/또는 순차적으로 투여가 제공됨으로써 각 성분은 생체내에 치료학적 유효 농도로 동시에 존재한다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 성분의 약력학 및 투여 경로에 따라서 각 제제를 개별적으로(예를들어, 10 내지 60분의 간격으로) 투여할 수 있으며, 이로 인해, 동시에 투여함으로써 달성되는 배합용 생체내 프로필과 동등하거나 유사한 배합용 생체내 프로필을 달성할 수 있다.
유사하게, 예를 들어 개개 성분의 약력학에 따라, 본 발명의 성분을 반복적 사이클의 범위내에서 투여할 수 있다. 예를 들어, 수주 동안 주 1회, 5일에 걸쳐서 1일 1회 및 수주에 걸쳐서 반복적으로 또는 수주 동안 매일 연속적으로 투여한다. 반복적 사이클의 성질 및 선택된 특정 배합물에 따라서 일시적 거환 경구 투여 및/또는 정맥내 투여 또는 연속적 정맥내 주입을 통해 투여할 수 있다. 추가로, 배합물의 각 성분은 동일하거나 상이한 반복적 사이클을 사용하여 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 비백금계 항암제를 주 1회 투여하는 한편, ZDO473을 5일에 걸쳐서 매일 투여한 다음, 수주에 걸쳐서 이 사이클을 반복할 수 있다.
실험 및 결과
ZD473과 탁솔(파클리탁셀)을 배합하는 하기의 비제한적 시험관내 시험을 본 발명의 배합물을 입증하는데 사용한다. 사용되는 배양물의 세부사항 및 기타 실험 세부사항은 문헌[참조 문헌: Holford et al, Br.J.Cancer, 1998, 7793, 366-373 및 K.E.Pestell et al, Molecular Pharmacology, 57: 503-511, 200(관련되는 특정 세부사항은 본원에서 참조로 인용된다)에서 찾아볼 수 있다.
다음의 4개의 사람 자궁 육종 세포주를 사용한다: CH1 및 A2780인 2개의 모(母) 시스플라틴-민감성 세포주; 15배로 수득된 시스플라틴 내성 아주인 A2780cisR및 E6 사람 파필로마바이러스 유전자로 안전하게 형질감염됨으로써 모주의 야생형 p53 기능을 무능력화시키는 A2780 아주인 A2780 E6. 단독의 ZD0473 및 24시간 동안 파클리탁셀과 동시에 투여되거나 (세척 후) 순차적으로 투여된, 배합된 ZD0473에 대한 증식 억제를 (설포로다민 B 검정을 사용하여) 측정한다. 약물 배합물의 효과를 50% 효과 분석을 사용하여 분석한다.
단독의 ZD0473(96 시간 동안 연속적 노출)은 IC50값(μM)이 A2780에 대해 3.7, A2780cisR에 대해 15.6, A2780E6 에 대해 8.6 및 CH1에 대해 3.3으로서, 이들 세포주에 대한 강력한 증식 억제를 나타낸다. 따라서, A2780cisR은 당해 연구에서 ZD0473에 대해 단지 4.2배 교차내성이다. 또한, 단독의 파클리탁셀은 IC50값(nM)이 A2789에 대해 2.5, A2780cisR에 대해 3.5, A2780E6에 대해 20.8 및 CH1에 대해 3.1로서 강력한 증식 억제를 제공한다.
파클리탁셀과 함께 동시에 노출된 경우, 영향을 받은 50% 비율에서 배합 지수(combination index; CI) 값은 모든 4개의 세포주에 대해 상승작용을 나타낸다(A2780 CI: 0.49, 0.61; A2780cisR CI: 0.55, 0.31; A2780E6 CI: 0.41, 0.54; CH1 CI: 0.69, 0.55).
ZD0473을 24시간 동안 파클리탁셀을 적용하기 전에 24시간 동안 적용하는 경우, 효과는 A2780에서 부가적/중간 정도로 길항적인 반면에(CI: 100, 1.6), 나머지 3개의 세포주에서는 약간의 상승작용 효과가 수득된다(A2780cisRA2780cisR 0.70; A2780E6 CI: 0.51, 0.91 및 CH1 CI: 0.61, 1.30).
세포를 24시간 동안 파클리탁셀에 노출시킨 다음, 24시간 동안 ZD0473에 노출시킨 경우, A2780cisR에서 상승작용 효과가 관찰되며(CI: 0.37, 1.48), 다른 세포주는 약한 상승작용/부과 효과 또는 길항 효과를 나타낸다(A2780E6 CI: 0.89, 1.02; A2780 CI: 1.1, 12.9; CH1 CI: 2.4, 2.1).
CI 값은 츄 및 탈랄레이(Chou & Talalay; 참조 문헌: Adu. Enzyme Regulation, 1984, 22, 27-55)의 방법을 사용하여 계산한다. 각 수준에서 제1 값은 하나의(평균) 데이터 포인트를 사용하고, 제2 값은 동일한 데이터 포인트의 모든 데이터 포인트들(반복되는 것을 포함)을 포함한다.
이들 데이터는, 세포주에 따라서, 증식 억제율을 측정하는데 있어 ZD0473 및 파클리탁셀을 투여하는 순서가 중요하며, 배합한 경우 (세포주에 따라서) 투여 순서에 관계없이 상승작용이 수득될 수 있으나 대부분의 상승작용은 동시에 동시 투여한 경우에서 관찰된다. 유사한 상승작용 특성은 SCLC와 같은 다른 세포주에서 관찰 될 수 있다.
본 발명의 배합물의 유리한 종양 증식 억제 활성은, 생체내, 예를 들어, 마우스에서 광범위하게 사용되는 이식가능한 사람 종양 이종이식 모델(예를 들어, 시스플라틴 내성 종양을 사용함)에서도 입증될 수 있다(즉, 보다 큰 효과는 최대 내용량으로 개별적으로 사용되는 약물로 달성될 수 있다).
본 발명의 배합물의 유리한 종양 세포 증식 억제 활성 및 독성에서의 상호관계는 임상 시험에서 조사되고 있다. 예를 들어, 젬시타빈을 사용한 배합 시험에서, 사람 암환자에게 ZD0473을 1 내지 2시간 동안 정맥내(iv) 주입으로서 적당한투여량으로 투여하고(1일째) 젬시타빈을 2일 동안(1일째 및 8일째) 매일 30분 동안 주입으로서 적당한 투여량으로 투여하고, 매 3주마다 투여하는 것으로 계획한다. 각 사이클의 1일째에, ZD0473을 1 내지 2시간에 걸쳐 먼저 투여한 다음, 30분간 중지하고, 이어서 젬시타민을 30분에 걸쳐서 투여한다. 8일째에, 환자에게 1일째와 마찬가지로 30분 간격으로 젬시타빈 요법만을 수행한다. 두번째의 후속적 사이클로부터의 치료는 표준 투여량 변형 권장에 따른다. 6가지 이하의 상이한 투여량 수준을 시험하고, ZD0473 및 젬시타빈의 투여량을 다음과 같이 증가시킨다:
(매 3주마다 투여될) 투여량수준 ZD0473a(mg/m2)사이클의 1일째 젬시타빈a(mg/m2)사이클의 1일째 및 8일째
수준 1수준 2수준 3수준 4수준 5수준 6 6090120120120120 750750750100012501500
aZD0473은 1 내지 2시간에 걸쳐서 투여되며, 젬시타빈은 30분에 걸쳐서 투여하며1일째에 ZD0473 투여를 종결한지 30분에 시작한다. 각 사이클의 8일째에 젬시타빈을 다시 투여한다. 독성 검사용으로 평가가능한 3명자의 환자를 입수하기 위해각 투여량 수준 마다의 환자는 3명 이상이다. 환자들 중 한명에서 하나의 투여량-제한 독성 DLT이 나타나는 경우, 독성 검사를 위해 6명의 평가가능한 환자를 입수하기 위해 지원자를 증가시켜 MTD가 도달됐는지를 결정할 것이다. 각 투여량 수준에 등록된 최대 환자수는 8명이다.
DLT 및 최대 내용량(MTD)의 정의 및 DLT를 정의하는 경우는 다음과 같다(CTC 등급 시스템에 기초함).
·발열 또는 감염을 수반하는 0.5×109개/ℓ 미만의 절대 호중구 수(Absolute neutrophil count: ANC)
·5일 이상 지속되는 0.5×109개/ℓ 미만의 ANC
·25×109개/ℓ 미만의 혈소판 수
·최적의 항구토제를 투여받지 않은 환자에서 탈모증 또는 가역적이고 일시적인 알라닌 트랜스아미나제[ALT] 또는 아스파르테이트 트랜스아미나제[AST]의 증가 또는 오심 및 구토를 제외한 비혈액 독성과 관련된 3등급 내지 4등급 치료
·미해결된 독성으로 인해 3주 이상의 치료 지연
추가의 투여량 증가 또는 동일한 투여량 투여의 지속에 대한 기준은 다음과 같이 DLT를 갖는 환자 수의 함수일 수 있다:
3명중 0명 →다음 투여량으로 증가시킴
3명중 1명 →3명의 추가 환자를 고용
6명중 1명 →다음 투여량으로 증가시킴
6명중 2명 →MTD, 권장 투여량(RD)은 MTD 이하의 투여량이다.
3명중 2명 이상 또는 6명중 3명 이상 →독성: MTD는 독성 용량 이하의 용량이고; RD는 2용량 이하이다.
치료 기간: 환자의 골수가 회복되지 않고 호중구 수가 1.5×109/ℓ 이상이며 혈소판 수가 100×109/ℓ 이상이거나, 비혈액 독성이 등급 1로 변화되지 않은 경우를 제외하고는 각 사이클을 매 3주마다 반복한다. 연속적 치료 간격을 3주(즉, 42일째)까지 지연시킬 수 있다. 추가의 치료를 허용하는 기준이 21일 동안의 보충 기간의 종결시 결정되지 않는 경우, 환자를 철수시킨다. (예를 들어 컴퓨터단층촬영(CAT scan) 마커 측정과 같은 종양 부하(tumour burden)에 의해 매 두 사이클마다 평가한) 목적하는 질병 진행을 나타내지 않는 환자는 철회 기준이 결정될 때까지 치료를 지속할 수 있다. 철회 기준이 결정되지 않는다면, 조사자가 질병 조절 및 전반적 안위의 측면에서 환자가 최상의 상태에 있다고 고려하는 한 (사례 판단에 의한 사례에 기초하여) 치료를 지속할 수 있다.
유사한 프로토콜을 기타 비백금계 항암제를 사용하여 본 발명의 잇점을 평가하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 젬시타빈용의 상기 프로토콜은, 적당한 투여량의 탁솔(예를 들어, 135 내지 175mg/m2범위) 및 ZD0473(예를 들어, 100 내지 150mg/m2)을 사용함으로써 탁솔과 함께 사용하기 위한 내과의의 통상의 기술을 사용하여 적합화시킬 수 있다. 상기 프로토콜은 또한, 예를 들어, ZD0473(1 내지 10mg/Kg/일, 바람직하게는 2 내지 5mg/Kg/일 및 보다 바람직하게는 3 내지 4mg/Kg/일) 및 이레사(1 내지 20mg/kg/일, 바람직하게는 3 내지 10mg/Kg/일 및 보다 바람직하게는 5mg/Kg/일)과 함께 사용하기 위한 내과의의 통상의 기술을 사용하여 적합화시킬 수 있다. 연구되는 약물에 적절한 독성 시험은 각 약물에 대해 예상되는 독성 프로필에 따라서만 사용한다.

Claims (18)

  1. 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 및 비백금계 항암제와 함께 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물이 (SP-4-3)-(시스-아민디클로로-[2-메틸피리딘]백금(II) 또는 이의 전구약물인 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비백금계 항암제가 탁솔(Taxol), 젬시타빈(Gemcitabine), 나벨빈(Navelbine), 독실(Doxil), 5-FU 및 탁소테르(Taxotere) 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  4. 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물과 비백금계 항암제를 포함하는 키트.
  5. 제4항에 있어서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물이 (SP-4-3)-(시스-아민디클로로-[2-메틸피리딘]백금(II) 또는 이의 전구약물인 키트.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 비백금계 항암제가 탁솔, 젬시타빈, 나벨빈, 독실, 5-FU 및 탁소테르 중에서 선택되는 키트.
  7. 약제로서 사용하기 위한, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물과 비백금 항암제를 포함하는 배합 생성물.
  8. 제7항에 있어서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물이 (SP-4-3)-(시스-아민디클로로-[2-메틸피리딘]백금(II) 또는 이의 전구약물인 배합 생성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 비백금계 항암제가 탁솔, 젬시타빈, 나벨빈, 독실, 5-FU 및 탁소테르 중에서 선택되는 배합 생성물.
  10. 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 비백금계 항암제와 배합된 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물이 (SP-4-3)-(시스-아민디클로로-[2-메틸피리딘]백금(II) 또는 이의 전구약물인 용도.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 비백금계 항암제가 탁솔, 젬시타빈, 나벨빈, 독실, 5-FU 및 탁소테르 중에서 선택되는 용도.
  13. 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 및 비백금계 항암제가 생체내에 동시에 존재하는 용도.
  14. 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 치료학적 배합 생성물 또는 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 및 비백금계 항암제가 생체내에 동시에 존재하는 용도.
  16. 사람과 같은 온혈 동물에게 비백금계 항암제와 배합된 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물의 유효량을 투여함을 포함하여, 당해 동물에서 항암 효과를 생성하는 방법.
  17. 사람과 같은 온혈 동물에게 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 치료학적 배합 생성물 또는 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하여, 당해 동물에서 항암 효과를 생성하는 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 입체적으로 방해된 백금 배위 화합물 및 비백금계 항암제가 생체내에 동시에 존재하는 방법.
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