JP2007537238A - 異常細胞増殖の治療のためのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(1)の化合物に関し、式中、R1からR4およびArは本明細書において定義される通りである。このような新規のピリミジン誘導体は、哺乳類における癌などの異常細胞増殖の治療に有用である。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療でのこのような化合物の使用方法およびこのような化合物を含む医薬組成物にも関する。
【化46】
【化46】
Description
本発明は、哺乳類における、癌などの異常細胞増殖の治療に有用である新規のピリミジン誘導体に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療でのこのような化合物の使用方法およびこのような化合物を含む医薬組成物にも関する。
細胞は、そのDNAの一部が腫瘍遺伝子(すなわち、活性化の際に悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子)に形質転換することで癌化する可能性があることが知られている。多くの腫瘍遺伝子が、細胞の形質転換を引き起こす能力のある異所性チロシンキナーゼであるタンパク質をエンコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現も増殖性疾患を引き起こし、時として悪性の表現型を引き起こす。
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にわたって存在し、上皮細胞増殖因子などの増殖因子のための細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび、タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内部分を有する酵素であり、このために細胞増殖に影響を及ぼす。その他の受容体チロシンキナーゼとしては、c−erB−2、c−met、tie−2、PDGFr、FGFrおよびVEGFRが挙げられる。このようなキナーゼは、乳癌および結腸癌、直腸癌または胃癌などの消化管癌、白血病および卵巣癌、気管支癌または膵臓癌などの一般的ヒト癌においてしばしば異所的に発現されることが公知である。チロシンキナーゼ活性を有する上皮増殖因子受容体(EGFR)は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭頸部、食道、婦人科および甲状腺腫瘍などの多くのヒト癌において、突然変異および/または過剰に発現することも示されてきた。
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であると認識されてきた。例えばチロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチンは、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(EGFR)を発現するヒト乳癌を移殖した胸腺欠損ヌードマウスにおける増殖を選択的に弱めるが、EGF受容体を発現しない別の癌腫の増殖への効果はない。従って、特定の受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳類における異常細胞増殖、特に癌の治療に有用である。受容体チロシンキナーゼのほかに、FAK(接着斑キナーゼ)、Ick、src、ablまたはセリン/トレオニンキナーゼ(例えば:サイクリン依存性キナーゼ)などの特定の非受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤は、哺乳類における異常細胞増殖、特に癌の治療に有用である。FAKは、タンパク質−チロシンキナーゼ2であるPTK2としても知られている。
細胞質の非受容体チロシンキナーゼであるFAKは、細胞−マトリックスシグナル伝達径路において重要な役割を果たし(Clark and Brugge
1995, Science 268: 233-239)、その異常活性化は腫瘍の潜在的転位の増加と関係があること(Owensら 1995, Cancer Research 55: 2752-2755)が説得力のある証拠により示されている。FAKは、v−Srcにより形質転換された細胞において高度にチロシンリン酸化された125kDaタンパク質として、最初に確認された。FAKはその後、接着斑に局在するチロシンキナーゼであることが発見され、その接着斑は培養細胞とそれらの下に横たわる下層との間の接着部位であり、かつチロシンリン酸化を多く受ける部位である。FAKは、インテグリンとの細胞外マトリックス(ECM)−結合に応じてリン酸化され、そして、このようにして活性化される。近年、腫瘍の侵襲性形質転換に付随して起こるFAKのmRNAレベルの増加およびFAKの発現の減衰(アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用による)は、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導することが研究で証明されている(Xuら 1996, Cell
Growth and Diff. 7: 413-418)。FAKは大概の組織型で発現されることに加えて、大概のヒト癌、特に高度に侵襲性の転移において高いレベルで発見される。
1995, Science 268: 233-239)、その異常活性化は腫瘍の潜在的転位の増加と関係があること(Owensら 1995, Cancer Research 55: 2752-2755)が説得力のある証拠により示されている。FAKは、v−Srcにより形質転換された細胞において高度にチロシンリン酸化された125kDaタンパク質として、最初に確認された。FAKはその後、接着斑に局在するチロシンキナーゼであることが発見され、その接着斑は培養細胞とそれらの下に横たわる下層との間の接着部位であり、かつチロシンリン酸化を多く受ける部位である。FAKは、インテグリンとの細胞外マトリックス(ECM)−結合に応じてリン酸化され、そして、このようにして活性化される。近年、腫瘍の侵襲性形質転換に付随して起こるFAKのmRNAレベルの増加およびFAKの発現の減衰(アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用による)は、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導することが研究で証明されている(Xuら 1996, Cell
Growth and Diff. 7: 413-418)。FAKは大概の組織型で発現されることに加えて、大概のヒト癌、特に高度に侵襲性の転移において高いレベルで発見される。
スチレン誘導体などの種々の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されてきた。5つの欧州特許公告、すなわちEP 0 566 226 A1(1993年10月20日公開)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公開)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公開)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公開)およびEP 0 520 722 A1(1992年12月30日公開)は、チロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有するとして、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。
同様に、国際特許出願国際公開番号WO92/20642号(1992年11月26日公開)は、異常細胞増殖の阻害に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として、特定のビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願国際公開番号WO96/16960号(1996年6月6日公開)、国際公開番号WO96/09294(1996年3月6日公開)、国際公開番号WO97/30034号(1997年8月21日公開)、国際公開番号WO98/02434号(1998年1月22日公開)、国際公開番号WO98/02437号(1998年1月22日公開)および国際公開番号WO98/02438号(1998年1月22日公開)も、同一目的のために有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式へテロ芳香族誘導体に言及している。さらに、下記の公報は、チロシンキナーゼ阻害剤として使用してもよいビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関連する:国際公開番号WO03/030909号、国際公開番号WO03/032997号、米国特許出願第2003/0181474号、米国特許出願第2003/0162802号、米国特許第5,863,924号、国際公開番号WO03/078404号、米国特許第4,507146号、国際公開番号WO99/41253号、国際公開番号WO01/72744号、国際公開番号WO02/48133号、米国特許出願第2002/156087号、国際公開番号WO02/102783号および国際公開番号WO03/063794号。
米国特許出願第10/734,039号(出願提出2003年12月11日、代理人整理番号PC25339A)は、キナーゼ阻害剤、より具体的にはFAKの阻害剤である、広い範囲の新規なピリミジン誘導体に関する。また、米国特許出願第10/733,215号(出願提出2003年12月11日、代理人整理番号PC25937A)は、より具体的には一部のピリミジン誘導体、すなわち、5−アミノオキシインドールを有する誘導体であり、それはチロシンキナーゼ阻害剤、より詳細にはFAK阻害剤に関する。それらの化合物は異常細胞増殖の治療に有用である。
したがって、哺乳類における癌などの異常細胞増殖の治療に有用である、特定の受容体および非受容体チロシンキナーゼのさらなる選択的阻害剤のニーズが存在する。本発明は、キナーゼ阻害剤および非受容体チロシンキナーゼFAKの阻害剤であり、かつ異常細胞増殖の治療に有用である、新規のピリミジン誘導体を提供する。
本発明は、下記式1からなる化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに関する:
式中、
Arは、
から選択され、
かつ環Bは:
からなる群から選択され、ここでmは0から2の整数であり、
Raは置換可能な任意の芳香族炭素に結合する置換基であり、ここでRaは、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8からなる群から選択され;
Rbは、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6からなる群から選択される置換基であり;
ここでnは1から3の整数であり;
各R1は、水素、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される置換基であり;ここで該R1置換基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;
各R2は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6からなる群から独立して選択される置換基であり;ここで該R2置換基、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニルR2残基は1個から3個のR12基によって置換されていてもよく;
R1およびR2は、それらが結合する原子と共に環式基、−(C3−C10)シクロアルキルまたは−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該環式基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該環式基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル残基は1個から3個のR12基によって置換されていてもよく、かつ該環式基は−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
R3は、下記からなる群から選択される置換基であり:
(a) 水素;
(b) −(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールは、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
(c) −(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2 (C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、該−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
(d) −(C1−C6)アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C1−C6)アルキルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
かつ、ここで各R3(b)から(d)置換基、残基、または部分は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−C=N−OH、−C=N−O(C1−C6 アルキル)、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR5、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される1つから3つのラジカルによって置換されていてもよく;かつ、ここで該−CONR5R6、−SO2NR5R6および−NR12CONR5R6基のR5およびR6は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基であり;ここで該(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルR4置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−CN、−NR5R6、−OR5、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで該−CONR5R8基のR5およびR8は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R5およびR6は、それぞれ、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR5またはR6置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R5およびR6は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR7R8、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR7R8、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−NHCOR12、−NR12CONR7R8および−NR12SO2R7からなる群から選択される1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル残基は、1つから3つのR7基により置換されていてもよく、かつ該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
R7は、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR7置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR12 2および−O(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり; ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR8ラジカルは、水素、ハロゲン、水酸基、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NHR9、−NR9 2、OR9、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R10、−CONH2、−CONHR10および−CONR10R11からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、−CONR10R11のR10およびR11は、それらが結合する窒素原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R9およびR10はそれぞれ−(C1−C6)アルキルであり;
R11は水素または−(C1−C6)アルキルであり;かつ、
R12は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR12置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよい。
Arは、
かつ環Bは:
Raは置換可能な任意の芳香族炭素に結合する置換基であり、ここでRaは、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8からなる群から選択され;
Rbは、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6からなる群から選択される置換基であり;
ここでnは1から3の整数であり;
各R1は、水素、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される置換基であり;ここで該R1置換基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;
各R2は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6からなる群から独立して選択される置換基であり;ここで該R2置換基、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニルR2残基は1個から3個のR12基によって置換されていてもよく;
R1およびR2は、それらが結合する原子と共に環式基、−(C3−C10)シクロアルキルまたは−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該環式基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該環式基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル残基は1個から3個のR12基によって置換されていてもよく、かつ該環式基は−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
R3は、下記からなる群から選択される置換基であり:
(a) 水素;
(b) −(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールは、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
(c) −(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2 (C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、該−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
(d) −(C1−C6)アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C1−C6)アルキルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
かつ、ここで各R3(b)から(d)置換基、残基、または部分は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−C=N−OH、−C=N−O(C1−C6 アルキル)、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR5、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される1つから3つのラジカルによって置換されていてもよく;かつ、ここで該−CONR5R6、−SO2NR5R6および−NR12CONR5R6基のR5およびR6は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基であり;ここで該(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルR4置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−CN、−NR5R6、−OR5、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで該−CONR5R8基のR5およびR8は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R5およびR6は、それぞれ、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR5またはR6置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R5およびR6は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR7R8、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR7R8、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−NHCOR12、−NR12CONR7R8および−NR12SO2R7からなる群から選択される1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル残基は、1つから3つのR7基により置換されていてもよく、かつ該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
R7は、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR7置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR12 2および−O(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり; ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR8ラジカルは、水素、ハロゲン、水酸基、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NHR9、−NR9 2、OR9、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R10、−CONH2、−CONHR10および−CONR10R11からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、−CONR10R11のR10およびR11は、それらが結合する窒素原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R9およびR10はそれぞれ−(C1−C6)アルキルであり;
R11は水素または−(C1−C6)アルキルであり;かつ、
R12は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR12置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよい。
他の実施形態において、本発明は下記式2の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに関する:
式中、
Arは、
から選択され、
かつ環Bは:
からなる群から選択され、ここでnは1から3の整数を表し;
各R1は、水素、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される置換基であり;ここで該R1置換基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;
各R2は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6からなる群から独立して選択される置換基であり;ここで該R2置換基、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニルR2残基は1個から3個のR12基によって置換されていてもよく;
R1およびR2は、それらが結合する原子と共に環式基、−(C3−C10)シクロアルキルまたは−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該環式基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該環式基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル残基は1個から3個のR12基によって置換されていてもよく、かつ該環式基は−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
R3は、下記からなる群から選択される置換基であり:
(a) 水素;
(b) −(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールは、−−S−−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
(c) −(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、該−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
(d) −(C1−C6)アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C1−C6)アルキルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
かつ、ここで各R3(b)から(d)置換基、残基または部分は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−C=N−OH、−C=N−O(C1−C6アルキル)、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−O2NR5R6、−NHCOR5、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される1つから3つのラジカルによって置換されていてもよく;かつ、ここで該−CONR5R6、−SO2NR5R6および−NR12CONR5R6基のR5およびR6は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基であり;ここで該(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルR4置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−CN、−NR5R6、−OR5、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで該−CONR5R8基のR5およびR8は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R5およびR6は、それぞれ、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR5またはR6置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R5およびR6は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR7R8、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR7R8、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−NHCOR12、−NR12CONR7R8および−NR12SO2R7からなる群から選択される1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル残基は、1つから3つのR7基により置換されていてもよく、かつ該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
R7は、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR7置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR12 2および−O(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR8ラジカルは、水素、ハロゲン、水酸基、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NHR9、−NR9 2、OR9、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R10、−CONH2、−CONHR10および−CONR10R11からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、−CONR10R11のR10およびR11は、それらが結合する窒素原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R9およびR10はそれぞれ−(C1−C6)アルキルであり;
R11は水素または−(C1−C6)アルキルであり;かつ、
R12は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR12置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよい。
Arは、
かつ環Bは:
各R1は、水素、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される置換基であり;ここで該R1置換基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;
各R2は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6からなる群から独立して選択される置換基であり;ここで該R2置換基、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニルR2残基は1個から3個のR12基によって置換されていてもよく;
R1およびR2は、それらが結合する原子と共に環式基、−(C3−C10)シクロアルキルまたは−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該環式基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該環式基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル残基は1個から3個のR12基によって置換されていてもよく、かつ該環式基は−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
R3は、下記からなる群から選択される置換基であり:
(a) 水素;
(b) −(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールは、−−S−−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
(c) −(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、該−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
(d) −(C1−C6)アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C1−C6)アルキルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
かつ、ここで各R3(b)から(d)置換基、残基または部分は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−C=N−OH、−C=N−O(C1−C6アルキル)、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−O2NR5R6、−NHCOR5、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される1つから3つのラジカルによって置換されていてもよく;かつ、ここで該−CONR5R6、−SO2NR5R6および−NR12CONR5R6基のR5およびR6は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基であり;ここで該(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルR4置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−CN、−NR5R6、−OR5、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで該−CONR5R8基のR5およびR8は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R5およびR6は、それぞれ、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR5またはR6置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R5およびR6は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR7R8、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR7R8、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−NHCOR12、−NR12CONR7R8および−NR12SO2R7からなる群から選択される1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル残基は、1つから3つのR7基により置換されていてもよく、かつ該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
R7は、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR7置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR12 2および−O(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR8ラジカルは、水素、ハロゲン、水酸基、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NHR9、−NR9 2、OR9、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R10、−CONH2、−CONHR10および−CONR10R11からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、−CONR10R11のR10およびR11は、それらが結合する窒素原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R9およびR10はそれぞれ−(C1−C6)アルキルであり;
R11は水素または−(C1−C6)アルキルであり;かつ、
R12は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR12置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよい。
本発明は同位体標識化合物も含み、それらは通常自然界に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって、1つかそれ以上の原子が置き換えられていることを除いて、式1に挙げた化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち3Hおよび炭素−14、すなわち14C、同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、例えばin vivo半減期の増大または必要な投薬量の減少などの、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらし、従って、いくつかの状況において好適である可能性がある。本発明の式1の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に換えることによって、以下のスキームおよび/または実施例および調製において開示する手順を行うことにより、通常、調製することができる。
本発明は、式1の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。前述の本発明の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、毒性のない酸付加塩、すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモエート[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩などの、薬学的に許容できるアニオンを含む塩を形成するものである。
本発明は、式1の塩基付加塩にも関する。本質的に酸性である、式1の化合物の薬学的に許容できる塩基の塩を調製するための試薬として使用できる化学塩基は、このような化合物と毒性のない塩基の塩を形成するものである。このような毒性のない塩基の塩としては、アルカリ金属カチオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばN−メチルグルカミン−(メグルミン)およびより低級のアルカノールアンモニウムおよび他の薬学的に許容できる有機アミンの塩基の塩が挙げられるが、例えば例えばこれらに限定されるものではない。
本明細書において使用される「薬学的に許容できる塩」という用語は、特に指定のない限り、本発明の化合物中に存在できる酸性または塩基性基の塩を含む。本質的に塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様の塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することが可能な酸は、毒性のない酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモエート[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩などの薬理学的に許容できるアニオンを形成するものである。アミノ基などの塩基性残基を含有する本発明の化合物は、上述の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。
本発明は、式1の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も含む。遊離アミノ基、アミド基、水酸基またはカルボキシル基を有する式1の化合物は、プロドラッグへの変換が可能である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または2つ以上の(例えば、2、3または4つの)アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式1の化合物の遊離アミノ基、水酸基またはカルボン酸基へのペプチド結合を通して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に3文字の記号で示される20種の天然アミノ酸を含み、さらに4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを含む。プロドラッグは、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を通して式1の上記置換基に共有結合する炭酸塩、カルバミン酸塩、アミドとアルキルエステルを有する化合物も含む。
本発明は、保護基を含む式1の化合物も含む。当業者は、本発明の化合物が、精製または保管に有用で、かつ患者への投与の前に除去することができる特定の保護基を有して調製することも可能であることも、十分理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)編著“Protective
Groups in Organic Chemistry”および“Protective Groups in
Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
Groups in Organic Chemistry”および“Protective Groups in
Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
本発明の化合物は、式1の化合物の全ての立体異性体(例えば、シスおよびトランス異性体)および全ての光学異性体(例えば、R体およびS体エナンチオマー)、ならびにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよびその他の混合物を包含する。
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノール型およびイミン型、ならびにケト型およびエナミン型ならびに幾何異性体およびその混合物を含む、複数の互変異性型で存在することができる。全てのこのような互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態においては、通常、1つの互変異性体が主体となる。1つの互変異性体が記載されている場合でも、本発明は、本発明の化合物の全ての互変異性体を含む。
本発明は、本発明のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することが可能な式1の化合物を指す。
本発明の化合物は、オレフィンのような二重結合を含んでいてもよい。このような結合が存在する場合、本発明の化合物はシスおよびトランス型立体配置として、ならびにその混合物として存在する。
「割り込まれる」という用語は、環内炭素原子が、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される部分により置き換えられる化合物を指す。例えば、置換基が下記のような−(C6−C10)アリールである場合、
環内炭素がへテロ原子窒素により置き換えられるように、該環は窒素へテロ原子により割り込まれるかまたは置き換えられて以下の環を形成することが可能である。本発明の化合物は、3個までのこのような置換または割り込みを含むことができる。
本発明の化合物は、以下に示すAr基を含有することができる:
この一般式で表される化合物は縮合二環系を指し、ここで環Bに隣接する芳香環が1つもしくはそれ以上の窒素原子を該環中に有している。例えば、このような構造は1つもしくはそれ以上の下記の環系を指すことができる:
「適切な置換基」とは、化学的および薬学的に許容できる官能基、すなわち、発明の化合物の生物活性を打ち消さない残基を意味することを目的とする。このような適切な置換基は、当業者によって日常的に選択されることが可能である。適切な置換基の説明のための例としては、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、水酸基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、HO−(C=O)−基、アミノ基、アルキル-およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などが挙げられるが、それらに限定するものではない。当業者は、多くの置換基がさらなる置換基により置換されることが可能であることを十分理解するであろう。適切な置換基のさらなる例としては、以上で定義されたように、R1からR12を含む式1の化合物の定義に列挙されているものが挙げられる。
基、水酸基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、HO−(C=O)−基、アミノ基、アルキル-およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などが挙げられるが、それらに限定するものではない。当業者は、多くの置換基がさらなる置換基により置換されることが可能であることを十分理解するであろう。適切な置換基のさらなる例としては、以上で定義されたように、R1からR12を含む式1の化合物の定義に列挙されているものが挙げられる。
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、本明細書において示される他の基(例えば、アルコキシ)のアルキル残基と同様に、直鎖または分枝鎖であってもよく(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、iso−ブチル、secondary−ブチルおよびtertiary−ブチル);以上で定義されたように、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルなどの、1から3個の適切な置換基により置換されていてもよい。本明細書において使用される「それぞれの該アルキル」という用語は、アルコキシ、アルケニルまたはアルキルアミノなどの群基内での任意の前記アルキル残基を指す。好ましいアルキルとしては(C1−C6)アルキル、より好ましくは(C1−C4)アルキル、そして最も好ましくはメチルおよびエチルが挙げられる。
本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または三環式炭素環(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニルおよびビシクロ[5.2.0]ノナニルなど)を指し;1つまたは2つの二重結合を含んでいてもよく、かつ、上記で定義されたようにフッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルなどの1個から3個の適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書において用いられる「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素あるいはフッ素化合物、塩素化合物、臭素化合物またはヨウ素化合物を含む。
本明細書において用いられる「アルケニル」という用語は、2から6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカルを意味し、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、iso−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどを含むがそれらに限定されるものではなく;上記で定義されたようにフッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルなどの1個から3個の適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書において用いられる「アルキニル」という用語は、1個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味するものとして本明細書において使用され、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むがそれら限定するものではなく;上記で定義されたようにフッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルなどの1個から3個の適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書において用いられる「カルボニル」または「(C=O)」(アルキルカルボニル、アルキル−(C=O)−またはアルコキシカルボニルなどの語句に使用される)という用語は、>C=O残基のアルキルまたはアミノ基(すなわち、アミド基)などの第2の残基への結合を指す。アルコキシカルボニルアミノ(すなわち、アルコキシ(C=O)−NH−)は、アルキルカルバメート基を指す。カルボニル基は本明細書において(C=O)と同等にも定義される。アルキルカルボニルアミノはアセトアミドなどの基を指す。
本明細書において用いられる「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族ラジカルを意味し;上記で定義されたように1個から3個の適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という用語は、通常、環中にO、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含む芳香族へテロ環式基を指す。該ヘテロ原子に加えて、その芳香族基は環中に4個までのN原子を有していてもよい。例えば、ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル(例えば、1,3−オキサゾリル、1,2−オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、1,2−チアゾリル、1,3−チアゾリル)、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,3−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,3,4−チアジアゾリル)、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどが挙げられ;上記で定義されたようにフッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルなどの1個から3個の適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書において用いられる「ヘテロ環」という用語は、1から9個の炭素原子ならびにN、O、S(O)nまたはNRから選択される1から4個のヘテロ原子を含む環式基を指す。このような環の例としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが挙げられる。該単環式飽和または部分飽和環系の例としては、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、チオモルホリン−イル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、1,4−オキサジン−2−イル、1,2,5−オキサチアジン−4−イルなどが挙げられ;上記で定義されたようにフッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは(C1−C6)アルキルなどの1個から3個の適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書において用いられる窒素ヘテロ原子は、N=、>Nおよび−NHを指し;ここで−N=は窒素二重結合を指し;>Nは2つの結合部を含む窒素を指し、また−Nは1つの結合を含む窒素を指す。
本明細書において用いられる実施形態は、化合物の特定の分類または別々の亜属での使用を指す。このような亜属は、R1またはR3基などの1個の特定の置換基により認識できる可能性がある。他の亜属は、例えば、R2が水素であり、かつR1が(C1−C6)アルキルである全ての化合物などのように、種々の置換基の組み合わせにより認識できる。
本発明は、式中のR3が水素である、式1の化合物を提供する。
さらに、式中のR3が以下からなる群から選択される、式1の化合物を提供するものである:−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールは、−−S−−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよい。
さらに、本発明は、式中のR3が以下からなる群から選択される式1の化合物を提供する:−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく;ここで、該−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよい。
さらに、本発明は、式中のR3が以下である式1の化合物を提供する:−(C1−C6)アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から選択される、1個から3個の残基によって置換されていてもよく、ここで該−(C1−C6)アルキルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよい。
本発明のさらなる実施形態は、式中のRaが水素、ハロゲン、水酸基、−CF3および−CNからなる群から選択される式1の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、式中のRbが水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルからなる群から選択される式1の化合物である。
さらに、本発明は式1の化合物を提供し、式中、Rcが水素、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基を独立して示し、あるいは2個のRc置換基は、それらが結合する原子と共に環式基、(C3−C10)−シクロアルキルまたは−(C2−C9)−ヘテロシクリルを形成してもよい。
以下に、本発明による化合物のリストを記載するが、本発明はそれらに限定するものではない:
5−ブロモ−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−p−トリル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−ブロモ−N4−ピリジン−2−イル−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−ブロモ−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−[2−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−[2−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−[3−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−ピリジン−2−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−[3−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−[3−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;および
5−ブロモ−N4−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン。
5−ブロモ−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−p−トリル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−ブロモ−N4−ピリジン−2−イル−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−ブロモ−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−[2−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−[2−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−[3−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−ピリジン−2−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−[3−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−[3−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;および
5−ブロモ−N4−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン。
さらに、以下からなる群から選択される化合物を提供する:
N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−p−トリル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−ピリジン−2−イル−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−N4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−[2−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[2−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−ピリジン−2−イル]−メタンスルホンアミド;
N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;および
N4−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン。
N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−p−トリル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−ピリジン−2−イル−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−N4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−[2−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[2−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−ピリジン−2−イル]−メタンスルホンアミド;
N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;および
N4−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン。
さらに、以下からなる群から選択される化合物を提供する:
6−[5−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;および
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン。
6−[5−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;および
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン。
さらに、本発明は以下からなる群から選択される化合物を提供する:
7−[5−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;および
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン。
7−[5−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;および
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン。
さらに、本発明は以下から選択される化合物も提供する:
7−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド。
7−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド。
本発明は、上記で定義した式1の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、異常細胞増殖の治療に有効な量を該哺乳類へ投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における異常細胞増殖の治療方法にも関する。この方法の1つの実施形態において、異常細胞増殖は以下に挙げる癌を含み、しかしこれらに限定するものではない:肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部および頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊椎腫、脳幹膠腫、下垂体腺腫、または1種またはそれ以上の前述の癌の組み合わせの癌。1つの実施形態において、この方法は、式1の化合物の前記固形腫瘍の治療に有効な量を哺乳類へ投与することを含む。1つの好ましい実施形態において、この固形腫瘍は乳癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌(黒色腫)、内分泌系の癌、子宮癌、睾丸癌および膀胱癌である。
前記方法の他の実施形態において、前記異常細胞増殖は、これらに限定するものではないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
本発明はさらに、哺乳類における異常細胞増殖の治療方法に関し、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性(intercalating)抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなるグループから選択された抗腫瘍剤と組み合わせて、前記哺乳類へ式1の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、異常細胞増殖の治療に有効な量を投与することを含む治療方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における異常細胞増殖の治療のための医薬組成物に関し、上記で定義した式1の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、異常細胞増殖の治療に有効な量および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。前記組成物の1つの実施形態において、前記異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊椎腫、脳幹膠腫、下垂体腺腫、または1種またはそれ以上の前述の癌の組み合わせの癌を含む癌であるが、これらに限定するものではない。前記医薬組成物の他の実施形態において、前記異常細胞増殖は、これに限定されるものではないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
本発明はさらに、哺乳類における異常細胞増殖の治療方法に関し、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性(intercalating)抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなるグループから選択された他の抗腫瘍剤と組み合わせて、前記哺乳類へ式1の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、異常細胞増殖の治療に有効な量を投与することを含む治療方法に関する。本発明はさらに、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を意図するものであり、前記組成物は、異常細胞増殖の治療に有効な上記で定義した式1の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、ならびに、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性(intercalating)抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなるグループから選択された他の抗腫瘍剤を含む。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における血管形成関連疾患の治療方法に関し、上記の1種またはそれ以上の抗腫瘍剤と組み合わせて、上記で定義された式1の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、血管形成関連疾患の治療に有効な量を前記哺乳類へ投与することを含む治療方法に関する。このような疾患としては、黒色腫などの癌性腫瘍;加齢性黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群および増殖性糖尿病網膜症による網膜新生血管などの眼疾患;慢性関節リウマチ;骨粗鬆症、パジェット病、悪性の液性高カルシウム血症、腫瘍骨転移による高カルシウム血症および糖質コルチコイド治療によって誘発された骨粗鬆症などの骨量減少障害;冠状動脈再狭窄;およびアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリー、エルシニア属、百日咳菌およびA群連鎖球菌から選択された微生物病原体に関連するものを含む特定の微生物感染が含まれる。
本発明はさらに、哺乳類における異常細胞増殖の治療方法(および治療のための医薬組成物)に関し、式1の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグの量を、抗血管形成剤、シグナル変換阻害剤、増殖抑制剤から選択される1種またはそれ以上の物質の量を組み合わせて含み、その量が合わせて前記異常細胞増殖の治療に有効である治療方法に関する。
MMP−2(マトリックスメタロプロテアーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテアーゼ9)阻害剤およびCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載の方法および医薬組成物において、式1の化合物と共に用いることができる。有用なCOX−II阻害剤の例としては、セレブレックス(登録商標)(セレコキシブ)、ベクストラ(バルデコキシブ)、パラコキシブ、バイオックス(ロフェコキシブ)およびアルコキシア(エトリコキシブ)が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開番号WO96/33172号(1996年10月24日公開)、国際公開番号WO96/27583号(1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、国際公開番号WO98/07697(1998年2月26日公開)、国際公開番号WO98/03516号(1998年1月29日公開)、国際公開番号WO98/34918号(1998年8月13日公開)、国際公開番号WO98/34915号(1998年8月13日公開)、国際公開番号WO98/33768号(1998年8月6日公開)、国際公開番号WO98/30566号(1998年7月16日公開)、欧州特許公開606,046(1994年7月13日公開)、欧州特許公開931,788(1999年7月28日公開)、国際公開番号WO90/05719号(1990年5月31日公開)、国際公開番号WO99/52910号(1999年10月21日公開)、国際公開番号WO99/52889号(1999年10月21日公開)、国際公開番号WO99/29667号(1999年6月17日公開)、PCT国際出願PCT/IB98/01113(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国特許仮出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,861,510号(1999年1月19日発行)および欧州特許公開780,386(1997年6月25日公開)に記載されており、これらはすべてその全体を本明細書に引用して援用する。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性をほとんど、またはまったく持たないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテアーゼ(すなわち、MMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)と比較して選択的にMMP−2および/またはMMP−9を阻害するものである。
本発明の化合物との組み合わせにおいて有用なMMP阻害剤のいくつかの具体例は、AG−3340、RO32−3555、RS13−0830および以下のリストに挙げた化合物である:
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)−1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)−1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;ならびに
前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)−1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)−1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;ならびに
前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
VEGF阻害剤、例えば、SU−11248、SU−5416およびSU−6668(米国カリフォルニア州南サンフランシスコSugen社)も、式1の化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害剤は、例えば国際公開番号WO99/24440号(1999年5月20日公開)、PCT国際出願PCT/IB99/00797(1999年5月3日出願)、国際公開番号WO95/21613号(1995年8月17日公開)、国際公開番号WO99/61422号(1999年12月2日公開)、米国特許第5,834,504号(1998年11月10日発行)、国際公開番号WO98/50356号(1998年11月12日公開)、米国特許第5,883,113号(1999年3月16日発行)、米国特許第5,886,020号(1999年3月23日発行)、米国特許第5,792,783号(1998年8月11日発行)、米国特許第6,653,308号(2003年11月25日発行)、国際公開番号WO99/10349号(1999年3月4日公開)、国際公開番号WO 97/32856号(1997年9月12日公開)、国際公開番号WO97/22596号(1997年6月26日公開)、国際公開番号WO98/54093号(1998年12月3日公開)、国際公開番号WO98/02438号(1998年1月22日公開)、国際公開番号WO99/16755号(1999年4月8日公開)および国際公開番号WO98/02437号(1998年1月22日公開)に記載されており、これらはすべてその全体を本明細書に引用して援用する。いくつかの具体的なVEGF阻害剤の他の例は、IM862(米国ワシントン州カークランドCytran社);米国カリフォルニア州南サンフランシクコGenentech社の抗VEGFモノクローナル抗体のアバスチン;ならびにRibozyme(コロラド州Boulder)およびChiron社(カリフォルニア州Emeryville)の合成リボザイムであるangiozymeである。
GW−282974(グラクソ・ウェルカムplc)などのerbB2受容体阻害剤、ならびにモノクローナル抗体AR−209(米国テキサス州The Woodlands Aronex Pharmaceuticals社)および2B−1(Chiron社)は、式1の化合物と組み合わせて投与してもよい。このようなerbB2阻害剤には、ハーセプチン、2C4およびパーツズマブが挙げられる。このようなerbB2阻害剤には、国際公開番号WO98/02434号(1998年1月22日公開)、国際公開番号WO99/35146号(1999年7月15日公開)、国際公開番号WO99/35132号(1999年7月15日公開)、国際公開番号WO98/02437号(1998年1月22日公開)、国際公開番号WO97/13760号(1997年4月17日公開)、国際公開番号WO95/19970号(1995年7月27日公開)、米国特許第5,587,458号(1996年12月24日発行)および米国特許第5,877,305号(1999年3月2日発行)に記載されているものが含まれ、それぞれの全体を本明細書に引用して援用する。本発明において有用なerbB2受容体阻害剤は、1999年1月27日出願の米国特許仮出願第60/117,341号および1999年1月27日出願の米国特許仮出願第60/117,346号にも記載されており、いずれもその全体を本明細書に引用して援用する。他のerbB2受容体阻害剤としては、TAK−165(武田薬品工業)およびGW−572016(グラクソ・ウェルカムplc)が挙げられる。
スチレン誘導体などの種々の他の化合物においてもチロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されてきており、いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤はerbB2受容体阻害剤として確認されてきた。さらに最近、5件の欧州特許公開、すなわちEP 0 566 226 A1(1993年10月20日公開)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公開)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公開)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公開)およびEP 0 520 722 A1(1992年12月30日公開)は、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有することに言及している。さらに、国際特許出願WO92/20642号(1992年11月26日公開)は、特定のビス単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物を、異常細胞増殖の阻害に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として言及している。国際特許出願国際公開番号WO96/16960号(1996年6月6日公開)、国際公開番号WO96/09294号(1996年3月6日公開)、国際公開番号WO97/30034号(1997年8月21日公開)、国際公開番号WO98/02434号(1998年1月22日公開)、国際公開番号WO98/02437号(1998年1月22日公開)および国際公開番号WO98/02438号(1998年1月22日公開)も、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式へテロ芳香族誘導体に言及している。抗癌化合物に言及する他の特許出願は、国際特許出願国際公開番号WO00/44728号(2000年8月3日公開)、EP1029853A1(2000年8月23日公開)および国際公開番号WO01/98277号(2001年12月12日公開)であり、いずれもその全体を本明細書に引用して援用する。
本発明の化合物と共に使用されることが可能な他の抗増殖剤としては、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤が挙げられ、以下の米国特許出願に開示され、かつ権利を請求されている化合物:09/221946(1998年12月28日出願);09/454058(1999年12月2日出願);09/501163(2000年2月9日出願);09/539930(2000年3月31日出願);09/202796(1997年5月22日出願);09/384339(1999年8月26日出願);および09/383755(1999年8月26日出願);ならびに以下の米国特許仮出願:60/168207(1999年11月30日出願);60/170119(1999年12月10日出願);60/177718(2000年1月21日出願);60/168217(1999年11月30日出願);および60/200834(2000年5月1日出願)に開示され、権利を請求されている化合物を含む。前述の各特許出願および特許仮出願は、その全体を本明細書に引用して援用する。
式1の化合物は、異常細胞増殖または癌の治療に有用な他の薬剤と共に用いることもでき、抗腫瘍免疫反応を高めることのできる薬剤、例えばCTLA4(細胞毒性リンパ球抗原4)抗体およびCTLA4をブロックすることのできる他の薬剤;ならびに抗増殖剤、例えば他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば上記の「背景」の項に挙げた文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば「Background」sectionのsupraに引用されている参考文献に記載されているファネシルタンパク質トランスフェラーゼなどが含まれるが、これらに限定するものではない。本発明で用いることのできる特定のCTLA4抗体には、米国特許仮出願第60/113,647号(1998年12月23日出願)に記載されているものが含まれ、その全体を本明細書に引用して援用する。
式1の化合物は、単独療法として適用されてもよく、または1つまたはそれ以上の他の抗腫瘍物質、例えば以下から選択されたもの、例えば:有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン;アルキル化剤、例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド;代謝拮抗物質、例えば5−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、欧州特許出願第239362号に開示されている好ましい代謝拮抗物質の1つ、例えばN−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸;増殖因子阻害剤;細胞周期阻害剤;挿入性(intercalating)抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えばインターフェロン;ならびに抗ホルモン剤、例えばNolvadex(タモキシフェン)などの抗エストロゲン剤、または、例えばCasodex(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲン剤を含んでもよい。
本発明の化合物は、単独で、または1種かそれ以上の多様な抗癌剤または補助治療薬と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、例えば、カンプトテシン、塩酸イリノテカン(Camptosar)、edotecarin、SU−11248、epirubicin(Ellence)、ドセタキセル(Taxotere)、パクリタキセル、リツキシマブ(リツキサン)、bevacizumab(Avastin)、メシル酸イマチニブ(グリベック)、Erbitux、gefitinib(Iressa)およびその組み合わせからなる群から選択される1種かそれ以上の細胞毒性薬と共に使用することができる。本発明は、ホルモン療法、例えば、exemestane(Aromasin)、Lupron、anastrozole(Arimidex)、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)、Trelstarおよびその組み合わせとともに本発明の化合物の使用も意図する。さらに、本発明は、単独で、または1種かそれ以上の補助治療薬と組み合わせた本発明の化合物を提供し、該補助治療薬としては、例えば、Filgrastim(Neupogen)、ondansetron(Zofran)、Fragmin、Procrit、Aloxi、Emend、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤である。このような併合療法は、個々の治療成分の同時投与、連続投与、または分離投与によって行うことができる。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび/または生物反応修飾物質と共に使用することができる。これに関連して、以下に、本発明の化合物と共に使用することができる補助的な薬剤の例のリストを示すが、これらに限定しない。
・ アルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、apaziquone、brostallicin、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イフォスファミド、KW−2170、マフォスファマイド(mafosfamide)およびミトラクトール)が挙げられるが、これらに限定しない;白金配位アルキル化化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、またはサトルプァチン(Satrplatin)が挙げられるが、これらに限定しない;
・ 代謝拮抗剤としては、メトトレキセート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)単独またはロイコボリンとの組み合わせ、テガフル、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロフォラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、disodium premetrexed、ペントスタチン、pelitrexol、ラルチトレキセド、triapine、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;あるいは例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の1つ;が挙げられるが、これらに限定しない;
・ 抗生物質としては、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、elsamitrucin、エピルビシン、galarubicin、イダルビシン、マイトマイシンC、nemorubicin、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、rebeccamycin、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチン;が挙げられるが、これらに限定しない;
・ ホルモン療法剤としては、例えばエキセメスタン(アロマシン)、ルプロン、アナストロゾール(アリミデクス)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン(ノルバデックス)およびフルベストラントなどの抗エストロゲン剤、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(フェマラ)、または抗アンドロゲン剤、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定しない;
・ 植物由来の抗腫瘍物質としては、例えば有糸分裂阻害剤から選択されるもの、例えばビンブラスチン、ドセタキセル(タキソテール)およびパクリタキセルが挙げられる;
・ 細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤としては、aclarubicn、amonafide、belotecan、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、diflomotecan、塩酸イリノテカン(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン、gimatecan、lurtotecan、ミトキサントロン、ピラルビシン、pixantrone、rubitecan、ソブゾキサン、SN−38、tafluposideおよびトポデカンからなる群から選択される1種以上の薬剤およびその組み合わせが挙げられる;
・ 免疫学的薬剤には、インターフェロンおよび多数の他の免疫促進剤が含まれる。インターフェロンとしては、
インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aまたはインターフェロンガンマ−n1が挙げられる。他の薬剤としては、フィルグラスチム、レンチナン、sizofilan、TheraCys、ウベニメクス、WF−10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン(Corixa社)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、tasonermin、tecleukin、thymalasin、トシツモマブ、ビルリジン、Z−100、エプラツズマブ、mitumomab、オレゴボマブ、pemtumomab、プロベンジが挙げられる;
・ 生体応答調節剤は、例えば、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように誘導する、組織細胞の生存、成長、または分化などの、生体の防御機構または生物学的反応を修飾する薬剤である。このような薬剤としては、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる;
・ 他の抗癌剤としては、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン ベキサロテン、ボルテゾミブ、 ボセンタン、カルシトリオール、exisulind、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、tazarotne、TLK−286、ベルケード、タルセバ、またはトレチノインが挙げられる;
・ 他の抗血管形成化合物としては、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、aplidine、cilengtide、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフジノン、rebimastat、removab、レブリミド、スクアラミン、ウクラインおよびバイタクシンが挙げられ;
・ 白金配位化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが挙げられるが、これらに限定しない;
・ カンプトテシン誘導体としては、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリンおよびトポテカンが挙げられるが、これらに限定しない;
・ チロシンキナーゼ阻害剤はイレッサまたはSU5416である;
・ 抗体としては、ハーセプチン、エルビタックス、アバスチン、またはリツキシマブが挙げらる;
・ インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロン、アルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aまたはインターフェロンガンマ−n1が挙げられ;
・ 生体応答調節剤は、例えば、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように誘導する、組織細胞の生存、成長、または分化などの、生体の防御機構または生物学的反応を修飾する薬剤である。このような薬剤としては、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる;ならびに、
他の抗腫瘍剤としては、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが挙げられる。
・ アルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、apaziquone、brostallicin、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イフォスファミド、KW−2170、マフォスファマイド(mafosfamide)およびミトラクトール)が挙げられるが、これらに限定しない;白金配位アルキル化化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、またはサトルプァチン(Satrplatin)が挙げられるが、これらに限定しない;
・ 代謝拮抗剤としては、メトトレキセート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)単独またはロイコボリンとの組み合わせ、テガフル、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロフォラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、disodium premetrexed、ペントスタチン、pelitrexol、ラルチトレキセド、triapine、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;あるいは例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の1つ;が挙げられるが、これらに限定しない;
・ 抗生物質としては、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、elsamitrucin、エピルビシン、galarubicin、イダルビシン、マイトマイシンC、nemorubicin、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、rebeccamycin、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチン;が挙げられるが、これらに限定しない;
・ ホルモン療法剤としては、例えばエキセメスタン(アロマシン)、ルプロン、アナストロゾール(アリミデクス)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン(ノルバデックス)およびフルベストラントなどの抗エストロゲン剤、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(フェマラ)、または抗アンドロゲン剤、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定しない;
・ 植物由来の抗腫瘍物質としては、例えば有糸分裂阻害剤から選択されるもの、例えばビンブラスチン、ドセタキセル(タキソテール)およびパクリタキセルが挙げられる;
・ 細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤としては、aclarubicn、amonafide、belotecan、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、diflomotecan、塩酸イリノテカン(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン、gimatecan、lurtotecan、ミトキサントロン、ピラルビシン、pixantrone、rubitecan、ソブゾキサン、SN−38、tafluposideおよびトポデカンからなる群から選択される1種以上の薬剤およびその組み合わせが挙げられる;
・ 免疫学的薬剤には、インターフェロンおよび多数の他の免疫促進剤が含まれる。インターフェロンとしては、
インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aまたはインターフェロンガンマ−n1が挙げられる。他の薬剤としては、フィルグラスチム、レンチナン、sizofilan、TheraCys、ウベニメクス、WF−10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン(Corixa社)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、tasonermin、tecleukin、thymalasin、トシツモマブ、ビルリジン、Z−100、エプラツズマブ、mitumomab、オレゴボマブ、pemtumomab、プロベンジが挙げられる;
・ 生体応答調節剤は、例えば、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように誘導する、組織細胞の生存、成長、または分化などの、生体の防御機構または生物学的反応を修飾する薬剤である。このような薬剤としては、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる;
・ 他の抗癌剤としては、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン ベキサロテン、ボルテゾミブ、 ボセンタン、カルシトリオール、exisulind、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、tazarotne、TLK−286、ベルケード、タルセバ、またはトレチノインが挙げられる;
・ 他の抗血管形成化合物としては、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、aplidine、cilengtide、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフジノン、rebimastat、removab、レブリミド、スクアラミン、ウクラインおよびバイタクシンが挙げられ;
・ 白金配位化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが挙げられるが、これらに限定しない;
・ カンプトテシン誘導体としては、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリンおよびトポテカンが挙げられるが、これらに限定しない;
・ チロシンキナーゼ阻害剤はイレッサまたはSU5416である;
・ 抗体としては、ハーセプチン、エルビタックス、アバスチン、またはリツキシマブが挙げらる;
・ インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロン、アルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aまたはインターフェロンガンマ−n1が挙げられ;
・ 生体応答調節剤は、例えば、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように誘導する、組織細胞の生存、成長、または分化などの、生体の防御機構または生物学的反応を修飾する薬剤である。このような薬剤としては、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる;ならびに、
他の抗腫瘍剤としては、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが挙げられる。
本明細書において使用される「異常細胞増殖」は、特に指定のない限り,正常な調節機構に依存しない(例えば、接触阻止の欠損)細胞増殖を指す。これは、(1)突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)異常チロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞;(4)受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍;(5)異常セリン/トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍;および(6)異常セリン/トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、の異常増殖を含む。
本発明の化合物は、FAKタンパク質チロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、従って、哺乳類、特にヒトにおける、抗増殖剤(例えば、抗癌剤)、抗腫瘍剤(例えば、固形腫瘍に効果のある)、抗血管形成剤(例えば、血管の増殖の停止または阻止)としての治療的使用に全て適する。特に、本発明の化合物は、肝、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌種、肉腫、膠芽細胞腫、頭頸部の良性および悪性腫瘍などの種々のヒトの高増殖性疾患、ならびに、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)および前立腺の良性過形成(例えば、BPH)などの他の過形成疾患の予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、白血病およびリンパ性悪性疾患の範囲に対して活性を有する可能性があることが予想される。
本発明の1つの好ましい実施形態において、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、ガストリック、皮膚癌、頭頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科系の癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、へん平上皮癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊椎腫、脳腫瘍、下垂体腺腫、または1種またはそれ以上の前述の癌の組み合わせの癌、から選択される。
より好ましい実施形態において、癌は、これらに限定されるものではないが、乳癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌(黒色腫)、内分泌系の癌、子宮癌、睾丸癌および膀胱癌などの固形腫瘍から選択される。
本発明の化合物は、種々のタンパク質チロシンキナーゼに関する異常発現リガンド/受容体相互作用または活性化またはシグナル化事象が関与するさらなる疾患の治療においても有用である可能性がある。このような疾患は、erbBチロシンキナーゼの異常機能、発現、活性化、またはシグナル化が関与する神経、神経膠、星状細胞、視床下部、ならびに他の腺、マクロファージ、上皮、間質および胞胚腔性のものを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される、同定された、およびまだ同定されていない両方のチロシンキナーゼが関係する、炎症性、血管形成性および免疫性疾患における治療の有用性を有する可能性がある。
本発明の特別な態様は、低骨量を発現している状態の治療を必要としている哺乳類への、治療量の式1の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩の投与を含む、哺乳類(ヒトを含む)における低骨量を発現している状態を治療または予防するための方法に向けられている。
本発明は、特に、低骨量に伴う状態が骨粗鬆症、脆弱性(frailty)、骨粗鬆性骨折、骨欠損、小児性特発性骨量減少、歯槽骨骨量減少、下顎骨骨量減少、骨折、截骨、歯周炎または人工のイングロース(prosthetic ingrowth)である、このような方法に向けられている。
本発明の特別な態様は、治療を必要としている哺乳類への、骨粗鬆症の治療に有効な量の式1の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳類(ヒトを含む)における骨粗鬆症の治療方法に向けられている。
本発明の他の態様は、治療を必要としている哺乳類への、骨折または骨粗鬆性骨折の治療に有効な量の式1の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳類における骨折または骨粗鬆性骨折の治療方法に向けられている。
「骨粗鬆症」という用語は、第1に骨粗鬆症、例えば老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症および若年性骨粗鬆症、ならびに第2の骨粗鬆症、例えば甲状腺機能亢進症またはクッシング症候群(コルチコステロイドの服用に起因する)による骨粗鬆症、末端肥大症、性腺機能低下症、骨形成不全および低ホスファターゼ血症などを含む。
本明細書において使用される「治療する」という用語は、特に指定のない限り、そのような用語が適用される障害または状態、あるいはそのような障害または状態の1種かそれ以上の症状の、進行を逆行、軽減、阻害すること、または予防することを意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特に指定のない限り、直前で定義した「治療する」のように治療する行為を指す。
本発明は、薬学的に許容できる補助薬、希釈剤または担体と関連して以上で定義されたように、式1の化合物またはその薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、さらに、薬学的に許容できる補助薬、希釈剤または担体と共に前記で定義されたように、式1の化合物またはその薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物を混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製方法も提供する。
上述の治療使用のために投与する用量は、もちろん、使用する化合物、投与方法、望まれる治療および適応疾病により変わるであろう。式1の化合物/塩/溶媒和物の1日投与量(有効成分)は、1mgから1g、好ましくは1mgから250mg、より好ましくは10mgから100mgの範囲にあるであろう。
本発明は、持続放出組成物も含む。
(発明の詳細な説明)
(発明の詳細な説明)
式1の化合物は、縮合芳香族アミン(2)およびピリミジン(3)から出発して調製することができる。不活性溶媒(または混合溶媒)中、−15から45℃の範囲の温度で10kら60分間、3とルイス酸とを混合し、ついで2aと適切な塩基を加えると1から24時間後に中間体4−クロロピリミジン(4)が高収率で得られる。不活性溶媒の例としては、これらに限定されないが、THF、1,4−ジオキサン、n−BuOH、i−PrOH、ジクロロメタンおよび1,2−ジクロロエタンが挙げられる。使用される適切な塩基の例としては、これらに限定されないが、(i)非求核有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、(ii)無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、あるいは(iii)MP−カルボネートなどのレジン結合塩基が挙げられる。
ルイス酸の例としては、これらに限定されないが、マグネシウム、銅、亜鉛、スズまたはチタニウムのハロゲン化塩が挙げられる。次の反応で、中間体4を、溶媒を用いないかまたは不活性溶媒(または混合溶媒)存在下かのどちらかで、0から150℃の範囲の温度で式5のアミンと反応させて、式1の化合物を得る。場合によっては、この反応は適切な塩基の存在下で行うことができる。この反応に適切な溶媒の例としては、これらに限定されないが、THF、1,4−ジオキサン、DMF、N−メチル−ピロリジノン、EtOH、n−BuOH、i−PrOH、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、DMSOまたはアセトニトリルが挙げられる。適切な塩基は上記の通りである。
上記の式2に示したような、本発明の臭素の置換したピリミジンの調製に関しては、米国特許出願第10/734,039号、2003年12月11日出願(代理人整理番号PC25339A)および、特に明細書の32から33頁の説明、ならびにそこに記載されている一般的な方法および実施例を参照されたい。
本発明の化合物は、当業者に公知の技術によって、合成により他の本発明の化合物に変えることができる。簡単な説明のために以下の方法を挙げるが、これらに限定されない:
a) T. W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic
Synthesis”, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991に概説されている方法による保護基の除去;例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸などの酸を用いるBOC保護基の除去;
b) 離脱基(ハロゲン化物、メシラート、トシレート、など)の、官能基、例えば、これにより限定されるものではないが、第1級または第2級アミン、チオールまたはアルコールなどでの置換で、それぞれ第2または第3級アミン、チオエーテルまたはエーテルを生成する;
c) 第1級または第2級アミンを用いたフェニル(または置換フェニル)カルバメートの処理で、Thavonekham, Bら、 Synthesis (1997), 10, p1189に記載のように、対応するウレアを生成する;
d) Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 or
van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994),
368-370に記載のように、プロパルギルまたはホモプロパルギルアルコールまたはN−BOC保護第1級アミンを、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)で処理して、対応するE−アリル、またはE−ホモアリル誘導体に還元する;
e) Tomassy, B. ら、Synth. Commun. (1998), 28,
p1201に記載のように、アルキンを、水素ガスおよびPd触媒で処理して、対応するZ−アルケン誘導体に還元する;
f) 第1級および第2級アミンを、イソシアネート、酸塩化物(または他の活性化カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するウレア、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドを得る;
g) アルデヒドまたはケトンおよび適切な還元剤を使用する第1級および第2級アミンの還元アミノ化;
h) アルコールを、イソシアネート、酸塩化物(または他の活性化カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するカルバメート、エステル、炭酸塩、またはスルホン酸エステルを得る。
a) T. W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic
Synthesis”, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991に概説されている方法による保護基の除去;例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸などの酸を用いるBOC保護基の除去;
b) 離脱基(ハロゲン化物、メシラート、トシレート、など)の、官能基、例えば、これにより限定されるものではないが、第1級または第2級アミン、チオールまたはアルコールなどでの置換で、それぞれ第2または第3級アミン、チオエーテルまたはエーテルを生成する;
c) 第1級または第2級アミンを用いたフェニル(または置換フェニル)カルバメートの処理で、Thavonekham, Bら、 Synthesis (1997), 10, p1189に記載のように、対応するウレアを生成する;
d) Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 or
van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994),
368-370に記載のように、プロパルギルまたはホモプロパルギルアルコールまたはN−BOC保護第1級アミンを、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)で処理して、対応するE−アリル、またはE−ホモアリル誘導体に還元する;
e) Tomassy, B. ら、Synth. Commun. (1998), 28,
p1201に記載のように、アルキンを、水素ガスおよびPd触媒で処理して、対応するZ−アルケン誘導体に還元する;
f) 第1級および第2級アミンを、イソシアネート、酸塩化物(または他の活性化カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するウレア、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドを得る;
g) アルデヒドまたはケトンおよび適切な還元剤を使用する第1級および第2級アミンの還元アミノ化;
h) アルコールを、イソシアネート、酸塩化物(または他の活性化カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するカルバメート、エステル、炭酸塩、またはスルホン酸エステルを得る。
式5のアミンは購入して直接使用するか、あるいは通常の化学変化を用いて当業者により調製されてもよい。例えば、アリールアルキルアミンまたはヘテロアリールアルキルアミンは、Pd/Cまたはラネーニッケルなどの触媒を用いた接触水素化によって、あるいは水素化アルミニウムリチウム還元により、対応するニトリルから調製することができる。(Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic
Press, 1979を参照されたい)。
Press, 1979を参照されたい)。
出発物質のニトリルは、購入するか、あるいはTschaen, D. M. ら、 Synthetic Communications
(1994), 24, 6, pp 887-890に記載のように、対応するアリール/ヘテロアリールの臭化物、ヨウ化物またはトリフレートおよびZn(CN)2から、Pdカップリング条件で調製できる。
(1994), 24, 6, pp 887-890に記載のように、対応するアリール/ヘテロアリールの臭化物、ヨウ化物またはトリフレートおよびZn(CN)2から、Pdカップリング条件で調製できる。
ベンジルまたはヘテロアリールメチルアミンは、適切なアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルハロゲン化物および(BOC)2NHのカリウム塩を反応させ、続いてBOC基を酸で除去して調製することができる。
式5のアミン、アミンの保護形態、アミンの前駆体およびアミンの保護形態の前駆体は、Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons
1999およびその引用文献に記されるように、適切なアルキン、またはアルケニルスタンナン、アルケニルボラン、アルケニルボロン酸、ボロン酸エステルを、適切なアリールまたはヘテロアリールの臭化物、ヨウ化物またはトリフレートを、Pdカップリング条件で混合することにより調製することができる。
1999およびその引用文献に記されるように、適切なアルキン、またはアルケニルスタンナン、アルケニルボラン、アルケニルボロン酸、ボロン酸エステルを、適切なアリールまたはヘテロアリールの臭化物、ヨウ化物またはトリフレートを、Pdカップリング条件で混合することにより調製することができる。
適切に保護された式5のアミンは、当業者によく知られる方法により、式5の異なるアミンへ変換することが可能であり、以下に例を挙げるが、これにより限定されるものではない:
(a) チオエーテルの、スルホキシドまたはスルホンへの酸化、
(b) スルファニリドのN−アルキル化は、Brehme, R. “Synthesis”, (1976), pp113-114に記載の条件を用いて相間移動により達成することができる。
(a) チオエーテルの、スルホキシドまたはスルホンへの酸化、
N−アリールスルホンアミドは、不活性溶媒中、22から100℃の温度で、適切な置換基を有する2−フルオロベンジルニトリルを、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを用いて、スルホンアミドと反応させることにより調製することができる。
N−ヘテロアリールスルホンアミドは、不活性溶媒中、22から100℃の温度で、適切な置換基を有するハロゲン化ピリジン、ピリミジンまたはピラジンを、炭酸セシウムを用いてスルホンアミドと反応させることにより調製することができる。
別法として、N−ヘテロアリールスルホンアミドは、シールド管で不活性溶媒中、70℃で、ヘテロ環式芳香族N−オキシドを、炭酸セシウムを用いてスルホンアミドアニオンと共に、ハロゲンの置換により調製することができる。
当業者に理解されるように、アリールハライドまたはトリフレートまたはヘテロアリールハライドまたはトリフレートを、芳香族またはヘテロ環式芳香族アミンに変換させる化学変換は、現在、以下の文献において概説されている条件を用いて行うことができる:Hartwig, J. F.: “Angew. Chem. Int. Ed.” (1998), 37, pp. 2046-2067,
Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S.L.; “Acc. Chem. Res.”,
(1998), 31, pp 805-818, Wolfe, J. P.; Buchwald, S.L.; “J. Org. Chem.”, (2000),
65, pp 1144-1157, Muci, A. R.; Buchwald, S. L.; “Topics in Current
Chemistry” (2002), pp131-209およびその引用文献。さらに、当業者に理解されるように、それらの同じアリールまたはヘテロアリールアミノ化化学転換は、別法として、ニトリル(またはアミド)還元後に式5のアミンを提供する、ニトリル(または1級アミド)前駆体において行うことができる。
Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S.L.; “Acc. Chem. Res.”,
(1998), 31, pp 805-818, Wolfe, J. P.; Buchwald, S.L.; “J. Org. Chem.”, (2000),
65, pp 1144-1157, Muci, A. R.; Buchwald, S. L.; “Topics in Current
Chemistry” (2002), pp131-209およびその引用文献。さらに、当業者に理解されるように、それらの同じアリールまたはヘテロアリールアミノ化化学転換は、別法として、ニトリル(またはアミド)還元後に式5のアミンを提供する、ニトリル(または1級アミド)前駆体において行うことができる。
式1の化合物のin vitro活性は、以下の手順により求めることができる。より詳細には、以下のアッセイは、式1の化合物が触媒構造 FAK(410−689)のチロシンキナーゼ活性を阻害するかどうかを測定する方法を提供する。アッセイはELISAをベースにしたフォーマットであり、FAK(410−689)によるpoly−glu−tyrリン酸化反応の阻害を測定するものである。
アッセイプロトコールには3つの部分がある:
I. His−FAK(410−689)の精製および開裂
II. FAK410−689(別名:FAKcd)活性化
III. FAKcd キナーゼ ELISA
(材料):
−Ni−NTA アガロース (Qiagen)
−XK−16 カラム (Amersham−Pharmacia)
−300 mM イミダゾール
−Superdex 200 HiLoad 16/60 prep grade カラム (Amersham Biotech)
−抗体: 抗ホスホチロシンHRP−複合化 Py20 (Transduction labs)
−FAKcd: 内部で精製および活性化
−TMB Microwell ペルオキシダーゼ 基質 (Oncogene Research Products #CL07)
−BSA: Sigma #A3294
−Tween−20: Sigma #P1379
−DMSO: Sigma #D−5879
−D−PBS: Gibco #14190−037
(精製用試薬):
−緩衝液 A: 50mM HEPES pH 7.0
500mM NaCl
0.1mM TCEP
完全なTMプロテアーゼ阻害剤 カクテル錠 (Roche)
−緩衝液 B: 25mM HEPES pH 7.0
400mM NaCl
0.1mM TCEP
−緩衝液 C: 10mM HEPES pH 7.5,
200mM硫酸アンモニウム
0.1mM TCEP
(活性化のための試薬)
−FAK(410−689): 150ul/ 管の凍結したアリコートを3本の管で、1.48 mg/ml で 合計450ul (660ug)
−His−Src(249−524): 10mM HEPES, 200mM (NH4)2SO4にから0.74 mg/ml ストック
−Src 反応緩衝液 (Upstate Biotech):
100 mM Tris−HCl pH7.2
125mM MgCl2
25 mM MnCl2
2mM EDTA
250 uM Na3VO4
2 mM DTT
−Mn2+/ATP カクテル (Upstate Biotech)
75mM MnCl2
500 uM ATP
20mM MOPS pH 7.2
1mM Na3VO4
25mM グリセリンリン酸
5mM EGTA
1mM DTT
−ATP: 150mM ストック
−MgCl2: 1 M ストック
−DTT: 1M ストック
(FAKcd キナーゼ ELISA用試薬)
−リン酸化反応緩衝液:
50mM HEPES,pH 7.5
125mM NaCl
48mM MgCl2
−洗浄緩衝液: TBS + 0.1% Tween−20
−ブロッキング 緩衝液:
Tris緩衝食塩水
3% BSA
0.05% Tween−20, 濾過済み
−プレートコーティング緩衝液:
リン酸緩衝食塩水(DPBS)中、50mg/ml Poly−Glu−Tyr(Sigma #P0275)
−ATP: H2OまたはHEPESにおいて0.1M ATP,pH7
Note: ATPアッセイ緩衝液:
PBS 中で75uM ATPとして作製、それにより
120ul反応液容量中に80ul =50uM 最終ATP濃度
(I. His−FAKcd(410−689)の精製)
1. 緩衝液Aの3容量(400ml)の過剰発現のHis−FAKcd410−689組み換えタンパク質を含んだバキュロ・ウイルス細胞のペースト130gを再縣濁する。
2. ミクロフルイダイザーにおいて1つのパス(pass)で細胞を溶解する。
3. 細胞残屑を、4O℃で35分間、Sorval SLA−1500 rotorに14,000rpmで遠心分離する。
4. 上清を清浄なチューブに移し、Ni−NTA アガロース (Qiagen)を6.0ml加える。
5. 懸濁液を40Cで1時間、静かな振動でインキュベートする。
6. 懸濁液を、swinging bucket rotorに 700xgで、遠心分離機にかける。
7. 上清を捨てて、アガロースビーズを 20.0mlの緩衝液Aで再縣濁する。
8. ビーズを、FPLCTMに接続しているXK−16 カラム(Amersham−Pharmacia)へ移す。
9. アガロース−ビーズを5カラム容量の緩衝液Aで洗浄し、300mM イミダゾールを含む緩衝液Aのstep gradientで、カラムを溶離する。
10. 溶離したフラクションの緩衝液を交換して緩衝液Bにする。
11. 緩衝液の交換の後に、フラクションをためて、トロンビンを1:300(w/w)の比率で加え、13℃で1晩インキュベートし、N−terminal His−tag (His−FAK410−698→FAK410−689(別名:FAKcd))を除去する。
12. 緩衝液Aで平衡化されたNi−NTA カラムに反応混合物を加え、流出物を集める。
13. 流出物を1.7mlまで濃縮し、緩衝液Cで平衡化されたSuperdex 200 HiLoad 16/60 prep grade カラムに直接搭載する。所望のタンパク質は85から95mlで溶離する。
14. FAKcdタンパク質をアリコートし、−80℃で冷凍保存する。
(II. FAK活性化)
1. 1.48 mg/ml(660ug)で450ulのFAK(410−689)に、以下を加えた:
30ulの0.037mg/ml(1uM) His−Src(249−524)
30ulの7.5mM ATP
12ulの20mM MgCl2
10ul Mn2+/ATP カクテル(UpState Biotech)
4ulの6.7mM DTT
60ul Src反応緩衝液 (UpState Biotech)
2. 反応物を室温で少なくとも3時間インキュベートする。
時間 t0で、はぼ全てのFAK(410−689)が単独でリン酸化する。2番目のリン酸化反応は遅い。t120(t =120分)で、10ulの150mM ATPを加える。
T0 = (開始)90%単独でリン酸化された FAK(410−689)(1 PO4)
T43 = (43 分)65%単独でリン酸化(1 PO4)、35%二重にリン酸化された(2 PO4)
T90 = (90 分)45% 1 PO4, 55% 2 PO4
T150 = 15% 1 PO4, 85% 2 PO4
T210 = <10% 1 PO4,>90% 2 PO4脱塩された試料
3. 脱塩された試料の180 ul アリコートをNiNTA spin カラムに加え、spin カラムにインキュベートする。
4. 10k rpm(microfuge)で5分間回転させ、流出物(Activated FAK(410−689))を単離および収集し、His−Src(カラム上に捕獲した)を除去する。
(III. FAKcdキナーゼELISA)
1. 96−ウエル Nunc MaxiSorp プレートをpoly−glu−tyr(pGT)で10ug/ウエルでコートし:PBS中10ug/mlのpGTを調製し、100ul/ウエルをアリコートする。プレートを37℃で1晩インキュベートし、上清を吸引し、洗浄緩衝液でプレートを3回洗浄し、すばやく乾燥させ4℃で保存する。
2. 100% DMSOで2.5mMの化合物ストック溶液を調製する。ストックは、100%DMSOで最終濃度60Xに希釈し、ついでキナーゼリン酸化反応緩衝液で1:5に希釈する。
3. キナーゼリン酸化反応緩衝液で、75uM 使用ATP溶液を調製する。各ウエルに80ulを加え、最終ATP濃度50uMとする。
4. 10ulの希釈された化合物(0.5log連続希釈法)を、同じプレートに3回、各化合物をpGTアッセイプレートの各ウエルへ移す。
5. 氷で希釈し、FAKcdタンパク質をキナーゼリン酸化反応緩衝液で1:1000にする。各ウエルに30 ulを分注する。
6. 注意:直線性および適切な希釈は、タンパク質の各バッチであらかじめ決められていなくてはならない。選択された酵素濃度は、アッセイシグナルの定量がOD450で約0.8−1.0および反応速度の直線領域にあるようにすべきである。
7. ATPのない対照(Noise)および化合物のない対照(Signal)の両方を調製する。
8. 1つのウエルの(Noise)blank rowに、DMSOで1:5希釈した10ulの化合物、80ulのリン酸化反応緩衝液(ATPを含まない)および30ulFAKcd溶液を加える。
9. (Siganl)対照ウエルに、10ulの1:5希釈されたDMSO(化合物を含まない)のキナーゼリン酸化反応緩衝液、80ulの75uM ATPおよび30ulの1:1000FAKcd酵素を加える。
10. 反応液を室温で15分間、プレートシェーカーで穏やかに振盪しながらインキュベートする。
11. 反応混合物を吸引して反応を終了させて、洗浄緩衝液で3回洗浄する。
12. ホスホ−チロシンHRP−複合化(pY20HRP)抗体を、ブロッキング緩衝液で0.250ug/ml(1:1000のストック)に希釈する。100ulを各ウエルに分注し、そして室温で30分間振盪しながらインキュベートする。
13. 上清を吸引し、洗浄緩衝液で3回プレートを洗浄する。
14. 室温のTMB溶液を各ウエルに100ul加え、着色を開始させる。着色は、各ウエルに100ulの0.09M H2SO4を加えることで、約15から30秒後に終了する。
15. シグナルは、BioRad マイクロプレートリーダまたは、OD450で読み取り可能なマイクロプレートリーダで、450nmでの吸収を測定することで定量する。
16. チロシンキナーゼ活性の阻害は、結果として吸収シグナルの減少として生じるであろう。シグナルは通常、0.8−1.0 OD 単位である。測定値はIC50、uM濃度で報告する。
(FAK誘導可能細胞をベースにしたELISA:最終プロトコール)
材料:
Reacti−Bind ヤギ抗ウサギプレート 96−ウエル (Pierce Product#15135ZZ @115.00 USD)
FAKpY397 ウサギポリクローナル抗体 (Biosource #44624 @315.00 USD)
ChromePure Rabbit IgG, 全分子 (Jackson Laboratories #001−000−003 @60/25mg USD)
UBI αFAK clone 2A7 マウスモノクローナル抗体(Upstate#05−182 @289.00 USD)
ペルオキシダーゼ−複合化 AffiniPure ヤギ抗マウスIgG (Jackson Labs #115−035−146 @95/1.5ml USD)
SuperBlock TBS (Pierce Product#37535ZZ @99 USD)
ウシ血清アルブミン(Sigma #A−9647 @117.95/100g USD)
TMBペルオキシダーゼ基質(Oncogene Research Products #CL07−100ml @40.00 USD)
Na3VO4 オルトバナジン酸ナトリウム (Sigma #S6508 @43.95/50g USD)
MTT基質(Sigma #M−2128 @25.95/500mg USD)
成長培地: DMEM+10%FBS, P/S, Glu, 750ug/ml Zeocinおよび50ug/ml Hygromycin (Zeocin InVitrogen #R250−05 @ 725 USDおよびHygromycon InVitrogen #R220−05 @ 150 USD)
Mifepristone InVitrogen # H110−01 @ 125 USD
EDTAを含まない完全なTM プロテアーゼ阻害剤ペレット Boehringer Mannheim #1873580
キナーゼ依存性のホスホFAKY397の選択性のための、FAK細胞をベースにしたプロトコール
(手順:)
I. His−FAK(410−689)の精製および開裂
II. FAK410−689(別名:FAKcd)活性化
III. FAKcd キナーゼ ELISA
(材料):
−Ni−NTA アガロース (Qiagen)
−XK−16 カラム (Amersham−Pharmacia)
−300 mM イミダゾール
−Superdex 200 HiLoad 16/60 prep grade カラム (Amersham Biotech)
−抗体: 抗ホスホチロシンHRP−複合化 Py20 (Transduction labs)
−FAKcd: 内部で精製および活性化
−TMB Microwell ペルオキシダーゼ 基質 (Oncogene Research Products #CL07)
−BSA: Sigma #A3294
−Tween−20: Sigma #P1379
−DMSO: Sigma #D−5879
−D−PBS: Gibco #14190−037
(精製用試薬):
−緩衝液 A: 50mM HEPES pH 7.0
500mM NaCl
0.1mM TCEP
完全なTMプロテアーゼ阻害剤 カクテル錠 (Roche)
−緩衝液 B: 25mM HEPES pH 7.0
400mM NaCl
0.1mM TCEP
−緩衝液 C: 10mM HEPES pH 7.5,
200mM硫酸アンモニウム
0.1mM TCEP
(活性化のための試薬)
−FAK(410−689): 150ul/ 管の凍結したアリコートを3本の管で、1.48 mg/ml で 合計450ul (660ug)
−His−Src(249−524): 10mM HEPES, 200mM (NH4)2SO4にから0.74 mg/ml ストック
−Src 反応緩衝液 (Upstate Biotech):
100 mM Tris−HCl pH7.2
125mM MgCl2
25 mM MnCl2
2mM EDTA
250 uM Na3VO4
2 mM DTT
−Mn2+/ATP カクテル (Upstate Biotech)
75mM MnCl2
500 uM ATP
20mM MOPS pH 7.2
1mM Na3VO4
25mM グリセリンリン酸
5mM EGTA
1mM DTT
−ATP: 150mM ストック
−MgCl2: 1 M ストック
−DTT: 1M ストック
(FAKcd キナーゼ ELISA用試薬)
−リン酸化反応緩衝液:
50mM HEPES,pH 7.5
125mM NaCl
48mM MgCl2
−洗浄緩衝液: TBS + 0.1% Tween−20
−ブロッキング 緩衝液:
Tris緩衝食塩水
3% BSA
0.05% Tween−20, 濾過済み
−プレートコーティング緩衝液:
リン酸緩衝食塩水(DPBS)中、50mg/ml Poly−Glu−Tyr(Sigma #P0275)
−ATP: H2OまたはHEPESにおいて0.1M ATP,pH7
Note: ATPアッセイ緩衝液:
PBS 中で75uM ATPとして作製、それにより
120ul反応液容量中に80ul =50uM 最終ATP濃度
(I. His−FAKcd(410−689)の精製)
1. 緩衝液Aの3容量(400ml)の過剰発現のHis−FAKcd410−689組み換えタンパク質を含んだバキュロ・ウイルス細胞のペースト130gを再縣濁する。
2. ミクロフルイダイザーにおいて1つのパス(pass)で細胞を溶解する。
3. 細胞残屑を、4O℃で35分間、Sorval SLA−1500 rotorに14,000rpmで遠心分離する。
4. 上清を清浄なチューブに移し、Ni−NTA アガロース (Qiagen)を6.0ml加える。
5. 懸濁液を40Cで1時間、静かな振動でインキュベートする。
6. 懸濁液を、swinging bucket rotorに 700xgで、遠心分離機にかける。
7. 上清を捨てて、アガロースビーズを 20.0mlの緩衝液Aで再縣濁する。
8. ビーズを、FPLCTMに接続しているXK−16 カラム(Amersham−Pharmacia)へ移す。
9. アガロース−ビーズを5カラム容量の緩衝液Aで洗浄し、300mM イミダゾールを含む緩衝液Aのstep gradientで、カラムを溶離する。
10. 溶離したフラクションの緩衝液を交換して緩衝液Bにする。
11. 緩衝液の交換の後に、フラクションをためて、トロンビンを1:300(w/w)の比率で加え、13℃で1晩インキュベートし、N−terminal His−tag (His−FAK410−698→FAK410−689(別名:FAKcd))を除去する。
12. 緩衝液Aで平衡化されたNi−NTA カラムに反応混合物を加え、流出物を集める。
13. 流出物を1.7mlまで濃縮し、緩衝液Cで平衡化されたSuperdex 200 HiLoad 16/60 prep grade カラムに直接搭載する。所望のタンパク質は85から95mlで溶離する。
14. FAKcdタンパク質をアリコートし、−80℃で冷凍保存する。
(II. FAK活性化)
1. 1.48 mg/ml(660ug)で450ulのFAK(410−689)に、以下を加えた:
30ulの0.037mg/ml(1uM) His−Src(249−524)
30ulの7.5mM ATP
12ulの20mM MgCl2
10ul Mn2+/ATP カクテル(UpState Biotech)
4ulの6.7mM DTT
60ul Src反応緩衝液 (UpState Biotech)
2. 反応物を室温で少なくとも3時間インキュベートする。
時間 t0で、はぼ全てのFAK(410−689)が単独でリン酸化する。2番目のリン酸化反応は遅い。t120(t =120分)で、10ulの150mM ATPを加える。
T0 = (開始)90%単独でリン酸化された FAK(410−689)(1 PO4)
T43 = (43 分)65%単独でリン酸化(1 PO4)、35%二重にリン酸化された(2 PO4)
T90 = (90 分)45% 1 PO4, 55% 2 PO4
T150 = 15% 1 PO4, 85% 2 PO4
T210 = <10% 1 PO4,>90% 2 PO4脱塩された試料
3. 脱塩された試料の180 ul アリコートをNiNTA spin カラムに加え、spin カラムにインキュベートする。
4. 10k rpm(microfuge)で5分間回転させ、流出物(Activated FAK(410−689))を単離および収集し、His−Src(カラム上に捕獲した)を除去する。
(III. FAKcdキナーゼELISA)
1. 96−ウエル Nunc MaxiSorp プレートをpoly−glu−tyr(pGT)で10ug/ウエルでコートし:PBS中10ug/mlのpGTを調製し、100ul/ウエルをアリコートする。プレートを37℃で1晩インキュベートし、上清を吸引し、洗浄緩衝液でプレートを3回洗浄し、すばやく乾燥させ4℃で保存する。
2. 100% DMSOで2.5mMの化合物ストック溶液を調製する。ストックは、100%DMSOで最終濃度60Xに希釈し、ついでキナーゼリン酸化反応緩衝液で1:5に希釈する。
3. キナーゼリン酸化反応緩衝液で、75uM 使用ATP溶液を調製する。各ウエルに80ulを加え、最終ATP濃度50uMとする。
4. 10ulの希釈された化合物(0.5log連続希釈法)を、同じプレートに3回、各化合物をpGTアッセイプレートの各ウエルへ移す。
5. 氷で希釈し、FAKcdタンパク質をキナーゼリン酸化反応緩衝液で1:1000にする。各ウエルに30 ulを分注する。
6. 注意:直線性および適切な希釈は、タンパク質の各バッチであらかじめ決められていなくてはならない。選択された酵素濃度は、アッセイシグナルの定量がOD450で約0.8−1.0および反応速度の直線領域にあるようにすべきである。
7. ATPのない対照(Noise)および化合物のない対照(Signal)の両方を調製する。
8. 1つのウエルの(Noise)blank rowに、DMSOで1:5希釈した10ulの化合物、80ulのリン酸化反応緩衝液(ATPを含まない)および30ulFAKcd溶液を加える。
9. (Siganl)対照ウエルに、10ulの1:5希釈されたDMSO(化合物を含まない)のキナーゼリン酸化反応緩衝液、80ulの75uM ATPおよび30ulの1:1000FAKcd酵素を加える。
10. 反応液を室温で15分間、プレートシェーカーで穏やかに振盪しながらインキュベートする。
11. 反応混合物を吸引して反応を終了させて、洗浄緩衝液で3回洗浄する。
12. ホスホ−チロシンHRP−複合化(pY20HRP)抗体を、ブロッキング緩衝液で0.250ug/ml(1:1000のストック)に希釈する。100ulを各ウエルに分注し、そして室温で30分間振盪しながらインキュベートする。
13. 上清を吸引し、洗浄緩衝液で3回プレートを洗浄する。
14. 室温のTMB溶液を各ウエルに100ul加え、着色を開始させる。着色は、各ウエルに100ulの0.09M H2SO4を加えることで、約15から30秒後に終了する。
15. シグナルは、BioRad マイクロプレートリーダまたは、OD450で読み取り可能なマイクロプレートリーダで、450nmでの吸収を測定することで定量する。
16. チロシンキナーゼ活性の阻害は、結果として吸収シグナルの減少として生じるであろう。シグナルは通常、0.8−1.0 OD 単位である。測定値はIC50、uM濃度で報告する。
(FAK誘導可能細胞をベースにしたELISA:最終プロトコール)
材料:
Reacti−Bind ヤギ抗ウサギプレート 96−ウエル (Pierce Product#15135ZZ @115.00 USD)
FAKpY397 ウサギポリクローナル抗体 (Biosource #44624 @315.00 USD)
ChromePure Rabbit IgG, 全分子 (Jackson Laboratories #001−000−003 @60/25mg USD)
UBI αFAK clone 2A7 マウスモノクローナル抗体(Upstate#05−182 @289.00 USD)
ペルオキシダーゼ−複合化 AffiniPure ヤギ抗マウスIgG (Jackson Labs #115−035−146 @95/1.5ml USD)
SuperBlock TBS (Pierce Product#37535ZZ @99 USD)
ウシ血清アルブミン(Sigma #A−9647 @117.95/100g USD)
TMBペルオキシダーゼ基質(Oncogene Research Products #CL07−100ml @40.00 USD)
Na3VO4 オルトバナジン酸ナトリウム (Sigma #S6508 @43.95/50g USD)
MTT基質(Sigma #M−2128 @25.95/500mg USD)
成長培地: DMEM+10%FBS, P/S, Glu, 750ug/ml Zeocinおよび50ug/ml Hygromycin (Zeocin InVitrogen #R250−05 @ 725 USDおよびHygromycon InVitrogen #R220−05 @ 150 USD)
Mifepristone InVitrogen # H110−01 @ 125 USD
EDTAを含まない完全なTM プロテアーゼ阻害剤ペレット Boehringer Mannheim #1873580
キナーゼ依存性のホスホFAKY397の選択性のための、FAK細胞をベースにしたプロトコール
(手順:)
チロシンキナーゼの特異的阻害を同定するための化学物質のスクリーニング用にELISAで誘導可能のFAK細胞をベースにしたアッセイを開発した。細胞をベースにしたアッセイは、the GeneSwitchTM system(InVitrogen)のメカニズムを有効に使い、FAKの発現およびリン酸化反応ならびに残基 Y397のキナーゼ依存性の自動リン酸化部位を外から調節する。
Y397のキナーゼ依存性の自動リン酸化の阻害は、OD450での吸収シグナルの減少の結果をきたした。シグナルは通常、0.08から0.1 OD450 単位の範囲でのノイズの低下を伴い、0.9から1.5 OD450 単位である。測定値はIC50、uM濃度で報告する。
1日目、A431・FAKwtをT175フラスコで培養した。FAK細胞アッセイを始める前に、A431・FAKwt 細胞を96−ウエルU−底プレートの培養基に播種した。FAK誘導の前に、細胞を、37℃、5% CO2で6から8時間置いた。100%エタノールで10 uMの Mifepristone ストック溶液を調製する。ついでストック溶液は、培養基において、10 X最終濃度まで希釈した。この希釈液(0.1 nM Mifepristoneの最終濃度)10ulを、各ウエルへ移した。細胞を、37℃、5% CO2 で1晩(12から16時間)置いた。さらに、FAK発現およびリン酸化反応のMifepristone誘導なしで、対照ウエルを調製する。
2日目、SuperBlockTBS緩衝液中で調製した3.5ug/mlのホスホ特異性FAKpY397ポリクローナル抗体で、ヤギ抗ウサギ プレートをコートし、プレートシェーカーでプレートを室温で2時間振盪した。対照ウエルは、SuperBlock TBS中で調製した3.5 ug/mlのcontrol Capture 抗体(ウサギIgG 全分子)でコートすることができる。過剰のFAKpY397抗体を緩衝液で3回洗浄した。抗−FAKpY397コート済みプレートを、各ウエル200ulの3%BSA/0.5%Tween ブロッキング緩衝液で、室温で1時間、プレートシェーカー上でブロックした。プレートをブロックする間、100%DMSO中、5mMの化合物ストック溶液を調製した。ついでストック溶液は、100%DMSO中、100X最終濃度まで連続的に希釈した。100X溶液を用いて1:10希釈液を作成し、10ulの適切な化合物希釈液を、30分間37℃、5%CO2で、FAK誘導または誘導されていない対照A431細胞のどちらかを含む各ウエルに移した。RIPA溶解緩衝液(50mM Tris−HCl,pH7.4,1% NP−40,0.25% デオキシコール酸ナトリウム,150mM NaCl,1mM EDTA,1mM Na3VO4,1mM NaFおよびEDTAを含まない完全なTMプロテアーゼ阻害剤ペレットを各50ml溶液ごとに1つ)を調製した。化合物処理の終わりの30分に、TBS−T洗浄緩衝液を用いて化合物を3回洗浄した。細胞を、100 ul/ウエルのRIPA緩衝液で溶解させた。
コートしたプレートにおいて、ブロッキング緩衝液を除去し、TBS−T洗浄緩衝液で3回洗浄した。96−ウエル自動化マイクロディスペンサを用いて、ホスホFAKY397タンパク質を捕らえるために、100ulの全細胞溶解物 (ステップ6より)を抗−ウサギFAKpY397コート済みプレートへ移した。室温で2時間振盪した。TBS−T洗浄緩衝液で、未結合のタンパク質を3回洗浄した。3%BSA/0.5%Tweenブロッキング緩衝液で、0.5ug/ml(1:2000希釈)のUBIαFAK検出抗体を調整した。100ulのUBIαFAK溶液を各ウエルに分注し、室温で30分間振盪した。過剰のUBIαFAK抗体をTBS−T洗浄緩衝液で3回洗浄した。0.08ug/ml(1:5000希釈)の第2の抗−マウス ペルオキシダーゼ(抗−2MHRP)複合化抗体を調製した。各ウエルに100ulの抗−2MHRP溶液を分注し、室温で30分間振盪した。過剰の抗−2MHRP抗体を、TBS−T洗浄緩衝液で3回洗浄した。各ウエルに、100ulの室温のTMB基質溶液を加え、発色させた。各ウエルに100ulのTMB停止液(0.09M H2SO4)でTMB反応を終了させ、BioRad マイクロプレートリーダで、450nmでの吸収を測定してシグナルを定量した。
さらなるFAK細胞アッセイについては、Pfizer代理人整理番号 PC11699から表題「誘導可能な接着斑キナーゼ細胞アッセイ」を本願に引用して援用する。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、キナーゼアッセイで測定されたように、例えば本明細書において記載されたように、500nM未満のin vitro活性を有する。好ましくは、化合物は、キナーゼアッセイで25nM未満の、より好ましくは10nM未満のIC50を有する。さらに好ましい実施形態において、本化合物は、FAK細胞をベースとしたアッセイで、例えば本明細書において記載されたように、1μM未満の、より好ましくは100nM未満の、もっとも好ましくは25nM未満のIC50を示す。
本発明の化合物(以下、「活性化合物」)の投与は、化合物を作用部位へ運ぶことができる任意の方法によりなされることができる。それらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、注射剤(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)、局所または直腸投与が挙げられる。
活性化合物の投与量は、処置を受ける患者、障害又は状態の重症度、投与の速度、化合物の体内動態および医師の処方の判断によって異なるであろう。しかしながら、有効用量は、体重1kg当たり1日約0.001から約100mg、好ましくは約1から約35mg/kg/日の範囲で、1回または分割して投与する。70kgのヒトでは、これは約0.05から約7g/日、好ましくは約0.2から約2.5g/日の量となるであろう。場合によっては前述の範囲の下限未満の用量で十分以上のこともあり、他の場合には、さらに高用量でも、それを一日通して投与するために幾つかの小用量に分割するのであれば何らの有害な副作用を起こすことなく使用することができる。
活性化合物は単独療法として適用されることができ、または一つ以上の他の抗腫瘍物質と組み合わせて適用することができ、他の抗腫瘍物質としては、例えば分裂阻害剤(例えばビンブラスチン);アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド);代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレア、または、例えば欧州特許出願第239362号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の1つ、例えばN−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;挿入性(intercalating)抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン;酵素、例えばインターフェロン;ならびに抗ホルモン剤、例えばNolvadex(登録商標)(タモキシフェン)などの抗エストロゲン、または例えばCasodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲンから選ばれるものが挙げられる。このような併用療法は、個々の治療成分の同時投与、連続投与、または分離投与によって達成することができる。
医薬組成物は、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル、ピル、粉剤、徐放性製剤、溶液、懸濁液として、非経口注射剤のためには、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、局所投与のためには、軟膏またはクリームとして、あるいは直腸投与のためには坐剤としてなど、投与に適する形態であることができる。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適切な単位投薬形態であることができる。医薬組成物には従来の医薬担体または賦形剤および活性成分として本発明の化合物が含まれる。さらに、他の医薬または医薬剤、担体、補助剤などが含まれてよい。
非経口投与の形態の例は、例えば水性プロピレングリコール又はデキストロース水溶液などの無菌水溶液中で、活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。このような投薬形態は、所望であれば適切に緩衝化することができる。
適切な医薬用担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、香料、結合剤、賦形剤などのさらなる成分を含むことができる。従って、経口投与の場合、クエン酸のような各種賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と共に、またショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤も、錠剤化の目的にはしばしば有用である。同様の種類の固体組成物は軟質及び硬質ゼラチンカプセルにも使用できる。そのための好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与用に水性懸濁液またはエリキシルを所望の場合、それに含まれる活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せのような希釈剤と共に、各種の甘味剤または香味剤、着色剤または染料、および所望であれば乳化剤または懸濁剤と組み合わせることができる。
特定量の活性化合物を含む種々の医薬組成物の製造方法は公知であるか、または当業者には明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照。
Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照。
以下に提供する実施例および調製は、さらに本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法を具体的に説明する。本発明の範囲が、以下の実施例および調製の範囲によってまったく制限を受けないことを理解すべきである。以下の実施例で、1個のキラル中心を有する分子は、特に指定のない限り、ラセミ混合物として存在する。2個以上のキラル中心を有する分子は、特に指定のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは当業者に公知の方法によって得ることができる。
HPLCクロマトグラフィーが以下の調製および実施例中で言及されている場合、使用されている一般条件は、特に指定のない限り、以下の通りである。使用カラムは長さ150mm、内径4.6mmのZORBAX(登録商標) RXC18カラム(Hewlett Packard社製)である。試料はHewlett Packard−1100システムで流す。グラジエント溶媒法を使用し、100%酢酸アンモニウム/酢酸緩衝液(0.2M)から100%アセトニトリルを10分間かけて流す。ついでシステムは100%アセトニトリルを1.5分間、ついで100%緩衝溶液を3分間の洗浄サイクルに進む。この間の流速は一定の3ml/分である。
以下の実施例及び調製において、“Et”はエチル、“Ac”はアセチル、“Me”はメチル、および“Bu”はブチルを意味する。
(一般方法:)
6−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンの調製
t−BuOH/DCEの50/50混合物の30mL中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン(963mg,4.43mmol)溶液に、ZnCl2(THF;4.43mL中、1M)溶液を加えた。1時間後に、6−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(480mg;2.95mmol)を加え、ついで2mLのt−BUOH/DCE中のトリエチルアミン(0.617ml,4.43mmol)を滴下した。続いて減圧下で溶媒を除去し、反応粗製物をメタノールから粉末にし、生成物をろ過して黄色固体723mg(72 % 収率)を得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.39
(t, J = 12Hz; 2H), 2.80 (t, J = 8 Hz; 2H), 6.78 (d, J = 8 Hz; 1H), 7.35 (d, J =
8 Hz; 1H), 7.40 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.48 (s, 1H). HPLC 保持.時間: 6.074 (96% 純度), LRMS (M+) 343.2/345.2.
(実施例1)
6−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンの調製
t−BuOH/DCEの50/50混合物の30mL中の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン(963mg,4.43mmol)溶液に、ZnCl2(THF;4.43mL中、1M)溶液を加えた。1時間後に、6−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(480mg;2.95mmol)を加え、ついで2mLのt−BUOH/DCE中のトリエチルアミン(0.617ml,4.43mmol)を滴下した。続いて減圧下で溶媒を除去し、反応粗製物をメタノールから粉末にし、生成物をろ過して黄色固体723mg(72 % 収率)を得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.39
(t, J = 12Hz; 2H), 2.80 (t, J = 8 Hz; 2H), 6.78 (d, J = 8 Hz; 1H), 7.35 (d, J =
8 Hz; 1H), 7.40 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.48 (s, 1H). HPLC 保持.時間: 6.074 (96% 純度), LRMS (M+) 343.2/345.2.
(実施例1)
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンの調製:
6−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(50mg,0.145mmol)を0.5mlのNMPに加え、3−メタンスルホニル−ベンジルアミン一塩酸塩(32mg,0.145mmoles)およびトリエチルアミン(0.060ml,0.435mmoles)を反応液に加え、1時間、100℃に加熱した。反応液を室温まで冷却し、0.5mLのNMPを加えた。ついで反応物をろ過し、分取逆相HPLC 30X50 mm XTerra C18 prepカラム、15分間勾配 15−60%(アセトニトリル中0.1% NH4OH)および(水中0.1% NH4OH)),流速40mL/分により精製した。所望の生成物は溶離し(保持時間8.41分)、濃縮して固体を得た(38mg、54%収率)。1 H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ 2.52 ( m,
2H), 2.80 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 6.73 (d, J = 9 Hz; 1H),
7.22 (d, J = 9 Hz; 1H), 7.37 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8 Hz; 1H), 7.64 (d, J
= 8 Hz;1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). HPLC 保持 時間: 5.390, LRMS (M+)
492.12.
6−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(50mg,0.145mmol)を0.5mlのNMPに加え、3−メタンスルホニル−ベンジルアミン一塩酸塩(32mg,0.145mmoles)およびトリエチルアミン(0.060ml,0.435mmoles)を反応液に加え、1時間、100℃に加熱した。反応液を室温まで冷却し、0.5mLのNMPを加えた。ついで反応物をろ過し、分取逆相HPLC 30X50 mm XTerra C18 prepカラム、15分間勾配 15−60%(アセトニトリル中0.1% NH4OH)および(水中0.1% NH4OH)),流速40mL/分により精製した。所望の生成物は溶離し(保持時間8.41分)、濃縮して固体を得た(38mg、54%収率)。1 H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ 2.52 ( m,
2H), 2.80 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 6.73 (d, J = 9 Hz; 1H),
7.22 (d, J = 9 Hz; 1H), 7.37 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8 Hz; 1H), 7.64 (d, J
= 8 Hz;1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). HPLC 保持 時間: 5.390, LRMS (M+)
492.12.
実施例1の方法により調製した他の化合物を以下に挙げるが、これらに限定するものではない:
N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−p−トリル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−ピリジン−2−イル−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−N4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−[2−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[2−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−ピリジン−2−イル]−メタンスルホンアミド;
N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N4−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−[5−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
7−[5−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
7−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド,;
7−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド。
N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−p−トリル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−ピリジン−2−イル−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−N4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−[2−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[2−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−ピリジン−2−イル]−メタンスルホンアミド;
N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N4−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−[5−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
7−[5−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
7−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド,;
7−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド。
本発明は本明細書において記載される具体的な実施形態の範囲に限定されることはない。実際に、本明細書において記載されるものに加えて種々の本発明の変更されたものは、前述の説明および添付の図から、当業者に明らかになるだろう。このような変更されたものは、添付の請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。
本明細書において引用されたすべての特許、出願、公報、試験方法、文献および他の材料のすべてを、本願に引用して援用する。
本明細書において引用されたすべての特許、出願、公報、試験方法、文献および他の材料のすべてを、本願に引用して援用する。
Claims (12)
- 下記式1からなる化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ:
Arは、
かつ環Bは:
Raは置換可能な任意の芳香族炭素に結合する置換基であり、ここでRaは、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8からなる群から選択され;
Rbは、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6からなる群から選択される置換基であり;
ここでnは1から3の整数であり;
各R1は、水素、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される置換基であり;ここで該R1置換基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−NR5R6、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6および−CONR5R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく;
各R2は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6からなる群から独立して選択される置換基であり;ここで該R2置換基、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R6は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく、ここで該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニルR2部分は1個から3個のR12基によって置換されていてもよく;
R1およびR2は、それらが結合する原子と共に環式基、−(C3−C10)シクロアルキルまたは−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該環式基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR5R6、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR5R6、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、−NHCOR12、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく、ここで該環式基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル部分は1個から3個のR12基によって置換されていてもよく、かつ該環式基は−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
R3は、下記からなる群から選択される置換基であり:
(a) 水素;
(b) −(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく、ここで該−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールは、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
(c) −(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく;ここで、該−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
(d) −(C1−C6)アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく、ここで該−(C1−C6)アルキルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
かつ、ここで各R3(b)から(d)置換基、基、または部分は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリール、−(C1−C9)ヘテロアリール、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−C=N−OH、−C=N−O(C1−C6アルキル)、−NR5R6、−SR7、−SOR7、SO2R7、−CO2R12、−CONR5R6、−SO2NR5R6、−NHCOR5、−NR12CONR5R6および−NR12SO2R7からなる群から独立して選択される1つから3つのラジカルによって置換されていてもよく;かつ、ここで該−CONR5R6、−SO2NR5R6および−NR12CONR5R6基のR5およびR6は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R4は、水素、(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基であり;ここで該(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルR4置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−CN、−NR5R6、−OR5、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12および−CONR5R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく;ここで該−CONR5R8基のR5およびR8は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R5およびR6は、それぞれ、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR5またはR6置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく;ここで、該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R5およびR6は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CF3、−NO2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−C=N−OH、−C=N−O((C1−C6)アルキル)、−NR7R8、−OR12、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R12、−CONR7R8、−CONR5R8、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−NHCOR12、−NR12CONR7R8および−NR12SO2R7からなる群から選択される1個から3個の基によって置換されていてもよく、ここで、該−(C2−C9)ヘテロシクリル基の該−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニル基は、1つから3つのR7基により置換されていてもよく、かつ該−(C2−C9)ヘテロシクリル基は、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよく;
R7は、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR7置換基は、水素、ハロゲン、水酸基、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NR12 2および−O(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR8ラジカルは、水素、ハロゲン、水酸基、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NHR9、−NR9 2、OR9、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R10、−CONH2、−CONHR10および−CONR10R11からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく;ここで、−CONR10R11のR10およびR11は、それらが結合する窒素原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよく;
R9およびR10はそれぞれ−(C1−C6)アルキルであり;
R11は水素または−(C1−C6)アルキルであり;かつ、
R12は、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり;ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールR12置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−NH(C1−C6)アルキル、−NH(C3−C7)シクロアルキル、−NH(C2−C9)ヘテロシクリル、−NH(C6−C10)アリール、−NH(C1−C9)ヘテロアリール、−N((C1−C6)アルキル)2、−N((C3−C7)シクロアルキル)2、−N((C2−C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6−C10)アリール)2、−N((C1−C9)ヘテロアリール)2、−O(C1−C6)アルキル、−O(C3−C7)シクロアルキル、−O(C2−C9)ヘテロシクリル、−O(C6−C10)アリール、−O(C1−C9)ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリル、−CO2R7、−CONH2、−CONHR7および−CONR7R8からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく;ここで該−CONR7R8基のR7およびR8は、それらが結合する原子と共に−(C2−C9)ヘテロシクリルを形成してもよい。 - R3が水素である、前請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- 前請求項のいずれか1つに記載の化合物において、R3が−(C6−C10)アリールおよび−(C1−C9)ヘテロアリールからなる群から選択され、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2およびSO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく、ここで該−(C6−C10)アリールまたは−(C1−C9)ヘテロアリールは、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよい化合物。
- 前請求項のいずれか1つに記載の化合物において、R3が−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルからなる群から選択され、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から独立して選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく、ここで、該−(C3−C10)シクロアルキル、−(C2−C9)ヘテロシクリルおよび−(C1−C6)アルキル−(C2−C9)ヘテロシクリルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよい化合物。
- 前請求項のいずれか1つに記載の化合物において、R3が−(C1−C6)アルキルであり、ハロゲン、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、−(C3−C10)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロシクリル、−(C1−C9)ヘテロアリール、−NR5R6、−NHSO2(C1−C6)アルキル、−NHSO2(C3−C6)シクロアルキル、−N((C1−C6)アルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2−C1−C6)アルキル)、−N((C3−C6)シクロアルキル)(SO2(C3−C6)シクロアルキル)、−O(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C1−C6)アルキル、−O−SO2(C3−C6)シクロアルキル、−(CO)(C1−C6)アルキル、−(CO)CF3、−(CO)(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)(C6−C10)アリール、−(CO)(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)O(C1−C6)アルキル、−(CO)O(C3−C10)シクロアルキル、−(CO)O(C6−C10)アリール、−(CO)O(C2−C9)ヘテロシクリル、−(CO)O(C1−C9)ヘテロアリール、−(CO)(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2(C3−C6)シクロアルキル、SO2CF3、SO2NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、−SO2NH(C3−C6)シクロアルキル、−SO2N((C1−C6)アルキル)2、SO2N((C1−C6)アルキル)((C3−C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3−C6)シクロアルキル)2および−SO2NR5R6からなる群から選択される、1個から3個の基によって置換されていてもよく、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、−(C=O)、−SO2、−S−、−O−、−N−、−NH−および−NR12からなる群から選択される1つから3つの基が介在していてもよい化合物。
- Raが水素、ハロゲン、水酸基、−CF3および−CNからなる群から選択される、前請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- Rbが水素、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルからなる群から選択される、前請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- 各Rcが独立して、水素、水酸基、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−(C2−C9)ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基を表し、あるいは2つのRc置換基がそれらが結合する原子と共に、環式基、−(C3−C10)−シクロアルキルまたは−(C2−C9)−ヘテロシクリルを形成してもよい、前請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される化合物:
5−ブロモ−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−p−トリル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−ブロモ−N4−ピリジン−2−イル−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−ブロモ−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−[2−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−[2−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−[3−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−ピリジン−2−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−[3−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−[3−({5−ブロモ−2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;
5−ブロモ−N4−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−N4−p−トリル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−ピリジン−2−イル−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−N4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−[2−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[2−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−ピリジン−2−イル]−メタンスルホンアミド;
N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−[3−({2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N4−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−N2−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−[5−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
7−[5−トリフルオロメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
7−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸の3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
6−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸3−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニルエステル;
7−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;および
N−メチル−N−(2−{[2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド。 - 哺乳類における異常細胞増殖の治療方法であって、請求項1の化合物の異常細胞増殖の治療に有効な量を、該哺乳類に投与することを含む方法。
- 請求項1の化合物の、異常細胞増殖の治療に有効な量を含む、哺乳類における異常細胞増殖の治療のための医薬組成物および薬学的に許容できる担体。
Applications Claiming Priority (2)
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Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
WO2004056807A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US20060205945A1 (en) * | 2004-05-14 | 2006-09-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
CA2566531A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses |
CA2632149C (en) * | 2005-12-01 | 2011-11-15 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
AU2006327871A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US8153791B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-04-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyrimidinyl oxime kinase inhibitors |
WO2007081966A2 (en) * | 2006-01-09 | 2007-07-19 | University Of Southern California | Small molecules for treating cancer and abnormal cell proliferation disorders |
WO2007109783A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted pyrimidine kinase inhibitors |
TWI432427B (zh) | 2006-10-23 | 2014-04-01 | Cephalon Inc | 作為ALK及c-MET抑制劑之2,4-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物 |
US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
MX2009011090A (es) * | 2007-04-18 | 2009-11-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
KR101294731B1 (ko) * | 2007-06-04 | 2013-08-16 | 삼성디스플레이 주식회사 | 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법 |
US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
WO2009011861A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations for picoplatin |
US20110052580A1 (en) * | 2008-02-08 | 2011-03-03 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin and bevacizumab to treat colorectal cancer |
MX2010010968A (es) * | 2008-04-07 | 2010-10-26 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina. |
AU2011254550B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-11-07 | Noviga Research Ab | Novel pyrimidine derivatives |
CA2797947C (en) | 2010-06-04 | 2019-07-09 | Charles Baker-Glenn | Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
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US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
US20120244141A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-09-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors |
HUE046617T2 (hu) | 2010-11-10 | 2020-03-30 | Genentech Inc | Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok |
CA2830129C (en) | 2011-03-24 | 2016-07-19 | Chemilia Ab | Novel pyrimidine derivatives |
EP3815685A3 (en) * | 2011-10-31 | 2021-10-13 | The Methodist Hospital Research Institute | Compound comprising a mao targeting/seeker moiety for treating human gliomas |
WO2015158310A1 (zh) * | 2014-04-18 | 2015-10-22 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途 |
EP3371154A4 (en) * | 2015-10-30 | 2019-06-05 | Trillium Therapeutics Inc. | HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS |
US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
WO2019043208A1 (en) | 2017-09-04 | 2019-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | DIHYDROQUINOLINONES |
CN116768888A (zh) * | 2021-03-23 | 2023-09-19 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | Hpk1激酶抑制剂化合物 |
TW202304434A (zh) * | 2021-04-08 | 2023-02-01 | 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 | 一種高活性的hpk1激酶抑制劑 |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US171359A (en) * | 1875-12-21 | Improvement in bearings for journals | ||
US162802A (en) * | 1875-05-04 | Improvement in light-house lanterns | ||
US181A (en) * | 1837-04-25 | Bodkin fob inserting corset or other grooved rings into cloth or canvas | ||
US4507146A (en) | 1982-12-28 | 1985-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | 2,4-Diamino-6-halo-5-trifluoromethylpyrimidines having herbicidal activity |
US4864021A (en) * | 1984-10-30 | 1989-09-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivatives |
US4983608A (en) | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
DE4029650A1 (de) | 1990-09-19 | 1992-03-26 | Hoechst Ag | 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide |
DE4137291A1 (de) | 1991-11-13 | 1993-05-19 | Bayer Ag | Verfahren zur kontinuierlichen umsetzung von halogenpyrimidinen mit aminen |
AU2954992A (en) | 1991-11-13 | 1993-06-15 | Mta Kozponti Kemiai Kutato Intezete | Process for preparing n-(arylsulphonyl)-carbamide acid derivates and intermediates useful for carrying out this process |
FR2686339B1 (fr) | 1992-01-22 | 1994-03-11 | Adir Cie | Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
EP1008589A1 (en) | 1992-05-22 | 2000-06-14 | E.I. Du Pont De Nemours & Company Incorporated | Fungicidal imidazolinones |
ES2180798T3 (es) | 1995-10-02 | 2003-02-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor de 5ht2c. |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
TW440563B (en) | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
JP3345021B2 (ja) | 1996-08-06 | 2002-11-18 | ファイザー インク. | 置換ピリド―またはピリミド―含有6,6―または6,7―二環式誘導体 |
WO1998009961A1 (en) | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Pfizer Inc. | Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf) |
DE69836422T2 (de) | 1997-02-19 | 2007-06-14 | Berlex, Inc., Richmond | N-heterocyclische derivate als nos inhibitoren |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
CA2321153A1 (en) | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Timothy D. Cushing | Anti-viral pyrimidine derivatives |
DE69933680T2 (de) | 1998-08-29 | 2007-08-23 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine verbindungen |
CN1144786C (zh) | 1998-09-29 | 2004-04-07 | 美国氰胺公司 | 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉 |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO2001060816A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
JP2003526686A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-09 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | 結腸ポリープの治療または阻害するためのシアノキノリンの使用 |
US6525051B2 (en) | 2000-03-27 | 2003-02-25 | Schering Aktiengesellschaft | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors |
JP2004510706A (ja) | 2000-07-07 | 2004-04-08 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | 治療用アクリドン及びアクリジン化合物 |
ES2317923T3 (es) | 2000-08-09 | 2009-05-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de cinolina. |
AU2001277621A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
CA2416525A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Astrazeneca Ab | Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity |
CZ2003486A3 (cs) | 2000-08-21 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
ATE430742T1 (de) | 2000-12-21 | 2009-05-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren |
RS94703A (en) | 2001-05-29 | 2007-02-05 | Schering Aktiengesellschaft, | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2005500294A (ja) | 2001-06-19 | 2005-01-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ホスホジエステラーゼ7に対するピリミジン阻害剤 |
US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
US6927293B2 (en) * | 2001-08-30 | 2005-08-09 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2003030909A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
EP2090571B1 (de) | 2001-10-17 | 2012-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
MXPA04007495A (es) | 2002-02-05 | 2004-11-10 | Wyeth Corp | Proceso para sintesis de acidos n-acil2-amino-4-alcoxi-5-nitrobenzoicos. |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003231231A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-11 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
UA80767C2 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
WO2004056807A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014533738A (ja) * | 2011-11-29 | 2014-12-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Lrrk2モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体 |
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