UA81098C2 - Комбінаційна хіміотерапія похідним платини zd0473 та лікарським засобом на неплатиновій основі - Google Patents
Комбінаційна хіміотерапія похідним платини zd0473 та лікарським засобом на неплатиновій основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA81098C2 UA81098C2 UA20021210043A UA20021210043A UA81098C2 UA 81098 C2 UA81098 C2 UA 81098C2 UA 20021210043 A UA20021210043 A UA 20021210043A UA 20021210043 A UA20021210043 A UA 20021210043A UA 81098 C2 UA81098 C2 UA 81098C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- platinum
- anticancer agent
- cancer
- use according
- administration
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 264
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 131
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 65
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 title description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 31
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 31
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 19
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 15
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 claims abstract description 7
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 53
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 33
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 19
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 14
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims description 13
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims description 13
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 13
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 12
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims description 10
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 10
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 8
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims description 7
- 241000863480 Vinca Species 0.000 claims description 7
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 7
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 7
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 7
- -1 vinolerbine Chemical compound 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 4
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 8
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims 6
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 3
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims 3
- 201000000062 kidney sarcoma Diseases 0.000 claims 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 3
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 claims 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 16
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 abstract description 4
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 abstract description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 21
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 10
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 9
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 9
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 9
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 2
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108030002081 Aspartate transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000703761 Homo sapiens Leucine-rich repeat protein SHOC-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100031956 Leucine-rich repeat protein SHOC-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940122149 Thymidylate synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000052 myelotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002556 myelotoxic effect Effects 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004238 testicular teratoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується лікарського засобу, який включає (SР-4-3)-(цис)-аміндихлор-[2-метилпіридин]платину (II) (ZD0473) або її проліків та протираковий засіб на неплатиновій основі, вибраний з таксолу, гемцитабіну, навелбіну, доксилу, 5-FU, таксотер, для комбінаційної терапії, що забезпечує протираковий ефект.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується терапевтичного комбінаційного продукту і комплекту, що включає стерично утруднену 2 координаційну сполуку платини у комбінації з протираковим засобом на неплатиновій основі, а також стосується фармацевтичної композиції що включає стерично утруднену координаційну сполуку платини у комбінації з протираковим засобом на неплатиновій основі і фармацевтично прийнятний носій або розріднювач. Винахід також стосується способу інгібування росту пухлинних клітин у людей, уражених ними, що включає введення таким людям ефективної інгібуючої ріст пухлинних клітин кількості такого терапевтичного комбінаційного 70 продукту або фармацевтичної композиції за винаходом. Винахід також стосується застосування стерично утрудненої координаційної сполуки платини у комбінації з протираковим засобом на неплатиновій основі для виробництва лікарського засобу для інгібування росту пухлинних клітин у людей, уражених ними.
Цисплатин, або цис-дихлордіамінплатина (І), багато років використовується як хіміотерапевтичний засіб у лікуванні різних людських твердих злоякісних пухлин і має дуже широкий спектр активності. Хоча описана 79 протипухлинна активність цисплатину у таких пухлинах, як рефрактерна тератома яєчок та рак яєчників, частота виникнення тяжких побічних ефектів, таких як пошкодження нирок та нудота і блювота, була спочатку неприйнятна. Ці побічні ефекти у деякій мірі були пом'якшені (наприклад, нефротоксичність - за допомогою гіпергідратації ізотонічним сольовим розчином, нудота і блювота - завдяки появі антагоністів 5-гідрокситриптаміну типу З (5-НТЗ)), але завжди існувала велика потреба у синтезі платинових аналогів з більш прийнятними характеристиками токсичності. Нещодавно такі платинові аналоги, як карбоплатин (цис-діаміно(1,1-циклобутандикарбоксилат)платина (ІІ), виявилися ефективними в якості хіміотерапевтичних засобів при лікуванні різних людських твердих злоякісних пухлин. Карбоплатин, що є менш нейротоксичним і нефротоксичним, ніж цисплатин, все ж таки показує нефротоксичність, а також є значно більш мієлотоксичним, ніж цисплатин. с 29 Проте, хоча засоби на основі платини, такі як цисплатин і карбоплатин, широко використовуються в якості Го) хіміотерапевтичних засобів для людей, вони терапевтично ефективні не для всіх пацієнтів і не проти всіх типів твердих пухлин. Крім того, толерантність або резистентність пухлин до цисплатину представляє велику перешкоду успішному лікуванню. Така резистентність часто розглядається як власна (тобто, присутня на початку лікування) або набута (тобто, така, що з'явилася в процесі хіміотерапії). Типові пухлини, що показують власну со резистентність до цисплатину, це рак товстої і прямої кишки і недрібноклітинний рак легенів, а набута Ге»! резистентність часто спостерігається у пацієнтів з раком яєчників та дрібноклітинним раком легенів.
Як вказано вище, головною метою удосконалення цисплатину/карбоплатину було подолання резистентності о до ліків. Спостереження, що засоби, в яких амінні ліганди були замінені діаміноциклогексановою (ОАСН) групою, - пе були активними проти цисплатин-резистентних клітинних ліній, дозволило розробити цілий ряд таких засобів.
Один з них, оксаліплатин, показав активність при прогресуючому раку товстої і прямої кишки, як окремий засіб со і у комбінації з 5-фторурацилом (5-БЮ). Проте оксаліплатин дає незвичайну картину нейротоксичності, що включає лицьову дизестезію, яка може провокуватися холодом. Також може виникати периферична сенсорна невропатія. Окрім цієї нейротоксичності, ліки не викликають значної нефротоксичності, і оксаліплатин являє « собою досягнення у лікуванні прогресуючого раку товстої і прямої кишки. З 50 Таким чином, незважаючи на деякі успіхи у подоланні стійкості до цисплатину і у пом'якшенні токсичних с побічних ефектів, у цій області платинових протиракових засобів відсутній засіб, здатний продемонструвати
Із» протипухлинну активність у цілому ряді клінічно важливих видів раку і який разом із цим має прийнятні характеристики токсичності. Крім цього, результат сучасних режимів хіміотерапії у ракових хворих на цей час незадовільний. Останнім часом досліджується ряд різноманітних способів подолання стійкості до цисплатину, і запобігання платина-зумовленої токсичності також є важливим предметом досліджень. бо Хіміотерапія на основі платини при лікуванні різних видів раку часто призначається з одним або більше - інших лікарських засобів. Наприклад, для більшості пацієнтів з ЗСІ С (дрібноклітинний рак легенів) для комбінаційної хіміотерапії в першу чергу вибирають цисплатин і етопозид. Карбоплатин може бути замінений о цисплатином без втрати ефективності. На первинній стадії захворювання додання опромінення до стандартної (Те) 20 хіміотерапії дає помірне покращення виживання, а на прогресуючій стадії захворювання променева терапія не покращує виживання, але грає надзвичайно важливу паліативну роль. Іншою комбінацією, що представляє со інтерес, є цисплатин плюс паклітаксел, які застосовують при лікуванні прогресуючого раку яєчників.
Таким чином, комбінації можуть запропонувати покращену ефективність, але неприйнятні характеристики токсичності попередніх протиракових засобів на основі платини, а також інші недоліки, такі як проблеми 29 планування лікувального курсу і необхідність в рідинній гідратації все ж таки роблять багато таких
ГФ) комбінацій незадовільними. Тому існує необхідність у підвищенні інгібуючої ріст пухлинних клітин активності відомих хіміотерапевтичних комбінацій, що включають платинові комплекси, і/або у створенні можливостей о використання зменшених доз хіміотерапевтичних засобів для зниження потенціальних або шкідливих для пацієнта токсичних побічних ефектів. Хоча це бажано, синергізм не часто спостерігається у комбінаційних 60 способах лікування раку. Терапевтичний комбінаційний продукт, фармацевтична композиція, застосування і способи за винаходом відповідають цій потребі. (5Р-4-3)-(цис)-аміндіхлор-(2-метилпіридиніплатина (І), тут і далі 2700473, є новий стерично утруднений платиновий комплекс, розроблений для подолання набутої або де помо резистентності до цисплатину. Сполука 2700473 описана в |патенті США 5,665,771)|, де визначено, що "комплекси за винаходом можуть вводитися бо окремо або у комбінації з іншим хіміотерапевтичним засобом, таким як цисплатин, чи у формі однократного лікування або курсу лікування, чи як частина комбінованої терапії з іншими лікарськими засобами для подолання або зниження побічних ефектів або для покращення біосумісності, або у комбінації з іншими видами терапії, такими як променеве лікування". Ніде в (патенті США 5,665,771| не визначено, що застосування будь-якого
Комплексу за винаходом з іншими видами лікування забезпечить дивовижно сприятливі ефекти.
Тимчасові результати фази | експериментальної монотерапії з використанням 200473 були представлені на
З5-му щорічному засіданні американського товариства клінічних онкологів в Атланті у травні 1999р. і показали, що дозо-обмежуюча токсичність 700473 полягає в пригніченні функції кісткового мозку, без помітної ниркової або нервової токсичності. 70 Для 200473 спостерігалися нейтропенія і тромбоцитопенія, але відновлення є достатньо швидким, і пацієнти, що не проходили важкого попереднього лікування, можуть лікуватися з З-тижневими інтервалами. Зараз досліджуються кумулятивна анемія і тромбоцитопенія. До цього часу не було виявлено клінічно релевантної периферичної нейротоксичності, ототоксичності або ниркової токсичності. Ототоксичність може створювати проблему, особливо при застосуванні цисплатину, оскільки найчастіше вона є необоротною. Для досліджень 75 фази І рекомендована доза і курс лікування спочатку становили 120мг/м 2 кожні З тижні. Пацієнти, що проходили важке попереднє лікування цитотоксичними засобами, які пошкоджують стволові клітини кісткового мозку, можуть потребувати зменшення доз і можуть бути нездатними витримати ці лікарські засоби кожні З тижні.
Проте є пацієнти, які витримують вищі дози, наприклад, 150мг/м 2 (теперішня рекомендована доза) або вище.
Наявність протипухлинної активності спостерігали у пацієнтів з різноманітними злоякісними захворюваннями, включаючи дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів, мезотеліому, рак голови і шиї, молочної залози і яєчників. На даному етапі 200473 досліджується у напрямку визначення максимальних рівнів лікарських засобів, які можуть безпечно вводитися пацієнтам, щоб перевірити, як організм людини справляється з ліками, і визначити природу дозо-обмежуючої токсичності.
Несподівано ми виявили, що окрема сполука 200473 при використанні у комбінації з протираковим засобом С на неплатиновій основі показує значно кращі протиракові ефекти (проти клітинної проліферації), ніж 200473 або о протираковий засіб на неплатиновій основі при індивідуальному використанні. Слід розуміти, що в поняття окремої сполуки 200473 входять проліки, які продукують активні різновиди 200473 |п мімо (наприклад, три-гідрокси-РКІМ), моно-хлор-РКІМ), моно-амін-РКІМ) проліки 200473). Переважні варіанти здійснення винаходу стосуються стерично утрудненої координаційної сполуки платини (ее) зо (ЗР-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридин|Іплатина (І). Ми вважаємо, що 200473 (і подібні стерично утруднені платинові (РКІЇ) ії РКІМ)) комплекси, в яких 2-метилпіридиновий ліганд 200473 замінений іншим стерично Ф утрудненим заміщеним аміном, як описано в (патенті США 5,665,7 71). Відповідні визначення і Приклади (патенту «5
США 5,665,771) включені в цю заявку у вигляді посилання) має бажану активність і характеристики токсичності, які були відсутні в попередніх платинових цитотоксичних комбінаційних курсах лікування, що робить цю сполуку -- особливо придатною для застосування у комбінації з протираковими засобами на неплатиновій основі. (се)
Особливо корисним для комбінаційного застосування є поєднання в 200473 сприятливих характеристик мієлосупресії з відсутністю значної нейротоксичності і нефротоксичності.
Таким чином, було виявлено, що існує терапевтичний ефект при використанні стерично утрудненої « координаційної сполуки платини, такої як 200473, у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами на неплатиновій основі, що потенційно підвищує інгібуючу ріст пухлинних клітин активність порівняно з - с використанням кожного з цих компонентів окремо. Також було виявлено, що такий ефект може забезпечувати а можливість зниження доз такої стерично утрудненої координаційної сполуки платини і/або іншого протиракового ,» засобу на неплатиновій основі порівняно з використанням кожного з цих компонентів окремо. В деяких випадках можуть вводитися підвищені дози одного або обох компонентів, наприклад, коли комбінація виявляє захисний ефект на нормальні (не пухлинні) клітини, що, таким чином, забезпечує можливість витримувати підвищені дози. (ее) Особливо сприятливі характеристики токсичності (включаючи сприятливу нейротоксичність і нефротоксичність) - сполуки 200473 дозволяють сприятливе застосування її з іншими протираковими засобами на неплатиновій основі, які в іншому випадку були б обмежені у комбінаційному потенціалі через їх власні характеристики (ав) токсичності (наприклад, використання таксолу дійсно може бути обмежено у комбінації з попередніми с 50 платиновими засобами через власну нейротоксичність таксолу). Переваги цього винаходу можуть бути продемонстровані відповідними іп-мїго експериментами або покращеними іп-мімо характеристиками (наприклад,
ІЧ е) покращеною токсичністю або наявністю ефекту зберігання тромбоцитів порівняно з монотерапією або з комбінаціями, що використовують попередні платинові засоби).
Як вказано вище, лікарські засоби на основі платини, такі як цисплатин та карбоплатин, широко застосовуються у лікуванні твердих пухлин, таких як рак легенів, яєчників та яєчок. Багато цих пухлин спочатку реагують на терапію платиновими засобами, але у більшості випадків пухлини стають резистентними і о захворювання рецидивує. Застосування 700473 було спрямоване на подолання цієї резистентності і, за рахунок іме) цього, на створення широкого спектра протиракової активності. Іп-мімо дослідження людських пухлинних ксенотрансплантатів показали активність 200473 щонайменше на рівні, а у деяких випадках вище активності 60 цисплатину. Зберігалася активність проти цисплатин-резистентного ксенотрансплантату пухлини яєчника СНІ, навіть прогресуючого після лікування цисплатином. Зберігалася активність проти мишачих пухлин при оральному прийомі лікарського засобу, і спостерігалася деяка активність проти АЮШ/РСбсізК, пухлини з набутою резистентністю до цисплатину, яка є загальнорезистентною до інших платинових засобів. 2700473 досліджували іп міго на людських пухлинних клітинних лініях, що показували діапазон чутливості до 65 платинових засобів, і на відповідній клітинній лінії з набутою резистентністю до цисплатину, продемонструвавши здатність долати резистентність до платини завдяки багатьом механізмам. Крім того, добре зберігання активності спостерігалося у клітинних лініях, оброблених таким чином, щоб вони показували відносно високі рівні глутатіону або металотіонеїнів. Цікаво, що на додаток до зниженої схильності до інактивації глутатіоном, 200473 також показав здатність до подолання резистентності у клітинній лінії яєчників 41Мсізк, в якій стійкість до цисплатину зумовлена зниженим поглинанням. Дослідження природи взаємодій між 200473 і
ДНК продемонстрували відмінності у специфічності послідовності утворення аддукту ДНК і присутність унікального сайта зв'язування 700473.
Таким чином, додаткова користь цього винаходу полягає в тому, що стерично утруднена координаційна сполука платини, така як 200473, може вводитися у комбінації з іншим хіміотерапевтичним засобом на 70 неплатиновій основі для створення терапевтично сприятливої інгібуючої ріст пухлинних клітин активності в пухлинах та клітинних лініях, що є резистентними і нечутливими до інших платинових (не утруднених стерично) координаційних сполук. Тому комбінаційні способи терапії з використанням координаційних сполук на основі платини, які раніше могли бути неефективними, тепер можливі завдяки застосуванню стерично утрудненої координаційної сполуки платини, такої як 200473. Таким чином, пацієнти, для яких комбінаційна терапія з /5 Використанням координаційних сполук на основі платини раніше могла вважатися безперспективною, тепер можуть лікуватися за допомогою комбінаційної терапії з використанням стерично утрудненої координаційної сполуки платини, такої як 200473.
Згідно з цим, винахід стосується терапевтичного комбінаційного продукту, що включає стерично утруднену координаційну сполуку платини і протираковий засіб на неплатиновій основі, придатний для застосування 2о одночасно, послідовно або окремо. Переважно, компоненти комбінації застосовуються одночасно і/або окремо, так щоб обидва засоби доставлялися іп мімо одночасно (тобто, супутня дія). Фахівець може легко переконатися, чи компоненти присутні іп мімо одночасно, за допомогою стандартних технік.
Наступним аспектом винаходу є комплект, що включає стерично утруднену координаційну сполуку платини і протираковий засіб на неплатиновій основі, описаний тут. с
Наступним аспектом винаходу є комплект, що включає: а) стерично утруднену координаційну сполуку платини в першій разовій дозованій формі; і) р) протираковий засіб на неплатиновій основі, описаний тут, у другій разовій дозованій формі, і с) контейнер для зберігання згаданих першої та другої дозованих форм. Наступним аспектом винаходу є комплект, що включає: со зо а) стерично утруднену координаційну сполуку платини разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, в першій разовій дозованій формі; Ме
Б) протираковий засіб на неплатиновій основі, описаний тут, разом з фармацевтично прийнятним о наповнювачем або носієм, у другій разовій дозованій формі, і с) контейнер для зберігання згаданих першої та другої дозованих форм. --
Наступним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, що включає стерично утруднену координаційну ду сполуку платини і протираковий засіб на неплатиновій основі описаний тут, у поєднанні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм.
Наступним аспектом винаходу є комбінаційний продукт, що включає стерично утруднену координаційну сполуку платини і протираковий засіб на неплатиновій основі, описаний тут, для застосування у якості « лікарського засобу, а також для застосування у терапевтичному способі лікування організму людини або в с тварини.
Й Наступним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, визначена тут, для застосування у якості а лікарського засобу, а також для застосування у терапевтичному способі лікування організму людини або тварини. Згідно з наступним аспектом винаходу, пропонується застосування стерично утрудненої координаційної бполуки платини у комбінації з протираковим засобом на неплатиновій основі, що визначені тут, у виробництві
Го! лікарського засобу для застосування в продукуванні протиракового ефекту у теплокровної тварини, такої як людина. - Наступним аспектом винаходу є застосування терапевтичного комбінаційного продукту або фармацевтичної о композиції, що визначені тут, у виробництві лікарського засобу для застосування у продукуванні протиракового 5о ефекту у теплокровної тварини, такої як людина. Згідно з наступним аспектом винаходу, пропонується спосіб і, продукування протиракового ефекту у теплокровної тварини, такої як людина, який включає введення стерично с утрудненої координаційної сполуки платини у комбінації з протираковим засобом на неплатиновій основі, що визначений тут.
Наступним аспектом винаходу є спосіб продукування протиракового ефекту у теплокровної тварини, такої як в Людина, який включає введення терапевтичного комбінаційного продукту або фармацевтичної композиції, що визначені тут. (Ф, У кожному з вищезазначених аспектів за винаходом переважною стерично утрудненою координаційною ка сполукою платини є 200473.
Наступним аспектом винаходу є комбінаційне лікування, що включає введення ефективної кількості 700473, бо Можливо, разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, і одночасне, послідовне або окреме введення ефективної кількості протиракового засобу на неплатиновій основі, визначеного тут, теплокровні тварині, такій як людина, що потребує такого лікування.
За винаходом очікуваний ефект способу лікування за винаходом буде щонайменше еквівалентним сумарному ефекту від кожного з компонентів згаданого лікування при окремому використанні, тобто, 200473 і 65 переважного протиракового засобу на неплатиновій основі, визначеного тут. Така адитивність є дивовижно сприятливою, якщо обидва засоби комбінації спрямовані на однакові пухлинні клітини і/або на одну й ту саму стадію клітинного циклу.
Згідно з винаходом, очікуваний ефект способу лікування за винаходом буде більшим, ніж сумарний ефект від кожного з компонентів згаданого лікування при окремому використанні, тобто, 2700473 і переважного Ппротиракового засобу на неплатиновій основі, визначеного тут. Такий синергізм є дивовижно сприятливим, бо рівні МДД (МДД - максимальна допустима доза) менші, ніж для кожного з компонентів окремо. Така користь може спостерігатися, коли нормальні клітини здатні витримувати більш високі дози (тобто, показують більший антагонізм) одного або обох компонентів краще, ніж пухлинні клітини.
Комбінаційне лікування, визначене тут, може бути застосовано тільки як терапія або може включати 7/о Хірургічну операцію іабо іонізуючу променеву терапію на додаток до комбінаційної терапії за винаходом.
Хірургічна операція може включати етап часткової або повної резекції пухлини до, під час або після застосування комбінаційної терапії, описаної тут.
Очікується, що таке комбінаційне лікування за винаходом буде корисне у профілактиці та лікуванні широкого діапазону захворювань, включаючи рак, наприклад, рак легенів (дрібноклітинний (ЗСІ С) та недрібноклітинний (М5І С)), мезотеліома, рак яєчників, молочної залози, шийки матки/матки, сечового міхура, простати, яєчок, підшлункової залози, голови та шиї і печінки, саркома Капозі, лімфома (МНІ. - неходжкінська лімфома), лейкоз та інші захворювання клітинної проліферації, наприклад, псоріаз, артрит та фіброз (наприклад, легенів).
Зокрема, очікується, що такі способи комбінаційного лікування за винаходом будуть сприятливо уповільнювати ріст первинних та рецидивних твердих пухлин, наприклад, але не тільки, шлунково-кишкового тракту, товстої
Кишки, прямої кишки, молочної залози, простати, легенів, яєчок, шкіри, кісток (включаючи саркому) і нирок.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу іонізуюче опромінювання може включати рентгенівське опромінювання, у-опромінювання або р-опромінювання. Дози іонізуючого опромінювання не будуть відрізнятися від відомих у клінічній променевій терапії. Променева терапія буде включати, наприклад, застосування у-променів, рентгенівських променів і/або цілеспрямоване випромінювання від радіоізотопів. Інші Га форми ДНК-пошкоджуючих факторів також включаються у винахід, такі як мікрохвилі та УФ-опромінювання. о
Найбільш вірогідно, що всі ці фактори діють у широкому діапазоні пошкоджень на ДНК, на попередників ДНК, на реплікацію і відновлення ДНК і на збирання і підтримання хромосом. Наприклад, рентгенівські промені можуть застосовуватися у щоденних дозах 1,8-2,0Гр, 5 днів на тиждень протягом 5-6 тижнів. Звичайно загальна фракціонована доза буде лежати в діапазоні 45-60Гр. Однократні більші дози, наприклад, 5-1ОГр, можуть о призначатися як частина курсу променевої терапії. Однократні дози можуть застосовуватися під час операції.
Може бути застосована гіперфракціонована променева терапія, при якій маленькі дози рентгенівського Ф опромінювання призначаються регулярно протягом деякого періоду, наприклад, 0,1Гр в годину протягом кількох (ав) днів. Дози для радіоіїзотопів міняються в широкому діапазоні в залежності від періоду напіврозпаду ізотопу, потужності та типу випромінювання, а також від поглинання клітинами. --
Вираз "стерично утруднена координаційна сполука платини" означає будь-яку інгібуючу ріст пухлинних клітин с стерично утруднену координаційну сполуку платини, описану і заявлену в (патенті США 5,665,771) (сполуки за яким, а також їх отримання включені в цю заявку у вигляді посилання). Переважною стерично утрудненою координаційною сполукою платини є 2700473. «
Під "протираковим агентом на неплатиновій основі" ми маємо на увазі сполуку з протираковою активністю 470 і/або активністю проти клітинної проліферації, що не містить платини, зокрема, сполуку або лікарський засіб, - с вибраний з таких класів: а 1. Сполука класу аналогів камптотецину, тобто будь-яка сполука, інгібуюча ріст пухлинних клітин, яка "» структурно споріднена з камптотецином і інгібує топоізомеразу І; або сполука класу аналогів подофілотоксину, яка інгібує топоізомеразу ІІ; або це сполука класу аналогів камптотецину, яка є інгібітором обох топоізомераз | і її. Придатні сполуки класу аналогів камптотецину включають, але не обмежуються ними, чисті інгібітори (ее) топоізомерази І, такі як топотекан, іринотекан, 9-амінокамптотецин, рубітекан і екзатекан (0Х-89515); змішані - інгібітори топоіїзомерази І і ІІ, такі як ХК-5000 і ХфК-11576; придатні сполуки класу аналогів подофілотоксину, які є чистими інгібіторами топоізомерази І. включають, але не обмежуються ними, етопозид і теніпозид. Такі (ав) сполуки також включають, але не обмежуються ними, будь-який інгібуючий ріст нухлинних клітин аналог с 50 камптотецину, заявлений або описаний в (МО 93/09782 і посиланнях, процитованих там (які включені в цю заявку у вигляді посилання)). Отримання топотекану (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та
ІЧ е) сольвати), а також отримання оральних та парентеральних фармацевтичних композицій, що включають топотекан і інертний, фармацевтично прийнятний носій або розріднювач, детально описано в |патенті США 5,004,758 і ЕР 0,321,1221. 2. Таксан, такий як таксол (паклітаксел) або таксотер (доцетаксел).
З. Інгібітор рецепторів фактора росту, такий як інгібітор протеїнкінази, такий як інгібітор тирозинкінази о класу І, такий як Ігезза (27001839) і інгібітори функції фактора росту (такі фактори росту включають, іме) наприклад, тромбоцит-похідний фактор росту і гепатоцитний фактор росту, а такі інгібітори включають антитіла факторів росту, антитіла рецепторів факторів росту та інгібітори серин/треонін-кінази). Також в цей клас 60 включені інгібітори кіназ клітинного циклу, такі як СОК-2, СОК-4 і СОК-6. 4. Антиметаболіти, такі як 5-РО, 51, ОЕТ, капецитабін; інгібітор тимідилат-синтази, такий як томудекс або 709331, або І 231514 (МТА, пеметрексед) або гемцитабін, або антифолат, такий як метотрексат. 5. Алкалоїди барвінка, такі як вінолребін (навелбін), вінкристин, вінбластин або віндезин. 6. Антиангіогенна сполука, така як описана в Іміжнародній патентній заявці публ. Мо УМО 97/22596, МО 65 97/30035, МО 97/32856, УМО 98/13354, МО 00/21955 та УМО 00/472121. 7. Алкілуючий засіб, такий як мелфалан, циклофосфамід, іфофамід або нітрозосечовина, наприклад,
кармустин або ломустин. 8. Антрациклін, такий як доксорубіцин, епірибіцин, ідарубіцин або доксіл. 9. Анти-НЕР-пец-сполука, така як герцептин. 10. Цитостатичний засіб, такий як антиестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестоген (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітор ароматази (наприклад, анастрозол, летразол, воразол, екземестан), антипрогестоген, антиандроген (наприклад, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротерон ацетат), агоністи та антагоністи ІЇНКН (рилизинг-гормон лютеийнизирующего гормона) (наприклад, гозерелін ацетат, люпролід), інгібітор тестостерон-5о-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид) і 7/0 антиінвазійний засіб (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як марімастат, і інгібітори рецепторної функції активатора плазміногена урокінази). 11. Антимітотичні засоби, натуральні і синтетичні. 12. Інтерлейкіни і цитокіни, такі як ТМЕ. 13. Вакцини. 14. Модулятори поглинання/відтоку, такі як таг2. 15. Засоби екстреної допомоги. 16. Антагоністи Са.
Слід підкреслити, що інші платинові засоби (такі як ВВКЗ3464 або оксаліплатин) з іншим механізмом дії або корисними характеристиками також можуть застосовуватися з 200473.
Всі з перелічених протиракових засобів на неплатиновій основі випускаються фармацевтичною промисловістю і/або можуть бути отримані за традиційними методиками, включаючи ті, що описані в вищезгаданих посиланнях. Інші препарати, такі як поліглутаматні полімери (полімери, що піддаються біорозкладанню, з прикріпленим до них цитотоксичним засобом) і ліпосомні препарати згаданих протиракових засобів на неплатиновій основі також включені у винахід. с
Переважні протиракові засоби на неплатиновій основі вибирають з перелічених вище класів 1, 2, 34, 5,61 8, особливо з класів 2, 3, 5 і 8. і)
З перелічених вище протиракових засобів на неплатиновій основі особливо переважними для застосування в цьому винаході є таксол, топотекан, гемцитабін, навелбін, доксіл і 5-ЕИ.
Таким чином, переважні компоненти для застосування в різних варіантах здійснення винаходу являють Ге) собою стерично утруднену координаційну сполуку платини 200473 і протираковий засіб на неплатиновій основі, вибраний з таксолу, або топотекану, або гемцитабіну, або навелбіну, або доксілу, або 5-ЕО. Також переважними іа є 200473 і таксотер. о
Як додаткова особливість винаходу, пропонуються потрійні комбінації (наприклад, 200473 плюс таксол плюс
Ігевза або гемцитабін; або 700473 плюс антрациклін плюс гормональний засіб), в яких застосовуються засобиз 77 різними механізмами дії. Ге)
Як додаткова особливість винаходу, пропонуються послідовні подвійні комбінації (наприклад, 200473 плюс таксол, а пізніше, наприклад, 200473 плюс гемцитабін), в яких пізніше використовують інший другий засіб (з іншим механізмом дії). Можливі послідовні потрійні комбінації, якщо дозволяють характеристики токсичності засобів у комбінації Вираз "протираковий ефект" включає інгібування росту пухлинних клітин і/або « цитотоксичне вбивання пухлинних клітин, чутливих до комбінаційного продукту, композиції і лікування за шщ с винаходом. й Вираз "інгібування росту пухлинних клітин" тут означає інгібування росту пухлинних клітин, чутливих до "» способу за винаходом. Протипухлинні ефекти застосування і способу лікування за винаходом включають, але не обмежуються цим, інгібування пухлинного росту, затримку пухлинного росту, регресію пухлини, зменшення пухлини, збільшення часу нового росту пухлини після припинення лікування, уповільнення прогресування о захворювання. Очікується, що при застосуванні способу лікування за винаходом до теплокровної тварини, такої а як людина, яка потребує лікування раку, що включає тверду пухлину, згадане застосування і спосіб лікування буде спричиняти ефект, що вимірюється, наприклад, одним або більше з таких параметрів, як розмір о протипухлинного ефекту, швидкість відгуку, час до прогресування захворювання і коефіцієнт виживаності.
Переважно таке лікування також веде до регресії росту пухлини, тобто, зменшення розміру пухлини, що о вимірюється. Найбільш переважно, таке лікування веде до повної регресії пухлини. Цей винахід може бути о застосований, наприклад, для похилих віком, педіатричних або нирково чи печінково послаблених пацієнтів.
Вирази "ефективна інгібуюча ріст пухлинних клітин кількість" та "ефективна кількість" тут означають курс терапії, який матиме результатом інгібування росту пухлинних клітин, чутливих до такої терапії, у людини, ураженої ними. Переважно, такий курс терапії матиме результатом призначення зниженої дози стерично утрудненої координаційної сполуки платини і/або протиракового засобу на неплатиновій основі, ніж потрібно, іФ) коли така сполука призначається як окремий хіміотерапевтичний агент. Переважно, такий курс терапії матиме ко результатом покращення ефективності інгібування росту пухлинних клітин протиракового засобу на неплатиновій основі і/або стерично утрудненої координаційної сполуки платини порівняно з лікуванням, коли бо така сполука призначається як окремий хіміотерапевтичний агент. Особливо переважним є класичний синергічний ефект, коли об'єднаний ефект обох компонентів перевершує ефект, який очікується від застосування обох компонентів разом (тобто, більше сумарного ефекту). Слід підкреслити, що фактичний переважний курс терапії буде мінятися, між іншим, в залежності від способу введення сполук, конкретного препарату сполук, що використовуються, конкретних пухлинних клітин, проти яких проводиться лікування, і конкретних клітин-хазяїв, 65 Що лікуються. Оптимальний курс терапії для даного набору умов може бути визначений фахівцем у цій області з використанням традиційного курсу тестів на визначення терапії і з урахуванням інформації, наведеної тут.
Фармацевтична композиція за винаходом містить стерично утруднену координаційну сполуку платини і протираковий засіб на неплатиновій основі, визначений тут, а також фармацевтично прийнятний носій або розріднювач. Відповідні фармацевтично прийнятні носії та розріднювачі, придатні для використання в композиції за винаходом, добре відомі фахівцям в області виготовлення фармацевтичних композицій із сполук.
Фармацевтична композиція за винаходом буде мати форму, придатну для парентерального або орального застосування. Така композиція може бути виготовлена для внутрішньовенного вливання або ін'єкцій багатьма способами, що відомі фахівцям, з фармацевтично прийнятними носіями, наприклад, з фізіологічним розчином.
Переважно, таку фармацевтичну композицію виготовляють у вигляді сублімаційно-висушеної суміші двох /о активних інгредієнтів у разовій дозованій формі, отриманій за звичайними методиками, яка в момент застосування може бути розчинена водою або іншою придатною до вливання рідиною.
Досвідченому фахівцю буде зрозуміло, що вміст активних інгредієнтів в фармацевтичній композиції за винаходом може мінятися досить широко, в залежності від багатьох факторів, таких як бажане дозування і фармацевтично прийнятний носій, що використовується. В фармацевтичній композиції та інших аспектах за /5 винаходом співвідношення в дозі для введення стерично утрудненої координаційної сполуки платини і протиракового засобу на неплатиновій основі звичайно лежить у діапазоні 10:1-1:1000 за вагою. Переважно, комбінаційний продукт і фармацевтична композиція за винаходом будуть містити від 5ХОмг до бО0Омг стерично утрудненої координаційної сполуки платини на разову дозовану форму і від 5О0мг до 5000мг протиракового засобу на неплатиновій основі на разову дозовану форму. Переважно, у комбінацію можуть бути включені 2о манітол мМабо хлорид натрію в звичайних кількостях. Фізіологічна величина рН лікарських комбінацій для ін'єкцій або вливання буде задаватися шляхом введення в них буферних засобів, відомих в області фармацевтичного виробництва.
Комбінаційний продукт і композиції, описані тут, можуть мати форму, придатну для орального застосування, наприклад, у вигляді таблеток або капсул (якщо необхідно, з ентеросолюбільним покриттям), у вигляді порошку с ов чи розчину, для парентерального введення (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтраваскулярне, інтраперітонеальне або вливання), наприклад, у вигляді стерильного розчину, суспензії або і) емульсії, для місцевого застосування, наприклад, у вигляді мазі або крему, для ректального застосування, наприклад, у вигляді супозиторіїв, або шлях введення може являти собою безпосередню ін'єкцію в пухлину, або регіональну доставку, або локальну доставку. В інших варіантах здійснення винаходу 200473 комбінаційного со зо лікування можу доставлятися ендоскопічно, інтратрахеально, всередину ураження, черезшкірно, внутрішньовенно, підшкірно, інтраперитонеально або всередину пухлини. Загалом, описані тут композиції Ме можуть бути отримані звичайними способами з використанням звичайних наповнювачів. Композиції за о винаходом переважно представлені в разовій дозованій формі.
Розмір дози у кожному випадку терапевтичного або профілактичного лікування конкретного хворобливого --
Зв стану обов'язково буде мінятися в залежності від клітин-хазяїв, що лікуються, шляху введення і важкості со захворювання, що лікується. Згідно з цим, оптимальне дозування може бути визначене лікарем-куратором, що лікує кожного конкретного пацієнта. Наприклад, може бути необхідно або бажано знизити деякі дози компонентів комбінаційного лікування для зменшення токсичності. Вираз "введення" або "введений" тут включає парентеральне і/або оральне введення. "Парентеральне" тут означає внутрішньовенне, підшкірне, « ВНнутрішньом'язове або інтраперитонеальне введення, або вливання. Зрозуміло, що фактичний переважний в с спосіб і порядок введення буде мінятися в залежності, між іншим, від конкретного препарату (препаратів), що застосовується, конкретних пухлинних клітин, проти яких проводиться лікування, і конкретних клітин-хазяїв, що ;» лікуються. Оптимальний спосіб і порядок введення для даного набору умов може бути визначений фахівцем у цій області з використанням традиційних методик і з урахуванням інформації, наведеної тут.
В способі за винаходом стерично утруднена координаційна сполука платини може застосовуватися тими ж о шляхами, що й в попередній клінічній практиці. Зокрема, звичайним способом, вибраним для 200473, є повільне внутрішньовенне вливання. Для сприяння діурезу при застосуванні 200473 переважним носієм є манітол у - декстрозо-сольовому розчині. Протокол може також включати прегідратацію пацієнта шляхом введення о декстрозо-сольового розчину. В способі за винаходом схема дозування стерично утрудненої координаційної сполуки платини може бути розрахована виходячи з «25--500мг на квадратний метр (мг/м 2у поверхні тіла на о курс лікування, наприклад, близько 0,4-1О0мг/кг для людини. В способі за винаходом, що застосовує 200473,
ІЧ е) переважне дозування 700473 буде являти собою разові дози від 530 до «250мг/м 2 700473 наприкінці 1-5-денного курсу лікування. Вливання стерично утрудненої координаційної сполуки платини можуть проводитися 1-2 рази на тиждень, а тижневе лікування повторюють кілька разів, якщо побічні ефекти не створюють протипоказань. Разова дозована форма, така як таблетка або капсула, звичайно буде містити, о наприклад, 50-600мг активного інгредієнта. Може бути корисне застосування фракціонованих доз 2700473 (наприклад, ЗОмг/м2/день протягом 5 днів замість 150мг/м2 за один день), наприклад, у поєднанні з щоденним ко променевим лікуванням. Інші традиційні методики можуть застосовуватися у поєднанні з використанням, наприклад, підтримуючої супутньої терапії ОСЗЕ/ЕРО. Протираковий засіб на неплатиновій основі може 60 дозуватися згідно з відомими способами введення та дозами, що демонструють, але не обмежують, наступні приклади.
Наприклад, в способі за винаходом загальний курс терапії, розрахований для парентерального введення сполуки класу аналогів камптотецину, включає від 70,1 до -300,Омг/м2 поверхні тіла на день протягом 1-5 днів поспіль, більш переважно, від 0,1 до -100мг/м2 поверхні тіла на день протягом 1-5 днів . поспіль. Найбільш бо переважно, курс терапії, розрахований для топотекану, включає від «1,0 до -2,Омг/м 2 поверхні тіла на день протягом 1-5 днів поспіль. Переважно, курс терапії повторюють щонайменше один раз з інтервалом від 7 до -28 днів (з дати початку терапії) в залежності від початкової схеми дозування і відновлення нормальних тканин пацієнта. Найбільш переважно, курс терапії продовжують повторювати, виходячи з відгуку пухлини.
Переважно, парентеральне введення сполуки класу аналогів камптотецину може проводитися у вигляді короткого (наприклад, 30 хвилин) або подовженого (наприклад, 24 години) внутрішньовенного вливання. Більш переважно, сполуку класу аналогів камптотецину будуть вводити у вигляді ЗО-хвилинного внутрішньовенного вливання. Переважний курс парентеральної терапії топотеканом включає початковий курс терапії 1,5мг/м 2 поверхні тіла на день у вигляді короткого внутрішньовенного вливання протягом 1-5 днів поспіль для пацієнтів, 7/0 що не проходили або проходили легке попереднє лікування. Для пацієнтів, що проходили важке попереднє лікування, початковий курс терапії топотеканом становить 1,Омг/м 7 поверхні тіла на день у вигляді короткого внутрішньовенного вливання щодня протягом 1-5 днів поспіль. Коли пацієнт достатньо відновиться від ефектів лікарського засобу початкового курсу, проводять додатковий курс терапії щонайменше при тій самій щоденній дозі, що й початкова доза, у вигляді короткого внутрішньовенного вливання на день протягом 1-5 днів поспіль, 75 виходячи з відгуку пухлини.
У способі за винаходом, що включає оральне застосування сполуки класу аналогів камптотецину, проводять курс терапії від 1,0 до -500,0мг/м2 поверхні тіла на день протягом 1-5 днів поспіль. Більш переважно, курс терапії, розрахований для топотекану, становить від «1,5 до -5,Омг/м? поверхні тіла на день протягом 1-5 днів поспіль. Переважно, курс терапії повторюють щонайменше один раз з інтервалом від 77 до «28 днів (з дати початку терапії) в залежності від початкової схеми дозування і відновлення нормальних тканин пацієнта.
Найбільш переважно, курс терапії продовжують повторювати, виходячи з відгуку пухлини.
Наприклад, таксол (паклітаксел) можна вводити у вигляді вливання за «24 години при дозі 135-200мг/м 2 кожні З тижні. В альтернативі, наприклад, таксол можна вводити у вигляді вливання за З години при дозі 135-225мг/м2 кожні З тижні. В альтернативі, наприклад, таксол можна вводити у вигляді вливання за «1 годину с при дозі 80-100мг/м? щотижня протягом кількох тижнів. В альтернативі, наприклад, таксол можна вводити у Ге) вигляді вливання за «1 годину при дозі 20Омг/м 2 кожні З тижні. В альтернативі, наприклад, таксол можна вводити у вигляді вливання за --96 годин при дозі 120-140мг/м2 кожні З тижні.
Наприклад, доцетаксел можна дозувати згідно з відомими способами введення і дозами. Наприклад, со зо доцетаксел можна вводити у вигляді вливання за 1 годину при дозі 55-100мг/м2 кожні З тижні.
Як визначено вище, розмір дози у кожному випадку терапевтичного або профілактичного лікування б» конкретного хворобливого стану обов'язково буде мінятися в залежності від хазяїна, що лікується, шляху о введення і важкості захворювання, що лікується. Згідно з цим, оптимальне дозування може бути визначене лікарем-куратором, що лікує кожного конкретного пацієнта. Наприклад, може бути необхідно або бажано знизити (87 вищезгадані дози компонентів комбінаційного лікування для зменшення токсичності. со
Як визначено вище, компоненти за винаходом можуть вводитися одночасно, послідовно або окремо.
Переважно, введення є одночасним і/або послідовним, за умови, що кожен компонент присутній іп мімо в терапевтично ефективній концентрації одночасно. Таким чином, у залежності, наприклад, від фармакокінетики індивідуальних компонентів і способу введення, індивідуальні засоби можуть вводитися окремо (з інтервалом, «
Наприклад, 10-60 хвилин), і це може забезпечити ефективне досягнення іп-мімо характеристик комбінації, з с еквівалентних або подібних до характеристик, що отримуються при одночасному введенні. . Подібно цьому, в залежності, наприклад, від фармакокінетики індивідуальних компонентів, компоненти за а винаходом можуть вводитися у деякому діапазоні повторних циклів. Наприклад, раз на тиждень протягом кількох тижнів; раз на день протягом п'яти днів і повтор через кілька тижнів, або безперервно щодня протягом кількох тижнів. Введення може проводитися оральним і/або внутрішньовенним шляхом, або шляхом безперервного
Го! внутрішньовенного вливання, в залежності від конкретної вибраної комбінації і природи повторного циклу. Крім того, кожний компонент комбінації може вводитися з використанням одного й того ж, або різних повторних - циклів. Так, наприклад, протираковий засіб на неплатиновій основі може вводитися раз на тиждень, у той час як о 200473 вводять щодня протягом 5 днів, після чого повторюють цикл через кілька тижнів.
Дослідження та результати ік Наступні необмежуючі іп-мйго тести, що поєднують 200473 з таксолом (паклітакселом), були використані для с демонстрації комбінацій за винаходом. Подробиці культур, що використовувалися, та інші експериментальні подробиці можна знайти в ГІНоїога еї аї.,, Вг. 9. Сапсег, 1998, 7793, 366-373 і К. Е. РевієїЇ еї аї.,
Моїіесшаг РНагтасоїіоду, 57: 503-511, 2000 (відповідні практичні подробиці яких включені в цю заявку у вигляді ов посилання)).
Використовували чотири людські клітинні лінії карциноми яєчників; дві батьківські цисплатин-чутливі
Ф) лінії, СНІ ії А2780; сублінія з 15-кратною набутою резистентністю до цисплатину, А2780сівзК; і сублінія А2780, ка стабільно трансфектована геном людського папіломавірусу Еб, що дезактивує природну ро5З-функцію батьківської лінії, А2780 Еб. Інгібування росту (з використанням сульфородамінового В-тесту) визначали для во 700473 окремо і для 200473, комбінованого одночасно або послідовно (після промивки) протягом 24 годин з паклітакселом. Ефект комбінацій лікарських засобів аналізували шляхом оцінки 5095-го ефекту. 700473 окремо (96-годинна безперервна витримка) показав потенційне інгібування росту проти цих клітинних ліній з величинами ІС5о (МКМ) 3,7 для А2780, 15,6 для А278Осізк, 8,6 для А2780Е6 та 3,3 для СНІ. Таким чином, лінія А278Осізїї показала лише 4,2-кратну перехресну резистентність до 200473 в цих дослідах. Один 65 паклітаксел також показав потенційне інгібування росту з величинами ІС5о в НМ 2,5 для А2780, 3,5 для
А2780сізКк, 20,8 для А2780Е6 та 3,1 дляСсСНІ1.
При супутній дії з паклітакселом величини комбінаційного індексу (СІ) при 5095-й ураженій фракції були синергічними для всіх чотирьох клітинних ліній (А2780 СІ 0,49, 0,61; А278ОсізК СІ 0,55, 0,31; А2780Е6 СІ 0,41, 0,54; СНІ СІ 0,69, 0,55).
Коли 200473 застосовували протягом 24 годин перед застосуванням паклітакселу протягом 24 годин, ефект був адитивним/помірно антагоністичним в А2780 (СІ 1,0, 1,6), в той час як в інших трьох клітинних лініях були отримані деякі синергічні ефекти (А2780сівк СІ 0,4, 0,70; А27/80Е6 СІ 0,51,0,91їЇ СНІ СІ 0,61, 1,30).
Коли клітини піддавали дії паклітакселу протягом 24 годин з наступною дією 200473 протягом 24 годин, синергічний ефект спостерігали в А278Осіз (СІ 0,37, 1,48), а інші клітинні лінії показали слабкий 70 синергізм/'адитивний ефект або антагоністичний ефект (А2780Е6 СІ 0,89, 1,02; А2780 СІ 1,1, 12.9; СНІ СІ 24, 2,1).
Величини для СІ розраховували з використанням методу Спо 8 ТаЇаіїау; Аду. Еплуте Кедшіайоп, 1984, 22, 21-55. Перша цифра в кожному випадку використовує одне (середнє) значення даних на кожному рівні, а друга цифра включає всі значення даних (в тому числі паралельні досліди) в одній і тій самій точці даних.
Ці дані показують, що, в залежності від клітинної лінії, послідовність, в якій застосовують 200473 і паклітаксел, має важливе значення у визначенні інгібування росту при їх поєднанні, при цьому найбільший синергізм спостерігається при одночасному, супутньому застосуванні, хоча синергізм може спостерігатися (в залежності від клітинної лінії) при будь-якому порядку застосування. Подібні синергічні властивості можуть спостерігатися в інших клітинних лініях, таких як ЗСІ С.
Сприятлива інгібуюча пухлинний ріст активність комбінацій за винаходом може бути також продемонстрована іп мімо, наприклад, в людських моделях пухлинних ксенотрансплантатів, що широко використовуються (наприклад, з використанням цисплатин-резістентної пухлини) на мишах (тобто, ефект більший, ніж може бути отриманий за допомогою будь-якого лікарського засобу, використаного індивідуально при його максимально допустимій дозі). с
Сприятливу інгібуючу пухлинний ріст активність і взаємодії в токсичності комбінацій за винаходом досліджували в клінічних випробуваннях. Наприклад, у комбінаційному випробуванні з гемцитабіном ракові і) пацієнти-люди отримували 200473 при відповідній дозі шляхом 1-2-годинного внутрішньовенниого (ім) вливання (день 1) і гемцитабін при відповідній дозі у вигляді ЗО-хвилинного вливання (дні 1 і 8), що було заплановано на кожні З тижні. У 1-й день кожного циклу спочатку вводили 700473 протягом 1-2 годин, з наступною перервою со зо ЗО хвилин, після чого вводили гемцитабін протягом 30 хвилин. У 8-й день пацієнти отримували тільки гемцитабінову терапію протягом ЗО хвилин, як у 1-й день. Починаючи з другого і в наступні цикли лікування Ме проводили згідно з рекомендаціями щодо модифікацій нормальних доз. Досліджували до 6 різних рівнів доз, і о дози 200473 і гемцитабіну підвищували таким чином: «- зв со вет 0000000000000000001ю011ю1 вва 00000161 ч о в с 1-й день.
Гемцитабін знову вводили у 8-й день кожного циклу. Досліджували щонайменше трьох пацієнтів на кожний бо рівень дози для отримання можливості оцінки токсичності у трьох пацієнтів. Якщо дозо-обмежуюча токсичність - (ДОТ) спостерігалася у одного з пацієнтів, групу розширювали, щоб мати 6 пацієнтів для оцінки токсичності, з метою визначення, чи була досягнута МДД. Максимальна кількість пацієнтів, зареєстрованих для кожного рівня ші дози, склала 8. (Те) 20 Критерії для ДОТ та максимальної допустимої дози (МДД), а також події, що визначають ДОТ, є такими (на основі класифікаційної системи СТО): со - Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) менш ніж 0,5х109/л, пов'язане з жаром або інфекцією - АЧН менш ніж 0,5х109/л, що триває довше 5 днів 5Б - Число тромбоцитів менш ніж 25х109/л - Зумовлена лікуванням негематологічна токсичність 3-4 ступеня за виключенням алопеції, або оборотні (Ф) тимчасові підвищення аланін-трансамінази (АЛТІ)| або аспартат-трансамінази (АСТІ, або нудота і блювота у ка пацієнтів, які не отримували оптимальних протиблювотних засобів - Затримка лікування більш ніж на З тижні через недопустиму токсичність. 60 Критерії для подальшого підвищення доз або продовження введення тієї ж дози являють собою таку залежність від числа пацієнтів, що мали ДОТ:
О з З - підвищення до наступної дози. 1 з З - набір трьох додаткових пацієнтів. 1 з 6 - підвищення до наступної дози. 65 2 з 6 - МДД; рекомендованою дозою (РД) є доза нижче МДД. щонайменше 2 з З або щонайменше З з 6 - токсична доза; МДД являє собою дозу нижче токсичної дози; рекомендована доза - на дві дози нижче.
Тривалість лікування: кожний цикл повторюють кожні З тижні, за виключенням випадків, коли кістковий мозок пацієнта не відновився до числа нейтрофілів вище 1,5 х10У/л, а число тромбоцитів - вище 100х109/л, або негематологічна токсичність не знизилася до ступеня 1. Дозволяється затримка до трьох тижнів (тобто, до 42-го дня) між послідовними лікуваннями. Якщо наприкінці додаткового 21-денного періоду не виконуються критерії, що дозволяють подальше лікування, лікування пацієнта припиняють. Пацієнти, що показують відсутність 70 об'єктивного прогресування захворювання (що оцінюють кожні 2 цикли, наприклад, на основі пухлинного навантаження, за допомогою САТ-сканування або маркерного вимірювання) можуть продовжувати лікування, доки не будуть досягнуті критерії припинення. Лікування може тривати (що визначається в кожному окремому випадку) настільки довго, наскільки, як вважає дослідник, це сприяє контролю захворювання і загальному стану здоров'я, якщо критерії припинення не досягнуті.
Подібні протоколи можуть бути використані для оцінки переваг цього винаходу з використанням інших протиракових засобів на неплатиновій основі. Наприклад, описаний протокол для гемцитабіну може бути адаптований лікарем середньої кваліфікації для таксолу, шляхом застосування відповідних доз таксолу (наприклад, в діапазоні 135-175мг/м7) і 700473 (наприклад, в діапазоні 100-150мг/м7). Описаний протокол також може бути адаптований лікарем середньої кваліфікації, наприклад, для використання 200473 (1-10мг/кг/день, переважно 2-5мг/кг/день і більш переважно 3-4мг/кг/день) і Ігезза (1-20мг/кг/день, переважно 3-10мг/кг/день і більш переважно 5мг/кг/день). Тести на токсичність, відповідні до лікарських засобів, що досліджуються, проводять в залежності від характеристик токсичності, очікуваних для кожного окремого лікарського засобу. с
Claims (83)
1. Застосування протиракової ефективної кількості (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридин|Іплатину (ІІ) (200473) або її проліків та протиракової ефективної кількості протиракового засобу на неплатиновій основі для виготовлення лікарського засобу для комбінаційної терапії що забезпечує протираковий ефект шляхом (ее) введення вказаної кількості людині, хворій на рак, причому 200473 застосовується перед введенням протиракового засобу на неплатиновій основі. Ф
2. Застосування за п. 1, причому вказані кількості вводяться окремо чи одночасно. І ав
З. Застосування за одним з пп. 1, 2, де раком є тверда пухлина.
4. Застосування за одним з пп. 1-3, де вказаним раком є рак легенів, мезотеліома або рак яєчників, - молочної залози, шийки матки/матки, сечового міхура, простати, яєчок, підшлункової залози, голови та шиї, (оо) печінки, шлунково-кишкового тракту/шлунка, товстої кишки, прямої кишки, легені, шкіри, кісток або нирок, або саркома Капоші, лімфома або лейкоз.
5. Застосування за одним з пп. 1-4, де протираковий засіб на неплатиновій основі є інгібітор обох « топоіїзомераз ! і І, антиметаболіт, інгібітор протеїнкінази, алкалоїд барвінка, антрациклін, алкілуючий 70 засіб, антиангіогенна сполука, антигормон, анти-НЕК-пеи-сполука. -
с б. Застосування за одним з пп. 1-5, де протираковий засіб на неплатиновій основі є інгібітор а топоізомерази ЇЇ, інгібітор тирозинкінази, антиметаболіт, алкалоїд барвінка, антрациклін /- чи "» анти-НЕК-пеи-сполука.
7. Застосування за одним з пп. 1-6, де протираковий засіб на неплатиновій основі є іринотекан, етопозид, теніпозид, Ігезза (201839), ОЕТ, капецитабін, гемцитабін, пеметрексед, винолербін, доксил, доксорубіцин, (ее) герцептин.
- 8. Застосування за одним з пп. 1-4, де протираковий засіб на неплатиновій основі є таксан.
9. Застосування за п. 8, де протираковий засіб на неплатиновій основі є паклітаксель або доцетаксель. (ав)
10. Застосування за п. 8 чи 9, де рак являє собою рак простати. с 50
11. Застосування за п. З чи 4, де рак являє собою колоректальний рак.
12. Застосування за п. 11, де протираковий засіб на неплатиновій основі є 5-Р. со
13. Застосування за одним з пп. 1, 2, де 200473 адаптовано для орального введення.
14. Застосування за одним з пп. 1-13, де 200473 та/чи протираковий засіб на неплатиновій основі адаптовано для внутрішньовенного введення.
15. Застосування за одним з пп. 1-14, де комбінаційна терапія забезпечує зниження нейротоксичності та/чи нефротоксичності у порівнянні з використанням однієї чи більше комбінацій, в яких о (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридиніплатину (ІІ) або її проліки замінено на карбоплатин, оксалиплатин іме) чи цисплатин.
16. Застосування за п. 15, де зниження нейротоксичності являє собою зниженния невропатії. 60
17. Застосування за одним з пп. 1-16, де комбінаційна терапія забезпечує зниження власної або набутої резистентності у порівнянні з використанням однієї чи більше комбінацій, в яких (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридиніплатину (ІІ) або її проліки замінено на карбоплатин, оксалиплатин чи цисплатин.
18. Застосування за одним з пп. 1-17, де протираковий засіб на неплатиновій основі вибрано для 65 забезпечення щонайменше адитивного протиракового ефекту з 700473 або її проліками.
19. Застосування за одним з пп. 1-17, де протираковий засіб на неплатиновій основі вибрано для забезпечення синергетичного протиракового ефекту з 200473 або її проліками.
20. Застосування за одним з пп. 1-19, де введення проводиться разом з радіаційною терапією.
21. Застосування за одним з пп. 1-20, де лікарський засіб включає кількість 200473 поєднану з першим фармацевтичним носієм, та кількість протиракового засобу на неплатиновій основі, поєднану з другим фармацевтичним носієм.
22. Застосування за одним з пп. 1-21, де лікарський засіб виконано в вигляді комплекту, що містить контейнер для зберігання дозованих форм кількості 200473 та кількості протиракового засобу на неплатиновій основі відповідно. 70
23. Застосування за одним з пп. 1-22, де лікарський засіб забезпечений інформацією про дозування для вказаних кількостей.
24. Застосування протиракової ефективної кількості (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-|(2-метилпіридин|платину (Ії) (200473) або її проліків та протиракової ефективної кількості протиракового засобу на неплатиновій основі для виготовлення лікарського засобу для комбінаційної терапії що забезпечує протираковий ефект шляхом /5 введення вказаної кількості людині, хворій на рак, причому 200473 та протираковий засіб на неплатиновій основі вводяться одночасно.
25. Застосування за п. 24, де 200473 та протираковий засіб на неплатиновій основі перед введенням перебувають у комбінації.
26. Застосування за п. 24, де 200473 та протираковий засіб на неплатиновій основі вводяться у комбінації.
27. Застосування за одним з пп. 24-26, де раком є тверда пухлина.
28. Застосування за одним з пп. 24-27, де вказаним раком є рак легенів, мезотеліома або рак яєчників, молочної залози, шийки матки/матки, сечового міхура, простати, яєчок, підшлункової залози, голови та шиї, печінки, шлунково-кишкового тракту/шлунка, товстої кишки, прямої кишки, легені, шкіри, кісток або нирок, або саркома Капоші, лімфома або лейкоз. с
29. Застосування за одним з пп. 24-28, де протираковий засіб на неплатиновій основі є інгібітор обох топоіїзомераз ! і І, антиметаболіт, інгібітор протеїнкінази, алкалоїд барвінка, антрациклін, алкілуючий і) засіб, антиангіогенна сполука, антигормон, анти-НЕК-пеи-сполука.
30. Застосування за одним з пп. 24-29, де протираковий засіб на неплатиновій основі є інгібітор топоізомерази ЇЇ, інгібітор тирозинкінази, антиметаболіт, алкалоїд барвінка, антрациклін /- чи со зо анти-НЕК-пеи-сполука.
31. Застосування за одним з пп. 24-30, де протираковий засіб на неплатиновій основі є іринотекан, Ме) етопозид, теніпозид, Ігезза (701839), ОЕТ, капецитабін, гемцитабін, пеметрексед, винолербін, доксил, о доксорубіцин, герцептин.
32. Застосування за одним з пп. 24-28, де протираковий засіб на неплатиновій основі є таксан. --
33. Застосування за п. 32, де протираковий засіб на неплатиновій основі є паклітаксель або доцетаксель. со
34. Застосування за п. 32 чи 33, де рак являє собою рак простати.
35. Застосування за п. 27 чи 28, де рак являє собою колоректальний рак.
36. Застосування за п. 35, де протираковий засіб на неплатиновій основі є 5-Р.
37. Застосування за одним з пп. 24-36, де 700473 та/чи протираковий засіб на неплатиновій основі « адаптовано для внутрішньовенного введення. в с
38. Застосування за одним з пп. 24-37, де комбінаційна терапія забезпечує зниження нейротоксичності та/чи нефротоксичності у порівнянні з використанням однієї чи більше комбінацій, в яких ;» (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридиніплатину (ІІ) або її проліки замінено на карбоплатин, оксалиплатин чи цисплатин.
39. Застосування за п. 38, де зниження нейротоксичності являє собою зниженния невропатії. Го!
40. Застосування за одним з пп. 24-39, де комбінаційна терапія забезпечує зниження власної або набутої резистентності у порівнянні з використанням однієї чи більше комбінацій, в яких - (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридиніплатину (ІІ) або її проліки замінено на карбоплатин, оксалиплатин о чи цисплатин.
41. Застосування за одним з пп. 24-40, де протираковий засіб на неплатиновій основі вибрано для ік забезпечення щонайменше адитивного протиракового ефекту з 700473 або її проліками. с
42. Застосування за одним з пп. 24-40, де протираковий засіб на неплатиновій основі вибрано для забезпечення синергетичного протиракового ефекту з 200473 або її проліками.
43. Застосування за одним з пп. 24-42, де введення проводиться разом з радіаційною терапією.
44. Застосування за одним з пп. 24-43, де лікарський засіб забезпечений інформацією про дозування для вказаних кількостей. Ф)
45. Застосування протиракової ефективної кількості (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-|(2-метилпіридин|платину (Ії) ка (200473) або її проліків та протиракової ефективної кількості протиракового засобу на неплатиновій основі для виготовлення лікарського засобу для комбінаційної терапії що забезпечує протираковий ефект шляхом бо одночасного та/чи послідовного чи окремого введення вказаної кількості людині, хворій на рак, де вказаним протираковим засобом на неплатиновій основі є паклітаксель або доцетаксель, що вводиться окремо та перед 700473, причому паклітаксель або доцетаксель вводиться за 60 хвилин чи менше до введення 200473.
46. Застосування за п. 45, причому вказані кількості вводяться окремо чи одночасно.
47. Застосування за п. 45, де протираковий засіб на неплатиновій основі вводиться перед введенням в5 70473.
48. Застосування за п. 47, де протираковий засіб на неплатиновій основі вводиться за 10-60 хвилин до введення 200473.
49. Застосування за одним з пп. 45-48, де раком є тверда пухлина.
50. Застосування за одним з пп. 45-49, де вказаним раком є рак легенів, мезотеліома або рак яєчників, молочної залози, шийки матки/матки, сечового міхура, простати, яєчок, підшлункової залози, голови та шиї, печінки, шлунково-кишкового тракту/шлунка, товстої кишки, прямої кишки, легені, шкіри, кісток або нирок, або саркома Капоші, лімфома або лейкоз.
51. Застосування за одним з пп. 45-50, де протираковий засіб на неплатиновій основі є інгібітор обох топоіїзомераз ! і І, антиметаболіт, інгібітор протеїнкінази, алкалоїд барвінка, антрациклін, алкілуючий 70 засіб, антиангіогенна сполука, антигормон, анти-НЕК-пеи-сполука.
52. Застосування за одним з пп. 45-51, де протираковий засіб на неплатиновій основі є інгібітор топоізомерази ЇЇ, інгібітор тирозинкінази, антиметаболіт, алкалоїд барвінка, антрациклін /- чи анти-НЕК-пеи-сполука.
53. Застосування за одним з пп. 45-52, де протираковий засіб на неплатиновій основі є іринотекан, /5 еТОПОЗИД, теніпозид, Ігезза (701839), ШЕТ, капецитабін, гемцитабін, пеметрексед, винолербін, доксил, доксорубіцин, герцептин.
54. Застосування за одним з пп. 45-50, де протираковий засіб на неплатиновій основі є таксан.
55. Застосування за п. 54, де протираковий засіб на неплатиновій основі є паклітаксель або доцетаксель.
56. Застосування за п. 54 чи 55, де рак являє собою рак простати.
57. Застосування за п. 49 чи 50, де рак являє собою колоректальний рак.
58. Застосування за п. 57, де протираковий засіб на неплатиновій основі є 5-Р.
59. Застосування за одним з пп. 45-48, де 200473 адаптовано для орального введення.
60. Застосування за одним з пп. 45-59, де 700473 та/чи протираковий засіб на неплатиновій основі адаптовано для внутрішньовенного введення. с
61. Застосування за одним з пп. 45-60, де комбінаційна терапія забезпечує зниження нейротоксичності та/чи нефротоксичності у порівнянні з використанням однієї чи більше комбінацій, в яких і) (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридиніплатину (ІІ) або її проліки замінено на карбоплатин, оксалиплатин чи цисплатин.
62. Застосування за п. 61, де зниження нейротоксичності являє собою зниженния невропатії. со зо
63. Застосування за одним з пп. 45-62, де комбінаційна терапія забезпечує зниження власної або набутої резистентності у порівнянні з використанням однієї чи більше комбінацій, в яких Ме (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридині платину (Ії) або її проліки замінено на карбоплатин, оксалиплатин о чи цисплатин.
64. Застосування за одним з пп. 45-63, де протираковий засіб на неплатиновій основі вибрано для -- забезпечення щонайменше адитивного протиракового ефекту з 700473 або її проліками. со
65. Застосування за одним з пп. 45-63, де протираковий засіб на неплатиновій основі вибрано для забезпечення синергетичного протиракового ефекту з 200473 або її проліками.
66. Застосування за одним з пп. 45-65, де введення проводиться разом з радіаційною терапією.
67. Застосування за одним з пп. 45-66, де лікарський засіб включає кількість 200473, поєднану з першим « Фармацевтичним носієм, та кількість протиракового засобу на неплатиновій основі поєднану з другим /7-З с фармацевтичним носієм.
68. Застосування за одним з пп. 45-67, де лікарський засіб виконано в вигляді комплекту, що містить ;» контейнер для зберігання дозованих форм кількості 200473 та кількості протиракового засобу на неплатиновій основі відповідно.
69. Застосування за одним з пп. 45-68, де лікарський засіб забезпечений інформацією про дозування для о вказаних кількостей.
70. Дозована форма для введення людині, хворій на рак, що містить стерильний розчин у рідкому носії - 50-600 мг (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридин|Іплатину (І) (700473) або її проліків, приблизно 50-5000 о мг протиракового засобу на неплатиновій основі та фізіологічно прийнятну кількість хлориду натрію та де 5р розчин має фізіологічно прийнятний рН. ік
71. Дозована форма за п. 70, де розчин містить декстрозу. с
72. Дозована форма за п. 70, де рідкий носій містить воду.
73. Дозована форма за одним з пп. 70, 71 чи 72, яка буферизується до фізіологічного рН.
74. Дозована форма за п. 73, яка пристосована до парентерального введення.
75. Дозована форма за п. 74, де введення відбувається шляхом внутрішньовенного введення.
76. Тверда дозована форма для введення людині, хворій на рак, що складається з 50-600 мг Ф) (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридиніІплатину (ІІ) (200473), приблизно 50-5000 мг протиракового засобу на ка неплатиновій основі та фармацевтично прийнятного носія та пристосована для орального застосування.
77. Тверда дозована форма за п. 76, що є капсулою. во
78. Тверда дозована форма за п. 76, що є таблеткою.
79. Тверда дозована форма за пп. 77 чи 78, що покрита ентеросолюбільним покриттям.
80. Тверда дозована форма, що виготовлена у вигляді сублімаційно-висушеної суміші, що містить 50-600 мг (5Р-4-3)-(цис)-аміндихлор-(2-метилпіридиніІплатину (ІІ) (200473) та приблизно 50-5000 мг протиракового засобу на неплатиновій основі для отримання порошку. 65
81. Тверда дозована форма за п. 80, в якій суміш містить також хлорид натрію.
82. Тверда дозована форма за пп. 80 чи 81, в якій суміш також містить декстрозу.
83. Тверда дозована форма за пп. 80 чи 81, в якій суміш також містить манітол.
Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 20, 10.12.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) с Фо «в) «- г) ші с ;»
(ее) - («в) о 50 ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0011903.2A GB0011903D0 (en) | 2000-05-18 | 2000-05-18 | Combination chemotherapy |
| PCT/GB2001/002060 WO2001087313A1 (en) | 2000-05-18 | 2001-05-10 | Combination chemotherapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81098C2 true UA81098C2 (uk) | 2007-12-10 |
Family
ID=9891766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210043A UA81098C2 (uk) | 2000-05-18 | 2001-10-05 | Комбінаційна хіміотерапія похідним платини zd0473 та лікарським засобом на неплатиновій основі |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040053882A1 (uk) |
| EP (2) | EP1283712A1 (uk) |
| JP (2) | JP2003533485A (uk) |
| KR (2) | KR20090040926A (uk) |
| CN (3) | CN101310719A (uk) |
| AR (1) | AR030281A1 (uk) |
| AU (3) | AU2001252442B8 (uk) |
| BG (1) | BG66113B1 (uk) |
| BR (1) | BR0110837A (uk) |
| CA (1) | CA2410067A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20023766A3 (uk) |
| EE (1) | EE05261B1 (uk) |
| GB (1) | GB0011903D0 (uk) |
| HK (1) | HK1049446A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0302130A3 (uk) |
| IL (1) | IL151959A0 (uk) |
| IS (1) | IS6571A (uk) |
| MX (1) | MXPA02011247A (uk) |
| MY (1) | MY138923A (uk) |
| NO (1) | NO332079B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ521632A (uk) |
| PL (1) | PL357721A1 (uk) |
| RU (2) | RU2429838C2 (uk) |
| SK (1) | SK16392002A3 (uk) |
| TW (1) | TW200637565A (uk) |
| UA (1) | UA81098C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001087313A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200209279B (uk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| WO2008109417A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Case Western Reserve University | Mgmt inhibitor combinations for the treatment of neoplastic disorders |
| EP1769795B1 (en) * | 2001-12-03 | 2013-07-24 | Bayer HealthCare LLC | Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers |
| WO2004087105A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination formulations of platinum agents and fluoropyrimidines |
| EP1890537B1 (en) * | 2005-06-07 | 2012-08-08 | Yale University | Methods of treating cancer and other conditions or disease states using lfmau and ldt |
| US7616481B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-11-10 | Sandisk Corporation | Memories with alternate sensing techniques |
| EP2094268A2 (en) * | 2006-05-26 | 2009-09-02 | Bayer HealthCare, LLC | Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| CN101809024A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-08-18 | 铂雅制药公司 | 吡铂的口服制剂 |
| JP2011511071A (ja) * | 2008-02-08 | 2011-04-07 | ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 肺癌を治療するためのピコプラチンおよびアムルビシン |
| CN101302235B (zh) * | 2008-06-30 | 2011-06-01 | 昆明贵研药业有限公司 | 甲啶铂的提纯 |
| WO2012013229A1 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Fondazione Irccs | Therapeutic agent, composition including said agent, implantable device and process for the treatment of cervical cancer and/or for the prevention of the formation of neoplasms in correspondence of the cervix in a human female genital system. |
| WO2012161539A2 (ko) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | 가톨릭대학교 산학협력단 | ＢＨＲＦ１ 발현 억제를 위한 ｓｉＲＮＡ 및 이를 포함하는 조성물 |
| CN108135920A (zh) * | 2015-10-05 | 2018-06-08 | 努卡那有限公司 | 组合疗法 |
| CN110636842A (zh) | 2017-05-16 | 2019-12-31 | 能力制药公司 | 用于治疗癌症的药物组合 |
| CN113694205B (zh) * | 2021-09-23 | 2023-05-16 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 5-ht受体抑制剂和顺铂在制备治疗肝癌的药物中的应用 |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| ZA805101B (en) * | 1979-08-23 | 1981-08-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions containing platinium |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| IL63658A0 (en) * | 1980-09-03 | 1981-11-30 | Johnson Matthey Plc | Co-ordination compound of platinum and its preparation |
| US4533502A (en) * | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
| DE3582961D1 (de) * | 1984-06-27 | 1991-07-04 | Johnson Matthey Plc | Platinkoordinationsverbindungen. |
| US5082655A (en) * | 1984-07-23 | 1992-01-21 | Zetachron, Inc. | Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling |
| FR2586428B1 (fr) * | 1985-08-26 | 1988-11-25 | Pasteur Institut | Polypeptides et anticorps, caracteristiques du papillomavirus et leurs applications au diagnostic in vitro, a la prevention et/ou la lutte contre des infections a papillomavirus |
| DE3777583D1 (de) * | 1986-12-18 | 1992-04-23 | Shionogi & Co | Ammine-n-heterocyclische platinkomplexe und antitumormittel. |
| MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
| CN1016693B (zh) * | 1987-06-05 | 1992-05-20 | 北京工业大学 | 新顺铂铬合物的制备方法 |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| US5244991A (en) * | 1991-10-15 | 1993-09-14 | Phillips Petroleum Company | Olefin polymerization process |
| ATE247471T1 (de) * | 1991-11-15 | 2003-09-15 | Smithkline Beecham Corp | Cisplatin und topotecan enthaltende zusammensetzung als antitumor. |
| DE69333289T2 (de) * | 1992-04-01 | 2004-08-26 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Verfahren zur bestimmung von säugetier nukleinsäuren aus stuhlproben und dafür benötigte reagenzien |
| FR2707988B1 (fr) * | 1993-07-21 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant. |
| US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
| GB9408218D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| WO1996001638A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
| US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| CN1039813C (zh) * | 1994-10-31 | 1998-09-16 | 西安五环(集团)股份有限公司 | 具抗癌效应的顺式-二氨-1,1-环戊二羧酸根合铂(ⅱ)的化合物及其合成方法 |
| US5789000A (en) * | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
| US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| CN1039588C (zh) * | 1995-03-29 | 1998-08-26 | 邹娟 | 新的抗肿瘤铂络合物 |
| US6245349B1 (en) * | 1996-02-23 | 2001-06-12 | éLAN CORPORATION PLC | Drug delivery compositions suitable for intravenous injection |
| US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| BR9709939A (pt) * | 1996-06-25 | 1999-08-10 | Glaxo Group Ltd | Combinação formulação farmacêutica processo de tratamento de uma infecção por hiv em um animal infectado usos de éster tetraidro-3-furanila do ácido 3s[3r*(1r*,2s*)]-[-3-[[4-amino-fenil)sulfonil](2-metilprop ril)-amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]-carbâmico de zidovudina e de (2r,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1h)-pirimidin-2-ona e pacote para paciente |
| WO1999056742A1 (en) * | 1998-05-04 | 1999-11-11 | Auckland Uniservices Limited | Chemotherapeutic treatment |
| DE19847618A1 (de) * | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| US6235782B1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| IL145671A0 (en) * | 1999-04-13 | 2002-06-30 | Anormed Inc | Process for preparing amine platinum complexes |
| US6413953B1 (en) * | 1999-04-13 | 2002-07-02 | Anormed Inc. | Pt(IV) antitumor agent |
| AU785115B2 (en) * | 1999-10-18 | 2006-09-21 | Emory University | TMS1 compositions and methods of use |
| GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
| US20020102301A1 (en) * | 2000-01-13 | 2002-08-01 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof |
| US6420473B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-07-16 | Bpsi Holdings, Inc. | Acrylic enteric coating compositions |
| CA2395711A1 (en) * | 2000-02-16 | 2002-07-18 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions |
| US20030027808A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-02-06 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
| US6545010B2 (en) * | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| US20020110601A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-08-15 | Roman Perez-Soler | Antineoplastic platinum therapeutic method and composition |
| EE200200565A (et) * | 2000-03-31 | 2004-06-15 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi |
| US7253209B2 (en) * | 2000-08-11 | 2007-08-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Remedies for cisplatin-tolerant cancer |
| US6894049B1 (en) * | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
| US6544962B1 (en) * | 2000-11-02 | 2003-04-08 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Methods for treating cellular proliferative disorders |
| SE0004671D0 (sv) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Amarin Dev Ab | Pharmaceutical formulation |
| US6673370B2 (en) * | 2001-05-15 | 2004-01-06 | Biomedicines, Inc. | Oxidized collagen formulations for use with non-compatible pharmaceutical agents |
| BR0211705A (pt) * | 2001-08-06 | 2004-09-28 | Astrazeneca Ab | Processo para a preparação de uma dispersão estável de partìculas sólidas em um meio aquoso, dispersão estável aquosa, partìcula sólida, composição farmacêutica, método para a inibição do amadurecimento de ostwald em uma dispersão de partìculas sólidas substancialmente insolúveis em água em um meio aquoso, e, uso de um inibidor |
| US20030059375A1 (en) * | 2001-08-20 | 2003-03-27 | Transave, Inc. | Method for treating lung cancers |
| DE10141528B4 (de) * | 2001-08-24 | 2006-08-10 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung |
| US6669955B2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
| US20030144312A1 (en) * | 2001-10-30 | 2003-07-31 | Schoenhard Grant L. | Inhibitors of ABC drug transporters in multidrug resistant cancer cells |
| WO2003057128A2 (en) * | 2001-12-11 | 2003-07-17 | Dor Biopharma, Inc. | Lipid particles and suspensions and uses thereof |
| WO2003074006A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for preventing sporadic neoplasia in colon |
| US20040010553A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-15 | International Business Machines Corporation | Peer to peer location based services |
| AU2003251955A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Platinum compound |
| BRPI0313191A2 (pt) * | 2002-08-02 | 2016-11-08 | Transave Inc | composição e processo para produzir um agregado de platina e formulação farmacêutica |
| WO2004012680A2 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Lipid-drug complexes in reversed liquid and liquid crystalline phases |
| AU2002951833A0 (en) * | 2002-10-02 | 2002-10-24 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods invloving platinum complexes |
| TWI323662B (en) * | 2002-11-15 | 2010-04-21 | Telik Inc | Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy |
| DE10256182A1 (de) * | 2002-12-02 | 2004-06-24 | Merck Patent Gmbh | 2-Oxadiazolchromonderivate |
| DE502004006542D1 (de) * | 2003-04-30 | 2008-04-30 | Merck Patent Gmbh | Chromenonderivate |
| US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
| EP1756090A1 (en) * | 2004-05-14 | 2007-02-28 | Pfizer Products Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| CA2564199A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| TW200538149A (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Telik Inc | Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound |
| TW200600091A (en) * | 2004-05-21 | 2006-01-01 | Telik Inc | Sulfonylethyl phosphorodiamidates |
| US7378423B2 (en) * | 2004-06-11 | 2008-05-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrimidine compound and medical use thereof |
| WO2006002119A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Gpc Biotech, Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| NZ553295A (en) * | 2004-09-22 | 2010-04-30 | Pfizer | Therapeutic combinations comprising poly(ADP-ribose) polymerases inhibitor |
| US20090065522A1 (en) * | 2004-10-13 | 2009-03-12 | Nadir Benouali | Unit dose compliance monitoring and reporting device and system |
| WO2006071812A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute | Platinum iv complex inhibitor |
| JP5106098B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2012-12-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
| US8106033B2 (en) * | 2005-03-11 | 2012-01-31 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Composition and methods for the treatment of proliferative diseases |
| WO2007040650A2 (en) * | 2005-05-12 | 2007-04-12 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
| KR101643416B1 (ko) * | 2005-08-31 | 2016-07-27 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법 |
| WO2007056263A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intravenously |
| WO2007056236A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with lipid-based platinum compound formulations administered intravenously |
| WO2007056264A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| WO2007064658A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Transave, Inc. | Safe and effective methods of administering therapeutic agents |
| US8143236B2 (en) * | 2005-12-13 | 2012-03-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Chemoprotective methods |
| US8216582B2 (en) * | 2006-06-23 | 2012-07-10 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| AU2008214199A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Encapsulated picoplatin |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| EP2152076A4 (en) * | 2007-05-31 | 2011-02-16 | Ascenta Therapeutics Inc | PULSATIVE DOSE OF GOSSYPOL FOR THE TREATMENT OF A DISEASE |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| PL2644594T3 (pl) * | 2007-09-28 | 2018-01-31 | Pfizer | Ukierunkowanie na komórki nowotworowe za pomocą nanocząstek |
| JP2011511071A (ja) * | 2008-02-08 | 2011-04-07 | ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 肺癌を治療するためのピコプラチンおよびアムルビシン |
-
2000
- 2000-05-18 GB GBGB0011903.2A patent/GB0011903D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-09 MY MYPI20012142A patent/MY138923A/en unknown
- 2001-05-10 US US10/276,503 patent/US20040053882A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-10 KR KR1020097006728A patent/KR20090040926A/ko active Search and Examination
- 2001-05-10 AR ARP010102214A patent/AR030281A1/es unknown
- 2001-05-10 JP JP2001583780A patent/JP2003533485A/ja active Pending
- 2001-05-10 PL PL01357721A patent/PL357721A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 MX MXPA02011247A patent/MXPA02011247A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 BR BR0110837-9A patent/BR0110837A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 KR KR1020027015404A patent/KR20030014228A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 EE EEP200200648A patent/EE05261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 SK SK1639-2002A patent/SK16392002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 EP EP01925764A patent/EP1283712A1/en not_active Ceased
- 2001-05-10 AU AU2001252442A patent/AU2001252442B8/en not_active Ceased
- 2001-05-10 NZ NZ521632A patent/NZ521632A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CN CNA200810110276XA patent/CN101310719A/zh active Pending
- 2001-05-10 HU HU0302130A patent/HUP0302130A3/hu unknown
- 2001-05-10 AU AU5244201A patent/AU5244201A/xx active Pending
- 2001-05-10 CN CNB01809337XA patent/CN100411628C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 CN CNA2007101119747A patent/CN101084886A/zh active Pending
- 2001-05-10 CZ CZ20023766A patent/CZ20023766A3/cs unknown
- 2001-05-10 IL IL15195901A patent/IL151959A0/xx unknown
- 2001-05-10 WO PCT/GB2001/002060 patent/WO2001087313A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-10 EP EP04078357A patent/EP1530969A1/en not_active Ceased
- 2001-05-10 CA CA002410067A patent/CA2410067A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-21 TW TW095125500A patent/TW200637565A/zh unknown
- 2001-10-05 UA UA20021210043A patent/UA81098C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-27 IS IS6571A patent/IS6571A/is unknown
- 2002-11-14 ZA ZA200209279A patent/ZA200209279B/en unknown
- 2002-11-15 BG BG107281A patent/BG66113B1/bg unknown
- 2002-11-15 NO NO20025502A patent/NO332079B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-05 HK HK03101630.1A patent/HK1049446A1/zh unknown
-
2006
- 2006-03-09 AU AU2006201008A patent/AU2006201008C1/en not_active Ceased
- 2006-06-22 RU RU2006122350/15A patent/RU2429838C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-04 RU RU2010117635/15A patent/RU2587013C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-26 JP JP2011283923A patent/JP2012062329A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2429838C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| AU2001252442A1 (en) | Combination chemotherapy | |
| US20060293323A1 (en) | Therapeutic Combinations of erb B Kinase Inhibitors and Antineoplastic Therapies | |
| CA2342981A1 (en) | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin | |
| JP2003533485A5 (uk) | ||
| BG107843A (bg) | Ефективно антитуморно лечение | |
| JP2009536956A (ja) | 抗癌治療法 | |
| EP1206256B1 (en) | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound | |
| MXPA04006822A (es) | Combinaciones que comprenden epotilonas y anti-metabolitos. | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| JP2004517821A (ja) | 癌治療のためのカンプトセシン及びスチルベン誘導体からなる組合せ | |
| Galligioni et al. | Cisplatin and 5-fluorouracil combination chemotherapy in advanced and/or metastatic colorectal carcinoma: a phase II study | |
| TWI307628B (en) | Use of zd0473 in combination with a non-platinum based anti-cancer agent | |
| JP2006527753A (ja) | 結腸直腸癌などの治療のための、血管損傷効果を有する、５−ｆｕ、ｃｐｔ−１１または５−ｆｕおよびｃｐｔ−１１と組み合わせたｚｄ６１２６を含んでなる組成物 | |
| Lee et al. | 415 POSTER Dosing strategies for MLN8054, a selective Aurora A kinase inhibitor, based on pharmacokinetic modeling and simulations |