JP2003533485A - 併用化学療法 - Google Patents
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Abstract
Description
プラチナベースの抗癌剤と共同して含むキット、ならびに立体障害性プラチナ配
位化合物および非プラチナベースの抗癌剤ならびに薬学的に受容可能なキャリア
または希釈剤を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、それとともに罹患し
たヒトにおける腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、この方法は、有効に腫
瘍細胞増殖を阻害する量の本発明のこのような治療的併用生成物、または有効に
腫瘍細胞増殖を阻害する量の本発明の薬学的組成物を、このようなヒトに投与す
る工程を包含する。本発明はまた、それとともに罹患したヒトにおける腫瘍細胞
の増殖の阻害についての薬剤の製造について、非プラチナベースの抗癌剤と組み
合わせた立体障害性プラチナ配位化合物の使用に関する。
種々のヒト固形悪性腫瘍の処置における化学療法剤として使用されており、そし
て非常に広いスペクトルの活性を有する。シスプラチンの抗腫瘍活性は、難治性
の精巣奇形腫および卵巣癌のような腫瘍において報告されたが、重篤な副作用(
例えば、腎臓損傷ならびに吐き気および嘔吐)の発生率が、最初は受容不可能で
あった。これらの副作用は、ある程度は緩和されているが(例えば、等張生理食
塩水での水分過剰を用いた腎毒性、5−ヒドロキシトリプタミン3型(5−HT3 )アンタゴニストの出現による吐き気および嘔吐)、より受容可能な毒性プロ
フィールを有するプラチナアナログを開発するための主要な合成推進力が存在し
ている。より最近、カルボプラチン(シス−ジアンミン−1,1−シクロブタン
ジカルボキシレートプラチナ(II))のようなプラチナアナログは、種々のヒ
ト固形悪性腫瘍の処置における化学療法剤としての効能を示した。カルボプラチ
ンは、シスプラチンよりも神経毒性および腎毒性が低いが、なお腎毒性を示し、
そしてまた、シスプラチンよりも骨髄毒性が有意である。
)が、ヒトにおける化学療法剤として広範に使用されているが、あらゆる患者に
おいて、またはあらゆる型の固形腫瘍に対して治療的に有効ではない。さらに、
シスプラチンに対する腫瘍の耐性または抵抗性は、首尾良い処置に対して重大な
妨害を示す。このような抵抗性は、しばしば、内因性(すなわち、処置の開始に
存在する)または後天性(すなわち、化学療法のクールの間に生じる)のいずれ
かとして考えられる。シスプラチンに対して内因性の抵抗性を示す腫瘍の代表は
、結腸直腸癌および非小細胞肺癌であるが、一方、後天性の抵抗性は、しばしば
、卵巣癌または小細胞肺癌を有する患者において観察される。
要な目標は、薬物抵抗性を克服することであった。アンミンリガンドがジアミノ
シクロヘキサン(diaminoclycohexane)(DACH)基によ
って置換された因子が、シスプラチン抵抗性細胞株に対して活性であったという
観察は、このような因子の範囲の開発を導いた。これらの中でも、オキサリプラ
チンが、単一の因子としておよび5−フルオロウラシル(5−FU)と併用して
の両方で、進行した結腸直腸癌において活性を示した。しかし、オキサリプラチ
ンは、顔面感覚障害(これは、冷気への曝露によって引き起こされ得る)を含む
奇異な型の神経毒性を産生する。末梢感覚ニューロン障害もまた、生じ得る。こ
のような神経毒性にもかかわらず、薬物は、有意な腎毒性を引き起こさず、そし
てオキサリプラチンは、進行性の結腸直腸癌の処置における進歩を示す。
つかの進歩にもかかわらず、プラチナ抗癌剤の分野は、臨床的に重要な癌の範囲
において抗腫瘍活性を実証し得る因子を欠如し、一方また、受容可能な毒性プロ
フィールを有する。さらに、癌患者における最新の化学療法レジメンの結果は、
現在不十分である。シスプラチンへの抵抗性を克服するための多くの異なるアプ
ローチが研究されており、そしてプラチナ関連毒性の予防がまた、相当興味深い
。
子を用いて頻繁に与えられる。例えば、大半のSCLC患者について、シスプラ
チンおよびエトポシドが、併用化学療法についての最初の選択である。カルボプ
ラチンは、効能の喪失を伴わずに、シスプラチンについて置換され得る。限定期
の疾患において、標準的な化学療法への照射の付加は、生存において少しの改良
をもたらすが、一方、拡張期の疾患において、放射線療法は、生存を改良しない
が、非常に重要な待期的役割は果たす。目的のさらなる併用は、シスプラチンお
よびパクリタキセルであり、これは、進行した卵巣癌の処置において使用される
。
癌剤の受容不可能な毒性プロフィール、ならびに他の難事(例えば、スケジュー
リング問題および流体水和についての必要性)が、多くのこのような併用をなお
不十分にする。従って、既知の化学療法の併用の腫瘍細胞増殖阻害活性の効能の
増大についての必要性が存在し、この化学療法は、プラチナ複合体を含み、そし
て/またはより低い投薬量の化学療法剤の使用についての手段を提供して、患者
に対する潜在的または不利な毒性副作用を減少する。望ましいけれども、相乗作
用は、癌の処置に対する併用アプローチにおいてしばしば観察されない。本発明
の治療的併用生成物、薬学的組成物、使用および方法は、このような必要性を満
たす。
チナ(II)(以下、ZD0473)は、シスプラチンに対する後天性または新
規の抵抗性を克服するように開発された、新規の立体障害性プラチナ複合体であ
る。ZD0473は、米国特許第5,665,771号に記載され、ここで、以
下が述べられている:「本発明の複合体は、単独、または別の化学療法剤(例え
ば、シスプラチン)と併用して、単回処置もしくは処置のクールとして、または
他の製薬との併用治療の一部としてのいずれかで投与されて、副作用を克服もし
くは減少し得るか、またはバイオアベイラビリティーを改善し得るか、あるいは
他の治療(例えば、放射線処置)と併用して投与され得る。」米国特許第5,6
65,771号においては、どこにも、他の処置とのそこでの本発明の任意の複
合体の使用が、驚く程有益な効果を生じると述べられていない。
月のアトランタでの第35回の例年のアメリカ臨床腫瘍学会の会合で述べられ、
これは、ZD0473の用量制限性毒性は、腎臓または神経毒性の徴候を伴わず
に、骨髄抑制であったことを示した。
が、回復は、かなり急速であり、そして大いにあらかじめ処置されていない患者
は、3週間隔で処置され得る。蓄積貧血および血小板減少症は、調査されている
。末梢神経毒性、聴器毒性または腎臓毒性の臨床的に関連した徴候は、存在しな
かった。聴器毒性は、特にシスプラチンを用いた場合において、通常変更できな
いような問題をはらみ得る。フェーズII研究についての推奨用量およびスケジ
ュールは、最初は、3週間おきに120mg/m2であった。骨髄幹細胞を損傷
する細胞傷害性因子で、大いにあらかじめ処置された患者は、用量の減少を必要
とし得、そして3週間おきに、薬物に耐えることが可能ではないかもしれない。
しかし、例えば、150mg/m2(現在の推奨用量)以上の、より高い用量に
耐える患者が存在する。抗腫瘍活性の徴候は、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、
中皮腫、頭部および頸部癌、乳癌ならびに卵巣癌を含む種々の悪性腫瘍を有する
患者において観察されている。ZD0473は、患者に安全に与えられ得る薬物
の最大レベルを決定するために、この薬物が、ヒトの体によってどのように処理
されるかを試験するために、そして用量制限性毒性の性質を決定するために研究
されている。
ースの抗癌剤と併用して使用される特定の化合物ZD0473が、ZD0473
、または単独で使用される非プラチナベースの抗癌剤よりも有意により良い抗癌
(抗細胞増殖)効果を産生しことを現在見出した。この特定の化合物ZD047
3の定義に含まれるものはまた、インビボで活性なZD0473種を産生するプ
ロドラッグ(例えば、ZD0473のPt(IV)トリ−ヒドロキシプロドラッ
グ、モノ−クロロプロドラッグ、モノ−アンミンプロドラッグ)であることが理
解されるべきである。本発明の好ましい実施形態は、立体障害性プラチナ配位化
合物である(SP−4−3)−(シス−アンミンジクロロ−[2−メチルピリジ
ン]プラチナ(II)に関する。本発明者らは、これを、米国特許第5,665
,771号に記載されるように、ZD0473の2−メチルピリジンリガンドが
、別の立体障害性置換アミンに代わるZD0473(および類似の立体障害性プ
ラチナ(Pt(II)およびPt(IV))複合体と考える。本明細書によって
参考として援用される米国特許第5,665,771号の関連定義および実施例
は、高度に所望の活性および副作用プロフィールを有し、この副作用プロフィー
ルは、現在のプラチナ−細胞傷害性併用レジメンにおいて欠如しており、非プラ
チナベールの抗癌剤と併用した使用について、特に適切にする。併用使用に特に
有益なものは、有意な神経毒性および腎毒性の欠如を伴う有利な骨髄抑制プロフ
ィールのZD0473の併用である。
プラチナベースの化学療法剤と併用して投与される場合に、治療的利益が存在し
、それによって、別々での各々の成分の使用と比較して、腫瘍細胞増殖阻害活性
を潜在的に増大することが見出されている。このような利益が、別々での各々の
成分の使用と比較して、このような立体障害性プラチナ配位化合物および/また
は他の非プラチナベースの抗癌剤のより低い用量についての必要性をもたらし得
ることが現在また見出されている。特定の場合において、より高い用量の各々の
成分または両方の成分は、例えば、併用が、正常(非腫瘍)細胞に対して防御効
果を与える場合に送達され得、それによって、より高い用量が耐えられるように
する。ZD0473の特に好ましい毒性プロフィール(好ましい神経毒性および
腎毒性を含む)は、他の非プラチナベースの抗癌剤を用いて有益に使用されるこ
とを可能にし、これは、自身の毒性プロフィール(例えば、タキソール用量は、
タキソールの自身の神経毒性によって、より早期のプラチナ因子と併用して制限
され得る)のために、他の点では、その併用の可能性において制限され得る。本
発明の利益は、適切なインビトロ実験、または改善されたインビボ性能(例えば
、単一治療またはより早期のプラチナ因子を用いた併用と比較した、改善された
毒性または血小板節約効果の徴候のような)によって実証され得る。
ラチン)は、固形腫瘍(例えば、肺癌、卵巣癌および精巣癌)の処置において広
範に使用される。多くのこれらの腫瘍は、最初はプラチナベースの治療に応答す
るが、大半の場合、腫瘍は抵抗性になり、そして疾患は再発する。ZD0473
は、プラチナ薬物に対するこの抵抗性の克服を目標とされ、それによって、拡張
したスペクトルの抗癌活性を提供する。ヒト腫瘍異種移植片におけるインビボ研
究は、シスプラチンの活性と少なくとも比較可能であり、そしていくつかの場合
においてはシスプラチンの活性よりも優れたZD0473活性を示した。活性は
、シスプラチン処置が進行する場合でさえも、シスプラチン抵抗性のCH1卵巣
腫瘍異種移植片に対して保持された。マウスの腫瘍に対して、活性は、薬物が経
口投与された場合に保持され、そしていくつかの活性は、後天性のシスプラチン
耐性のADJ/PC6cisR腫瘍に対して見られ、この腫瘍は、他のプラチナ
因子に対して完全に抵抗性である。
およびシスプラチンに対する後天性抵抗性を有する対応する細胞株においてイン
ビトロで研究されており、そして種々のメカニズムに起因するプラチナ抵抗性を
克服する能力を示した。さらに、活性の良好な保持が、比較的高いレベルのグル
タチオンまたはメタロチオネインのいずれかを有するように操作された細胞株に
おいて観察された。興味深いことに、グルタチオンによる不活性化に対する感受
性の減少に加えて、ZD0473はまた、41McisR卵巣株における抵抗性
を克服する能力を示し、この株において、シスプラチンに対する抵抗性は、取り
込みの減少に起因する。ZD0473とDNAとの間の相互作用の性質の研究は
、DNA付加物形成の配列特異性および独特のZD0473結合部位の存在にお
ける差異を実証した。
ZD0473)が、他の非プラチナベースの化学療法剤と併用して投与されて、
腫瘍および細胞株において、治療的に有益な腫瘍細胞増殖阻害活性を産生し得る
ことであり、この腫瘍および細胞株は、他のプラチナベースの(非立体障害性)
配位化合物に対して抵抗性であり、そしてこの化合物に対する感受性を欠如する
。従って、非効果的であり得るプラチナベースの配位化合物を含む併用治療は、
現在、立体障害性プラチナ配位化合物(例えば、ZD0473)を用いて可能で
ある。従って、プラチナベースの配位化合物を含む併用治療から利益を得ないよ
うであると以前にみなされ得る患者の二次路線の(second−line)処
置は、現在、立体障害性プラチナ配位化合物(例えば、ZD0473)を用いて
、併用治療において処置され得る。
性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を含む治療的併用生成物
を提供する。好ましくは、この併用の成分は、両方の因子を、インビボで同時に
送達するように、同時および/または別々に投与される(すなわち、共存曝露)
。当業者は、標準的な技術を用いて、この成分がインビボで同時に存在するか否
かを容易に確認し得る。
プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を含むキットが提供される
。
スの抗癌剤;ならびに c)上記の第一および第二の投薬形態の含有についての容器手段。
態における立体障害性プラチナ配位化合物; b)薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと一緒の、第二の単位の投薬形
態における、本明細書中で言及される非プラチナベースの抗癌剤;ならびに c)上記の第一および第二の投薬形態の含有についての容器手段。
プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤(プラチナ抗腫瘍因子)を
、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共同して含む薬学的組成物が提供
される。
プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を、薬剤としての使用につ
いて、そしてさらに、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法における使用
について含む併用生成物が提供される。
さらに、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法における使用について、本
明細書中で規定されるような薬学的組成物が提供される。本発明のさらなる局面
に従って、ここで、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用
についての薬剤の製造において、本明細書中で規定されるような非プラチナベー
スの抗癌剤と併用した立体障害性プラチナ配位化合物の使用が提供される。
効果の産生における使用についての薬剤の製造において、本明細書中で規定され
るような治療的併用生成物または薬学的組成物の使用が提供される。本発明のさ
らなる局面に従って、ここで、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に
ついての方法が提供され、この方法は、本明細書中で規定されるような非プラチ
ナベースの抗癌剤と併用した立体障害性プラチナ配位化合物の投与を含む。
効果の産生についての方法が提供され、この方法は、本明細書中で規定されるよ
うな治療的併用生成物または薬学的組成物の投与を含む。
は、ZD0473である。
温血動物(例えば、ヒト)に、本明細書中で規定されるような、必要に応じて、
薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと一緒の有効量のZD0473の投与
、および有効量の非プラチナベースの抗癌剤の同時投与、連続投与または別々の
投与を含む併用処置が提供される。
上記の処置の成分の各々、すなわち、本明細書中で言及されるZD0473およ
び好ましい非プラチナベースの抗癌剤の各々の効果の付加に少なくとも等しいこ
とが期待される。このような付加は、併用の両方の因子が、同じ腫瘍細胞および
/または細胞周期の同じ段階を標的し得る場合に、驚くほど有益である。
上記の処置の成分の各々、すなわち、本明細書中で言及されるZD0473およ
び好ましい非プラチナベースの抗癌剤の各々の効果の付加を超えることが期待さ
れる。このような相乗作用は、MTDレベルが、個々に各々の因子についてのレ
ベル未満である場合に、驚くほど有益である。このような利益は、正常細胞が、
腫瘍細胞よりも良く、いずれかの成分または両方の成分のより高い用量に耐え得
る(すなわち、より大きな拮抗作用を示し得る)場合に、観察され得る。
、あるいは本発明の併用処置に加えて、手術および/または電離放射線処置を含
み得る。手術は、本明細書中に記載される併用処置の投与の前、間または後に、
部分的または完全な腫瘍切除の段階を含み得る。
NSCLC)、中皮腫、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、
膵臓癌、頭部および頸部癌、ならびに肝臓癌のような)、カポージ肉腫、リンパ
腫(NHL)、白血病ならびに他の細胞増殖性障害(例えば、乾癬、関節炎およ
び線維症(例えば、肺の)のような)を含む広範な種々の疾患状態の予防および
処置に有用であることが期待される。特に、本発明のこのような併用処置は、例
えば、これらに限定されないが、胃腸/胃、結腸、直腸、乳房、前立腺、肺、精
巣、皮膚、骨肉腫(bone&sarcoma)、および腎臓の原発性および再
発性の固形腫瘍の増殖を有利に遅延することが期待される。
はβ線であり得る。電離放射線の投薬量は、臨床放射線療法における使用につい
て公知の投薬量である。使用される放射線療法としては、例えば、γ線、X線の
使用、および/または放射性同位体由来の放射線の指向性送達が挙げられる。D
NA損傷因子の他の形態(例えば、マイクロ波およびUV照射)はまた、本発明
に含まれる。これらの因子のすべては、DNA、DNAの前駆体、DNAの複製
および修復、ならびに染色体の集合および維持に対する広範な損傷をもたらす見
込みが最もある。例えば、X線は、毎日1.8〜2.0Gyの用量において、1
週間に5日、5〜6週間投薬され得る。通常、合計の細分用量は、45〜60G
yの範囲にある。1回のより大きな用量(例えば、5〜10Gy)は、放射線療
法のクールの一部として投与され得る。1回の用量は、手術時に投与され得る。
超細分化放射線療法が使用され得、これによって、少用量のX線が、期間にわた
って定期的に(例えば、多くの日にわたって1時間当たり0.1Gy)投与され
る。放射性同位体についての投薬範囲は、広範に変化し、そしてその同位体の半
減期、放射される放射線の強度および型、ならびに細胞による取り込みに依存す
る。
71号(この化合物およびその調製は、本明細書中で参考として援用される)に
記載され、そして包含される、任意の腫瘍細胞増殖を阻害する立体障害性プラチ
ナ配位化合物が意味される。好ましい立体障害性プラチナ配位化合物は、ZD0
473である。
抗癌活性および/または抗細胞増殖活性を有する化合物を意味し、特に、以下の
クラスから選択される化合物または薬物を意味する: 1.カンプトテシンアナログクラスの化合物、すなわち、カンプトテシンに構
造的に関連し、そしてトポイソメラーゼIを阻害する、任意の腫瘍細胞増殖を阻
害する化合物;または、トポイソメラーゼIIを阻害するポドフィロトキシンア
ナログクラスの化合物;あるいは、トポイソメラーゼIおよびIIの両方のイン
ヒビターである、カンプトテシンアナログクラスの化合物。カンプトテシンアナ
ログクラスの適切な化合物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない
:純粋なトポイソメラーゼIインヒビター(例えば、トポテカン、イリノテカン
、9−アミノカンプトテシン、ルビテカン(Rubitecan)およびエキサ
テカン(DX−8951f);混合されたトポイソメラーゼIおよびトポイソメ
ラーゼIIインヒビター(例えば、XR−5000およびXR−11576;そ
して、純粋なトポイソメラーゼIIインヒビターであるポドフィロトキシンアナ
ログクラスの適切な化合物としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる
がこれらに限定されない。このような化合物としては、また、WO 93/09
782、およびそこに引用される参考文献(これらは、本明細書によって、本明
細書中で参考として援用される)に権利を主張されるかまたは記載される、任意
の腫瘍細胞増殖を阻害するカンプトテシンアナログが挙げられるがこれらに限定
されない。トポテカン(その薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を含
む)の調製、ならびに経口的および非経口的な薬学的組成物(トポテカンおよび
不活性な薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む)の調製は、米国特許
第5,004,758号および欧州特許出願公開番号EP 0,321,122
号において広範に記載される。
ドセタキセル)。
ビター(例えば、イレッサ(ZD1839)のようなクラスIチロシンキナーゼ
インヒビター))、ならびに増殖因子機能のインヒビター(このような増殖因子
としては、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が挙げられ、そし
てこのようなインヒビターとしては、増殖因子抗体、増殖因子レセプター抗体、
およびセリン/スレオニンキナーゼインヒビターが挙げられる)。また、細胞周
期キナーゼ(例えば、CDK−2、CDK−4およびCDK−6)のインヒビタ
ーも含まれる。
ル酸シンターゼインヒビター(例えば、トムデックス(Tomudex)もしく
はZD9331、またはLY231514(MTA、pemetrexed)も
しくはゲムシタビン)、あるいは、葉酸拮抗剤(例えば、メトトレキサート)。
(ナベルビン)、ビンクリスチン、ビンブラスチンまたはビンデシン。
、WO 97/32856、WO 98/13354、WO 00/21955
およびWO 00/47212に記載されるような抗脈管形成化合物。
ミド(Ifophamide)またはニトロソ尿素類(例えば、カルムスチンも
しくはロムスチン))。
、エピリビシン、イダルビシンまたはドキシル。
))。
トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)
、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、プロゲストゲン(例えば、酢
酸メゲストロール)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、
レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エキ
セメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニル
タミド(nilutamide)、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHR
Hアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド(l
uprolide))、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼのインヒビ
ター(例えば、フィナステリド)、ならびに抗侵襲剤(例えば、マリマスタット
(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウ
ロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子のレセプター機能のインヒビター)。
ば、BBR3464またはオキサリプラチン)がまた、ZD0473とともに使
用され得ることが認識される。
、そして/または上記で列挙された参考文献に記載される技術を含む従来技術に
よって調製され得る。上記の非プラチナベースの抗癌剤の他の処方(例えば、ポ
リグルタメートポリマー(付着した細胞傷害性因子を有する生分解性ポリマー)
、およびリポソーム処方)がまた含まれる。
および8の抗癌剤、特に、クラス2、3、5および8の抗癌剤である。
ましい抗癌剤は、タキソール、トポテカン、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシ
ルおよび5−FUである。
体障害性プラチナ配位化合物であるZD0473、ならびにタキソールまたはト
ポテカンまたはゲムシタビンまたはナベルビンまたはドキシルまたは5−FUか
ら選択される非プラチナベースの抗癌剤である。ZD0473およびタキソテー
ルがまた好ましい。
およびタキソールおよびイレッサまたはゲムシタビン;あるいはZD0473お
よびアントラサイクリンおよびホルモン剤)が提供され、これにおいて、異なる
様式の作用を有する因子が利用される。
473およびタキソール、その後の例えば、ZD0473およびゲムシタビン)
が提供され、これにおいて、異なる第二の因子(異なる様式の作用を有する)が
、より後に使用される。連続的な三つ組の併用は、併用の因子の毒性プロフィー
ルが許容される場合、可能であり得る。用語「抗癌効果」は、腫瘍細胞の増殖の
阻害、および/または腫瘍細胞の細胞傷害性殺傷を含み、この細胞は、本発明の
併用生成物、組成物および処置に感受性である。
増殖の阻害を意味し、この細胞は、本発明の方法に感受性である。本発明の処置
の使用および方法の抗腫瘍効果としては、以下が挙げられるがこれらに限定され
ない:腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の収縮、処置の休止
に対する腫瘍の再増殖の時間の増大、疾患進行の遅延。本発明の処置の使用およ
び方法が、癌(固形腫瘍を含む)についての処置を必要とする温血動物(例えば
、ヒト)に投与される場合に、上記の処置の使用および方法が、例えば、1つ以
上の以下によって測定されるように、効果を産生することが期待される:抗腫瘍
効果の程度、応答速度、疾患進行の時間、および生存速度。
腫瘍の大きさの減少を導く。最も好ましくは、このような処置は、腫瘍の完全な
退縮を導く。本発明は、例えば、年輩患者、小児患者、あるいは腎臓または肝臓
障害の患者において使用され得る。
び「有効量」によって、治療のクールが意味され、これは、それとともに罹患し
たヒトにおいて、このような治療に感受性の腫瘍細胞の増殖の阻害をもたらす。
好ましくは、このような治療のクールは、このような化合物が、唯一の化学療法
剤として投与される場合に必要とされるより低い用量の立体障害性プラチナ配位
化合物、および/または非プラチナベースの抗癌剤の投与をもたらす。好ましく
は、このような治療のクールは、このような化合物が、唯一の化学療法剤として
投与される場合と比較すれば、非プラチナベースの抗癌剤、および/または立体
障害性プラチナ配位化合物の、腫瘍細胞増殖阻害効力の増大をもたらす。特に好
ましいものは、古典的な相乗作用効果であり、これにおいて、両方の成分の組み
合わされた効果は、両方の成分の一緒の投薬から予想される効果よりも大きい/
優れている(すなわち、累積効果よりも大きい)。実際の好ましい治療クールは
、とりわけ、化合物の投与の様式、利用されている化合物の特定の処方、投与の
様式、処置されている特定の腫瘍細胞、および処置されている特定の宿主に従っ
て変化することが認識される。所定の一連の状態についての最適な治療クールは
、治療決定試験の従来のクールを用いて、そして本明細書中で述べられる情報を
考慮して、当業者によって確認され得る。
配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤の両方、ならびに薬学的に受容可能
なキャリアまたは希釈剤を含む。本発明の組成物において利用されるべき適切な
薬学的に受容可能なキャリアおよび希釈剤は、薬学的組成物への化合物の処方の
分野における当業者に周知である。本発明の薬学的組成物は、非経口投与または
経口投与に適切な形態にある。このような組成物は、静脈内注入または静脈内注
射について、薬学的に受容可能なキャリア(例えば、生理食塩水)を用いて、当
業者に周知の非常に多くの方法において処方され得る。好ましくは、このような
薬学的組成物は、従来技術によって調製される、単位投薬形態における2つの活
性成分の凍結乾燥混合物の形態にあり、これは、投与時に、水または他の適切な
注入液体を用いて再構成され得る。
多くの因子(例えば、所望の投薬および利用されている薬学的に受容可能なキャ
リア)に依存して、かなり広範に変化し得ることが認識される。投与について、
本発明の薬学的組成物および他の局面において、立体障害性プラチナ配位化合物
と非プラチナベースの抗癌剤の投与用量の比は、通常、重量で10:1〜1:1
000の範囲にある。好ましくは、本発明の併用生成物および薬学的組成物は、
単位投薬形態当たり、50mg〜600mgの立体障害性プラチナ配位化合物を
含み、そして単位投薬形態当たり、5mg〜5,000mgの非プラチナベース
の抗癌剤を含む。マンニトールおよび/または塩化ナトリウムは、好ましくは、
従来の量において含められ得る。注入可能物質または注入薬物の併用の生理学的
pHは、薬学的処方分野において公知のように、緩衝剤の包含によって確立され
る。
またはカプセル(適切なように腸溶性コーティングされた)として、例えば、粉
末または溶液として)、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内ま
たは注入を含む)(例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳剤として)、局所投与(
例えば、軟膏またはクリームとして)、直腸投与(例えば、坐剤として)に適切
な形態であり得るか、あるいは、投与の経路は、腫瘍への直接注入、または局所
(regional)送達、もしくは局所(local)送達によるものであり
得る。本発明の他の実施形態において、併用処置のZD0473は、内視鏡的送
達、気管内送達、損傷内送達、経皮送達、静脈内送達、皮下送達、腹腔内送達ま
たは腫瘍内送達され得る。一般に、本明細書中に記載される組成物は、従来の賦
形剤を用いて、従来の様式において調製され得る。本発明の組成物は、単位投薬
形態において、有利に示される。
用量の大きさは、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重篤
度に依存して、必然的に変化する。従って、最適の投薬は、任意の特定の患者を
処置している専門家によって決定され得る。例えば、毒性を減少するために、併
用処置の成分の特定の用量の減少が、必要または所望であり得る。本明細書中で
使用されるように、用語「投与する」または「投与される」によって、非経口投
与および/または経口投与が含まれる。「非経口」によって、静脈内投与、皮下
投与、筋肉内投与または腹腔内投与または注入投与が意味される。投与の実際の
好ましい方法および順序が、とりわけ、利用されている特定の処方、処置されて
いる特定の腫瘍細胞、および処置されている特定の宿主に従って変化することが
理解される。所定の一連の状態についての投与の最適な方法および順序は、従来
技術を用いて、そして本明細書中で述べられる情報を考慮して、当業者によって
確認され得る。
同じ様式で投与され得る。より具体的には、遅い静脈内注入が、ZD0473に
ついての選択の通常の方法である。ZD0473を用いる場合の利尿の促進につ
いて、デキストロース/生理食塩水溶液へのマンニトールの取り込みが、好まし
いキャリアである。このプロトコルはまた、デキストロース/生理食塩水溶液の
投与による患者のあらかじめの水和を含み得る。本発明の方法において、立体障
害性プラチナ配位化合物の用量スケジュールは、処置クール当たり、1平方メー
トル当たり約25〜約500mg(mg/m2)の体表面積に基づき得、例えば
、ヒトにおいて、およそ0.4〜10mg/kgである。ZD0473を利用す
る本発明の方法について、ZD0473の好ましい投薬は、1〜5の連続した日
の処置クールの終わりの、約30〜約250mg/m2のZD0473の単回用
量である。立体障害性プラチナ配位化合物の注入は、一週間に1〜2回与えられ
得、そしてこの毎週の処置は、副作用が禁忌を提供しなければ、数回繰り返され
得る。単位投薬形態(例えば、錠剤またはカプセル)は、通常、例えば、50〜
600mgの活性成分を含む。ZD0473の細分用量の使用(例えば、1日に
150mg/m2よりはむしろ、1日当たり30mg/m2を5日にわたって)
は、例えば、毎日の放射線処置とともに、有効に利用され得る。他の従来の実行
は、投与、例えば、支持併用治療(GCSF/EPO)とともに利用され得る。
非プラチナベースの抗癌剤は、以下の実施例によって例示(限定されない)され
るように、既知の投与経路および投薬に従って投薬され得る。
経口投与について、一般的に利用される治療クールは、約1〜約5の連続した日
について、1日当たり、約0.1〜約300.0mg/m2の体表面積であり、
より好ましくは、約1〜5の連続した日について、1日当たり、約0.1〜約1
00mg/m2の体表面積である。最も好ましくは、トポテカンについて利用さ
れる治療クールは、約1〜5の連続した日について、1日当たり、約1.0〜約
2.0mg/m2の体表面積である。好ましくは、治療クールは、最初の投薬ス
ケジュールおよび患者の正常組織の回復に依存して、約7日〜約28日の間隔(
治療の最初の日から)で、少なくとも1回繰り返される。最も好ましくは、治療
クールは、腫瘍応答に基づいて繰り返され続ける。
例えば、30分)または延長された(例えば、24時間)静脈内注入による。よ
り好ましくは、カンプトテシンアナログクラスの化合物は、30分の静脈内注入
によって投与される。トポテカンを用いた好ましい非経口治療のクールは、以前
に処置されないか、または少しだけあらかじめ処置された患者において、1〜5
の連続した日について、短い静脈内注入によって投与される、1日当たり1.5
mg/m2の体表面積の最初の治療クールである。大いにあらかじめ処置された
患者について、1日当たり1.0mg/m2の体表面積のトポテカン治療の最初
のクールは、1〜5の連続した日について、短い静脈内注入によって投与される
。患者が、最初のクールの薬物関連効果から十分に回復した場合、最初の用量と
1日当たり少なくとも同じ用量のさらなる治療クールが、1〜5の連続した日に
ついて、短い静脈内注入によって投与されて、腫瘍応答に基づいて繰り返される
。
ついて、一般に利用される治療クールは、約1〜5の連続した日について、1日
当たり、約1.0〜約500.0mg/m2の体表面積である。より好ましくは
、トポテカンについて利用される治療クールは、約1〜5の連続した日について
、1日当たり、約1.5〜約5.0mg/m2の体表面積である。好ましくは、
治療クールは、最初の投薬スケジュールおよび患者の正常組織の回復に依存して
、約7日〜約28日の間隔(治療の最初の日から)で、少なくとも1回繰り返さ
れる。最も好ましくは、治療クールは、腫瘍応答に基づいて繰り返され続ける。
/m2の用量で、約24時間にわたる注入として投与され得る。あるいは、例え
ば、タキソールは、3週間おきに135〜225mg/m2の用量で、約3時間
にわたる注入として投与され得る。あるいは、例えば、タキソールは、多くの週
について毎週、80〜100mg/m2の用量で、約1時間にわたる注入として
投与され得る。あるいは、例えば、タキソールは、3週間おきに200mg/m2 の用量で、約1時間にわたる注入として投与され得る。あるいは、例えば、タ
キソールは、3週間おきに120〜140mg/m2の用量で、約96時間にわ
たる注入として投与され得る。
例えば、ドセタキセルは、3週間おきに55〜100mg/m2の用量で、1時
間にわたる注入として投与され得る。
る各々の治療の用量の大きさは、処置される宿主、投与経路、および処置されて
いる疾患の重篤度に依存して、必然的に変化する。従って、最適の投薬は、任意
の特定の患者を処置している専門家によって決定され得る。例えば、毒性を減少
するために、併用処置の成分の上記の用量の減少が、必要または所望であり得る
。
され得る。好ましくは、投与は、各々の成分が、それによって同時に治療的に有
効な濃度でインビボで存在するならば、同時および/または連続的である。従っ
て、例えば、個々の成分の薬物動態学および投与経路に依存して、個々の因子は
、別々に投薬され得(例えば、10〜60分の合間で)、そしてこれは、同時投
与によって達成されるプロフィールと等しいかまたは類似の、併用についてのイ
ンビボプロフィールを有効に達成し得る。
返しのサイクルの範囲において投与され得る。例えば、多くの週について、1週
間に一度;5日間にわたって、1日に1回、そして多くの週にわたって繰り返す
、または多くの週について、連続的に一日を基準として。投与は、選択される特
定の併用、および繰り返しサイクルの性質に依存して、ボーラス経口および/ま
たはiv投与を介し得、あるいは連続的なiv注入を介し得る。さらに、この併
用の各々の成分は、同じまたは異なる繰り返しサイクルを用いて投与され得る。
従って、例えば、非プラチナベースの抗癌剤は、1週間に1回投与され得るが、
一方、ZD0473は、5日間にわたって毎日投与され、次いで、このサイクル
は、多くの週にわたって繰り返される。
ンビトロ試験を用いて、本発明の併用を実証した。使用した培地の詳細および他
の実験の詳細は、Holfordら、Br.J.Cancer、1998、77
93、366〜373およびK.E.Pestellら、Molecular
Pharmacology、57:503〜511、2000(この関連する実
際の詳細は、これによって、参考として援用される)において見出され得る。
H1およびA2780;15倍の後天性シスプラチン抵抗性亜株であるA278
0cisR;およびE6ヒトパピローマウイルス遺伝子を用いて安定にトランス
フェクトされたA2780亜株であり、それによって、親株の野生型p53機能
を損なうA2780 E6。増殖阻害(スルホロダミンBアッセイを用いて)を
、ZD0473単独について決定し、そして同時、または連続的投与(その後の
洗浄)のいずれかで、24時間パクリタキセルと併用した。薬物の併用の効果を
、半数影響(median effect)分析を用いて分析した。
増殖阻害を示し、A2780についてのIC50値(μM)は、3.7であり、
A2780cisRについては15.6、A2780E6については8.6、そ
してCH1については3.3であった。従って、A2780cisRのみが、こ
れらの研究において、ZD0473に対して4.2倍の交差抵抗性であった。パ
クリタキセル単独はまた、強力な増殖阻害を与え、A2780についてのIC5 0 値(nM)は2.5であり、A2780cisRについては3.5、A278
0E6については20.8、そしてCH1については3.1であった。
併用指標(CI)値は、すべての4つの細胞株について相乗作用性であった(A
2780 CIは、0.49、0.61;A2780cisR CIは、0.5
5、0.31;A2780E6 CIは、0.41、0.54;CH1 CIは
、0.69、0.55)。
た場合、この効果は、A2780(CIは、1.0、1.6)において、さらに
/わずかに拮抗した。一方、いくつかの相乗効果が、他の3つの細胞株において
獲得された(A2780cisR CIは、0.4、0.70;A2780E6 CIは、0.51、0.91、そしてCH1 CIは、0.61、1.30)
。
間曝露される場合、相乗効果は、A2780cisR(CIは、0.37、1.
48)において観察され、他の細胞株は、弱い相乗効果/さらなる効果、または
拮抗効果を与えた(A2780E6 CIは、0.89、1.02;A2780 CIは、1.1、12.9;CH1 CIは、2.4、2.1)。
gulation、1984、22、27〜55の方法を用いて計算した。各々
の場合の第一の数は、各々のレベルでの1つの(平均)データポイントを用い、
そして第二の数は、同じデータポイントで、すべてのデータポイント(複製を含
む)を取り込む。
投与される配列が、併用される場合に増殖阻害の決定に重要であり、大半の相乗
作用は、同時、不随投与とともに観察されるが、相乗作用は、投与の順序によら
ず、(細胞株に依存して)観察され得ることを示す。類似の相乗作用性質は、他
の細胞株(例えば、SCLC)において観察され得る。
ば、マウスにおける、広範に利用される移植可能なヒト腫瘍異種移植片モデルに
おいて(例えば、シスプラチン抵抗性腫瘍を用いて)実証され得る(すなわち、
より大きな効果が、その最大限の耐性用量で個々に用いられる薬物のいずれかを
用いて達成され得る)。
臨床試験において調査されている。例えば、ゲムシタビンとの併用試験において
、ヒト癌患者に、1〜2時間の静脈内(iv)注入(1日目)に従って、適切な
用量でZD0473を与え、そして2日間(1日目および8日目)、毎日30分
の注入として、適切な用量で3週間おきにゲムシタビンを与えることが計画され
る。各々のサイクルの1日目に、ZD0473を、1〜2時間にわたって、第一
に投与し、その後、30分間中断し、その後、ゲムシタビンを30分にわたって
投与する。8日目に、患者に、1日目と同様、30分間隔を超えて、ゲムシタビ
ン治療のみを与える。第二および引き続くサイクル由来の処置は、正常な用量改
変の推奨に従う。6つの異なる用量レベルまでが研究され、そしてZD0473
およびゲムシタビンの用量が、以下のように漸増する:
分間にわたって投与し、1日目のZD0473投与の終了後に30分始める。ゲ
ムシタビンを、各々のサイクルの8日目に、再び投与する。毒性検査について評
価可能な3人の患者を得るために、用量レベル当たり少なくとも3人の患者が存
在する。1の用量制限性毒性DLTが、患者のうちの一人に遭遇する場合、コー
ホートは、毒性検査について、6人の評価可能な患者を有するために伸長されて
、MTDが達するか否かを決定する。各々の用量レベルに入る最大数の患者は、
8人である。
は、以下の通りである(CTC格付けシステムに基づく): ・発熱または感染に関連した0.5×109/L未満の絶対的好中球数(AN
C)。
ン酸トランスアミナーゼ[AST]の可逆的な一過性の上昇、あるいは最適な制
吐投薬を与えられていない患者における吐き気および嘔吐を除いた、非血液学的
毒性に関連した3〜4等級の処置。
ように、DLTを有する患者の数の関数である: 3人のうち0人 →次の用量まで上昇。
Dは、毒性用量未満の用量である;RDは、2用量未満である。
好中球数および100×109/Lを超える血小板数で回復しないか、または非
血液学的毒性が、1等級に帰着しない場合を除いては、3週間おきに繰り返す。
連続した処置の間の3週間までの遅延(すなわち、42日目)が許容される。さ
らなる処置を可能にする規準が、21の追加日の期間の終わりに満たない場合、
この患者は、撤回される。他覚的疾患進行が見られない患者(例えば、腫瘍負荷
によって2サイクルおきに評価される(例えば、CATスキャンまたはマーカー
測定))は、撤回された規準が満たされるまで、処置が持続し得る。撤回された
規準が満たされる場合を除いては、調査員が、疾患制御および一般的幸福の点で
、患者の最良の重要性にあると考える限りは、処置は持続し得る(その場その場
の決定に基づく)。
発明の利益を評価し得る。例えば、ゲムシタビンについての上記のプロトコルは
、適切な用量のタキソール(例えば、135〜175mg/m2の範囲において
)およびZD0473(例えば、100〜150mg/m2の範囲において)を
用いることによって、タキソールを用いた使用についての医者の通常の技術を用
いて適合され得る。上記のプロトコルはまた、例えば、ZD0473(1日当た
り、1〜10mg/Kg、好ましくは、1日当たり、2〜5mg/Kg、そして
より好ましくは、1日当たり、3〜4mg/Kg)ならびにイレッサ(1日当た
り、1〜20mg/Kg、好ましくは、1日当たり、3〜10mg/Kg、そし
てより好ましくは、1日当たり、5mg/Kg)を用いた使用についての医者の
通常の技術を用いて適合され得る。研究されている毒物に適切な毒性試験は、各
々の薬物単独について期待される毒性プロフィールに依存して使用される。
Claims (18)
- 【請求項1】 立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗
癌剤を、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共同して含む、薬学的組成
物。 - 【請求項2】 前記立体障害性プラチナ配位化合物が、(SP−4−3)−
(シス−アンミンジクロロ−[2−メチルピリジン]プラチナ(II)またはそ
のプロドラッグである、請求項1に記載の薬学的組成物。 - 【請求項3】 前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビ
ン、ナベルビン、ドキシル、5−FUおよびタキソテールから選択される、請求
項1または2に記載の薬学的組成物。 - 【請求項4】 立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗
癌剤を含む、キット。 - 【請求項5】 前記立体障害性プラチナ配位化合物が、(SP−4−3)−
(シス−アンミンジクロロ−[2−メチルピリジン]プラチナ(II)またはそ
のプロドラッグである、請求項4に記載のキット。 - 【請求項6】 前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビ
ン、ナベルビン、ドキシル、5−FUおよびタキソテールから選択される、請求
項4または5に記載のキット。 - 【請求項7】 立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗
癌剤を、薬剤としての使用について含む、併用生成物。 - 【請求項8】 前記立体障害性プラチナ配位化合物が、(SP−4−3)−
(シス−アンミンジクロロ−[2−メチルピリジン]プラチナ(II)またはそ
のプロドラッグである、請求項7に記載の併用生成物。 - 【請求項9】 前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビ
ン、ナベルビン、ドキシル、5−FUおよびタキソテールから選択される、請求
項7または8に記載の併用生成物。 - 【請求項10】 ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使
用についての薬剤の製造において、非プラチナベースの抗癌剤と併用した立体障
害性プラチナ配位化合物の使用。 - 【請求項11】 前記立体障害性プラチナ配位化合物が、(SP−4−3)
−(シス−アンミンジクロロ−[2−メチルピリジン]プラチナ(II)または
そのプロドラッグである、請求項10に記載の使用。 - 【請求項12】 前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタ
ビン、ナベルビン、ドキシル、5−FUおよびタキソテールから選択される、請
求項10または11に記載の使用。 - 【請求項13】 前記立体障害性プラチナ配位化合物および前記非プラチナ
ベースの抗癌剤が、インビボで同時に存在する、請求項10〜12のいずれかに
記載の使用。 - 【請求項14】 ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使
用についての薬剤の製造において、請求項7〜9のいずれかにおいて規定される
ような治療的併用生成物の使用、または請求項1〜3のいずれかにおいて規定さ
れるような薬学的組成物の使用。 - 【請求項15】 前記立体障害性プラチナ配位化合物および前記非プラチナ
ベースの抗癌剤が、インビボで同時に存在する、請求項14に記載の使用。 - 【請求項16】 ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生についての
方法であって、該方法は、非プラチナベースの抗癌剤と併用した、有効量の立体
障害性プラチナ配位化合物の該動物への投与を含む、方法。 - 【請求項17】 ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生についての
方法であって、該方法は、有効量の請求項7〜9のいずれかに規定されるような
治療的併用生成物、または有効量の請求項1〜3のいずれか規定されるような薬
学的組成物の該動物への投与を含む、方法。 - 【請求項18】 前記立体障害性プラチナ配位化合物および前記非プラチナ
ベースの抗癌剤が、インビボで同時に存在する、請求項16または17に記載の
方法。
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