JP2003526686A - 結腸ポリープの治療または阻害するためのシアノキノリンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(１)： 【化１】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、Ｙおよびｎは上記と同意義］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を与えることからなる結腸ポリープを治療または阻害する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、結腸ポリープの治療または阻害における特定のシアノキノリン化合
物の使用に関する。

【０００２】 結腸ポリープは、家族性型(家族性腺腫性ポリープ(ＦＡＰ))および散発性の両
方で発生する。ＦＡＰは米国で約２５,０００人が罹患しており、他方、散発性
腺腫性ポリープ(ＳＡＰ)は米国のみで１年あたり約二百万人が発症している。こ
れらすべての患者は結腸腺癌の危険がある。ＦＡＰの場合、その危険性は実質上
１００％であり、これらの患者は通常若い年齢で結腸切除術を受ける。散発性ポ
リープの患者はポリープ切除術で治療を受け、ポリープが再発する固有の危険性
があるので定期的な結腸鏡検査を必要とする。実際、これらの患者の両親および
兄弟姉妹もまた直腸結腸の癌を発症する危険性が高い。

【０００３】 ＦＡＰの遺伝子的基礎は、ＡＰＣ遺伝子における突然変異の存在に関係してい
る。同様のＡＰＣ突然変異は、散発性ポリープの患者に見出されている。生化学
的には、ＡＰＣ突然変異はシクロオキシゲナーゼ酵素、特にＣＯＸ−２の上昇し
た発現に関連して発生する。これらの酵素は、腸における多数の機能、例えば、
運動性、血管の正常な状態、血管形成および粘膜保護を媒介するプロステノイド
(プロスタグランジン(ＰＧ))の産生に必須である。ＰＧはアポトーシスを阻止す
るとも主張されており、これはポリープ形成の説明として提案されている。

【０００４】 ＦＡＰおよびＡＳＰの治療は、ＣＯＸ酵素を阻害することに注目してきた。ポ
リープ形成を減少させるＣＯＸ阻害薬の効力を示す多数の証拠が存在する。これ
らＣＯＸ阻害薬は、主として、クリノリル、スリンダク、ピロキシカムおよびエ
トドラクなどのＮＳＡＩＤである。これらはすべて作用が等価であるようである
。ＮＳＡＩＤ治療で主要な問題は、重篤な副作用、例えば、胃潰瘍、胆汁鬱滞性
肝炎および腎乳頭壊死の発生である。ポリープ治療のためのＮＳＡＩＤによる長
期療法は、それゆえ実用的ではないと考えられる。

【０００５】 最近、腺腫性ポリープにおけるＣＯＸ-２の活性化および過剰発現が上皮細胞
増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)の活性化によるものであると提唱されている。結腸上
皮細胞において、そのリガンドの一つ−アンフィレグリン(ＡＲ)によるＥＧＦＲ
刺激は、分極した結腸上皮細胞における、ＣＯＸ−２の核ターゲティング、ＰＧ
の放出およびその後の有糸分裂生起を誘発する。ＣＯＸ−２阻害薬は、この一連
の事象を防止することを示している。

【０００６】 発明の説明 本発明は、それを必要とする哺乳動物の結腸ポリープを治療または阻害する方
法であって、該哺乳動物に、有効量の式(１)：

【０００７】

【化３】

【０００８】 ［式中： Ｘは、炭素原子が３ないし７個のシクロアルキルであり、それは１個またはそ
れ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で置換されていてもよく；または
ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環である；ここで、ピリジニル、ピリ
ミジニルまたはフェニル環は、ハロゲン、炭素原子が１ないし６個のアルキル、
炭素原子が２ないし６個のアルケニル、炭素原子が２ないし６個のアルキニル、
アジド、炭素原子が１ないし６個のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子
が２ないし７個のアルコキシメチル、炭素原子が２ないし７個のアルカノイルオ
キシメチル、炭素原子が１ないし６個のアルコキシ、炭素原子が１ないし６個の
アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ
、炭素原子が２ないし７個のカルボアルコキシ、炭素原子が２ないし７個のカル
ボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、
アミノ、炭素原子が１ないし６個のアルキルアミノ、炭素原子が２ないし１２個
のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子が１ないし６
個のアルカノイルアミノ、炭素原子が３ないし８個のアルケノイルアミノ、炭素
原子が３ないし８個のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群か
ら選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく； ｎは、０ないし１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり； Ｒは、炭素原子が１ないし６個のアルキルであり； Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素原子が
１ないし６個のアルキル、炭素原子が２ないし６個のアルケニル、炭素原子が２
ないし６個のアルキニル、炭素原子が２ないし６個のアルケニルオキシ、炭素原
子が２ないし６個のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素原
子が１ないし６個のアルカノイルオキシ、炭素原子が３ないし８個のアルケノイ
ルオキシ、炭素原子が３ないし８個のアルキノイルオキシ、炭素原子が２ないし
７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子が４ないし９個のアルケノイルオキ
シメチル、炭素原子が４ないし９個のアルキノイルオキシメチル、炭素原子が２
ないし７個のアルコキシメチル、炭素原子が１ないし６個のアルコキシ、炭素原
子が１ないし６個のアルキルチオ、炭素原子が１ないし６個のアルキルスルフィ
ニル、炭素原子が１ないし６個のアルキルスルホニル、炭素原子が１ないし６個
のアルキルスルホンアミド、炭素原子が２ないし６個のアルケニルスルホンアミ
ド、炭素原子が２ないし６個のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子が２ないし７個のカルボ
アルコキシ、炭素原子が２ないし７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル
、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素原子が１ないし
４個のアルコキシアミノ、炭素原子が１ないし６個のアルキルアミノ、炭素原子
が２ないし１２個のジアルキルアミノ、炭素原子が１ないし４個のアミノアルキ
ル、炭素原子が２ないし７個のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子が３ない
し１４個のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミ
ノ、

【０００９】

【化４】

【００１０】 であり、 Ｒ_５は、炭素原子が１ないし６個のアルキル、１個またはそれ以上のハロゲン
原子で置換されていてもよいアルキル、フェニル、または１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、炭素原子が１ないし６個のアルコキ
シ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノまたは炭素原子が１ないし６
個のアルキル基であり； Ｒ_６は、水素、炭素原子が１ないし６個のアルキルまたは炭素原子が２ないし
６個のアルケニルであり； Ｒ_７は、クロロまたはブロモであり、 Ｒ_８は、水素、炭素原子が１ないし６個のアルキル、炭素原子が１ないし６個
のアミノアルキル、炭素原子が２ないし９個のＮ−アルキルアミノアルキル、炭
素原子が３ないし１２個のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子が４な
いし１２個のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子が５ないし１８個の
Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子が７ないし１８個
のＮ,Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル(アルキ
ル基は、１ないし６個の炭素原子である)、ピペリジノ−Ｎ−アルキル(アルキル
基は、１ないし６個の炭素原子である)、Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アル
キル(いずれのアルキル基も１ないし６個の炭素原子である)、炭素原子が３ない
し１１個のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子が１ないし６個のヒド
ロキシアルキル、炭素原子が２ないし８個のアルコキシアルキル、カルボキシ、
炭素原子が１ないし６個のカルボアルコキシ、フェニル、炭素原子が２ないし７
個のカルボアルキル、クロロ、フルオロまたはブロモであり； Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、炭素原子が１ないし６個のアルコキシ、アルキル
アミノ(アルキル部分は１ないし６個の炭素原子である)、ジアルキルアミノ(各
々のアルキル部分は１ないし６個の炭素原子である)、モルホリノ、ピペラジノ
、Ｎ−アルキルピペラジノ(アルキル部分は１ないし６個の炭素原子である)また
はピロリジノであり； ｍは１ないし４であり、ｑは１ないし３であり、ｐは０ないし３であり； 隣接する炭素原子に位置する置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４は、いずれも
一緒になって二価の基−Ｏ−Ｃ−(Ｒ_８)_２−Ｏ−である；但し、Ｙが−ＮＨ−で
あり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は水素であり、ｎが０である場合、Ｘは２−
メチルフェニルではない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を与えることからなる方法を提
供する。

【００１１】 医薬上許容される塩は、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、
マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、
メタンスルホン酸および類似した公知の許容される酸などの有機酸および無機酸
から誘導されるものである。

【００１２】 アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイ
ルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホ
ンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、アルカノイルアミノ、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ,Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、
ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル置換基のアルキル部分は、直鎖お
よび分岐炭素鎖の両方を含む。Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキ
ルおよびＮ,Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基のシクロアルキル部分
は、単純な炭素環およびアルキル置換基の含有する炭素環の両方を含む。アルケ
ニル、アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミ
ド置換基のアルケニル部分は、直鎖および分岐炭素鎖の両方と１個またはそれ以
上の不飽和部位を含む。アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルス
ルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分は、直鎖および分岐炭
素鎖の両方と１個またはそれ以上の不飽和部位を含む。カルボキシは、−ＣＯ_２ Ｈ基として定義される。炭素原子が２ないし７個のカルボアルコキシは、−ＣＯ _２ Ｒ''基と定義され、ここでＲ''は、炭素原子が１ないし６個のアルキル基であ
る。カルボアルキルは、−ＣＯＲ''基として定義され、ここでＲ''は炭素原子が
１ないし６個のアルキル基である。アルカノイルオキシは、−ＯＣＯＲ''基とし
て定義され、ここでＲ''は炭素原子が１ないし６個のアルキル基である。アルカ
ノイルオキシメチルは、Ｒ''ＣＯ_２ＣＨ_２−基として定義され、ここでＲ''は炭
素原子が１ないし６個のアルキル基である。アルコキシメチルは、Ｒ''ＯＣＨ_２ −基として定義され、ここでＲ''は炭素原子が１ないし６個のアルキル基である
。アルキルスルフィニルは、Ｒ''ＳＯ−基として定義され、ここでＲ''は炭素原
子が１ないし６個のアルキル基。アルキルスルホニルは、Ｒ’’ＳＯ_２−基とし
て定義され、Ｒ''は炭素原子が１ないし６個のアルキル基である。アルキルスル
ホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、Ｒ''Ｓ
Ｏ_２ＮＨ−基として定義され、ここでＲ''は、各々、炭素原子が１ないし６個の
アルキル基、炭素原子が２ないし６個のアルケニル基または炭素原子が２ないし
６個のアルキニル基である。Ｎ−アルキルカルバモイルは、Ｒ''ＮＨＣＯ−基と
して定義され、ここでＲ''は炭素原子が１ないし６個のアルキル基である。Ｎ,
Ｎ−ジアルキルカルバモイルは、Ｒ''Ｒ'ＮＣＯ−基として定義され、Ｒ''は炭
素原子が１ないし６個のアルキル基であり、Ｒ'は炭素原子が１ないし６個のア
ルキル基であり、Ｒ'およびＲ''は同じでも異なっていてもよい。Ｘが置換され
る場合、その置換は、モノ−、ジ−またはトリ−置換であることが好ましく、モ
ノ−置換が最も好ましい。置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のうち、少なくと
も１個が水素であることが好ましく、２または３個が水素であることが最も好ま
しい。アザシクロアルキル−Ｎ−アルキル置換基は、直鎖または分岐鎖のアルキ
ル基で置換される窒素原子を含む単環式ヘテロ環を意味する。モルホリノ−Ｎ−
アルキル置換基は、窒素原子が直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたモルホ
リン環である。ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は、１個の窒素原子が直鎖また
は分岐鎖アルキル基で置換されたピペリジン環である。Ｎ−アルキル−ピペリジ
ノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子の一方が直鎖または分岐鎖アルキル基で置
換され、他方の窒素原子が直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたピペリジン
環である。

【００１３】 本発明の化合物は、不斉炭素を含有しうる；このような場合、本発明の化合物
は、ラセミ体および個々のＲおよびＳエナンチオマーを含み、１個より多くの不
斉炭素が存在する場合には、個々のジアステレオマー、それらのラセミ体および
個々のエナンチオマーを含む。

【００１４】 本発明に従って用いられる場合、「有効量を与える」なる語は、本発明のかか
る化合物を直接投与するか、あるいは体内で有効量の本発明の化合物を形成する
プロドラッグ、誘導体または類似物を投与することを意味する。

【００１５】 式(５)に含まれる本発明の化合物の製造を下記のフローシートＡに記載する。
ここで、Ｙおよびｎは上記と同意義であり、Ｘはシクロアルキルまたはフェニル
であり、水素、ハロゲノ、炭素原子が１ないし６個のアルキル、炭素原子が２な
いし６個のアルケニル、炭素原子が２ないし６個のアルキニル、ハロメチル、炭
素原子が１ないし６個のアルコキシ、炭素原子が１ないし６個のアルキルチオ、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、炭素原子が２ないし７個のカルボアルキ
ル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子が２ないし１
２個のジアルキルアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基
で置換されてもよい。Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＲ_４'は、各々独立して、水素
、ハロゲノ、炭素原子が１ないし６個のアルキル、炭素原子が２ないし６個のア
ルケニル、炭素原子が２ないし６個のアルキニル、炭素原子が２ないし６個のア
ルケニルオキシ、炭素原子が２ないし６個のアルキニルオキシ、ハロメチル、炭
素原子が２ないし７個のアルコキシメチル、炭素原子が１ないし６個のアルコキ
シ、炭素原子が１ないし６個のアルキルチオ、炭素原子が１ないし６個のアルキ
ルスルフィニル、炭素原子が１ないし６個のアルキルスルホニル、炭素原子が１
ないし６個のアルキルスルホンアミド、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
カルボキシ、炭素原子が２ないし７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル
、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子が１ないし４個のアルコキシアミノ、炭
素原子が２ないし１２個のジアルキルアミノ、炭素原子が３ないし１４個のＮ,
Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子が
１ないし６個のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子が２ないし１２個のＮ,Ｎ
−ジアルキルカルバモイルである。隣接する炭素原子に位置する置換基Ｒ_１'、
Ｒ_２'、Ｒ_３'またはＲ_４'は、いずれも一緒になって、二価の基−Ｏ−Ｃ(Ｒ_８)
_２−Ｏ−であることができる。フローシートＡに概説した反応経路に従って、式
(２)のキノリン−３−カルボン酸エステルは、式(３)のカルボン酸を与えるため
に塩基で加水分解される。式(３)のカルボン酸基を、ジメチルホルムアミド(Ｄ
ＭＦ)のような不活性溶媒中でカルボニルジイミダゾールと共に加熱することに
よりアシルイミダゾールに変換した後、アンモニアを添加してアミド４を得る。
アミド官能基を、ピリジン中の無水トリフルオロ酢酸、不活性溶媒中の五酸化リ
ンなどの脱水剤で脱水し、本発明の３−シアノキノリン５を得る。中間体のいず
れかが不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体または独立したＲまたはＳエナ
ンチオマーとして用いることができる。この場合、本発明の化合物は、各々、ラ
セミ体またはＲおよびＳ光学活性体である。本発明の化合物を製造するのに必要
とされる式(２)のキノリン−３−カルボン酸エステル、式(３)のキノリン-３-カ
ルボン酸および式(４)のキノリン-３-カルボン酸アミドは、当該分野ですでに公
知であるか、あるいは下記の文献に詳述されている当該分野で公知の方法により
製造することができる： Sarges、Reinhard ; Gallagher、Andrea ; Chambers、Timothy J. ; Yeh、Li
An、J. Med. Chem.、36、2828(1993) ; Savini、Luisa ; Massarelli、Paola ;
Pellerano、Cesare ; Bruni, Giancarlo、Farmaco、48(6)、805(1993) ; Ife、R
obert J. ; Brown、Thomas H. ; Keeling, David J. ; Leach、Colin、J. Med.
Chem.、35、3413(1992) ; Hanifin、J. William ; Capuzzi, Rosemary ; Cohen
、Elliott、J. Med. Chem.、12(5)、1096(1969) ; Marecki、Paul E. ; Bambury
、Ronald E.、J. Pharm. Sci.、73(8)、1141(1984) ; Pellerano、C. ; Savini
、L. ; Massarelli、P. ; Bruni、G. ; Fiaschi、A. I.、Farmaco、45(3)、269
、(1990) ; Marecki、Paul E. ; Bambury、Ronald E.、J ; Pharm. Sci.、73(8)
、114(1984) ; 特許出願 WO 8908105 ; 米国特許第4343804号 ; 米国特許347018
6号。

【００１６】

【化５】

【００１７】 式(１０)および式(１１)に含まれる本発明の化合物の製造を下記のフローシー
トＢに記載する。ここで、Ｙ、ｐおよびｎは上記と同意義である。Ｘ''は、シク
ロアルキルまたはフェニルからなる群から選択され、水素、ハロゲノ、炭素原子
が１ないし６個のアルキル、炭素原子が２ないし６個のアルケニル、炭素原子が
２ないし６個のアルキニル、ハロメチル、炭素原子が２ないし７個のアルコキシ
メチル、炭素原子が２ないし７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子が１な
いし６個のアルコキシ、炭素原子が１ないし６個のアルキルチオ、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子が２ないし７個のカルボアルコ
キシ、炭素原子が２ないし７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオ
フェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、炭素原子が２ないし１２個のジアルキルア
ミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子が１ないし６個のアルカノイ
ルアミノ、炭素原子が３ないし８個のアルケノイルアミノ、炭素原子が３ないし
８個のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される１
個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい。各Ｒ_９には、独立して、水素、
フェニル、または炭素原子が１ないし６個のアルキルである。部分(Ｒ_１０)_ｋは
、同一または相異なっていることができる芳香環上の１ないし３個の置換基を表
し、水素、ハロゲノ、炭素原子が１から６個のアルキル、炭素原子が２ないし６
個のアルケニル、炭素原子が２ないし６個のアルキニル、炭素原子が２ないし６
個のアルケニルオキシ、炭素原子が２ないし６個のアルキニルオキシ、ハロメチ
ル、炭素原子が２ないし７個のアルコキシメチル、炭素原子が１ないし６個のア
ルコキシ、炭素原子が１ないし６個のアルキルチオ、炭素原子が１ないし６個の
アルキルスルフィニル、炭素原子が１ないし６個のアルキルスルホニル、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子が２ないし７個のカルボ
アルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子が１な
いし４個のアルコキシアミノ、炭素原子２ないし１２個のジアルキルアミノ、炭
素原子が３ないし１４個のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ
、ベンジルアミノ、炭素原子が１ないし６個のＮ−アルキルカルバモイル、炭素
原子が２ないし１２個のＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモイルからなる群から独立し
て選択される。Ｒ_１１は、基であり、

【００１８】

【化６】

【００１９】 からなる群から選択される。ここで、ｑ、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は上記と
同意義である。Ｒ'''は、炭素原子が１ないし６個のアルキル、好ましくはイソ
ブチルである。フローシートＢに概説した反応経路に従って、テトラヒドロフラ
ン(ＴＨＦ)のような不活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−モル
ホリンのような有機塩基の存在下、６を式(８)の酸塩化物または式(９)の混合無
水物(これは対応するカルボン酸から製造する)のいずれかでアシル化して、式(
１１)に示される本発明の化合物を得る。８または９が不斉炭素原子を有する場
合には、それらはラセミ体または個々のＲまたはＳエナンチオマーとして用いる
ことができる。この場合、本発明の化合物は、それぞれ、ラセミ体またはＲまた
はＳ光学活性体である。テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ピリジンま
たはトリエチルアミンのような塩基性触媒の存在下、６を式(７)の環状無水物で
アセチル化して、式(１０)に示される本発明の化合物を得る。ｐが０である式(
６)の化合物は、アルコール中の鉄および塩化アンモニウム、水性混合物中のヒ
ドロ亜硫酸ナトリウムなどの還元剤でニトロ基を還元することにより芳香族ニト
ロ置換化合物から製造することができる。

【００２０】

【化７】

【００２１】 式(１８)に示される本発明の化合物の製造を下記のフローシートＣに記載する
。ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＲ_４'は上記と同意義である
。必要に応じて溶媒を用いて、式(１２)の置換アニリンを試薬１３と共に加熱し
て、中間体１４を異性体の混合物として得る。１４を、ジフェニルエーテルなど
の高沸騰溶媒中、２００〜３５０℃で熱分解して、式(１５)の３−シアノキノリ
ンを得る；これらの中間体はまた、４−ヒドロキシキノリン互変異性体の形で存
在しうる。Ｒ_４'が水素原子である場合には、中間体１５は２個のレギオ異性体
の混合物として形成しうる。かかる異性体は、当該分野で公知の方法(例えば、
分別結晶およびクロマトグラフ法が挙げられるが、これらに限定されない)で分
離することができる。次いで、分離された異性体を別々に本発明の化合物に変換
する。あるいは、異性体を後の合成段階で分離することもできる。必要に応じて
溶媒を用いて、化合物１５をオキシ塩化リンまたは五塩化リンなどの塩化剤と共
に加熱して、式(１６)の４−クロロ−３−シアノキノリンを得る。１６を式(１
７)の求核性のアミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノール、フェノール
またはアルコール試薬と縮合させて、式(１８)で示される本発明の３−シアノキ
ノリンを得る；この縮合は、反応混合物を加熱するか、または塩基性触媒、例え
ば、トリアルキルアミン、不活性触媒中の水素化ナトリウム、アルコール触媒中
のナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドなどを用いて促進させる
ことができる。置換基Ｘ、Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＲ_４'が不斉炭素原子を与
える場合には、中間体はラセミ体または個々のＲまたはＳエナンチオマーとして
用いることができる。この場合、本発明の化合物は、各々、ラセミ体またはＲお
よびＳ光学活性体である。置換基Ｘ、Ｒ_１'、Ｒ_２'、Ｒ_３'およびＲ_４'が、１個
より多くの不斉炭素原子を与える場合には、ジアステレオマーが存在しうる；こ
れらは、当該分野で公知の方法(例えば、分別結晶およびクロマトグラフ法が挙
げられるが、これらに限定されない)で分離することができる。

【００２２】

【化８】

【００２３】 中間体２１(フローシートＣの中間体１５に同じ)の製造は、下記のフローシー
トＤに記載したように行うこともできる。必要に応じて溶媒を用いて、式(１９)
の置換アニリンをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと共に加熱して、式
(２０)の中間体を得る。不活性溶媒中、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用い
て、２０を１ないし１０当量のアセトニトリルと反応させて、３-シアノキノロ
ン２１またはその３-シアノ-４-ヒドロキシキノリン互変異性体を得る。これは
、上記のフローシートＣに概説した方法を用いて本発明の化合物に変換すること
ができる。

【００２４】

【化９】

【００２５】 式(２２)は、下記に示すものである。ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｎお
よびＸ'は上記と同意義である。

【００２６】

【化１０】

【００２７】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がニトロ基であ
る場合、それは、酢酸中の鉄などの還元剤を用いて還元することにより対応する
アミノ基に変換することができる。

【００２８】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がアミノ基であ
る場合、それは、不活性溶媒中で加熱して、少なくとも２当量の炭素原子が１個
ないし６個のハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、対応する炭素原
子が２ないし１２個のジアルキルアミノ基に変換することができる。

【００２９】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がメトキシ基で
ある場合、それは、不活性溶媒中の三臭化ホウ素などの脱メチル化剤と反応させ
るか、必要に応じて溶媒を用いて、塩化ピリジニウムと共に加熱することにより
、対応するヒドロキシ基に変換することができる。

【００３０】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がアミノ基であ
る場合、それは、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基性触媒を用いて、
不活性溶媒中で、それぞれ、塩化アルキルスルホニル、塩化アルケニルスルホニ
ルまたは塩化アルキニルスルホニルと反応させることにより、炭素原子が２ない
し６個の対応するアルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミドまたはア
ルキニルスルホンアミド基に変換することができる。あるいは、式(２２)のＲ_１ 、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がアミノ基である場合、それは、
トリエチルアミンなどの有機塩基を過剰に用いて、不活性溶媒中で、試薬Ｃｌ−
Ｃ(Ｒ'_６)_２−ＣＨＲ'_６ＳＯ_２Ｃｌ(ここで、Ｒ'_６は水素または炭素原子が１個
ないし４個のアルキルである)と反応させることにより、対応するアルケニルス
ルホンアミド基に変換することができる。

【００３１】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の２個が隣接するメトキシ基である場
合、隣接するヒドロキシ基を有する対応する化合物は、不活性溶媒中の三臭化ホ
ウ素などの脱メチル化剤を用いて、または必要に応じて溶媒を用いて、塩化ピリ
ニジウムと共に加熱することにより、製造することができる。

【００３２】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の２個が隣接するヒドロキシ基である
場合、それらは、不活性溶媒中の炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基を
用いて、必要に応じて加熱して、試薬Ｊ−Ｃ(Ｒ_８)_２−Ｊ(ここで、Ｊはクロロ
、ブロモまたはヨードであり、各Ｊは同一または相異なっていてもよい)と反応
させることにより、２個の隣接するＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４基が一緒になっ
た二価の基−Ｏ−Ｃ(Ｒ_８)_２−Ｏ−(ここで、Ｒ_８は上記と同意義)である化合物
に変換することができる。

【００３３】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がアミノ基であ
る場合、それは、不活性溶媒中で加熱することにより、１当量の炭素原子が１個
ないし６個のハロゲン化アルキルでアルキル化するか、あるいは、水またはアル
コール、あるいはその混合物などのプロトン性溶媒中で炭素原子が１個ないし６
個のアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて、還元
的アルキル化することにより、対応する炭素原子１個ないし６個のアルキルアミ
ノ基に変換することができる。

【００３４】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がヒドロキシで
ある場合、それは、触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用いて、不
活性溶媒中で適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させるこ
とにより、対応する炭素原子が１個ないし６個のアルカノイルオキシに変換する
ことができる。

【００３５】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がヒドロキシで
ある場合、それは、触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用いた不活
性溶媒中で適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させること
により、対応する炭素原子が１個ないし６個のアルケノイルオキシに変換するこ
とができる。

【００３６】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がヒドロキシで
ある場合、それは、触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用いて、不
活性溶媒中で適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させるこ
とにより、対応する炭素原子が１個ないし６個のアルキノイルオキシに変換する
ことができる。

【００３７】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がカルボキシま
たは炭素原子が２個ないし７個であるカルボアルコキシ基である場合、それは、
不活性溶媒中のボラン、ホウ水素化リチウムまたは水素化リチウムアルミニウム
などの適当な還元剤で還元することにより、対応するヒドロキシメチル基に変換
することができる；このヒドロキシメチル基は、不活性溶媒中で、ブロモメチル
基を与える三臭化リンまたはクロロメチル基を与える五塩化リンなどのハロゲン
化試薬と反応させることにより、対応するハロメチル基に変換することができる
。ヒドロキシメチル基は、触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用い
て、不活性溶媒中で適当な酸塩化物、無水物または混合無水物でアシル化して、
対応する炭素原子が２ないし７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子が２な
いし７個のアルケノイルオキシメチル基または炭素原子が２ないし７個のアルキ
ノイルオキシメチル基を有する本発明の化合物を得ることができる。

【００３８】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がハロメチル基
である場合、それは、不活性溶媒中のナトリウムアルコキシドを用いてハロゲン
原子を置き換えることにより、炭素原子が２ないし７個のアルコキシメチル基に
変換することができる。

【００３９】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がハロメチル基
である場合、それは、不活性溶媒中で、それぞれアンモニア、第１または第２ア
ミンを用いてハロゲン原子を置き換えることにより、アミノメチル基、炭素原子
が２ないし７個のＮ−アルキルアミノメチル基または炭素原子が３ないし１４個
のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノメチル基に変換することができる。

【００４０】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がＨ_２Ｎ(ＣＨ
_２)_ｐ−基である場合、それは、ピリジンなどの塩基の存在下、トルエンなどの
不活性溶媒中でホスゲンと反応させて、イソシアネートを得て、これを、それぞ
れ過剰のアルコールＲ_５−ＯＨまたはアミンＲ_５−ＮＨ_２または(Ｒ_５)_２ＮＨで
処理することにより、対応する基：

【００４１】

【化１１】

【００４２】 ［式中、Ｒ_５およびｐは上記と同意義］ に変換することができる。

【００４３】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がＨＯ−(ＣＨ
_２)_ｐ−である場合、それは、ピリジンなどの塩基触媒を用いて、不活性触媒中
、それぞれ適当なクロロギ酸アルキルまたはフェニルＲ_５−ＯＣＯＣｌ、アルキ
ルまたはフェニル置換されたイソシアネートＲ_５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、あるいはアルキ
ルまたはフェニル置換されたカルボン酸塩化物Ｒ_５−ＣＯＣｌと反応させること
により、対応する基：

【００４４】

【化１２】

【００４５】 ［式中、Ｒ_５およびｐは上記と同意義］ に変換することができる。

【００４６】 式(２２)のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の１個またはそれ以上がＨＯ−(ＣＨ
_２)_ｐ−である場合、それは、ピリジンなどの塩基触媒を用いて、不活性溶媒中
で、試薬(Ｒ_５)_２ＮＣＯＣｌと反応させることにより、対応する基：

【００４７】

【化１３】

【００４８】 ［式中、Ｒ_５およびｐは上記と同意義］ に変換することができる。

【００４９】 本発明の化合物が結腸ポリープを治療または阻害する能力は、以下に記載する
インビボでの標準的な薬理学的試験法で立証した。本発明の代表的な化合物とし
て、実施例３９９の化合物が、ヒトの家族性腺腫性ポリープ(ＦＡＰ)を模倣する
この方法で評価された。この試験法において用いたｍｉｎマウスは、現在のとこ
ろＦＡＰの最も有効なモデルであり、ＡＰＣ遺伝子の両方のコピーを欠失した系
統である。これらの動物は多発性腸ポリープ(腺腫)を発症する。ｍｉｎマウスに
発症するポリープは、ＥＧＦＲを発現し、活性化ＣＯＸ−２を有する。スリンダ
ックおよびエトドラクなどのＮＳＡＩＤは、これらの動物における腸ポリープ形
成を減少させることができる(しかし、全滅させることはできない)。このことは
、ＣＯＸ−２および最終的なＰＧ生産がこれらの効果の原因であると思われる。
この標準的な薬理学的試験法に用いた方法および得られた結果を以下で簡単に説
明する。

【００５０】 実施例３９９の化合物を標準的なネズミの食餌に混入し、動物は６０日間自由
に食餌させた。食餌の評価した消費量に基づいて、実施例３９９の化合物は、５
ｍｇ／ｋｇ／日または１５０ｍｇ／ｋｇ／日を摂取する動物に比例した濃度で加
えた。６１日目に、各々の処理群中の１０ないし１５匹の動物および各処理群に
対応する１０ないし１５匹の対照動物(食餌のみ)を殺害し、ポリープ数を評価し
た。結果を以下の表に要約する。

【００５１】

【表１】

【００５２】 これらのデータは、本発明の化合物がＡＰＣ遺伝子に突然変異のある動物にお
けるポリープの形成を阻害することを立証している。この標準的な薬理学的試験
法の結果に基づいて、本発明の化合物は結腸ポリープの形成を治療または阻害す
るのに有用である。

【００５３】 ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が結腸ポリープを治療または阻害する能力は、以下で
説明するように、代表的なＥＧＦＲキナーゼ阻害薬として(４−ジメチルアミノ
−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−
シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミドを用いて、インビボでの
標準的な薬理学的試験法で立証された。ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬としての(４−
ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル
アミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミドの製造およ
び活性は、米国特許第６００２００８号に記載されている。この有効なＥＧＦＲ
キナーゼ阻害薬(４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４
−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イ
ル]−アミドは、マウスのポリープ数を有意に減少させるのに有用であることが
証明されている。

【００５４】 以下で説明する方法は、Ｍｉｎマウス(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−Ｍｉｎ／＋)を用い
たヒトの家族性腺腫性ポリープ(ＦＡＰ)を模倣したものであり、ＡＰＣ(大腸腺
腫様ポリポーシス)遺伝子に突然変異を有するマウスの系統である。これらの動
物は、高脂肪分の食事で成長した場合、多発性腸ポリポーシス(腺腫)を発症し、
それにより、貧血および／または腸閉塞が原因で１２０日以内に死亡する。Ｍｉ
ｎマウスで発症したポリープは、ＥＧＦＲを発現し、活性化ＣＯＸ−２を有する
。この標準的な薬理学的試験法に用いた方法および得られた結果を以下に簡単に
説明する。

【００５５】 試験動物を２つの処理群に分けた：グループＩは対照であり、グループＩＩは
、(４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−
フェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]アミドであ
る。グループＩＩに投与した試験化合物は、ＡＩＮ−９３Ｇマウス食餌(Bioserv
e, Frenchtown, NJ)と混ぜ合わせ、動物は１日の適当な用量に相当する２０ｍｇ
／ｋｇの(４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フル
オロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]アミ
ドを含む食餌に自由に近づくことを許された。６０日間動物実験した。食餌を週
に１回計量して摂取量を決定し、また動物も毎週計量した。６１日目、動物をＣ
Ｏ_２吸入により安楽死させ、胃から肛門までの全腸管を摘出した。この腸管にブ
ーインズ(Bouins)固定液を注入し、数日間固定させた。次いで、腸管を切り開き
、ポリープ数を計数した。ｐ値が≦０.０５であることが統計的に有意であると
されるスチューデント(Student)ｔ検定を用いた統計分析を行った。

【００５６】 得られた結果を下記の表に要約した。

【００５７】

【表２】

【００５８】 この標準的な薬理学的試験法で得られた結果は、ＡＩＮ−９３Ｇ対照食のみと
比較して、(４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フ
ルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]ア
ミドだけで処理することでポリープ数を８７％減少させたことを示した。

【００５９】 本発明の化合物は、そのまま製剤してもよいし、１種またはそれ以上の医薬上
許容される投与用担体と組み合わせてもよい。例えば、溶媒、希釈剤などであり
、錠剤、カプセル、分散性散剤、顆粒剤、または、例えば、０.０５ないし５％
の懸濁化剤を含有する懸濁剤、例えば、約１０ないし５０％の砂糖を含有するシ
ロップ剤、例えば、２０ないし５０％のエタノールを含有するエリキシル剤など
の形態で経口投与するか、あるいは無菌注射液剤または等張性媒体中に約０.０
５ないし５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤の形態で非経口的に投与すればよい。
かかる医薬製剤は、例えば、約０.０５％ないし約９０％までの有効成分を担体
と組み合わせて含有しうるが、より一般的には５重量％と６０重量％との間であ
る。

【００６０】 採用した有効成分の有効量は、採用した特定の化合物、投与の様式および治療
する状態の重篤度に依存して変化しうる。しかし、一般に、満足な結果が得られ
るのは、本発明の化合物を１日に動物の体重１ｋｇあたり約０.５ｍｇないし約
１０００ｍｇの一日量で投与する場合であり、所望により、１日に２ないし４回
に分けて投与してするか、または徐放性製剤の形態で投与される。多くの大型哺
乳動物の場合、合計の１日量は約１ｍｇないし１０００ｍｇ、好ましくは約２ｍ
ｇないし５００ｍｇである。内服に適当な投与形態は、固形または液状の医薬上
許容される担体と完全に混合した約０.５ｍｇないし１０００ｍｇの活性化合物
を含有する。この投与計画は、最適な治療応答を与えるように調節すればよい。
例えば、数回に分けた投与量を毎日投与するか、またはその投与量を治療状況の
緊急性により必要とされるように比例的に減量すればよい。

【００６１】 本発明の化合物は、経口のみならず静脈内、筋肉内または皮下の経路で投与し
てもよい。有効成分の性質および所望される投与の特有な形態に適するように、
固形担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、
スクロースおよびカオリンが挙げられるのに対し、液状担体としては、滅菌水、
ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油(例えば、コーン
油、落花生油およびゴマ油)が挙げられる。医薬組成物の製造に慣習的に採用さ
れる補助剤、例えば、香味剤、着色剤、保存剤および酸化防止剤(例えば、ビタ
ミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ)を有利に含有していてもよい。

【００６２】 製造および投与の容易性の観点から好ましい医薬組成物は、固形の組成物、特
に錠剤および硬質充填または液体充填カプセルである。化合物の経口投与が好ま
しい。

【００６３】 エアロゾルの形態で直接気管に化合物を投与することが望ましい場合もある。

【００６４】 また、本発明の化合物は、非経口また腹腔内に投与してもよい。遊離塩基また
は医薬上許容される塩としてのこれら活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロ
キシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中に製造するこ
とができる。分散剤もまた、油中におけるグリセロール、液体ポリエチレングリ
コールおよびそれらの混合物中に製造することができる。保存および使用の際の
通常の条件下において、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を
含有する。

【００６５】 注射用途に適当な医薬形態としては、無菌水溶液または分散液、および無菌注
射溶液または分散液を即時調合用の無菌散剤が挙げられる。すべての場合におい
て、この形態は無菌であり、容易な注射可能性が存在する程度まで流体でなけれ
ばならない。そのことは、製造および保存の条件下で安定であり、細菌およびカ
ビなどの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば
、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリコール、プロピレングリコールお
よび液体ポリエチレングリコール)、その適当な混合物および植物油を含有する
溶媒または分散媒とすることができる。

【００６６】 癌治療の場合、本発明の化合物は他の抗癌物質と組み合わせて投与するか、ま
たは放射線療法と共に投与することができる。これらの他の物質または放射線治
療は、本発明の化合物と同時または異なる時点で与えることができる。これらの
組合せ療法は、相乗効果を与え、向上した効力をもたらしうる。例えば、本発明
の化合物は、タキソールまたはビンブラスチンなどの分裂抑制剤、シスプラチン
またはシクロホスアミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルまたはヒド
ロキシウレアなどの代謝拮抗物質、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなど
のＤＮＡインターカレータ、エトポシドまたはカンプトセシンなどのトポイソメ
ラーゼ、およびタモキシフェンなどの抗エストロゲン剤と組み合わせて用いるこ
とができる。

【００６７】 本発明の化合物の代表例の製造を以下に示す。

【００６８】 実施例１ １,４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル ３０.２ｇ(２４５.２ミリモル)の３−メトキシアニリンおよび４１.５ｇ(２４
５.２ミリモル)の(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチルの混合物を溶媒の非存在
下で１４０℃に３０分間加熱した。得られた油状物に、１２００ｍｌのダウサー
ム(Dowtherm)を添加した。該溶液を窒素下で攪拌しながら２２時間還流した。混
合物を室温まで冷却し、固体を採取し、ヘキサンで洗浄した。固体を酢酸から再
結晶し、１７ｇの１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボニトリルを得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ
２００.９。

【００６９】 実施例２ ４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル ４.０ｇ(２０ミリモル)の１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボニトリルおよび８.３ｇ(４０ミリモル)の五塩化リンの混合物を
１６５℃で３時間加熱した。混合物をヘキサンで希釈し、固体を採取した。固体
を食塩水および希水酸化ナトリウム水溶液と混合し、テトラヒドロフランおよび
酢酸エチルの混合物で数回抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリ
カゲルのパッドに通して濾過し、３.７ｇの４−クロロ−７−メトキシ−３−キ
ノリンカルボニトリルを白色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプ
レー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２１８.９。

【００７０】 実施例３ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−３−キノリンカルボニト リル ２.９７ｇ(１３.６ミリモル)の４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカル
ボニトリルおよび４.６７ｇ(２７.２ミリモル)の３−ブロモアニリンのメトキシ
エタノール(７６ｍｌ)中溶液を窒素の存在下、５時間還流させた。溶液を冷却し
てエーテルで希釈した。固体を採取してエーテルで洗浄した。固体を酢酸エチル
および重炭酸ナトリウム溶液の温混合液で攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶液を除去し、残渣をクロロホルム−酢酸エチル混合物
から再結晶し、１.６ｇの４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを白色固体として得た。質量スペクトル(エレクト
ロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５４.１、３５６.１。

【００７１】 実施例４ １,４−ジヒドロ−７−メトキシ−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボニトリル １０ｇ(４９.６ミリモル)の１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−３
−キノリンカルボニトリルの無水トリフルオロ酢酸(１６０ｍｌ)中懸濁液に６ｇ
(７４.９ミリモル)の窒素アンモニウムに３時間かけて加えた。混合物をさらに
２時間攪拌した。過剰の無水物を４５℃で減圧除去した。残渣を５００ｍｌの水
で攪拌した。固体を採取し、水で洗浄した。固体を１０００ｍｌの煮沸酢酸に溶
解し、該溶液を脱色炭で処理した。混合物を濾過し、３００ｍｌまで濃縮した。
該混合物を冷却して固体を採取し、５.４ｇの１,４−ジヒドロ−７−メトキシ６
−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリルを褐色固体として得た。質
量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２４６。

【００７２】 実施例５ ４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル ５.３ｇ(２１.６ミリモル)の１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−６−ニトロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボニトリルおよび９ｇ(４３.２ミリモル)の五塩
化リンの混合物を１６５℃で２時間加熱した。混合物をヘキサンで希釈し、固体
を採取した。固体を酢酸エチル(７００ｍｌ)に溶解し、冷希釈水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドに通
して濾過し、５.２ｇの４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリン
カルボニトリルを黄褐色固体として得た。

【００７３】 実施例６ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリ ンカルボニトリル ５.２ｇ(１９.７ミリモル)の４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キ
ノリンカルボニトリルおよび３.７ｇ(２１.７ミリモル)の３−ブロモアニリンの
メトキシエタノール(１３０ｍｌ)中溶液を窒素下で４時間還流した。反応混合物
を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。固体を採取し、水で洗浄し、空気中で乾燥
させた。固体をシリカゲル上クロロホルム−酢酸エチル９：１で溶出するクロマ
トグラフに付した。生成した分画から溶液を除去し、１.２ｇの４−[(３ブロモ
フェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルを
黄色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ
３９９.０、４０２.０。

【００７４】 実施例７ ６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−３−キノリ ンカルボニトリル ２.０５ｇ(５.１ミリモル)の４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキ
シ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、１.３７ｇ(２５.７ミリモル)の
塩化アンモニウムおよび０.８６ｇ(１５.４ミリモル)の鉄粉の混合物を２時間２
６ｍｌの水および２６ｍｌのエタノール中で還流しながら攪拌した。混合物を酢
酸エチルで希釈し、温混合物を濾過した。有機層を濾過して分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を除去し残渣をシリカゲル上でクロロホルムおよび酢
酸エチルの混合物で溶出するクロマトグラフに付した。生成物の分画を組み合わ
せ１.３ｇの６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを黄色固体として得た。質量スペクトル(エレクト
ロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３６９.１、３７１.１。

【００７５】 実施例８ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニルアミノ]−３−シアノ−７−メトキシ−６−キ ノリニル]−２−ブチンアミド １.４４ｇ(１７.１４ミリモル)の２−ブチン酸および２.２６ｇ(１６.５ミリ
モル)のイソブチルクロロホルメートの３０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を
０℃で攪拌しながら３.１ｇ(３.４ミリモル)のＮ−メチルモルホリンに添加した
。この混合無水物の溶液を１.１３ｇ(３.０６ミリモル)の６−アミノ−４−[(３
ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルのテトラ
ヒドロフラン(３０ｍｌ)中攪拌溶液に２４時間かけて３回に分けて加えた。溶液
を除去した。残渣を希重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。固体を採取し、水およ
びエーテルで洗浄した。これを１−ブタノールから再結晶した。得られた固体を
テトラヒドロフラン中に取りだしシリカゲルに通して濾過した。濾液を採取して
ヘキサンで希釈し、０.７１ｇのＮ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−
シアノ−７メトキシ−６−キノリニル]−２−ブチンアミドを黄色固体として得
た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４３７.１、４３８
.１。

【００７６】 実施例９ Ｎ−[４−[３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−７−メトキシ−６−キ ノリニル]−２−プロペンアミド １.５ｇ(４.０６ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]
−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルおよび０.４５ｍｌのＮ−メチル
モルホリンのテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中溶液に、０℃、窒素下、攪拌しな
がら０.４２ｇ(４.７ミリモル)のアクリロイルクロライドに１５分間で添加した
。１時間後、０℃にし、溶液を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。混合物を飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
液を除去した。残渣をシリカゲル上でクロロホルム−酢酸エチル混合物で溶出す
るクロマトグラフに付し、０.５ｇの表題化合物を淡黄色粉末として得た。質量
スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４２３.１、４２５.１。

【００７７】 実施例１０ ２−シアノ−３−(４−ニトロフェニルアミノ)アクリル酸エチルエステル ４−ニトロアニリン(６０.０ｇ、０.４３５モル)および(エトキシメチレン)シ
アノ酢酸エチル(７３.５ｇ、０.４３５ｍｏｌ)をフラスコ中で機械的に混合した
。混合物が溶解し、再び固体化した後、１００℃で０.５時間加熱した。１１４
ｇの粗生成物部分をジメチルホルムアミドから再結晶し、４４.２ｇの黄色結晶
を得た。融点２２７−２２８.５℃。

【００７８】 実施例１１ １,４−ジヒドロキノリン−６−ニトロ−４−オキソ−３−カルボニトリル ２５.０ｇ(９５.８ミリモル)の２−シアノ−３−(４−ニトロフェニルアミノ)
アクリル酸エチルエステルの１.０ＬのダウサームＡ中スラリーを窒素下２６０
℃で１２.５時間加熱した。冷却した反応物を１.５Ｌのヘキサンに注いだ。生成
物を採取し、ヘキサンおよび温エタノールで洗浄し、減圧乾燥させた。１８.７
ｇの褐色固体を得た。分析試料は、ジメチルホルムアミド／−エタノールから再
結晶して入手した。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２
１６。

【００７９】 実施例１２ ４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル ３１.３ｇ(０.１４７モル)のニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボニトリルおよび１６０ｍＬのオキシ塩化リンの混合物を５.５時間
還流した。オキシ塩化リンを減圧下で除去し、残渣を氷上に注ぎ、重炭酸ナトリ
ウムで中和した。該生成物を採取し、水で洗浄し、減圧下(５０℃)で乾燥させた
。３３.５ｇの黄褐色固体を得た。固体：質量スペクトル(エレクトロスプレー、
ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２３４。

【００８０】 実施例１３ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリ ル ｌ７.０ｇ(７３.１ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリルおよび１５.１ｇ(８７.７ミリモル)の３−ブロモアニリンのエタノール
(４２５ｍＬ)中混合物を５時間還流した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、次いで
すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサンでスラリーにし、生成
物を採取してヘキサンで洗浄した。粗生成物を水で洗浄し、減圧下(６０℃)で乾
燥させた。２２.５ｇの黄色固体を得た。分析試料は酢酸エチルから再結晶して
入手した。融点２５８−２５９℃。

【００８１】 実施例１４ ６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリン カルボニトリル ４.００ｇ(１０.８ミリモル)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ
−３−キノリン−カルボニトリルおよび１２.２ｇ(５４.２ミリモル)のＳｎＣｌ _２ 二水和物のエタノール(１６０ｍＬ)中混合物を窒素下、１.３時間還流した。
２５℃に冷却後、氷冷水および重炭酸ナトリウムを加え、混合物を２時間攪拌し
た。クロロホルムから抽出後、ダルコ(Darco)で処理し、乾燥させ(硫酸マグネシ
ウム)および溶媒を除去することにより、３.９ｇの褐色結晶を得た。質量スペク
トル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３９。

【００８２】 実施例１５ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−２ −ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.７８８ｇ、５.７５ミリモル)およびＮ−メチ
ルモルホリン０.５８１ｇ、５.７５ミリモル)をテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)
中の０.４８５ｇ(５.７５ミリモル)の２−ブチン酸の氷冷溶液に窒素下で添加し
た。１０分間攪拌後、１.５０ｇ(４.４２ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブ
ロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのテトラヒドロフラン(１
０ｍｌ)中溶液を加え、該混合物を２５℃で一晩攪拌した。次いで、第２の当量
の予め形成した混合無水物を加えた。６時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム
および食塩水に注ぎ込んだ。生成物を採取し、温酢酸エチルおよびエタノールで
洗浄し、減圧乾燥させて０.６３８ｇの黄色固体を得た。融点２８３−２８５℃(
分解)。

【００８３】 実施例１６ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]アセ トアミド トリエチルアミン(０.３５９ｇ、３.５５ミリモル)および塩化酢酸(０.２７７
ｍｇ、３.５５ミリモル)を、塩化メチレン１５ｍＬおよびテトラヒドロフラン(
６ｍＬ)中の１.００ｇ(２.９６ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェ
ニル)−アミノ]−３−キノリンカルボニトリル溶液に窒素下で加えた。２５℃で
一晩攪拌後、揮発性物質を除去し、残渣を水でスラリーにして採取した。エタノ
ールから再結晶して０.５４３ｇの褐色固体を得た。融点２５８−２６１℃(分解
)。

【００８４】 実施例１７ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]ブタ ンアミド トリエチルアミン(０.３５９ｇ、３.５５ミリモル)および塩化ブチリル(０.３
８０ｇ、３.５５ミリモル)をテトラヒドロフラン(１２ｍＬ)中ｌ.００ｇ(２.９
６ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリン
カルボニトリルの氷冷溶液に窒素下で加えた。２５℃で一晩攪拌後、揮発性物質
を除去し、残渣を水でスラリーにして採取した。残渣を煮沸メタノールで洗浄し
、減圧下で乾燥させて０.７７３ｇの褐色粉末を得た。融点２７６−２７７℃(分
解)。

【００８５】 実施例１８ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−２ −プロペンアミド トリエチルアミン(０.３５９ｇ、３.５５ミリモル)および塩化アクリロイル(
０.３２１ｇ、３.５５ミリモル)をテトラヒドロフラン(１２ｍＬ)中ｌ.００ｇ(
２.９６ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノ
リンカルボニトリルの氷冷溶液に窒素下で加えた。２５℃で一晩攪拌後、揮発性
物質を除去し、残渣を水でスラリーにして採取した。エタノールから再結晶して
、０.５８０ｇの褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ
)：Ｍ＋Ｈ ３９３、３９５。

【００８６】 実施例１９ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−２ −クロロアセトアミド トリエチルアミン(０.３５９ｇ、３.５５ミリモル)およびクロロアセチルクロ
ライド(０.４０２ｇ、３.５５ミリモル)をテトラヒドロフラン(１２ｍＬ)中ｌ.
００ｇ(２.９６ミリモル)の６−アミノ−４−[(３ブロモフェニル)アミノ]−３
−キノリンカルボニトリル氷冷溶液に窒素下で加えた。２５℃で一晩攪拌後、揮
発性物質を除去し、残渣を水中でスラリーにして採取した。メタノールから再結
晶して、０.５４０ｇの黄褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー
、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１５、４１７。

【００８７】 実施例２０ ４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル ６.２０ｇ(２６.６ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリルおよび８.００ｇ(３１.９ミリモル)の３,４−ジブロモアニリンのエタ
ノール(１６０ｍＬ)中混合物を窒素下で５時間還流した。飽和重炭酸ナトリウム
を加え、揮発性物質を除去した。残渣をヘキサンでスラリーにし、採取し、ヘキ
サンおよび水で洗浄して乾燥させた。煮沸酢酸エチルを用いて不溶物質を繰り返
し抽出し、次いで、溶液をシリカゲルに通して濾過した。溶液を除去して３.８
０ｇの緑色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４４９。

【００８８】 実施例２１ ６−アミノ−４−[３,４−ジブロモフェニルアミノ]−３−キノリンカルボニ
トリル ４.９０ｇ(１０.９ミリモル)の４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−６
−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルおよび１２.４ｇ(５４.７ミリモル)のＳ
ｎＣｌ_２二水和物のエタノール(２００ｍＬ)中混合物を窒素下で１.５時間還流
した。２５℃に冷却し、反応物を氷水で希釈し、重炭酸ナトリウム中和して２時
間攪拌した。次いで、溶液をクロロホルムで抽出し、ダルコで処理し、乾燥させ
(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。減圧乾燥させ(４０℃)、１.２５ｇの褐色固
体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１７、４
１９、４２１。

【００８９】 実施例２２ Ｎ−[４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル ]−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.９８４ｇ、７.１８ミリモル)およびＮ−メチ
ルモルホリン(０.７２５ｇ、７.１８ミリモル)をテトラヒドロフラン(２５ｍＬ)
中０.６０４ｇ(７.１８ミリモル)の２−ブチン酸氷冷溶液に加えた。１０分後、
テトラヒドロフラン(１２ｍＬ)中の１.２０ｇ(２.８７ミリモル)の６−アミノ−
４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル溶液を
滴下した。２５℃で一晩攪拌後、揮発性物質を除去し、残渣を水中でスラリーに
して濾過した。粗生成物を煮沸ＥｔＯＡｃおよびエタノールで洗浄し、減圧乾燥
させて(５０℃))０.６５１ｇの褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロス
プレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４８５。

【００９０】 実施例２３ ６−ニトロ−４−[(３−トリフルオロフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボ ニトリル １０.６ｇ(４５.７ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリルおよび８.８２ｇ(５４.８ミリモル)の３−(トリフルオロメチル)アニリ
ンのエタノール(２７０ｍＬ)中混合物を窒素下で５時間還流した。反応物をエタ
ノールで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和して蒸発させた。残渣をヘキサン
でスラリーにし、採取し、ヘキサンおよび水で洗浄し、減圧乾燥させて(６０℃)
１０.９ｇの黄色固体を得た。２.００ｇの試料をエタノールから再結晶し１.２
０ｇの明黄色固体を得た。融点２６０−２６１℃。

【００９１】 実施例２４ ６−アミノ−４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−キノリン カルボニトリル ６.００ｇ(１６.８ミリモル)の６−ニトロ−４−[(３−トリフルオロメチルフ
ェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルおよび１８.９ｇ(８３.３ミリモ
ル)のＳｎＣｌ_２二水和物のエタノール(２４０ｍｌ)中スラリーを窒素下で１時
間還流した。２５℃に冷却後、反応物を氷水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和
し２時間攪拌した。該生成物をクロロホルムで抽出し、ダルコで処理し、乾燥さ
せ(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。残渣をシリカゲルに通して濾過し(クロロ
ホルム中メタノール１０％)、蒸発させ、減圧乾燥させて(４００℃)４.８７ｇの
褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３２
９。

【００９２】 実施例２５ Ｎ−[４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キ
ノリニル]−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(１.５６ｇ、１１.４ミリモル)およびＮ−メチル
モルホリン(１.１５ｇ、１１.４ミリモル)をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)中の
０.９６１ｇ(１１.４ミリモル)の２−ブチン酸の氷冷溶液に窒素下で加えた。１
０分間攪拌後、１.５０ｇ(４.５７ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−トリフル
オロメチルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのテトラヒドロフラ
ン(１２ｍＬ)中溶液を滴下した。２５℃で一晩攪拌後、揮発性物質を除去し、残
渣を水中でスラリーにして濾過した。粗生成物を少量の温酢酸エチルで３回洗浄
し、次いで減圧乾燥させ(４５℃)、０.８３１ｇの黄色固体を得た。質量スペク
トル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３９５。

【００９３】 実施例２６ ３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−６,７−ジメトキシキノリン ３０.６ｇの４−アミノベラトロールおよび４３.２ｇのジエチルエトキシメチ
レンマロネートの混合物を１００℃で２時間、１６５℃で０.７５時間加熱した
。このようにして得た中間体を６００ｍｌのジフェニルエーテルに溶解させ、得
られた溶液を２時間加熱還流し、冷却してヘキサンで希釈した。得られた固体を
濾過し、ヘキサンに続いてエーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物を褐色固体
として得た。融点２７５−２８５℃。

【００９４】 実施例２７ ３−カルボエトキシ−４−クロロ−６,７−ジメトキシルキノリン ２８.８ｇの３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−６,７−ジメトキシキノリ
ンおよび１６.６ｍｌのオキシ塩化リンを１１０℃で３０分間攪拌し、０℃に冷
却し、氷およびアンモニウム水の混合物で処理した。得られた灰色固体を濾過し
、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させた。融点１４７−１５０℃。

【００９５】 実施例２８ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル １４.８ｇの３−カルボエトキシ−４−クロロ−６,７−ジメトキシルキノリン
、９.４６ｇの３ブロモアニリン、４.０５ｍｌのピリジンおよび１５０ｍｌのエ
タノールの混合物を３０分間還流させ、蒸発させてエタノールを取り除き、ジク
ロロメタン−重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せ、濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、白色固体を得た。融点１５５−
１５８℃。

【００９６】 実施例２９ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
ボン酸 １３ｇの４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボン酸,エチ
ルエステル、１５ｍｌの１０Ｎ水酸化ナトリウムおよび３００ｍｌのエタノール
の混合物を２時間還流した。エタノールのほとんどを蒸発させた後、残渣を水で
希釈し、リン酸二水素ナトリウムを用いて酸性化してｐＨ７にした。得られた白
色固体を濾過して水で洗浄し、乾燥させた。融点２８２−２８５℃。

【００９７】 実施例３０ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
ボキシアミド ４.０３ｇの４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キ
ノリンカルボン酸、３.２４ｇのカルボニルジイミダゾールおよび１００ｍｌの
ジメチルホルムアミドを３０分間５５℃で加熱し、アンモニアガスで飽和させた
。２５℃に加温後、得られた溶液を４５分間攪拌し、５０℃で加熱し、蒸発させ
てジメチルホルムアミドを除去した。残渣を水で攪拌し、得られた固体を濾過し
て、水で洗浄し、乾燥させた。アセトンから再結晶して、灰色固体を得た。融点
２３９−２４２℃。

【００９８】 実施例３１ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
ボニトリル ３.０２ｇの４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キ
ノリンカルボキシアミド、２.４３ｍｌのピリジンおよび２２.５ｍｌのジクロロ
メタンの攪拌溶液に０℃で３.１８ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を３分間で添加
した。反応混合物を２５℃に加温し、６０分間攪拌して濃縮した。残渣を３８ｍ
ｌのメタノールに溶解した。得られた溶液を２５℃で１５ｍｌの５Ｎ ＮａＯＨ
で処理した。５分後、溶液を二酸化炭素で酸性化して蒸発させて、メタノールを
含有しないようにした。残渣をジクロロメタン−水で分配した。有機層を水で洗
浄し、乾燥させ、蒸発させて白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。融点２２４−２２８℃。

【００９９】 実施例３２ ２−シアノ−３−(３,４−ジメトキシフェニルアミノ)アクリル酸エチル ７.６６ｇの４−アミノべラトロール、８.４９ｇのエトキシメチレンシアノ酢
酸エチルおよび２０ｍｌのトルエンの混合物を１００℃で９０分間加熱した。ト
ルエンを蒸発させて固体を得た。融点１５０−１５５℃。

【０１００】 実施例３３ １,４−ジヒドロ−６,７−ジメトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニト リル ４０ｇのエチル２−シアノ−３−(３,４−ジメトキシフェニルアミノ)アクリ
レートおよび１.２ＬのダウサームＡの混合物を１０時間還流して冷却し、さら
にヘキサンで希釈した。得られた固体を濾過し、得られた固体を濾過し、水に続
いてジクロロメタンで洗浄して、乾燥させた。融点３３０−３５０℃(分解)。

【０１０１】 実施例３４ ４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル ２０ｇの１,４−ジヒドロ−６,７−ジメトキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボニトリルおよび８７ｍｌのオキシ塩化リンの攪拌溶液を冷却して蒸発させ、
揮発性物質を含有しないようにした。残渣を０℃で、水層がｐＨ８になるまで固
体炭酸ナトリウムを添加しながら、ジクロロメタン−水と攪拌した。有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタンから再結晶した。融点
２２０−２２３℃。

【０１０２】 実施例３５ ４−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカ
ルボニトリル １.００ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、
０.８９ｇの３−フルオロアニリン、０.３２ｍｌのピリジンおよび１２ｍｌのエ
トキシエタノールの混合物を４時間還流温度で攪拌した。混合物を冷却し、ジク
ロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水で洗浄し、乾
燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し固体を得た。融点２２６−
２３０℃。

【０１０３】 実施例３６ ２−(ジメチルアミノメチレンアミノ)安息香酸メチル ７.５６ｇのアントラニル酸メチルの５０ｍｌのジメチルホルムアミドアミド
中攪拌溶液に５.６ｍｌのオキシ塩化リンを０℃で１５分間加えた。混合物を５
５℃で４５分間加熱し、０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を０
℃で冷１Ｎ ＮａＯＨをｐＨ９になるまで徐々に加えることにより塩基化した。
ジクロロメタン層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して油状物を得た。

【０１０４】 実施例３７ １,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル １.０３ｇのメチル２−(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾネート、０.５
４ｇのナトリウムメトキシド、１.０４ｍｌのアセトニトリルおよび１０ｍｌの
トルエンの攪拌混合物を１８時間還流した。混合物を冷却し、水で処理し、希塩
酸を加えてｐＨ３にした。得られた固体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で
洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶し固体を得た。融
点２９０−３００℃。

【０１０５】 実施例３８ ４−(シクロへキシアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリ
ル １.２４ｇ(５ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
ボニトリル、１.１４ｍｌ(０.９９ｇ；１０ミリモル)のシクロへキシルアミンお
よび０.４ｍｌ(０.３９ｇ)のピリジンのメチルセロソルブ(１０ｍｌ)中溶液を油
浴中、１４８℃で３時間還流した。反応物を２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水
溶液に注ぎ、得られた固体を濾過した。この固体を塩化メチレン中に溶解し、溶
液をマグネソール(Magnesol)に通した。ヘキサンを濾液に加え、この溶液をホッ
トプレート上で触媒が形成されるまで蒸発させた。冷却して、１９３−１９５℃
で融解する１.５４ｇの４−(シクロへキシアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キ
ノリンカルボニトリルを得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：
Ｍ＋Ｈ ３１２.１。

【０１０６】 実施例３９ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリンカ
ルボニトリル ５.１１ｇの４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キ
ノリンカルボニトリルおよび３０.７４ｇのピリジン塩酸塩を良く混ぜ合わせ、
次いで窒素下、２０７℃で１時間加熱した。冷却しながら、反応物を１００ｍｌ
の水で処理し、固体を濾過した。この固体をメチルセロソルブで蒸解させてエー
テルで洗浄し、３.００ｇの４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジヒド
ロキシ−３−キノリンカルボニトリルを得た。質量スペクトル(エレクトロスプ
レー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５６、３５８。

【０１０７】 実施例４０ ８−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−[１,３]−ジオキソロ[４,５−ｇ]キノリ ン−７−カルボニトリル ２.１７ｇ(６.０９ミリモル)の４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−
ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル、０.５９ｍｌ(１.１８ｇ；９.１４
ミリモル)ブロモクロロメタンおよび２.９８ｇ(９.１４ミリモル)の炭酸セシウ
ムのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ｍｌ)中混合物を加熱し、油浴中で２時
間１１１℃で攪拌した。反応物を７５ｍｌの水に注ぎ、５０ｍｌの塩化メチレン
で４回抽出した。合した塩化メチレン抽出物を水で数回洗浄した。溶液を減圧中
で油状物にし、これを酢酸エチル中に溶解した。この溶液を水で繰り返し洗浄し
、次いで、食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で
固体にして０.９５ｇの８−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−[１，３]−ジオキ
ソロ[４,５−ｇ]キノリン−７−カルボニトリルを得た。融点２０１−２０５℃
；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３６８.１、３７０.
１。

【０１０８】 実施例４１ ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
ボニトリル ０.５ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０
.５１ｇの３−クロロアニリン、０.１６ｍｌのピリジンおよび６ｍｌのエトキシ
エタノールの混合物を窒素下、還流温度で６時間攪拌した。混合物を冷却し、ジ
クロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水で洗浄し、
乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して０.３７ｇ
の４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
ボニトリルを固体として得た。融点２１４−２１７℃。

【０１０９】 実施例４２ ４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−
キノリンカルボニトリル １.２４ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、
１.６１ｇの３−トリフルオロメチルアニリン、０.４ｍｌのピリジンおよび１５
ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で５時間攪拌した。混合
物を冷却し、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層
を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
して１.３４ｇの４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−６,７−ジメ
トキシ−３−キノリンカルボニトリルを固体として得た。融点１９０−１９３℃
。

【０１１０】 実施例４３ ４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリ ンカルボニトリル １.０ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１
.２２ｇの３,４−ジメトキシアニリン、０.３２ｍｌのピリジンおよび１２ｍｌ
のエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で５時間攪拌した。混合物を
冷却し、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水
で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶して０.９６ｇ
の４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルを固体として得た。融点２３０−２４０℃。

【０１１１】 実施例４４ ４−[(メチルフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニ
トリル ０.８６ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、
０.８６ｇのＮメチルアニリン、０.３２ｍｌのピリジンおよび１２ｍｌのエトキ
シエタノールの混合物を窒素下、還流温度で２４時間攪拌した。混合物を冷却し
、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水で洗浄
し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して０.５
４ｇの４−[(メチルフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
ボニトリルを固体として得た。融点１３７−１４１℃。

【０１１２】 実施例４５ ４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
ボニトリル ０.５ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０
.４７ｇの３アミノベンゾニトリル、０.１６ｍｌのピリジンおよび１２ｍｌのエ
トキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で２２時間攪拌した。混合物を冷
却し、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水で
洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して０
.５９ｇの４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルを固体として得た。融点２８５−２８８℃。

【０１１３】 実施例４６ ４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカ
ルボニトリル ０.５ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０
.４４ｇの４フルオロアニリン、０.１６ｍｌのピリジンおよび６ｍｌのエトキシ
エタノールの混合物を窒素下、還流温度で４時間攪拌した。混合物を冷却し、ジ
クロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水で洗浄し、
乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶して０.５９ｇの４−[(４
−フルオロフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリ
ルを固体として得た。融点２８２−２８５℃。

【０１１４】 実施例４７ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカル
ボニトリル ０.３６ｇの４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジヒドロキシ−３−
キノリン−カルボニトリル、０.３２ｍｌのヨウ化エチルおよび０.５５ｇの炭酸
カリウムの４ｍｌのジメチルスルホキシド中溶液を３時間油浴中で加熱しながら
攪拌した。減圧下で溶媒の大部分を除去した。混合物を酢酸エチルおよび水と混
合した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒除去し、酢
酸エチルから再結晶した後、０.２３ｇの４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−
６,７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得た。融点＝１７３−１７
５０℃。

【０１１５】 実施例４８ ４−[(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−
キノリンカルボニトリル １.０ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０
.９８ｇの３−アミノベンジルアルコール、０.３２ｍｌのピリジンおよび１２ｍ
ｌのエトキシエタノールを窒素下、還流温度で３時間攪拌した。混合物を冷却し
、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水で洗浄
し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を温メタノールで洗浄し、１.１６ｇの４−[(
３−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリン
カルボニトリルを固体として得た。融点２５０−２５５℃。

【０１１６】 実施例４９ ４−(３−ブロモフェニル)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリ
ル ０.１６ｇの８８％ＫＯＨおよび１.７３ｇの３−ブロモフェノールの混合物５
０℃を０.５０ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリ
ルで処理した。得られた混合物を３０分間で１７０℃に加熱し、冷却し、０℃で
４０ｍｌの０.１Ｎ ＮａＯＨで処理した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、
塩化メチレンに溶解した。該溶液を０.５Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥さ
せ、濃縮した。得られた固体を塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し４−(３−
ブロモフェノキシ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを白色固
体として得た。融点１８７−１９０℃。

【０１１７】 実施例５０ ４−[(４−ブロモフェニル)スルファニル]−６,７−ジメトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリル アルゴン存在下、２５℃の１.８９ｇの４−ブロモチオフェノールに０.１６ｇ
の８８％ＫＯＨを加えた。得られた混合物を８５℃で２５分間加熱し、０.５０
ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルで処理し、
１４０℃で１時間、さらに１６０℃で１５分間加熱した。混合物を冷却し、０℃
で４０ｍｌの０.１ｍｌのＮａＯＨを用いて攪拌した。得られた固体を濾過し、
水で洗浄し、塩化メチレンに溶解した。溶液を０.２Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄
し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して４−[(３−
ブロモフェニル)スルファニル]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニト
リルを灰色固体として得た。融点１７３−１７５℃。

【０１１８】 実施例５１ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−３ (Ｅ)−クロロ−２−プロペンアミド および 実施例５２ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−３ (Ｚ)−クロロ−２−プロペンアミド ３ｇ(２８.２ミリモル)のシス−３−クロロアクリル酸および３.３ｍｌ(３７.
５ミリモル)のシュウ酸クロライドのジメチルホルムアミドを一滴含む３０ｍｌ
の塩化メチレン中混合物を２.５時間攪拌した。溶媒を除去して、酸塩化物をシ
スおよびトランス異性体として得た。 ０.５ｇ(１.５ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−
３−キノリンカルボニトリルおよび０.２４ｇ(１.８ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンの５ｍｌテトラヒドロフラン中溶液に窒素下０℃で攪拌し
ながら０.２１ｇ(１.７ミリモル)の３−クロロアクリロイルクロライド異性体混
合物に４分間かけて添加した。０℃で４０分おいた後、溶液をエーテルで希釈し
た。固体を採取し、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物に溶解した。
混合物を食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し
た。残渣をクロロホルム−酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
に付した。２個の生成物を得た。極性の低い生成物は、Ｎ−[４−[(３−ブロモ
フェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−３(Ｅ)−クロロ−２−プロ
ペンアミドであり：質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４
２４.９、４２７.０。より極性の強い生成物はＮ−[４−[(３−ブロモフェニル)
アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−３(Ｚ)−クロロ−２−プロペンアミド
である。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４２５.０、４
２７.０。

【０１１９】 実施例５３ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−２ −メチル−２−プロペンアミド ０.５ｇ(１.４８ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]
−３−キノリンカルボニトリルおよび０.１９４ｇ(１.９２ミリモル)のトリエチ
ルアミンのテトラヒドロフラン(６ｍｌ)中溶液に窒素下０℃で攪拌しながら０.
２１ｇ(１.９２ミリモル)の２−メチルアクリロイルクロライドを１０分間かけ
て加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を水に注いだ。固体を採取し、空
気乾燥させた。固体を煮沸酢酸エチルで洗浄して空気乾燥させ、０.３２ｇのＮ
−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−２−メ
チル−２−プロペンアミドを得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／
ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４０７、４０９。

【０１２０】 実施例５４ Ｎ−[４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル ]−２−プロペンアミド ０.７５ｇ(１.７９ミリモル)の６−アミノ−４−[(３,４−ジブロモフェニル)
アミノ]−３−キノリンカルボニトリルおよび０.２２ｇ(２.１５ミリモル)のト
リエチルアミンのテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中溶液に０.１９５ｇ(２.１５
ミリモル)のアクリロイルクロライドを滴下した。２５℃で一晩攪拌後、揮発性
物質を除去し、残渣を水中でスラリーにして固体を採取した。粗生成物を煮沸酢
酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させて(５０℃)０.６０９ｇの褐色固体を得た。高
分解能質量スペクトル(ｍ／ｅ)：４７０.９４５７。

【０１２１】 実施例５５ Ｎ−[４−[(５−ブロモ−３−ピリジニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３− キノリンカルボニトリル ２４９ｍｇ(１ミリモル)の３−シアノ−４−クロロ−６,７−ジメトキシキノ
リン、３４６ｍｇ(２ミリモル)の３−アミノ−５−ブロモピリジンおよび２０ｍ
ｇ(約０.１ミリモル)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の２−メトキシエタノ
ール(５ｍｌ)中混合物を攪拌し、１５３℃で７時間油浴中で還流した。一晩で室
温まで冷却した後、固体を濾過し、エタノールに次いでエーテルで洗浄し、２８
７ｍｇ(７４.５％)のＮ−[４−[(５−ブロモ−３−ピリジニル)アミノ]−６,７
−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得、それを２７２−２７５で溶解
した。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ＝３８４.９、３８
６.８。

【０１２２】 実施例５６ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ビス(メトキシメトキシ)−３−
キノリンカルボニトリル ０.３６ｇの４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジヒドロキシ−３−
キノリンカルボニトリル、０.３０ｍｌの２−クロロメチルメチルエーテルおよ
び０.５５ｇの炭酸カリウムのジメチルホルムアミド(４ｍｌ)中混合物を０℃で
６時間攪拌した。溶媒の大部分を減圧除去した。混合物を酢酸エチルおよび水と
混合し、希塩酸でｐＨを８に調節した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶媒を除去して４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ビ
ス(メトキシメトキシ)−３−キノリンカルボニトリルを得、それをシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。質量スペクトル(エレクトロス
プレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５６、３５８。

【０１２３】 実施例５７ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −ヒドロキシ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.２１４ｇ、１.５７ミリモル)およびＮ−メチ
ルモルホリン(０.１９０ｇ、１.８８ミリモル)を０.３３６ｇ(１.５７ミリモル)
の４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−ブチン酸のテトラヒド
ロフラン(１５ｍＬ)中氷冷溶液に窒素下で加えた。３０分間攪拌後、それをさら
にガラスウールを詰めた漏斗に移し、０.４ｇ(１.１８ミリモル)の６−アミノ−
４−[(３ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのテトラヒドロ
フラン(３ｍｌ)およびピリジン(１.５ｍｌ)中溶液に滴下した。混合物を２５℃
で１時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムお
よび食塩水で洗浄した。該生成物を採取し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン中６０％酢酸エチル)に付して精製し、０.２２０ｇのＮ−[４−[(３
−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４−(tert−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ)−２−ブチンアミドを黄色固体(３５％)として得
た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３５.１(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点℃(分解)。 Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４
−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル−オキシ)−２−ブチンアミド(０.１２０
ｇ、０.２２４ミリモル)を２５ｍｌの溶液(酢酸：テトラヒドロフラン：水＝３
：１：１)中に溶解し、２５℃で一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、飽
和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。該生成物を採取し、酢酸エチルで
洗浄し、減圧乾燥させて０.０８５ｇの黄色固体を得た(９０％)；ＥＳＭＳ ｍ／
ｚ ４２１.２(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点２５３−２５４℃(分解)。

【０１２４】 実施例５８ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −モルホリン−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.１６１ｇ、１.１８ミリモル)およびＮ−メチ
ルモルホリン(０.１５０ｇ、１.４８ミリモル)を０.２５０ｇ(１.４８ミリモル)
の４−モルホリノ２−ブチン酸のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中氷冷溶液に窒
素下で加えた。３０分間攪拌後、０.２５０ｇ(０.７４ミリモル)の６−アミノ−
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリン−カルボニトリルのピリジン
(８ｍＬ)中溶液を添加し、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を氷水で急
冷し、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注いだ。該生成物を採取し、
酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させて０.０９６ｇ(２７％)の黄色固体を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４９０.１(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点１１２−１１５℃。

【０１２５】 実施例５９ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −ジメチルアミノ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.２６０ｇ、１.９１ミリモル)およびＮ−メチ
ルモルホリン(０.５９４ｇ,５.８８ミリモル)を０.３７０ｇ(２.９４ミリモル)
の４−ジメチルアミノ−２−ブチン酸のテトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中氷冷溶
液に窒素下で加えた。３０分間攪拌後、０.５００ｇ(０１.４７ミリモル)の６−
アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのピ
リジン(１０ｍＬ)中溶液を添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を氷
水で急冷し、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注いだ。該生成物を採
取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させて０.１４４ｇ(２１％)の黄色固体を
得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４４８.０(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点１１４−１１８℃。

【０１２６】 実施例６０ Ｎ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４
−メトキシ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.４１０ｇ、３.０ミリモル)およびＮ−メチル
モルホリン(０.９１０ｇ、９.０ミリモル)を０.６８０ｇ(６.０ミリモル)の４−
メトキシ−２−ブチン酸のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中氷冷溶液に窒素下で
加えた。３０分間攪拌後、０.５００ｇ(０１.４７ミリモル)の６−アミノ−４−
[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのピリジン(１０
ｍＬ)中溶液に添加し、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を氷水で急冷
し、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注いだ。該生成物を採取し、酢
酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させて０.２００ｇ(３５％)の黄色固体を得た。Ｅ
ＳＭＳ ｍ／ｚ ４３５.１(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点１９８−２０２℃(分解)。

【０１２７】 実施例６１ ４−(３−ブロモフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリン
カルボニトリル ４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル(０.６９ｇ、
２.５ミリモル)、３−ブロモベンジルアミン(０.７８ｇ、３.５ミリモル)、ジイ
ソプロピルエチルアミン(１.０５ｍｌ、６.０ミリモル)および７.５ｍｌのエト
キシエタノールの攪拌溶液を４時間還流して冷却し、ヘキサンおよび０.４ｇの
炭酸カリウムを含む水の混合物と３時間攪拌した。得られた固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥させた。アセトン−ヘキサンから再結晶して、０.７３ｇの灰色固
体を得た。融点１５６−１５９℃。

【０１２８】 実施例６２ ４−(３−フェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカルボ
ニトリル 実施例６１の方法における４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカ
ルボニトリルとベンジルアミンの反応物より表題化合物を灰色固体として得た。
融点１５０−１５３℃。

【０１２９】 実施例６３ ４−(３,４−ジメトキシフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キ ノリンカルボニトリル 実施例６１の方法における４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカ
ルボニトリルと３,４−ジメトキシベンジルアミンの反応物より表題化合物を黄
褐色固体として得た。融点２００−２０４℃。

【０１３０】 実施例６４ ４−(３,４−ジクロロフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノ リンカルボニトリル 実施例６１の方法における４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカ
ルボニトリルと３,４−ジクロロベンジルアミンの反応物より表題化合物を黄褐
色固体として得た。融点１６３−１６５℃。

【０１３１】 実施例６５ ４−メトキシ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−
シアノ−キノリン−６−イル]−アミド １.０ｇ(２.９５ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]
−３−キノリンカルボニトリルおよび０.５７ｇ(４.４２ミリモル)のジイソプロ
ピルエチルアミンの攪拌溶液０℃を０.４３ｇ(３.２４ミリモル)の４−メトキシ
クロトニルクロライドに加えた。０℃で１.５時間後、該混合物を重炭酸ナトリ
ウムの飽和溶液に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を１−ブタノールから再結晶し、１.３
ｇの４−メトキシ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３
−シアノ−キノリン−６−イル]−アミドを黄色固体として得た。質量スペクト
ル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４３６.４、４３８.９。

【０１３２】 実施例６６ ４−(３−クロロ−プロポキシ)−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル １０２.４ｇ(４１１.７ミリモル)のｐ−トルエンスルホン酸３−クロロプロピ
ル、７５ｇ(４１１.７ミリモル)の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メ
チルエステル、７５.７ｇ(５４７.５ミリモル)の炭酸カリウムおよび１.６６ｇ(
４.１ミリモル)のメチル−トリカプリルアンモニウムクロライドのアセトン(９
００ｍｌ)混合物を還流温度で１８時間高速で攪拌した。混合物を濾過し、溶媒
を除去してクロロホルム−ヘキサン混合物から再結晶して、１０６ｇの表題化合
物を得た。

【０１３３】 実施例６７ ４−(２−クロロ−エトキシ)−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル 上記と同様の方法を用いて、７７ｇの４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香
酸メチルエステル、９９.２ｇのｐ−トルエンスルホン酸２−クロロエチル、７
７.７ｇの炭酸カリウムおよび１.７ｇ(４.１ミリモル)のメチル−トリカプリル
アンモニウムクロライドを９１.６ｇの表題化合物に変化させた。質量スペクト
ル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２４５.０。

【０１３４】 実施例６８ ４−(３−クロロ−プロポキシ)−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチル エステル １００ｇ(３８６.５ミリモル)４−(３−クロロ−プロポキシ)−５−メトキシ
−安息香酸メチルエステルの酢酸(３００ｍｌ)中溶液を１００ｍｌの７０％硝酸
に滴下した。混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで氷水に注いだ。混合物をク
ロロホルムで抽出した。有機溶液を希水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した。エーテルを加え、混合物を固体が沈
澱するまで攪拌した。固体を濾過して採取し、９８ｇの４−(３−クロロ−プロ
ポキシ)−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを白色結晶とし
て得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３０３.８；２
Ｍ＋ＮＨ_４６２３.９。

【０１３５】 実施例６９ ４−(２−クロロ−エトキシ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエ
ステル 上記と同様の方法を用いて、８５ｇの４−(２−クロロ−エトキシ)−５−メト
キシ−安息香酸メチルエステルを硝酸で処理して７２ｇの表題化合物を得た。質
量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：２Ｍ＋ＮＨ_４ ５９５.８９。

【０１３６】 実施例７０ ２−アミノ−４−(３−クロロ−プロポキシ)−５−メトキシ−安息香酸メチル エステル ９１ｇ(２９９.６ミリモル)の４−(３−クロロ−プロポキシ)−５−メトキシ
−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルおよび５５.２ｇ(９８８.８ミリモル)の
鉄の混合物を、６０.１ｇの塩化アンモニウム、５００ｍｌの水および１３００
ｍｌのメタノールを含む混合物中で還流温度で５.５時間機械的に攪拌した。混
合物を濃縮し、酢酸エチルと混合した。有機溶液を水および飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの短いカラム
に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣を３００ｍｌのエーテル−ヘキサン２：
１と混合した。放置した後、７３.９ｇの表題化合物を桃色固体として得た。質
量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：２Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ ５１１.０；Ｍ
＋Ｈ ２７３.８

【０１３７】 実施例７１ ２−アミノ−４−(２−クロロ−エトキシ)−５−メトキシ−安息香酸メチルエ ステル ６８.２ｇ(２３５.４ミリモル)の４−(２−クロロ−エトキシ)−５−メトキシ
−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルおよび５２.６ｇ(９４１.８ミリモル)の
鉄の混合物を６２.９ｇの塩化アンモニウム、３９３ｍｌの水および１０２１ｍ
ｌのメタノールを含む混合物中で攪拌温度で１５時間機械的に攪拌した。混合物
を濃縮し、酢酸エチルと混合した。有機溶液を水および飽和重炭酸ナトリウムで
洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの短いカラムに通
して濾過した。該溶液を２００ｍｌに濃縮し、２５０の温ヘキサンで希釈した。
放置した後、４７.７ｇの表題化合物を固体として得た。質量スペクトル(エレク
トロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ２５９.８。

【０１３８】 実施例７２ ７−(２−クロロ−エトキシ)−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３ −カルボニトリル ２５ｇ(９６.３ミリモル)の２−アミノ−４−(２−クロロ−エトキシ)−５−
メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび１７.２ｇ(１４４.４ミリモル)のジメ
チルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を１.５時間加熱還流した。過剰
の試薬を減圧除去して、３０.３ｇの残渣を残し、それを３５０ｍｌのテトラヒ
ドロフランに溶解した。 別のフラスコ内で、−７８℃のヘキサン中の８０.９ｍｌの２.５Ｍ ｎ−ブチ
ルリチウムのテトラヒドロフラン(３００ｍｌ)中混合物に８.３ｇ(２０２.１ミ
リモル)のアセトニトリルを４０分間かけて滴下した。３０分後、上記アミジン
の溶液を−７８℃で４５分かけて滴下した。１時間後、２７.５ｍｌの酢酸を添
加し、該混合物を室温にした。溶媒を除去して水を加えた。固体を濾過して採取
し、水およびエーテルで洗浄した。減圧乾燥させた後、１８.５ｇの表題化合物
を黄褐色粉末として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ
２７８.８。

【０１３９】 実施例７３ ７−(３−クロロ−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン− ３−カルボニトリル 上記の方法を用いて、６.０１ｇの同様のアミジン、１.５８ｇのアセトニトリ
ルおよび１５.３５ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液と攪拌し、３.７ｇの表題化合
物を黄褐色粉末として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋
Ｈ ２９２.８；２Ｍ＋Ｈ ５８４.２。

【０１４０】 実施例７４ ７−(３−クロロ−プロポキシ)−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３− カルボニトリル ３.５ｇ(１２ミリモル)の７−(３−クロロ−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−
６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルおよび２８ｍｌのオキシ塩化リン
の混合物を１.５時間還流した。過剰の試薬を減圧除去した。残渣を氷冷した希
水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルと混合した。混合物を酢酸エチルおよびテト
ラヒドロフランの組み合わせで抽出した。合した抽出物を重炭酸ナトリウムの飽
和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させシリカゲル上の短いカラムに通し
て濾過した。溶媒を除去して、さらに精製して３.２ｇの表題化合物を桃色固体
として得た。

【０１４１】 実施例７５ ７−(３−クロロ−エトキシ)−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カ ルボニトリル ８ｇ(２８.７ミリモル)の７−(３−クロロ−エトキシ)−４−ヒドロキシ−６
−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルおよび１８.２ｇ(１４３.５ミリモ
ル)の塩化オキサリルの０.２６ｇのジメチルホルムアミドを含む塩化メチレン(
８０ｍｌ)中溶液を２.５時間還流温度で攪拌した。溶媒を除去した。残渣を冷却
した希水酸化ナトリウムと混合し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで数回
抽出した。合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶液をショートシリカ
ゲルカラムに通した。溶媒を除去して、精製することなく６.０ｇの表題化合物
を灰白色固体として得た。

【０１４２】 実施例７６ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−７−(３−クロロ−プロ
ポキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル ３.１ｇ(９.９６ミリモル)の７−(３−クロロ−プロポキシ)−４−クロロ−６
−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、１.６ｇ(１０.９６ミリモル)の４
−クロロ−２−フルオロ−アニリンおよび１.２ｇ(１０ミリモル)のピリジン塩
酸塩の２−エトキシエタノール(３１ｍｌ)中混合物を１.５時間還流温度で攪拌
した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
溶液を乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をクロロホルム−エーテルの混合物で溶
出するシリカゲルカラムに上で精製し、２.８８ｇの表題化合物を灰白色固体粉
末として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４１９.７
。

【０１４３】 実施例７７ ７−(２−クロロ−エトキシ)−４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル
アミノ)−６メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル 上記の方法を用いて、３ｇの７−(２−クロロ−エトキシ)−４−クロロ−６メ
トキシ−キノリン−３−カルボニトリル、１.３７ｇの３−ヒドロキシ−４−メ
チル−アニリンおよび１.２ｇのピリジン塩酸塩と２−エトキシエタノール(２.
６ｍｌ)中で攪拌して２.６ｇの表題化合物を結晶性固体として得た。質量スペク
トル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３８３.９。

【０１４４】 実施例７８ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−７−(
３−クロロプロポキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル 上記の方法を用いて、３ｇの７−(３−クロロ−プロポキシ)−４−クロロ−６
−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、４−クロロ−２フルオロ−５−ヒ
ドロキシ−アニリンのカルボン酸メチル(２.３５ｇ)および１.１ｇのピリジン塩
酸塩と２−エトキシエタノール(３０ｍｌ)中で攪拌して１.７ｇの表題化合物を
結晶性固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ
４３５.８、４３７.８。

【０１４５】 実施例７９ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−７−(
２−クロロエトキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル 上記の方法を用いて、３ｇの７−(２−クロロ−エトキシ)−４−クロロ−６−
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、４−クロロ−２フルオロ−５−ヒド
ロキシ−アニリンのカルボン酸メチル(２.４６ｇ)および１.１８ｇのピリジン塩
酸塩と２エトキシエタノール(３１ｍｌ)中で攪拌して２.２ｇの表題化合物を黄
褐色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４
２１.９。

【０１４６】 実施例８０ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−７−(３−ジメチルアミ
ノプロポキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル １ｇ(２.３８ミリモル)の４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)
−７−(３−クロロ−プロポキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリ
ルおよび０.０７ｇのヨウ化ナトリウムのテトラヒドロフラン中２Ｍジメチルア
ミン(１７.８５ｍｌ)の混合物を密閉減圧管内に移し、３.５時間で１２５℃に加
熱した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と
混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去してエ
ーテルを加えた。一度放置し、結晶を沈澱させて０.９３ｇの表題化合物を白色
固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４２８.
９。

【０１４７】 実施例８１ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−７−(３
−モルホリン−４−イル−プロポキシキノリン−３−カルボニトリル １ｇ(２.３８ミリモル)の４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)
−７−(３−クロロ−プロポキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリ
ル、３.１ｇ(３５.７ミリモル)のモルホリンおよび０.０７ｇのヨウ化ナトリウ
ムのエチレングリコールジメチルエーテル(２０ｍｌ)中混合物を７時間還流した
。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、エーテル
−ヘキサンを加えた。一度放置し、結晶を沈澱させて１.１ｇの表題化合物を灰
色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４７
０.９。

【０１４８】 実施例８２ ７−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−(３−ヒドロキシ−４−メチルフ
ェニルアミノ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル １ｇ(２.３８ミリモル)の７−(２−クロロ−エトキシ)−４−(３−ヒドロキシ
−４−メチル−フェニルアミノ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリ
ルおよび０.０７８ｇのヨウ化ナトリウムのテトラヒドロフラン中２Ｍ ジメチ
ルアミン(１９.５ｍｌ)中混合物を密閉減圧管内に移し、１４時間で１２５℃に
加熱した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液
と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、
残渣を酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン７０：３０：２.５で溶出す
るシリカゲル上クロマトグラフィーに付し０.８９ｇの表題化合物を淡黄色固体
として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３９３.０；
(Ｍ＋２Ｈ)^＋２ １９６.９。

【０１４９】 実施例８３ ４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−６−メトキシ−７−(
２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−キノリン−３−カルボニトリル １ｇ(２.３８ミリモル)の７−(２−クロロ−エトキシ)−４−(３−ヒドロキシ
−４−メチル−フェニルアミノ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリ
ル、３.４ｇ(３９ミリモル)のモルホリンおよび０.０８ｇのヨウ化ナトリウムの
エチレングリコールジメチルエーテル(２２ｍｌ)中混合物を３４時間還流した。
溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した
。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸
エチル−メタノール−トリエチルアミン(７０：３０：２.５)で溶出するシリカ
ゲル上クロマトグラフィーに付して１.０５の表題化合物を淡橙色固体として得
た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４３５.０；(Ｍ＋２
Ｈ)^＋２ ２１８.０。

【０１５０】 実施例８４ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−７−(
３−ジメチルアミノプロポキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリ
ル ０.８ｇ(１.８３ミリモル)の４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキ
シ−フェニルアミノ)−７−(３−クロロ−プロポキシ)−６−メトキシ−キノリ
ン−３−カルボニトリルおよび０.０５５ｇのヨウ化ナトリウムのテトラヒドロ
フラン中２Ｍジメチルアミン(１５.６ｍｌ)中混合物を密閉減圧管内に移し、２.
５時間で１２５℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重
炭酸ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル−エーテルで処理して固体を沈澱させ０.
５１ｇの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレ
ー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４４５.０；(Ｍ＋２Ｈ)^＋２ ２４３.４。

【０１５１】 実施例８５ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６−メ トキシ−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボ ニトリル ０.８ｇ(１.８３ミリモル)の４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキ
シ−フェニルアミノ)−７−(３−クロロ−プロポキシ)−６−メトキシ−キノリ
ン−３−カルボニトリル、２.４ｇ(２７.５ミリモル)のモルホリンおよび０.１
１ｇのヨウ化ナトリウムのエチレングリコールジメチルエーテル(１５ｍｌ)中混
合物を７時間還流した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナ
トリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
媒を除去し、残渣を酢酸エチル−四塩化炭素から再結晶して０.６３の表題化合
物を黄褐色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋
Ｈ ４８７.０；(Ｍ＋２Ｈ)^＋２ ２４３.９。

【０１５２】 実施例８６ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−７−(
２−ジメチルアミノエトキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル ０.８ｇ(１.８３ミリモル)の４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキ
シ−フェニルアミノ)−７−(２クロロ−エトキシ)−６−メトキシ−キノリン−
３−カルボニトリルおよび０.１１ｇのヨウ化ナトリウムのテトラヒドロフラン
中２Ｍ ジメチルアミン(１６.１ｍｌ)中混合物を密閉減圧管内に移し、１４時
間で１３５℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸
ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン(６０：４０
：３)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.４１ｇの表題化
合物を黄褐色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ
＋Ｈ ４３０.９；(Ｍ＋２Ｈ)^＋２ ２１６.０。

【０１５３】 実施例８７ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６−メ トキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−キノリン−３−カルボ
ニトリル ０.８ｇ(１.８３ミリモル)の４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキ
シ−フェニルアミノ)−７−(２−クロロ−エトキシ−６−メトキシ−キノリン−
３−カルボニトリル、２.４ｇ(２７.５ミリモル)のモルホリンおよび０.１１ｇ
のヨウ化ナトリウムのエチレングリコールジメチルエーテル(１５ｍｌ)中混合物
を密閉減圧管内で１３５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エ
チルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル−メタノール−トリエチ
ルアミン(７０：３０：１)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
て０.４３ｇの表題化合物を黄褐色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロ
スプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４７０.０；(Ｍ＋２Ｈ)^＋２ ２３７.０。

【０１５４】 実施例８８ Ｎ−[３−シアノ−４−(３−フルオロフェニルアミノ)キノリン−６−イル]ア クリルアミド １.００ｇ(３.６０ミリモル)の６−アミノ−４−(３−フルオロフェニルアミ
ノ)キノリン−３−カルボニトリルのＴＨＦ(１２ｍＬ)中溶液を窒素下で氷中で
冷却した。トリエチルアミン(０.４３６ｇ、４.３２ミリモル)に次いで０.３９
３ｇ(４.３２ミリモル)のアクリロイルクロライドを加え、反応物を２５℃で一
晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水でスラリーにして濾過した。粗生成物を水
で洗浄し、乾燥させ、温酢酸エチルで洗浄して、減圧乾燥させた(５０℃)。その
結果０.８６２ｇのＮ−[３−シアノ−４−(３−フルオロフェニルアミノ)キノリ
ン−６−イル]アクリルアミドを褐色固体として得た。質量スペクトル(エレクト
ロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３３.１。

【０１５５】 実施例８９ ６,７−ジメトキシ−４−(３−ニトロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボ
ニトリル ０.５００ｇ(２.００ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノ
リンカルボニトリルおよび０.３３２ｇ(２.４１ミリモル)の３−ニトロアニリン
のメチルセロソルブ(６ｍｌ)中溶液を窒素下で８時間還流した。メタノールに次
いで飽和ＮａＨＣＯ_３(ｐＨ８)を加え、揮発性物質を除去した。残渣を水でスラ
リーにし、濾過、採取して、乾燥させた。エタノールから再結晶して０.４８０
ｇの６,７−ジメトキシ−４−(３−ニトロフェニルアミノ)キノリン−３−カル
ボニトリルを黄色結晶として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／
ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５１.０。

【０１５６】 実施例９０ ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３ −カルボニトリル １.００ｇ(３.８２ミリモル)の４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキノ
リン−３−カルボニトリルおよび０.７８８ｇ(４.５８ミリモル)の３−ブロモア
ニリンのエタノール(２０ｍｌ)中混合物を窒素下で７時間還流した。飽和ＮａＨ
ＣＯ_３を加え、揮発性物質を除去し、残渣をエタノールと共沸混合した。粗生成
物をヘキサンでスラリーにし、濾過し、水で洗浄して乾燥させた。エタノールか
ら再結晶して、１.３１ｇの４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６−エトキシ−
７−メトキシキノリン−３−カルボニトリルを黄褐色結晶として得た。質量スペ
クトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３９７.９、３９９.８。

【０１５７】 実施例９１ ４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル ７.９５ｇ(３２.６ミリモル)の６−エトキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１
,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルおよび５０ｍｌのオキシ塩化リン
の混合物を３時間４０分還流した。オキシ塩化リンを減圧下で除去し、残渣を氷
水でスラリーにした。固体ＮａＨＣＯ_３を加え(ｐＨ８)、該生成物を濾過して採
取し、水で洗浄して減圧乾燥させた(４０℃)。収量は、黄褐色固体として７.７
５ｇの４−クロロ６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリルで
あった。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２６２.８、２
６４.８。

【０１５８】 実施例９２ ６−エトキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−
カルボニトリル １０.２ｇ(４５.３ミリモル)の２−アミノ−５−エトキシ−４−メトキシ安息
香酸メチルおよび１０.８ｇ(９０.７ミリモル)のジメチルホルムアミドジメチル
アセタールのジメチルホルムアミド(５０ｍｌ)中溶液を３時間還流した。揮発性
物質を除去し、残渣をトルエンと共沸混合し、減圧乾燥させ、ホルムアルミジン
を紫色シロップとして得た。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム(１００ミリモル)を
−７８℃で６０ｍｌのテトラヒドロフランを用いて希釈した。４.１８ｇ(１０２
ミリモル)のアセトニトリルのテトラヒドロフラン(８０ｍｌ)中溶液を１５分か
けて添加し、該溶液を２０分間攪拌した。粗ホルムアミジンを８０ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中に溶解し、０.５時間かけて冷却した溶液を滴下した。２時間攪
拌した後、反応物を−７８℃で１３ｍｌの酢酸で急冷した。反応物を室温にし、
揮発性物質を減圧除去した。残渣を水でスラリーにし、粗生成物を濾過して採取
し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、該物質をクロロホルムで洗浄し、乾燥さ
せて７.９５ｇの６−エトキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボニトリルを黄色結晶として得た。質量スペクトル(エレクト
ロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ−Ｈ２４３.２。

【０１５９】 実施例９３ ２−アミノ−５−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル １７.０ｇ(６６,７ミリモル)の５−エトキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息
香酸メチル、１３.１ｇ(２３３ミリモル)の鉄粉および１７.７ｇ(３３４ミリモ
ル)の塩化アンモニウムの水(９５ｍｌ)およびメタノール(２４５ｍＬ)中混合物
を４.５時間還流した。さらに１３.１ｇの鉄を加えて２.５時間還流した。さら
に１３.１ｇの鉄および１７.７ｇの塩化アンモニウムを加え、１２時間還流し続
けた。反応物をセライトに通して濾過し、濾液からメタノールを除去した。濾液
をクロロホルムで抽出し、抽出物をダルコで処理し、蒸発させ、減圧乾燥させた
(５０℃)。その結果１１.０ｇの２−アミノ−５エトキシ−４−メトキシ安息香
酸メチルを黄褐色結晶として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／
ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２２５.９。

【０１６０】 実施例９４ ５−エトキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル １５.０ｇ(７４.１ミリモル)の３−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチルの
酢酸(４５ｍｌ)中混合物を１５ｍｌの濃硝酸で１２分間滴下処理した。反応物を
４５分間５５℃に保ち、２５℃に冷却し、氷水に注いだ。該生成物を塩化メチレ
ン中に抽出し、抽出物を水および希水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発
させた。１７.８ｇの５−エトキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
を黄色結晶として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ
２５６.０。

【０１６１】 実施例９５ ３−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル ２４.３ｇ(１３４ミリモル)の３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル
、３６.８ｇ(２６７ミリモル)の無水炭酸カリウムおよび３１.４ｇ(２０１ミリ
モル)のヨウ化メチルのジメチルホルムアミド(５００ｍＬ)中混合物を１００℃
で５.５時間攪拌した。さらにヨウ化メチル(３１.４ｇ)および炭酸カリウム(１
８.４ｇ)を加え、２時間以上加熱し続けた。反応物を濾過し、揮発性物質を濾液
から減圧除去し、残渣を水でスラリーにし、濾過して産物を採取し、それを水で
洗浄し、乾燥させた。ヘプタンから再結晶して、１５.６ｇの３−エトキシ−４
−メトキシ安息香酸メチルを白色結晶として得た。質量スペクトル(エレクトロ
スプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２１０.９。

【０１６２】 実施例９６ ３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル ３０.８ｇ(１８３ミリモル)の３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸および
６ｍｌの濃硫酸のメタノール(６００ｍｌ)の溶液を一晩還流した。溶媒の大半を
除去し、残った溶液を２５ｇの重炭酸ナトリウムを含んだ６００ｍｌの水に注い
だ。該生成物をエーテルに抽出し、ダルコで処理し、乾燥させ、蒸発させた。そ
の結果３１.８ｇの３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルを淡黄色結晶
として得た。

【０１６３】 実施例９７ ６−エトキシ−４−(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ)−７−メト キシキノリン−３−カルボニトリル １.００ｇ(３.８２ミリモル)の４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキノ
リン−３−カルボニトリルおよび０.５６３ｇ(４.５８ミリモル)の３−ヒドロキ
シ−４−メチルアニリンのエタノール(２０ｍＬ)中混合物を窒素下で８時間還流
した。飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、揮発性物質を除去し、残渣をエタノールと共沸
混合した。粗生成物をヘキサンでスラリーにし、濾過し、水および冷エタノール
で洗浄し、乾燥させた。エタノールから再結晶して、０.６３２ｇの６−エトキ
シ−４−(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ)−７−メトキシキノリン
−３−カルボニトリルを淡黄色結晶として得た。質量スペクトル(エレクトロス
プレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３４９.９。

【０１６４】 実施例９８ ４−ブロモ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シ
アノ−キノリン−６−イル]−アミド １.６５ｇ(０.０１モル)の４−ブロモクロトン酸(GizaBraun、 J. Am. Chem. S
oc. 52、 3167、 1930)のジクロロメタン(１５ｍｌ)中溶液を１.７４ｍｌ(０.０２
モル)の塩化オキサリルおよび１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。
１時間後、溶液をロータリーエバポレーターで除去した。残留油状物を２５ｍｌ
のテトラヒドロフランに取り、テトラヒドロフラン(２５ｍｌ)中３.３９ｇの６
−アミノ−４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
を滴下した。次いでこれに１.９２ｍｌ(０.０１１モル)のジイソプロピルエチル
アミンを加えた。２５ｍｌの水および５０ｍｌの酢酸エチルを加えた後、層を分
離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で固化させた。該固体
を酢酸エチルで１時間温浸し、次いで温かいうちに酢酸エチルから濾過した。そ
の結果、３.３１ｇ(６８％)の４−ブロモ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ
−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミドを得た。

【０１６５】 実施例９９ ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)
−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミド テトラヒドロフラン中１５ｍｌ(２モル)のジメチルアミン溶液を氷浴で冷却し
、７２９ｍｇ(１.５ミリモル)の４−ブロモ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロ
モ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミドのＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド(５ｍｌ)中溶液を滴下した。２時間攪拌および冷却した。次
いで、２５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層
に２５ｍｌの水を加えて抽出した。合わせた水層を２ないし２５ｍｌの１：１テ
トラヒドロフラン−酢酸エチルを用いて抽出した。合した有機層をシリカゲルに
吸着させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。カラムを１：１９ない
し１：４のメタノール−塩化メチレンを用いて溶出した。その結果、２０９−２
１１℃で溶解する３８１ｍｇ(５６％)の４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸
[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミ
ドを得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２２５.５、
２２６.２。

【０１６６】 実施例１００ ４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−
３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミド ３.１５ｍｌ(３０ミリモル)のジエチルアミンのテトラヒドロフラン(１５ｍｌ
)中溶液を氷浴中で冷却し、７２９ｍｇ(１.５ミリモル)の４−ブロモ−ブタ−２
−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イ
ル]−アミドのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍｌ)中溶液を滴下した。攪拌し
、２時間冷却した。次いで２５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸エチルを加えた。
層を分離し、水層を２ないし１５ｍｌのテトラヒドロフラン−酢酸エチル(１：
１)で抽出した。合した有機層をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルのクロマト
グラフィーに付した。カラムを１：１９ないし１：４のメタノール−塩化メチレ
ンで溶出し、３６７ｍｇ(５１％)の４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４
−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミド
を得た。該化合物は１４１―１４５℃で溶解した。質量スペクトル(エレクトロ
スプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４７８.０、４８０.０。

【０１６７】 実施例１０１ ４−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−３
−シアノ−キノリン−６−イル]−アミド １５ｍｌ(２モル)のメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液を氷浴で冷却し
、７２９ｍｇ(１.５ミリモル)の４−ブロモ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロ
モ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミドのＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド(５ｍｌ)中溶液を滴下した。攪拌および冷却を２時間続けた
。次いで、２５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸エチルを加えた。層を分離した。
水層を２ないし１５ｍｌの１：１テトラヒドロフラン−酢酸エチルで抽出した。
合した有機層をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付
した。カラムを１：１９ないし１：１のメタノール−塩化メチレンで溶出した。
その結果、２１０ｍｇ(３２％)の４−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３
−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミドを得た
。それは１９４−２０２℃の範囲内で徐々にタール状物になった。質量スペクト
ル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４３７.９；Ｍ＋２Ｈ ２１９.５。

【０１６８】 実施例１０２ ２−シアノ−３−(２−メチル−４−ニトロフェニル)アクリル酸エチルエステ ル ２−メチル−４−ニトロアニリン(３８.０ｇ、２５０ミリモル)、(エトキシメ
チレン)シアノ酢酸エチル(５０.８ｇ、３００ミリモル)および２００ｍｌのトル
エンの混合物を２４時間還流し、冷却し、１：１のエーテル−ヘキサンで溶出し
て濾過した。得られた白色固体をヘキサン−エーテルで洗浄して乾燥させて６３
.９ｇ得た。融点１８０−２１０℃。

【０１６９】 実施例１０３ １,４−ジヒドロキノリン−８−メチル−６−ニトロ−３−カルボニトリル ６４ｇ(２３０ミリモル)の２−シアノ−３−(２−メチル−４−ニトロフェニ
ル)アクリル酸エチルエステルおよび１.５ＬのダウサームＡの攪拌混合物を２６
０℃で１２時間加熱し、冷却し、ヘキサンで希釈して濾過した。結果得られた灰
色固体を水で洗浄し、乾燥させて５１.５ｇ得た。融点２９５−３０５℃。

【０１７０】 実施例１０４ ４−クロロ−８−メチル−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル １,４−ジヒドロキノリン−８−メチル−６−ニトロ−３−カルボニトリル(４
７ｇ、２００ミリモル)および２００ｍｌのオキシ塩化リンの攪拌混合物を４時
間攪拌した。オキシ塩化リンを乾燥除去し、残渣を０℃で塩化メチレンで攪拌し
、氷および炭酸ナトリウムのスラリーで処理した。有機層を分離し、水で洗浄し
、該溶液を乾燥させて７００ｍｌにまで濃縮した。該生成物をヘキサンを加えて
沈殿させ、０℃に冷却した。。白色固体を濾過し、乾燥させて４１.６ｇ得た。
融点２１０−２１２℃。

【０１７１】 実施例１０５ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−メチル−６−ニトロ−３−キノリン カルボニトリル ４−クロロ−８−メチル−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル(１４.８
ｇ,６０ミリモル)、３−ブロモアニリン(１２.４ｇ、７２ミリモル)、ピリジン
塩酸塩(６.９３ｇ,６０ミリモル)および１８０ｍｌのエトキシエタノールの攪拌
混合物を１.５時間還流し、冷却し、水およびある量の炭酸ナトリウムの攪拌混
合物に注いでｐＨを８−９にした。得られた黄色固体を濾過し、水で洗浄し、乾
燥させ、煮沸エーテル中で消化させ、濾過し、乾燥させて２２.６ｇ得た。融点
２６３−２６７℃。

【０１７２】 実施例１０６ ４−[(３−ブロモフェニル)−Ｎ−アセチルアミノ]−８−メチル−６−ニトロ −３−キノリンカルボニトリル ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−メチル−６−ニトロ−３−キノリン
カルボ−ニトリル(１５.３ｇ、４０ミリモル)、０.３７ｇ(３ミリモル)のジメチ
ルアミノピリジン、４０ｍｌの無水酢酸および８０ｍｌのピリジンの攪拌混合物
を３時間還流し、５０℃で減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび０.１ＮＨ
Ｃｌと攪拌した。セライトを介した濾過の後、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、
濃縮した。残渣を塩化メチレン中の１％酢酸を用いたシリカゲル上クロマトグラ
フィーに付して１１.２ｇのコハク色ガラス状物を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ
２.２９(Ｎ−アセチル基)。

【０１７３】 実施例１０７ ８−ブロモメチル−４−[(３−ブロモフェニル)−Ｎ−アセチルアミノ)−６− ニトロ−３−キノリンカルボニトリル ４−[(３−ブロモフェニル)−Ｎ−アセチルアミノ]−８−メチル−６−ニトロ
−３−キノリンカルボニトリル(１０.６ｇ、２５ミリモル)、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド(６.６８ｇ、３７.５ミリモル)、０.３０ｇのジベンゾイルペルオキシ
ドおよび２００ｍｌの四塩化炭素の攪拌混合物を２時間還流し、０.３０ｇのジ
ベンゾイルペルオキシドを加えて処理し、さらに２.５時間還流し、冷却し、塩
化メチレンで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液と攪拌した。有機層を分離し
、水、重炭酸ナトリウム水溶液および水でつづけて洗浄した。該溶液を乾燥させ
、蒸発させて１５ｇの白色泡沫を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ５.１９(ｄｄ、Ｃ Ｈ _２ Ｂｒ)。

【０１７４】 実施例１０８ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−ジメチルアミノメチル−６−ニトロ −３−キノリンカルボニトリル ジメチルアミンのＴＨＦ(２.０Ｍ；１１５ｍｌ；２３０ミリモル)中攪拌溶液
０℃に８−ブロモメチル−４−[(３−ブロモフェニル)−Ｎ−アセチルアミノ]−
６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル(１１.６ｇ、２３ミリモル)のＴＨＦ(
１１５ｍｌ)中溶液を１５分間加えた。２５℃に加温した後、該混合物を２時間
攪拌した。ＴＨＦを蒸発除去し、残渣を１２.７ｇ(９２ミリモル)の炭酸カリウ
ムと共に２３０ｍｌのメタノール中で１時間還流した。混合物を冷却し、ＣＯ_２ で飽和させて濃縮した。残渣を塩化メチレンと水で分配した。有機層を水で洗浄
し、乾燥させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール−トリ
エチルアミンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して６.０ｇの黄
色固体を得た。融点２２３−２２６℃。

【０１７５】 実施例１０９ ６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−ジメチルアミノメチル −３−キノリンカルボニトリル ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−ジメチルアミノメチル−６−ニトロ
−３−キノリンカルボニトリル(５.９８ｇ、１４.１ミリモル)、鉄粉(２.７６ｇ
、４９ｍｇ−原子)、酢酸(５.６７ｍｌ、９９ミリモル)および７０ｍｌのメタノ
ールの攪拌溶液を２時間還流し、次いで蒸発させ、メタノールを除去した。残渣
を１０分間水で攪拌し、橙色固体を濾過して除去し、２％酢酸で洗浄した。全濾
液を５Ｎ−ナトリウムヒドロキシドを用いてｐＨ１０に塩基化した。得られた沈
澱物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残
渣を酢酸エチルメタノール−トリエチルアミンを用いてシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付して３.３４ｇのコハク色固体を得た。質量スペクトル(エレクト
ロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３９６.２、３９８.１。

【０１７６】 実施例１１０ Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−８−ジメチルアミノ
メチル−６−キノリニル}−２−ブチンアミド ２−ブチン酸(０.４２ｇ,５.０ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(０.６
６ｍｌ,６.０ミリモル)のＴＨＦ(４０ｍｌ)中攪拌混合物０℃にｉ−ブチルクロ
ロホルメート(０.５２ｍｌ、４.０ミリモル)を１０分間加えた。１０分後、６−
アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−ジメチルアミノメチル−３−
キノリンカルボニトリル(０.７９ｇ、２.０ミリモル)のＴＨＦ(４.０ｍｌ)中溶
液を６０秒間加えた。混合物を２５℃に加温し、２時間攪拌し、水で希釈した。
炭酸カリウムを用いてｐＨを９−１０に調節し、得られた固体を濾過し、水で洗
浄し、塩化メチレンと共に攪拌し、濾過した。後の濾液を採取して固体を得、そ
れを塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンを用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付してコハク色の固体を得た。質量スペクトル(
エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４６２,４６４。

【０１７７】 実施例１１１ Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−８−ジメチル−アミ
ノメチル−６−キノリニル}−２−プロペンアミド ６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−ジメチルアミノメチル
−３−キノリンカルボニトリル(０.２０ｇ、０.５０ミリモル)およびＮ,Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン(０.１３ｍｌ、０.７５ミリモル)のＴＨＦ(３.４ｍｌ
)中攪拌溶液０℃にアクリロイルクロライド(０.０４５ｍｌ、０.５５ミリモル)
を５分間加えた。０℃で３時間攪拌後、該混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈
した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、塩化メチレン−酢酸エチ
ルメタノール−トリエチルアミンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付して黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ
４４９.９、４５２.０。

【０１７８】 実施例１１２ Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−８−ジメチル−アミ
ノメチル−６−キノリニル}アセトアミド ６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−ジメチルアミノメチル
−３−キノリンカルボニトリル(０.２０ｇ、０.５０ミリモル)および１.５ｍｌ
の酢酸の攪拌混合物２５℃に１.１４ｍｌ(１.５ミリモル)の無水酢酸を加えた。
６０分後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム溶液と共
に攪拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、イソプロパノール
−ヘキサンから再結晶して淡黄色固体を得た。融点１６２−１６７℃。

【０１７９】 実施例１１３ Ｎ'−[２−カルボエトキシ−４,５−ビス(２−メトキシメトキシ)フェニル]− Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド １５.７ｇ(５０ミリモル)の２−アミノ−４,５−ビス(２−メトキシエトキシ)
−安息香酸エチル(Pfizer特許WO96130347)のＤＭＦ(５０ｍｌ)中攪拌溶液０℃に
オキシ塩化リン(５.６ｍｌ、６０ミリモル)を１５分間加えた。得られた溶液を
５５℃で４５分間加熱し、冷却し、塩化メチレンで希釈し、２００ｍｌのＮ／１
水酸化ナトリウムで２分間０℃で処理した。有機層を分離し、０℃の水で洗浄し
た。該溶液を乾燥させ、トルエンを加えながら蒸発させ１８.４ｇのコハク色油
状物を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ３.０２(ｓ、Ｍｅ _２Ｎ)。

【０１８０】 実施例１１４ １,４−ジヒドロキノリン−５,６−ビス(２−メトキシエトキシ)−３−カルボ ニトリル ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中４４ｍｌの２.５Ｍ；１１０ミリモル)のＴＨ
Ｆ(６５ｍｌ)の攪拌溶液(−７８℃)にアセトニトリル(５.８５ｍｌ、１１２ミリ
モル)ＴＨＦ(１１０ｍｌ)中溶液を１０分間加えた。−７８℃で１５分間攪拌し
た後、該混合物をＮ’−[２−カルボエトキシ−４,５−ビス(２−メトキシエト
キシ)フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジンのＴＨＦ(７５ｍｌ)中溶液で
２０分間処理した。−７８℃で３０分後、攪拌混合物を酢酸(１４.３ｍｌ、２５
０ミリモル)で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間攪拌した。混合物を
蒸発乾固させ、水で希釈した。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥さ
せ１０.７ｇ得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３１９
.２。

【０１８１】 実施例１１５ ４−クロロ−５,６−ビス(２−メトキシ−エトキシ−３−キノリンカルボニト リル １,４−ジヒドロキノリン−５,６−ビス(２−メトキシエトキシ)−３−カルボ
ニトリル(９.６８ｇ、３０.４ミリモル)および３０ｍｌのオキシ塩化リンの攪拌
溶液を１.５時間還流した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を０℃で混合物の
ｐＨが８ないし９になるまで氷水および炭酸ナトリウムを加えながら、塩化メチ
レンと共に攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄褐色
固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３３７.１、
３３９.１。

【０１８２】 実施例１１６ ４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−５,６−ビス(２−メトキシエトキシ)
−３−キノリンカルボニトリル ４−クロロ−５,６−ビス(２−メトキシエトキシ)−３−キノリンカルボニト
リル(２.５２ｇ、７.５ミリモル)、ピリジン塩酸塩(０.８７ｇ、９.０ミリモル)
、３−エチニルアニリン(１.０６ｇ、９.０ミリモル)およびエトキシエタノール
(２２ｍｌ)の攪拌混合物を１.５時間還流し、冷却し、炭酸カリウムを含む水で
希釈してｐＨを約９にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で十分に洗浄し、
乾燥させ、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶して灰色固体を得た
。融点１５０−１５３℃。

【０１８３】 実施例１１７ ４−[(３−ジメチルアミノフェニル)アミノ]−５,６−ビス(２−メトキシエト キシ)−３−キノリンカルボニトリル ４−クロロ−５,６−ビス(２−メトキシエトキシ)−３−キノリンカルボニト
リル(０.６７ｇ、２.０ミリモル)、ピリジン(０.３９ｍｌ、４.８ミリモル)、３
−ジメチルアミノアニリン２塩酸塩(０.５０ｇ、２.４ミリモル)およびエトキシ
エタノール(６.０ｍｌ)の攪拌溶液を２時間還流し、冷却して、酢酸エチルおよ
び炭酸カリウムを含む水に分配してｐＨを約９ないし１０にした。有機層を水で
洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン−酢酸エチル−メタノールを
用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、コハク色ガラス状物を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４３７.０。

【０１８４】 実施例１１８ ４−[(３−アセチルフェニル)アミノ]−５,６−ビス(２−メトキシエトキシ)
−３−キノリンカルボニトリル 実施例１１６の方法を用いて、４−クロロ−５,６−ビス(２−メトキシエトキ
シ)−３−キノリン−カルボニトリルを３−アミノアセトフェノンと反応させて
、表題化合物を得た。エタノールから再結晶して、灰色固体を得た。融点２５０
−２５３℃(分解)。

【０１８５】 実施例１１９ ４−メトキシ−３−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ))安息香酸メチ
ル イソバニリン酸メチル(２２.６ｇ、１２４ミリモル)、Ｎ−(３−クロロプロピ
ル)−モルホリン(２５.４ｇ、１５５ミリモル)、炭酸カリウム(１８.８ｇ、１３
６ミリモル)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.９２ｇ、２.５ミリモル)お
よび２４８ｍｌの２−ブトアノンを２０時間還流した。２−ブタノンを蒸発させ
、残渣を０℃で水で攪拌した。得られた白色固体を濾過して除去し、水およびヘ
キサンでつづけて洗浄して、乾燥させた。融点９０−９４℃。

【０１８６】 実施例１２０ ４−メトキシ−５−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ))−２−ニトロ
安息香酸メチル ４−メトキシ−３−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ))安息香酸メチ
ル(３０.９ｇ、１００ミリモル)の２５℃の酢酸(１００ｍｌ)中攪拌溶液に７０
％硝酸(５０ｍｌ)を３０分間加えた。該溶液を反応を開始する温度である４５℃
に加熱し、その温度を持続させた。４５ないし５０℃で合計１.５時間経過後、
該混合物を０℃に冷却し、氷水で処理し、２４０ｇ(１.７５モル)の炭酸カリウ
ムおよび酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色
固体を得た。融点７８−８２℃。

【０１８７】 実施例１２１ ２−アミノ−４−メトキシ−５−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ))
安息香酸メチル ４−メトキシ−３−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ))−２−ニトロ
安息香酸メチル(３２.５ｇ、９１.７ミリモル)のメタノール(１１０ｍｌ)および
酢酸エチル(２２０ｍｌ)中溶液を５５ｐｓｉで炭素触媒上２.０ｇの１０％Ｐｄ
の存在下２５℃で水素化した。４時間後、該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固さ
せた。残渣をアセトン−ヘキサンから再結晶し黄褐色固体を得た。融点７８−８
２℃。

【０１８８】 実施例１２２ ２−(ジエチルアミノメチレンアミノ)−４−メトキシ−５−(３−モルホリン
−４−イル−プロポキシ))安息香酸エチル ２−アミノ−４−メトキシ−５−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ))
安息香酸メチル(６.４９ｇ、２０ミリモル)およびメチルホルムアミドジメチル
アセタール(４.２５ｍｌ、３０ミリモル)の混合物を１.５時間１００℃に加熱し
た。すべての揮発性物質を７０℃で直接蒸発除去し、シロップを得た。質量スペ
クトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３８０.５。

【０１８９】 実施例１２３ １,４−ジヒドロキノリン−７−メトキシ−６−(３−モルホリン−４−イル− プロポキシ))−４−オキソ−３−カルボニトリル ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１７.６ｍｌの２.５Ｍ；４４ミリモル)のＴＨ
Ｆ(２６ｍｌ)−７８℃中攪拌溶液にアセトニトリル(１.８５ｍｌ、４５ミリモル
)のＴＨＦ(４４ｍｌ)中溶液を１０分間加えた。７８℃で１５分間攪拌後、該混
合物を２−(ジメチルアミノメチレンアミノ)−４−メトキシ−５−(３−モルホ
リン−４−イル−プロポキシ))安息香酸エチル(７.６ｇ、２０ミリモル)のＴＨ
Ｆ(３０ｍｌ)中溶液で２０分間攪拌した。−７８℃で放置して９０分後、該混合
物を徐々に２５℃に加温しながら二酸化炭素で処理し、次いで、乾燥するまで蒸
発させた。残渣をｎ−ブタノール(２００ｍｌ)および半飽和ＮａＣｌ溶液(４０
ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣＩ溶液で洗浄し、乾燥する
まで蒸発させた。得られた固体を続けて煮沸アセトンおよびメタノールを用いて
摩砕し、濾過し、乾燥させて黄褐色固体を得た。融点２５５−２６０℃。

【０１９０】 実施例１２４ ４−クロロ−７−メトキシ−６−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)− ３−キノリンカルボニトリル １,４−ジヒドロキノリン−７−メトキシ−６−(３−モルホリン−４−イル−
プロポキシ))−４−オキソ−３−カルボニトリル(４.７５ｇ、１３.８ミリモル)
、０.１０ｍｌのＤＭＦおよび５５ｍｌの塩化チオニルの攪拌混合物を３時間還
流した。揮発性物質を３０℃で蒸発除去し、残渣を塩化メチレンおよび炭酸カリ
ウムを含む水の混合物で０℃で攪拌してｐＨを９ないし１０にした。有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して褐色固体を得た。質量スペクトル(エレ
クトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３６２.４、３６４.４。

【０１９１】 実施例１２５ ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−(３
−モルホリン−４−イル−プロポキシ))−３−キノリンカルボニトリル ４−クロロ−７−メトキシ−６−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ))
−３−キノリン−カルボニトリル(１.８ｇ,５.０ミリモル)、３−クロロ−４−
フルオロアニリン(０.８７ｇ,６.０ミリモル)、ピリジン塩酸塩(１.１５ｇ、１
０ミリモル)および１５ｍｌのエトキシエタノールの攪拌混合物を２時間還流し
、冷却して、ヘキサンおよび炭酸カリウムを含む水で攪拌しｐＨを１０を得た。
得られた褐色固体を濾別し、水およびヘキサンで洗浄して乾燥させた。エタノー
ルから再結晶して、灰白色固体を得た。融点２４０−２４４℃。

【０１９２】 実施例１２６ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−(３−モルホリン−
４−イル−プロポキシ))−３−キノリンカルボニトリル 実施例１２５の方法を用いて、４−クロロ−７−メトキシ−６−(３−モルホ
リン−４−イル−プロポキシ))−３−キノリンカルボニトリルを３−ブロモアニ
リンで処理して、表題化合物を得た。メタノールから再結晶して灰白色固体を得
た。融点２０８−２１２℃。

【０１９３】 実施例１２７ ４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−(３
−モルホリン−４−イル−プロポキシ))−３−キノリンカルボニトリル 実施例１２５の方法を用いて、４−クロロ−７−メトキシ−６−(３−モルホ
リン−４−イル−プロポキシ))−３−キノリンカルボニトリルを４−クロロ−２
−フルオロアニリンで処理し、表題化合物を得た。メタノールから再結晶して灰
白色固体を得た。融点２０７−２１２℃。

【０１９４】 実施例１２８ ４−[(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−(
３−モルホリン−４−イル−プロポキシ))−３−キノリンカルボニトリル 実施例１２５の方法を用いて、４−クロロ−７−メトキシ−６−(３−モルホ
リン−４−イル−プロポキシ))−３−キノリンカルボニトリルを３−ヒドロキシ
−４−メチルアニリンで処理して表題化合物を得た。酢酸エチルから再結晶して
コハク色固体を得た。融点２２２−２２７℃(分解)。

【０１９５】 実施例１２９ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−ヨードフェニル)アミノ]−６−キノリニル}−２ −プロペンアミド ５００ｍｇ(１.２９ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ヨードフェニル)アミ
ノ]−３−キノリンカルボニトリルを１.０ｍｌのＤＭＦに溶解し、６ｍｌのＴＨ
Ｆを加えた。窒素下０℃で冷却し、２００μｌ(１.４３ミリモル)のトリエチル
アミンおよび１２０μｌ(１.４４ミリモル)アクリロイルクロライドを加えた。
１５分間で氷浴に取り出した。１.５時間で溶媒を除去した。水および希重炭酸
ナトリウムでスラリーにした。採取して水で洗浄し、空気乾燥させた。酢酸エチ
ル中で固体を煮沸した。濾過して固体を除去し、濾液の溶媒を除去し、減圧乾燥
させて、３９１ｍｇのオレンジ−褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロ
スプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４４１.１。

【０１９６】 実施例１３０ ６−アミノ−４−[(３−ヨードフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリ ル ６,７０ｇ(１６.１ミリモル)の４−[(３−ヨードフェニル)アミノ]−６−ニト
ロ−３−キノリンカルボニトリル、３００ｍｌのエタノールおよび１８.２ｇ(８
０.５ミリモル)のＳｎＣｌ_２二水和物の混合物を窒素下で加熱還流した。２時間
放冷し、氷水を加えた。ｐＨが塩基性になるまで重炭酸ナトリウムを加え、濃い
黄色の混合物を形成した。２.５時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、有機部
分をダルコと攪拌し、硫酸マグネシウムに通して濾過した。溶媒を除去し、減圧
乾燥させて３.４８ｇの黄色−褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプ
レー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３８７.０。

【０１９７】 実施例１３１ ４−[(３−ヨードフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリ ル ３.１０ｍｌ(２５.７ミリモル)の３−ヨードアニリン、２００ｍｌのエタノー
ルおよび５.００ｇ(２１.４ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリン
カルボニトリルの混合物を窒素下で３.５時間加熱還流した。冷却し、飽和重炭
酸ナトリウムを用いて塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールと共沸混合した
。残渣をヘキサンでスラリーにし、採取した。空気乾燥させ、固体を水で洗浄し
、減圧乾燥させた。固体を４００ｍｌの酢酸エチルに溶解させて、ダルコと攪拌
し、濾過して溶媒を除去した。固体を減圧乾燥させ７.３８ｇの黄色固体を得た
。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４１７.０。

【０１９８】 実施例１３２ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−６−キノリニル}−２ −ブチンアミド ５９７ｍｇ(７.１０ミリモル)２−ブチン酸を２５ｍｌのＴＨＦに窒素下で溶
解し、０℃に冷却した。９５０μｌ(７.３０ミリモル)のイソブチルクロロホル
メートおよび７８０μｌ(７.１０ミリモル)のＮ−メチルモルホリンを加え、１
０分間攪拌した。７７８ｍｇ(２.８４ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−メチ
ルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルを滴下し、１５分間０℃で加
熱し、次いで、２５℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣を水でスラリーにし
、すぐにゴム状固体を減圧乾燥させた。固体を酢酸エチル中で煮沸し、採取した
。ＤＭＦから再結晶し、エタノールを用いて生産物を粉砕し、減圧乾燥させ、４
０１ｍｇの黄色−褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／
ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３４１.２。

【０１９９】 実施例１３３ ６−アミノ−４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリ ル ２５３ｍｇの炭素上１０％パラジウムを窒素下で丸底フラスコに加え、１４０
ｍｌのエタノールで触媒をカバーした。これに２.４９ｇ(８.１８ミリモル)６−
ニトロ−４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルおよ
び６４０μｌの(２０.４ミリモル)無水ヒドラジンを加えた。混合物を２時間１
５分加熱還流し、セライトに通して温かいまま濾過した。溶媒を除去し、減圧乾
燥させて２.４５５ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、
ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝２７５.２。

【０２００】 実施例１３４ ６−ニトロ−４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリ ル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２００ｍｌのエタノールおよび２.７５ｍｌ(２５.７ミリモル)の３−
トルイジンを４.５時間加熱還流した。冷却し、飽和重炭酸ナトリウムをｐＨが
塩基性になるまで加えた。溶媒を除去し、エタノールと共沸混合した。ヘキサン
でスラリーにし、採取し、空気乾燥させた。水で洗浄し、減圧乾燥させた。酢酸
エチル中で煮沸し、ダルコと攪拌し、濾過した。触媒を取り除き、減圧乾燥させ
て４.８２ｇの黄色−オレンジ固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー
、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３０５.２。

【０２０１】 実施例１３５ Ｎ−{４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル}−２ −プロペンアミド ４３０ｍｇ(１.４６ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−クロロフェニル)アミ
ノ]−３−キノリンカルボニトリルを４ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１０ｍｌのＴ
ＨＦを加え、窒素下で０℃に冷却した。２２４μｌ(１.６０ミリモル)のトリエ
チルアミンおよび１３３μｌ(１.６０ミリモル)のアクリロイルクロライドを加
えた。１５分間で氷浴を除去し、同時に２５℃で一晩攪拌させることを除くすべ
ての反応を完了させた。溶媒を除去し、希重炭酸ナトリウムを残渣に加え、固体
を採取した。水で洗浄し、減圧乾燥させた。酢酸エチル中で煮沸し、固体を採取
し、減圧乾燥させて２００ｍｇのオレンジ固体を得た。質量スペクトル(エレク
トロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３４９.０、３５１.０。

【０２０２】 実施例１３６ ６−アミノ−４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリ ル ６.３０ｇ(１９.４ミリモル)の４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−６−ニト
ロ−３−キノリン−カルボニトリル、３００ｍｌのエタノールおよび２１.９ｇ(
９７ミリモル)のＳｎＣｌ_２二水和物の混合物を窒素下で加熱還流した。２.５時
間放冷し、氷水を加えて重炭酸ナトリウムで塩基性にした。２時間攪拌してクロ
ロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去
し、残渣を減圧乾燥させ、５.７４ｇの黄色−褐色固体を得た。質量スペクトル(
エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝２９５.１、２９７.１。

【０２０３】 実施例１３７ ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリ ル １０.０ｇ(４２.９ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２６０ｍｌのエタノールおよび５.４０ｍｌの３−クロロアニリンの
化合物を窒素下で加熱還流した。４時間放冷し、２５℃に冷却し、飽和重炭酸ナ
トリウムをｐＨが塩基性になるまで加えた。溶媒を除去し、エタノールと共沸混
合した。ヘキサンで残渣をスラリーにし、固体を採取し、空気乾燥した。水で固
体を洗浄して減圧乾燥させた。煮沸酢酸エチル中に溶解し、ダルコと攪拌し、濾
過した。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥させ、６.５ｇの黄色固体を得た。質量
スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３２５.０、３２７.０。

【０２０４】 実施例１３８ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−６−キノリニル}− ２−プロペンアミド ５００ｍｇ(１.７２ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−メトキシフェニル)ア
ミノ]−３−キノリンカルボニトリルを２ｍｌの温ＤＭＦ中に溶解し、６ｍｌの
ＴＨＦを加え、０℃に冷却した。２６４μｌ(１.９０ミリモル)のトリエチルア
ミンおよび１５８μｌ(１.９０ミリモル)のアクリロイルクロライドを加えた。
１５分間で氷浴を取り除いた。２時間で溶媒を除去した。残渣を希重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、固体を採取し、水で洗浄して空気乾燥させた。固体を酢酸エチル
中で煮沸し、採取して減圧乾燥させて２８８ｍｇの黄色−オレンジ固体を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３４５.２。

【０２０５】 実施例１３９ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−６−キノリニル}− ２−ブチンアミド ３６２ｍｇ(４.３１ミリモル)の酸を２０ｍｌのＴＨＦに窒素下で溶解し、０
℃に冷却した。５６０μｌ(４.３０ミリモル)のイソブチルクロロホルメートお
よび４７５μｌ(４.３１ミリモル)のＮ−メチルモルホリンを加えて１０分間攪
拌した。５００ｍｇ(１.７２ミリモル)の６−アミノ−４[(３−メトキシフェニ
ル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルを２ｍｌの温ＤＭＦに溶解し、１０ｍ
ｌのＴＨＦを加えた。これを混合無水物に滴下し、０℃で１５分間、２５℃で一
晩攪拌した。溶媒を除去し、水で残渣をスラリーにし、固体を採取し、空気乾燥
させた。酢酸エチルから再結晶して、減圧乾燥させて２７０ｍｇの黄色固体を得
た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３５７.１。

【０２０６】 実施例１４０ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−６−キノリニル}− ４−ピペリジノ−２−ブチンアミド １.２１(７.２２ミリモル)の４−ピペリジノ−２−ブチン酸を１００ｍｌのＴ
ＨＦに部分的に溶解し、窒素下０℃で冷却した。９５５μｌ(８.６７ミリモル)
のＮ−メチルモルホリンおよび７５０μｌ(５.７８ミリモル)のイソブチルクロ
ロホルメートを加えた。４０分間攪拌して８４０ｍｇ(２.８９ミリモル)の６−
アミノ−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルの
溶液を１０ｍｌの温ピリジンに溶解した。２時間で氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナト
リウムで塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて少量
にし、それをシリカゲルのカラム上に置いた。１０％メタノール／酢酸エチルで
溶出し、所望の画分を取り除き、減圧乾燥させて９７０ｍｇの緑色固体を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４４０.１。

【０２０７】 実施例１４１ ６−アミノ−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニト リル ３２５ｍｇの炭素上１０％パラジウムを窒素下で丸底フラスコに加え、１６５
ｍｌエタノールでカバーした。３.２９ｇ(１０.３ミリモル)の４−[(３−メトキ
シフェニル)−アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルおよび８００
μｌの無水ヒドラジンを加えて混合物を加熱還流した。１.５時間で温かいうち
にセライトに通して濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥させて２.８７６ｇの黄色
固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝２９１.
２。

【０２０８】 実施例１４２４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリ ル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２００ｍｌのエタノールおよび３.０ｍｌ(２６.０ミリモル)のｍ−ア
ニシジンの混合物を窒素下で加熱還流させた。４.５時間放冷し、飽和重炭酸ナ
トリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールと共沸混合した。ヘキサン
でスラリーにし、触媒を採取した。水で洗浄し、減圧乾燥させた。５.９４ｇの
粗生成物を３２０ｍｌの煮沸酢酸エチル中に溶解して、ダルコと攪拌し、濾過し
、溶媒を除去し、減圧乾燥させ、約５ｇの黄色−オレンジ固体を得た。質量スペ
クトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝２９１.１。

【０２０９】 実施例１４３ Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]−３−シアノ−６
−キノリニル}−２−ブチンアミド ３３６ｍｇ(４.００ミリモル)の２−ブチン酸を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、
窒素下０℃に冷却した。５２０μｌ(４.００ミリモル)のイソブチルクロロホル
メートおよび４４０μｌ(４.００ミリモル)のＮ−メチルモルホリンを加え、１
０分間攪拌した。５００ｍｇ(１.６０ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−クロ
ロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル溶液を加え、
０℃で１５分間、次いで２５℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、水で洗浄し、採
取して減圧乾燥させた。酢酸エチルから再結晶して１４８ｍｇの黄色固体を得た
。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３７９.１、３８１.
１。

【０２１０】 実施例１４４ Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル}−２−プロペンアミド １.００ｇ(３.２０ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロ
フェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルを２ｍｌの温ＤＭＦに溶解し、
１２ｍｌのＴＨＦを加え、窒素下０℃に冷却した。４９０μｌ(３.５２ミリモル
)のトリエチルアミンおよび２９５μｌ(３.５２ミリモル)のアクリロイルクロラ
イドを加えた。１５分間で氷浴を取り除き、１.５時間で溶媒を除去した。希重
炭酸ナトリウムで残渣をスラリーにし、固体を採取し、水で洗浄した。酢酸エチ
ルから再結晶して２１５ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロス
プレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３６７.１、３６９.１。

【０２１１】 実施例１４５ Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル}−４−ジメチルアミノ−２−ブテンアミド １.５０ｇ(４.８０ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロ
フェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルを５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、
８３６μｌ(４.８０ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、窒
素下０℃で冷却した。５００μｌ(４.８０ミリモル)の４−ブロモ−ブタ−２−
エノイルクロライドを加え、１時間後、混合物を１０ｍｌの２Ｍ(１９ミリモル)
のジメチルアミンのＴＨＦ中溶液に加え、−７８℃に冷却した。２時間で５ｍｌ
(９.５ミリモル)以上のジメチルアミン溶液を加え、２５℃に加温し、重炭酸ナ
トリウムの冷溶液に注いだ。酢酸エチルで抽出し、食塩水で有機層を乾燥させ、
少量にしてシリカゲルのカラム上においた。７０％メタノール／酢酸エチルで溶
出して、所望の画分の溶媒を取り出し、減圧乾燥させて４２７ｍｇの黄色固体を
得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)： Ｍ＋Ｈ＝４２４.０、４２６.０。

【０２１２】 実施例１４６ Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル}−４−ジエチルアミノ−２−ブテンアミド ５００μｌ(４.８０ミリモル)の４−ブロモ−ブタ−２-エノイルクロライドを
１.５０ｇ(４.８０ミリモル)６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルおよび８３６μｌ(４.８０ミリモル
)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのＴＨＦ(５０ｍｌ)中溶液に窒素下０℃
で加えた。１時間で混合物を１.２６ｍｌ(２４ミリモル)のジエチルアミンのＴ
ＨＦ(１５ｍｌ)中溶液に加え、−７８℃に冷却した。完全に加えた後、ドライア
イス浴を２時間４５分で取り除き、氷および飽和重炭酸ナトリウムの混合物に注
いだ。酢酸エチルで抽出し、食塩水および硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させて
溶媒を除去した。化合物をシリカゲルのカラムにおき３５％メタノール／酢酸エ
チルで溶出して、所望の画分から溶媒を除去して減圧乾燥させ、２９２ｍｇの黄
色−オレンジ固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋
Ｈ＝４５２.４、４５４.４。

【０２１３】 実施例１４７ Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル}−４−モルホリノ−２−ブテンアミド ５００μｌ(４.８０ミリモル)４−ブロモ−ブタ−２-エノイルクロライドを１
.５０ｇ(４.８０ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルおよび８３６μｌ(４.８０ミリモル
)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのＴＨＦ(５０ｍｌ)中溶液に窒素下０℃
で加えた。１時間後、化合物にＴＨＦ(１０ｍｌ)中２.０９ｍｌ(２４ミリモル)
のモルホリンを０℃で加えた。すべて添加して氷浴を除去し、３時間で氷および
飽和重炭酸ナトリウムの混合物に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水
および硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。化合物をシリカゲルのカラ
ム上にロードして、１２％メタノール／酢酸エチルで溶出して、所望の画分から
溶媒を除去して減圧乾燥させて７９８ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(
エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４６６.４、４６８.４。

【０２１４】 実施例１４８ Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル}−２−モルホリン−４−イルメチル−２−プロペンアミド １.３７ｇ(８.００ミリモル)の２−モルホリン−４−イルメチル−２−プロペ
ン酸を５０ｍｌのＴＨＦに部分的に溶解し、窒素下０℃で冷却した。１.０６ｍ
ｌ(９.６ミリモル)のＮ−メチルモルホリンおよび８３３ｇｌ(６.４ミリモル)の
イソブチルクロロホルメートを加えた。０℃で１時間攪拌し、１.００ｇ(３.２
０ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−アミノ
]−３−キノリンカルボニトリルのピリジン(５ｍｌ)中溶液を加えた。２５℃で
一晩攪拌した。氷および飽和重炭酸ナトリウムの混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、有機層を食塩水および硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して減量し
た。シリカゲルのカラム上において、１％メタノール／酢酸エチルで溶出して、
所望の画分から溶媒を除去して、減圧乾燥させて１３９ｍｇの黄色−オレンジ色
固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４６５.
８、４６８.０。

【０２１５】 実施例１４９ ６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−キノリ ンカルボニトリル ５.３６０ｇ(１５.６ミリモル)の４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)
アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、２５０ｍｌのエタノール
および１７.６７ｇ(７８.２ミリモルのＳｎＣｌ_２二水和物の混合物を窒素下で
加熱還流した。１.５時間放冷し、氷水を加えた。重炭酸ナトリウムで塩基性に
した。２時間攪拌してクロロホルムで抽出した。層の分離を助けるために分液漏
斗に食塩水を加えた。ダルコで有機層を攪拌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥させて４.４６０ｇの黄色−褐色固体を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３１２.９、３１５.０
。

【０２１６】 実施例１５０ ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリ ンカルボニトリル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２００ｍｌのエタノールおよび３.７５ｇ(２５.８ミリモル)の３−ク
ロロ−４−フルオロアニリンの混合物を窒素下で加熱還流した。３.５時間放冷
し、混合物が塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウムの溶液を加えた。溶媒を除
去し、エタノールと共沸混合した。残渣をヘキサンでスラリーにし、固体を採取
して、水で洗浄し、減圧乾燥させた。固体を２５０ｍｌの煮沸酢酸エチルに溶解
し、ダルコと攪拌し、濾過した。溶媒を除去し、減圧乾燥させて６.０３６ｇの
黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３４
３.１、３４５.１。

【０２１７】 実施例１５１ Ｎ−{４−[(４−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル}−２ −プロペンアミド ５００ｍｇ(１.４７ミリモル)の６−アミノ−４−[(４−ブロモフェニル)アミ
ノ]−３−キノリンカルボニトリルを１ｍｌの温ＤＭＦおよび６ｍｌのＴＨＦ中
に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。２２６μｌ(１.６２ミリモル)のトリエチ
ルアミンおよび１３５μｌ(１.６２ミリモル)のアクリロイルクロライドを加え
た。氷浴を１５分間で取り除いた。１.５時間で溶媒を除去し、残渣を希重炭酸
ナトリウム中でスラリーにし、固体を採取して、減圧乾燥した。固体を酢酸エチ
ル中で煮沸し、採取し、減圧乾燥させて１９４ｍｇの黄色−オレンジ色固体を得
た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３９３.１、３９
５.１。

【０２１８】 実施例１５２ ６−アミノ−４−[(４−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリ ル ３.１０ｇ(８.４０ミリモル)の４−[(４−ブロモフェニル)アミノ]−６−ニト
ロ−３−キノリンカルボニトリル、１５５ｍｌのエタノールおよび９.４７ｇ(４
２.０ミリモル)のＳｎＣｌ_２二水和物の混合物を窒素下で加熱還流した。４時間
後、放冷し、氷水を加えた。重炭酸ナトリウムで塩基性にし、２時間攪拌した。
混合物を塩基性にしたまま、クロロホルムで抽出し、ダルコで有機層を攪拌し、
硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥させて２.２６
５ｇの褐色−黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：
Ｍ＋Ｈ＝３３９.０、３４１.０。

【０２１９】 実施例１５３ ４−[(４−ブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリ ル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２００ｍｌのエタノールおよび４.４２ｇ(２５.８ミリモル)のｐ−ブ
ロモアニリンの混合物を窒素下で３時間加熱還流した。放冷し、飽和重炭酸ナト
リウムを塩基性になるまで加えた。溶媒を除去し、エタノールと共沸混合した。
残渣をヘキサンでスラリーにし、固体を採取し空気乾燥させた。水で洗浄し、減
圧乾燥させた。１.４リットルの酢酸エチル中で煮沸し、すべての固体を完全に
溶解せずに、ダルコと攪拌し、濾過した。溶媒を除去し、減圧乾燥させて３.５
２４ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋
Ｈ＝３６９、３７０.９。

【０２２０】 実施例１５４ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−６−キノリニ ル}−２−プロペンアミド ｌ.００ｇ(３.３７ミリモル)の６−アミノ−４−[(３,４−ジフルオロフェニ
ル)アミノ]−３−キノリン−カルボニトリルを２ｍｌのＤＭＦに溶解し、１２ｍ
ｌのＴＨＦを加え、窒素下で０℃に冷却した。５１７μｌ(３.７１ミリモル)の
トリエチルアミンおよび３１０μｌ(３.７２ミリモル)のアクリロイルクロライ
ドを加えた。１５分間で氷浴を取り除いた。３.５時間で溶媒を除去し、残渣を
希重炭酸ナトリウムでスラリーにした。固体を採取して、水で洗浄し、空気乾燥
させた。酢酸エチル中で煮沸し、固体を採取して、減圧乾燥させて３３２ｍｇの
黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３５
１.１。

【０２２１】 実施例１５５ ６−アミノ−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−３−キノリンカル
ボニトリル ４.５３ｇ(１３.９ミリモル)の４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−
６−ニトロ−３−キノリン−カルボニトリル、２００ｍｌのエタノールおよび１
５.７２ｇ(６９.４ミリモル)のＳｎＣｌ_２二水和物の混合物を窒素下で加熱還流
した。１.５時間で放冷し、氷水を加えて重炭酸ナトリウムで塩基性にした。２
時間攪拌してクロロホルムで抽出した。ダルコで有機層を攪拌し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させて濾過した。溶媒を除去し、減圧乾燥させて３.６６０ｇの黄色−
緑色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝２９
７.１。

【０２２２】 実施例１５６ ４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカル
ボニトリル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２５０ｍｌのエタノールおよび２.５５ｍｌ(２５.８ミリモル)の３,
４−ジフルオロアニリンの混合物を窒素下で加熱還流した。３.５時間放冷し、
飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールと共沸混合し
た。残渣をヘキサンでスラリーにし、固体を採取し、空気乾燥させた。水で洗浄
し、減圧乾燥させた。酢酸エチルに溶解し、ダルコと攪拌し、濾過し、溶媒を除
去し、減圧乾燥させて酢酸エチルを得、ダルコと攪拌し、濾過して溶媒を除去し
、減圧乾燥させて５.０２ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプ
レー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３２７.１。

【０２２３】 実施例１５７ Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−チオフェノキシフェニル)アミノ]−３−シアノ
−６−キノリニル}−２−ブチンアミド ３１４ｍｇ(３.７２ミリモル)の２−ブチン酸を４０ｍｌのＴＨＦに窒素下で
溶解した。０℃に冷却し、４０９μｌ(３.７２ミリモル)のＮ−メチルモルホリ
ンおよび４８５μｌ(３.７２ミリモル)のイソブチルクロロホルメートを加え、
１０分間攪拌した。１.００ｇ(２.４８ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−クロ
ロ−４−チオフェノキシフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルを２.
０ｍｌの温ＤＭＦに溶解し、２０ｍｌのＴＨＦを加えて調製した溶液を滴下した
。混合物を０℃で１５分間、２５℃で一晩攪拌した。反応を完了させるために、
ＴＨＦ(１５ｍｌ)中の１.２４ミリモルの混合無水物(１０４ｍｇの酸、１３６μ
ｌのＮＭＭおよび１６１μｌのイソブチルクロロホルメート)を加えた。一晩攪
拌した。溶媒を除去し、減圧乾燥させた。酢酸エチルから再結晶して、減圧乾燥
させて２８４ｍｇの黄色−オレンジ色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロ
スプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４６９.２、４７１.２。

【０２２４】 実施例１５８ ６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−チオフェノキシフェニル)アミノ]−３− キノリンカルボニトリル ６.７５３ｇ(１５.６ミリモル)の４−[(３−クロロ−４−チオフェノキシフェ
ニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、２５０ｍｌのエタノ
ールおよび１７.６６ｇ(７８.０ミリモル)のＳｎＣｌ_２二水和物の混合物を窒素
下で加熱還流した。２時間で放冷し、大量の氷水を加え、重炭酸ナトリウムで塩
基性にした。２時間攪拌して混合物を塩基性に保ち、クロロホルムで抽出した。
ダルコで有機層を攪拌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、
減圧乾燥させて５.９９６ｇの黄色−褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクト
ロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４０３.１、４０５.１。

【０２２５】 実施例１５９ ４−[(３−クロロ−４−チオフェノキシフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３− キノリンカルボニトリル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２５０ｍｌのエタノールおよび６.０７ｇ(２５.６ミリモル)の３−ク
ロロ−４−チオフェノキシアニリンの混合物を窒素下で加熱還流した。約８時間
で放冷し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にし、溶媒を除去し、エタノールと共
沸混合した。ヘキサンでスラリーにし、固体を採取した。水で洗浄し、減圧乾燥
させた。４００ｍｌの酢酸エチルほぼ完全に溶解し、ダルコと攪拌して濾過した
。溶媒を除去し、過剰のアニリンが最後まで取り除かれるまでヘキサン中で煮沸
した。減圧乾燥させて６.９０ｇの赤色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロ
スプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４３３.１、４３５.１。

【０２２６】 実施例１６０ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−６−キノリニル}−２ −プロペンアミド ７２９ｍｇ(２.５６ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−シアノフェニル)アミ
ノ]−３−キノリン−カルボニトリルを２ｍｌの温ＤＭＦに溶解し、１２ｍｌの
ＴＨＦを加えて窒素下で０℃に冷却した。３９２μ１(２.８１ミリモル)のトリ
エチルアミンおよび２３４μｌ(２.８１ミリモル)のアクリロイルクロライドを
加えた。１５分後、氷浴を取り除き、２時間で溶媒を除去した。残渣を水で洗浄
し、固体を採取した。酢酸エチルから再結晶して、減圧乾燥させて３１８ｍｇの
黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３４
０.１。

【０２２７】 実施例１６１ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−６−キノリニル}−４ −ピペリジノ−２−ブチンアミド １.４６ｇ(８.７５ミリモル)の４−ピペリジノ−２−ブチン酸を部分的に１０
０ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒素下で０℃に冷却した。１.１６ｍｌ(１０.５ミリ
モル)のＮ−メチルモルホリン、９１１μｌ(７.００ミリモル)のイソブチルクロ
ロホルメートを加えて３０分間攪拌した。１.００ｇ(３.５０ミリモル)の６−ア
ミノ−４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのピリ
ジン(８ｍｌ)中溶液を加えた。３.５時間で氷浴に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム
で塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過して溶媒を除去して減量した。化合物をシリカゲルのカラム上において７％
メタノール／酢酸エチルで溶出した。所望の画分から溶媒を除去して、減圧乾燥
させて１.００８ｇの灰白色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、
ｍ／ｅ)：４３５.０。

【０２２８】 実施例１６２ ６−アミノ−４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリ ル １００ｍｇの炭素上の１０％パラジウムを窒素下で丸底フラスコに加え、５０
ｍｌのエタノールでカバーした。１.００ｇ(３.１７ミリモル)の４−[(３−シア
ノフェニル)アミノ]−６ニトロ−３−キノリンカルボニトリルおよび２５０μｌ
(７.３９ミリモル)の無水ヒドラジンを加え、加熱還流した。２時間で放冷し、
セライトに通して温かいまま濾過した。溶媒を除去し、減圧乾燥させて８８７ｍ
ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)： Ｍ＋Ｈ＝２８６.２。

【０２２９】 実施例１６３ ４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリ ル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２００ｍｌのエタノールおよび３.０４ｇ(２５.８ミリモルの)３−ア
ミノベンゾニトリルの混合物を加熱還流した。３.５時間放冷し、飽和重炭酸ナ
トリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、空気乾燥させた。ヘキサンでスラリー
にし、固体を採取した。水で洗浄し、減圧乾燥させた。大量の酢酸エチル中で煮
沸し、固体を採取して、減圧乾燥させて５.１５ｇの黄色−褐色固体を得た。質
量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：３１６.０。

【０２３０】 実施例１６４ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−６−キノリニル}− ２−ブチンアミド ３７０ｍｇ(４.４０ミリモル)の２−ブチン酸を２０ｍｌのＴＨＦに窒素下で
溶解し、０℃に冷却した。４８４μｌ(４.４０ミリモル)のＮ−メチルモルホリ
ンおよび５７２μｌ(４.４０ミリモル)のイソブチルクロロホルメートを加え、
１０分間攪拌した。５００ｍｇ(１.７６ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−エ
チニルフェニル)アミノ]−キノリン−３−カルボニトリルのＤＭＦ(１ｍｌ)およ
びＴＨＦ(１０ｍｌ)中溶液を加えた。１５分間で氷浴を取り除き、２５℃で一晩
攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水でスラリーにして固体を採取して、減圧乾燥
させた。酢酸エチル中で煮沸し、固体を採取して、減圧乾燥させて４９４ｍｇの
黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３５
０.９。

【０２３１】 実施例１６５ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−６−キノリニル}− ２−プロペンアミド １.００ｇ(３.５２ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−エチニルフェニル)ア
ミノ)−３−キノリンカルボニトリルを２ｍｌの温ＤＭＦに溶解し、１２ｍｌの
ＴＨＦを加えて窒素下で０℃に冷却した。５３９μｌ(３.８７ミリモル)のトリ
エチルアミンおよび３２２μｌ(３.８７ミリモル)のアクリロイルクロライドを
加えた。１５分間で氷浴を取り除き、１５分間で溶媒を除去した。残渣を水でス
ラリーにし、固体を採取して、一晩空気乾燥させた。酢酸エチルから再結晶して
、減圧乾燥させて３０２ｍｇのオレンジ色固体を得た。質量スペクトル(エレク
トロスプレー、ｍ／ｅ)：３３９.１。

【０２３２】 実施例１６６ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−６−キノリニル}− ４−ピペリジノ−２−ブチンアミド １.０３ｇ(６.１６ミリモル)の４−ピペリジノ−２−ブチン酸を部分的に７０
ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒素下で０℃に冷却した。８１２μｌ(７.３８ミリモル
)のＮ−メチルモルホリンおよび６４０μｌ(４.９２ミリモル)のイソブチルクロ
ロホルメートを加えた。０.５時間攪拌した後、７００ｍｇ(２.４６ミリモル)の
６−アミノ−４−[(３−エチニルフェニル)アミノ)−３−キノリンカルボニトリ
ルを５ｍｌのピリジン中に溶解した溶液を加えた。１時間で氷浴に注ぎ、重炭酸
ナトリウムの飽和溶液で塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減量させてシリカゲルカラムにロードした。酢酸エチル中８
％メタノールで溶出した。所望の画分から溶媒を除去し、減圧乾燥させて６４１
ｍｇの黄色−オレンジ色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ
／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４３４.２。

【０２３３】 実施例１６７ ６−アミノ−４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニト リル ２.００ｇ(６.３６ミリモル)の４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−６−ニ
トロ−３−キノリンカルボニトリル、１００ｍｌのエタノールおよび７.１９ｇ(
３１.８ミリモル)のＳｎＣｌ_２二水和物の混合物を窒素下で加熱還流した。３.
５時間放冷し、氷水を加えた。重炭酸ナトリウムで塩基性にし、２時間攪拌した
。クロロホルムで抽出し、ダルコで有機層を攪拌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥させ、１.７３７ｇの黄色−褐色固体を得た
。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝２８５.２。

【０２３４】 実施例１６８ ４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニト リル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２００ｍｌのエタノールおよび３.８２ｇ(３２.６ミリモル)の３−エ
チニルアニリンの混合物を窒素下で加熱還流した。３.５時間放冷し、飽和重炭
酸ナトリウムの溶液を塩基性になるまで加えた。溶媒を除去し、エタノールと共
沸混合した。ヘキサンでスラリーにし、固体を採取した。水で洗浄し、減圧乾燥
させた。酢酸エチルに溶解し、ダルコと攪拌し、濾過し、溶媒を除去し、減圧乾
燥させて４.５４４ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、
ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３１５.１。

【０２３５】 実施例１６９ Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル}−４ −ピペリジノ−２−ブチンアミド １.２３ｇ(７.３７ミリモル)の４−ピペリジノ−２−ブチン酸を４０ｍｌのＴ
ＨＦ中に溶解させ、窒素下で０℃に冷却した。９７３μｌ(８.４ミリモル)のＮ
−メチルモルホリンおよび７６８μｌ(５.９ミリモル)のイソブチルクロロホル
メートを加えた。１０分攪拌し、１.００ｇ(２.９５ミリモル)の６−アミノ−４
−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのＤＭＦ(２ｍ
ｌ)およびＴＨＦ(１０ｍｌ)中溶液を加えた。１５分間で氷浴を取り除き、５時
間で２.９５ミリモル以上の混合無水物(０.４９３ｇの酸、４８７μｌのＮＭＭ
および３８４μｌのイソブチルクロロホルメート)を加え、２５℃で一晩攪拌し
た。溶媒を除去し、水でスラリーにし、固体を採取した。酢酸エチル中で煮沸し
て採取した。２０％メタノール／クロロホルムに溶解させ、５ｇのシリカゲルで
コートした。フラッシュクロマトグラフィーを用いて、２０％メタノール／酢酸
エチルで溶出して、所望の画分の溶媒を除去し、減圧乾燥させて１２２ｍｇの褐
色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４８８
.０、４８９.９。

【０２３６】 実施例１７０ Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル}−４ −ジプロピルアミノ−２−ブチンアミド １.２８ｇ(７.０ミリモル)の４−ジプロピルアミノ−２−ブチン酸を部分的に
１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒素下で０℃に冷却した。９７４μｌ(８.８５ミ
リモル)のＮ−メチルモルホリン、７６８μｌ(５.９０ミリモル)のイソブチルク
ロロホルメートを加え、３０分間攪拌した。１.００ｇ(２.９５ミリモル)の６−
アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのピ
リジン(８ｍｌ)中溶液を加えた。２時間で氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した
。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させ、溶媒を減量させて、シリカゲルのカラ
ムにロードした。酢酸エチルで溶出し、所望の画分から溶媒を除去して、減圧乾
燥させて７６４ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、
ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝５０４,５０６.４。

【０２３７】 実施例１７１ Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル}−２ −モルホリン−４−イルメチル−２−プロペンアミド １.２６ｇ(７.３７ミリモル)の２−モルホリン−４−イルメチル−２−プロペ
ン酸を部分的に４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒素下で０℃に冷却した。８１０μ
ｌ(７.３７ミリモル)のＮ−メチルモルホリンおよび９５０μｌ(７.３７ミリモ
ル)のイソブチルクロロホルメートを加えた。１０分攪拌後、１.００ｇ(２.９５
ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリン−
カルボニトリルのＤＭＦ(２.５ｍｌ)およびＴＨＦ(２０ｍｌ)中溶液を加えた。
２時間で溶媒を除去し、残渣を水でスラリーにして固体を採取して、減圧乾燥さ
せた。酢酸エチルから再結晶して減圧乾燥させて３３４ｍｇの黄色−オレンジ色
固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４９２,
４９４.３。

【０２３８】 実施例１７２ Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル}−４−ジメチルアミノ−２−ブテンアミド ３８６μｌ(２.２５ミリモル)の４−ブロモ−ブタ−２−エン酸トリメチルシ
リル、１０ｍｌの塩化メチレン、２９４μｌ(３.３８ミリモル)塩化オキサリル
および２滴のＤＭＦを混合して、２.２５ミリモルの５−ブロモ−ブタ−２−エ
ノイルクロライドを調製した。泡立ちが止んだ後、溶媒を除去し、１０ｍｌのＴ
ＨＦ中に溶解した。この溶液を８００ｍｇ(２.２５ミリモル)の６−アミノ−４
−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル
、５０ｍｌのＴＨＦおよび３９２μｌ(２.２５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンの混合物に加え、窒素下で０℃に冷却した。１時間で５.６２ｍ
ｌの２.０ＭジメチルアミンのＴＨＦ(１１.２ミリモル)中溶液に−７８℃で滴下
した。すべて加えた後、ドライアイス浴を除去した。２時間後、重炭酸ナトリウ
ムの冷溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を除去して減量した。シリカゲルのカラムにロードして５０％メタノール／
酢酸エチルで溶出した。所望の画分の溶媒を除去し、減圧乾燥させて３８６ｍｇ
の黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４
６７.９、４６９.９。

【０２３９】 実施例１７３ Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル}−４−ジエチルアミノ−２−ブテンアミド ３８６ｇｌ(２.２５ミリモル)の４−ブロモ−ブタ−２−エン酸トリメチルシ
リル、１０ｍｌの塩化メチレン、２９４μｌ(３.３８ミリモル)の塩化オキサリ
ルおよび２滴のＤＭＦを混合することにより２.２５ミリモルの５−ブロモ−ブ
タ−２-エノイルクロライドを調製した。泡立ちが止んだ後、溶媒を除去し、１
０ｍｌのＴＨＦに溶解した。この溶液を８００ｍｇ(２.２５ミリモル)の６−ア
ミノ−４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボ
ニトリル、５０ｍｌのＴＨＦ、３ｍｌのＤＭＦ(アミンに溶解できない)および３
９２μｌ(２.２５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物に加
え、窒素下で０℃に冷却した。２０分間で氷浴を除去した。１時間で１.２ｍｌ(
１１.２ミリモル)のジエチルアミンを−７８℃に冷却し、４.４ｍｌのＴＨＦ中
に滴下した。ドライアイス浴を取り除き、すべてを加えた後、３時間攪拌した。
氷および飽和重炭酸ナトリウムの混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減量させた。化合物をシリカゲルのカラムに
ロードし、３０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、所望の画分から溶媒を除去
して、減圧乾燥させて３２１ｍｇの黄色−褐色固体を得た。質量スペクトル(エ
レクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４９６.０、４９７.９。

【０２４０】 実施例１７４ Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル}−４−モルホリノ−２−ブテンアミド ３８６μｌ(２.２５ミリモル)の４−ブロモ−ブタ−２−エン酸トリメチルシ
リル、１０ｍｌの塩化メチレン、２９４μｌ(３.３８ミリモル)の塩化オキサリ
ルおよび２滴のＤＭＦを混合することにより、２.２５ミリモルの５−ブロモ−
ブタ−２-エノイルクロライドを調製した。泡立ちが止んだ後、溶液を除去し、
１０μｌのＴＨＦに溶解した。この溶液を８００ｍｇ(２.２５ミリモル)の６−
アミノ−４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−キノリンカル
ボニトリル、５０ｍｌのＴＨＦおよび３９２μｌ(２.２５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミンの混合物に加え、窒素下で０℃に冷却した。１時間で
混合物を１ｍｌ(１１.２ミリモル)のモルホリンのＴＨＦ(４.５ｍｌ)中溶液に加
え０℃に冷却した。完全に加えた後、氷浴を取り除き、２時間で氷および飽和重
炭酸ナトリウムの混合物に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、溶媒を除去して減量した。シリカゲルのカラム上において、１２
％メタノール／酢酸エチルで溶出し、所望の画分から溶媒を除去して、減圧乾燥
させて３６９ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ
／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝５０９.９、５１１.９。

【０２４１】 実施例１７５ Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−７−
メトキシ−６−キノリニル}−４−モルホリノ−２−ブテンアミド ３６３μｌ(２.０７ミリモル)の４−ブロモ−ブタ−２−エン酸トリメチルシ
リル、８ｍｌの塩化メチレン、２７０μｌ(３.１０ミリモル)の塩化オキサリル
および２滴のＤＭＦを混合することにより２.０７ミリモルの５−ブロモ−ブタ
−２-エノイルクロライドを生成した。泡立ちが止んだら溶媒を除去し、１０ｍ
ｌのＴＨＦに溶解した。酸塩化物溶液を、窒素下で０℃に冷却した、８００ｍｇ
(２.０７ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)ア
ミノ]−７−メトキシ−３−キノリン−カルボニトリル、５０ｍｌのＴＨＦおよ
び７２１μｌ(４.１４ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物
に加えた。１.５時間でこの混合物を９００μｌ(１０.４ミリモル)のモルホリン
のＴＨＦ(４.３ｍｌ)中溶液０℃に加えた。すべて加えた後、２５℃に加温し、
２時間で９００μ以上のモルホリンを加えた。３時間で氷および飽和重炭酸ナト
リウムの混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒
を除去して少量にした。化合物をシリカゲルのカラムにかけ、１２％メタノール
／酢酸エチルで溶出し、所望の画分から溶媒を除去し、減圧乾燥させ、２８７ｍ
ｇのオレンジ色−褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／
ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝５３９.９、５４１.９。

【０２４２】 実施例１７６ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−エトキシ−６−メトキシ−３−キノ リンカルボニトリル ５００ｍｇ(１.９０ミリモル)の４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシ−
３−キノリンカルボニトリル、２０ｍｌのエタノールおよび２５０μｌ(２.２８
ミリモル)の３−ブロモアニリン混合物を窒素下で加熱還流した。３時間で１０
３μｌ(０.９５ミリモル)および１０ｍｌエタノールを加え、一晩攪拌した。熱
を冷まして飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、残渣をヘキサ
ンでスラリーにし、固体を採取して水で洗浄し、減圧乾燥させて５５４ｍｇの黄
褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３９
８、３９９.８。

【０２４３】 実施例１７７ ７−エトキシ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)アミノ]−６−メ トキシ−３−キノリンカルボニトリル ５００ｍｇ(１.９０ミリモル)の４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシ−
３−キノリンカルボニトリル、３０ｍｌのエタノールおよび２８１ｍｇ(２.２８
ミリモル)の３−ヒドロキシ−４−メチルアニリンの混合物を窒素下で一晩加熱
還流した。放冷し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、残渣
をヘキサン中でスラリーにした。固体を採取して、水で洗浄し、減圧乾燥させ、
３６４ｍｇの灰白色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)
：Ｍ＋Ｈ＝３４９.９。

【０２４４】 実施例１７８ ４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル １２２ｍｇ(０.５０ミリモル)の７−エトキシ−１,４−ジヒドロ−６−メトキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリルおよび２.０ｍｌの塩化メチレン
を窒素下で混合し、温度を２５℃前後に保った。２１８μｌ(２.５ミリモル)の
塩化オキサリルおよび１０μｌ(０.１２５ミリモル)のＤＭＦを加えた。一晩攪
拌し、クロロホルムで希釈し、塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム中で攪拌
した。層を分離し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去し、減圧
乾燥させて１１７ｍｇの黄褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレ
ー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝２６２.８、２６４.８。

【０２４５】 実施例１７９ ７−エトキシ−１,４−ジヒドロ−６−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボニトリル ５４.０ｍｌ(１３５ミリモル)のｎ−ブチルリチウムを１５０ｍｌのＴＨＦに
加え、窒素下で−７８℃に冷却した。２０分かけて２００ｍｌのＴＨＦ中７.０
５ｍｌ(１３５ミリモル)のアセトニトリルを滴下した。１５分攪拌し、１７.９
９ｇ(６４.２ミリモル)の４−エトキシ−５メトキシ−２−(ジメチルアミノメチ
レンアミノ)安息香酸メチルのＴＨＦ(１５０ｍｌ)中溶液を２０分かけて滴下し
た。０.５時間−７８℃で攪拌した。１１.０ｍｌ(１９３ミリモル)の酢酸を加え
、２５℃に徐々に加温した。２.５時間後、溶媒を除去し、残渣を水でスラリー
にして固体を採取して、減圧乾燥させて１３.０２５ｇの黄色固体を得た。質量
スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝２４５.２。

【０２４６】 実施例１８０ ４−エトキシ−５−メトキシ−２−(ジメチルアミノメチレンアミノ)安息香酸 メチル １５.０５６ｇ(６６.９ミリモル)の２−アミノ−４−エトキシ−５−メトキシ
安息香酸メチルおよび１４.１ｍｌ(１００ミリモル)Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタールの混合物を窒素下で１００℃に加熱した。４.５時間後、
４.７ｍｌ(３３.３ミリモル)以上のＤＭＦ／ＤＭＡを加え、５時間加熱した。溶
媒を除去し、トルエンと共沸混合し、減圧乾燥させ、１８.２１１ｇの灰色−褐
色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝２８１
.３。

【０２４７】 実施例１８１ ２−アミノ−４−エトキシ−５−メトキシ安息香酸メチル ２４.１１０ｇ(９４.５ミリモル)４−エトキシ−５−メトキシ−２−ニトロ安
息香酸メチル、１５.８１ｇ(２８３ミリモル)鉄粉、２５.２８ｇ(４７２ミリモ
ル)塩化アンモニウム、１３５ｍｌの水および３５０ｍｌのメタノールの混合物
を窒素下で加熱還流した。３時間と５.５時間に、同量の鉄および塩化アンモニ
ウムを加えた。６.５時間放冷し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムを加
え、セライトに通して濾過し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去し、減圧乾燥させ、１７.５
９４ｇの桃色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋
Ｈ＝２２６.２。

【０２４８】 実施例１８２ ４−エトキシ−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル ５.００ｇ(２３.７ミリモル)の４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸メチルを
窒素下で２５ｍｌの酢酸に溶解し、６.１ｍｌ(９５.１ミリモル)の６９％硝酸を
３０分かけて滴下した。１.５時間で５０℃に加熱し、氷浴に注いだ。クロロホ
ルムで抽出し、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して濾
過した。溶媒を除去し、減圧乾燥させて５.２６８の灰白色固体を得た。質量ス
ペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝２５５.８。

【０２４９】 実施例１８３ ４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸メチル ２５.０ｇ(１３７ミリモル)のメチルバニレート、３８.８７ｇ(２７４ミリモ
ル)の炭酸カリウム、５００ｍｌのＤＭＦおよび１６.５ｍｌ(２０６ミリモル)ヨ
ウ化メチルの混合物を窒素下で１００℃に加熱した。２.５時間で冷却し、固体
を除去した。溶媒を除去し、水および塩化メチレンに分配した。溶媒を除去し、
減圧乾燥させて２５.８５ｇの白色固体を得た。質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)
：Ｍ＝２１０.０。

【０２５０】 実施例１８４ Ｎ−[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル]−４−ジメチルアミノ−(Ｚ)−２−ブテンアミド ０.０５ｇ(０.１１８ミリモル)のＮ−[４[(３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４−ジメチルアミノ−２−ブチン
アミドおよび６ｍｇのリンドラー触媒のメタノール(１０ｍＬ)中混合物を室温で
一晩水素化した。混合物をセライトパッドを通して濾過した。溶媒を除去した後
、残渣を酢酸エチル中３０％メタノールで溶出する薄層クロマトグラフィーで精
製した。該生成物を乾燥させて０.０１８ｇ(３６％)の淡黄色固体を得た。ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｚ ４２３.１２７０(Ｍ^＋・)。

【０２５１】 実施例１８５ Ｎ−[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル]−４−メトキシ−(Ｚ)−２−ブテンアミド ０.０５ｇ(０.１１８ミリモル)のＮ−[４[(３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４−メトキシ−２−ブチンアミド
および６ｍｇのリンドラー触媒のメタノール(１５ｍＬ)中混合物を室温で５.５
時間水素化した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。溶媒を除去して０
.０５ｇ(９９.７％)黄色固体を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４１０.０９２８(Ｍ^＋・
)。

【０２５２】 実施例１８６ ４−[[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]ア
ミノ]−２−メチレン−４−オキソ−ブタン酸 無水イタコン酸(０.１４ｇ、１.２５ミリモル)を０.１ｇ(０.３０ミリモル)の
６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル
の酢酸エチル(２ｍＬ)中溶液に窒素下で滴下した。室温で一晩攪拌した後、反応
溶液を氷水およびヘキサンに加えた。該生成物を採取して水、エーテルおよびヘ
キサンで洗浄し、減圧乾燥させて０.０９ｇ(６８％)の黄色みがかった褐色固体
を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４５１.２(Ｍ＋Ｈ^＋)。

【０２５３】 実施例１８７ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −ジエチルアミノ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.２６１ｇ、１.９１ミリモル)を４−ジエチル
アミノ−２−ブチン酸(０.４５６ｇ、２.９４ミリモル)およびＮ−メチルモルホ
リン(０.２９４ｇ、２.９４ミリモル)のテトラヒドロフラン((５０ｍＬ)中氷冷
溶液に窒素下で滴下した。３０分間攪拌後、０.５ｇ(１.４７ミリモル)の６−ア
ミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのピリ
ジン(３ｍｌ)中溶液を滴下し、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を氷水
で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を採取し、酢酸エチル中１５％メタノールで溶出する薄層クロマト
グラフィーを用いて精製した。該生成物を採取して減圧乾燥させて０.２ｇ(２８
.５％)の淡い緑色がかった黄色固体を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４７６.２、４７
８.２(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点１３３−１３５℃。

【０２５４】 実施例１８８ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −(Ｎ−エチルピペラジノ)−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.７８５ｇ,５.７５ミリモル)を４−(Ｎ−エチ
ルピペラジノ)−２−ブチン酸(１.７５ｇ、８.８５ミリモル)およびＮ−メチル
モルホリン(１.３４５３ｇ、１３.３ミリモル)のテトラヒドロフラン(５０ｍＬ)
中氷冷溶液に窒素下で滴下した。３０分間攪拌後、１.５ｇ(４.４２ミリモル)の
６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル
ピリジン(１０ｍＬ)中溶液を滴下し、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物
を氷水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を採取し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精
製した。生成した画分を採取し、減圧乾燥させて１.０７ｇ(４６％)の淡褐色固
体を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５１７.１、５１９.１(Ｍ＋ＨＦ)；融点１６１℃(
分解)。

【０２５５】 実施例１８９ Ｎ−[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル]−４−ジエチルアミノ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.０６１ｇ、０.４４８ミリモル)を４−ジエチ
ルアミノ−２−ブチン酸(０.１０４ｇ、０.６７２ミリモル)およびＮ−メチルモ
ルホリン(０.０６８ｇ、０.６７２ミリモル)のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中
氷冷溶液に窒素下で滴下した。３０分間攪拌後、０.１ｇ(０.３２ミリモル)の６
−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−アミノ]−３−キノリン
カルボニトリルのピリジン(１.５ｍｌ)中溶液を滴下し、該混合物を０℃で１.５
時間攪拌した。反応物を氷水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を採取し、酢酸エチル中１５％メタノ
ールで溶出する薄層クロマトグラフィーで精製した。該生成物を採取し、減圧乾
燥させて０.０４６ｇ(３２％)の淡褐色固体を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４５０.２
、(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点１１７−１２０℃。

【０２５６】 実施例１９０ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ (Ｎ−メチルピペラジノ)−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.７８５ｇ、５.７５ミリモル)を４−(Ｎ−メ
チルピペラジノ)−２−ブチン酸(１.６５ｇ、８.８５ミリモル)およびＮ−メチ
ルモルホリン(１.３６ｇ、１３.３ミリモル)のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中
氷冷溶液に窒素下で滴下した。３０分間攪拌後、１.５ｇ(４.４２ミリモル)の６
−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルの
ピリジン(１０ｍＬ)中溶液を滴下し、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物
を氷水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を採取し、酢酸エチル中１５％メタノールで溶出する薄層ク
ロマトグラフィーで精製した。該生成物を採取し減圧乾燥させて、０.３７(１６
％)の黄色固体を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５０３,５０５、(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点１９
０℃(分解)。

【０２５７】 実施例１９１ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ)−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.７８５ｇ,５.７５ミリモル)を４−(Ｎ−イソ
プロピル−Ｎ−メチルアミノ)−２−ブチン酸(１.４ｇ、８.８４ミリモル)およ
びＮ-メチルモルホリン(０.９４ｇ、９.３ミリモル)のテトラヒドロフラン(８０
ｍＬ)中氷冷溶液に窒素下で滴下した。３０分間攪拌後、１.５ｇ(４.４２ミリモ
ル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)−アミノ]−３−キノリンカルボ
ニトリルのピリジン(１５ｍＬ)中溶液を滴下し、該混合物を０℃で２時間攪拌し
た。反応物を氷水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を採取し、フラッシュカラムクロマトグラフィー
で精製した。生成した画分を採取し、減圧乾燥させて０.６５(３１％)の赤みが
かった褐色固体を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４７６.０、４７８.０(Ｍ＋Ｈ)^＋；融
点１２４−１２６℃。

【０２５８】 実施例１９２ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −ジイソプロピルアミノ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.７８５ｇ、５.７５ミリモル)を４−ジイソプ
ロピルアミノ)−２−ブチン酸(１.６５ｇ、８.８５ミリモル)およびＮ−メチル
モルホリン(０.９４ｇ、９.３ミリモル)のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)中氷
冷溶液に窒素下で滴下した。３０分間攪拌後、１.５ｇ(４.４２ミリモル)の６−
アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルピリ
ジン(１５ｍＬ)中溶液を滴下し、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を氷
水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層を採取し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生
成した画分を採取し、減圧乾燥させて１.０８(４８％)の淡褐色固体を得た。Ｅ
ＳＭＳ ｍ／ｚ ５０４.１、５０６.１(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点１３０℃(分解)。

【０２５９】 実施例１９３ Ｎ-[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キ ノリニル]−４−ジメチルアミノ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.８５ｇ、６.２ミリモル)を４−ジメチルアミ
ノ−２−ブチン酸(１.８５ｇ、１４.４ミリモル)およびＮ―メチル−モルホリン
(１.５ｇ、１４.８ミリモル)テトラヒドロフラン(１００ｍＬ)中氷冷溶液に窒素
下で滴下した。３０分間攪拌後、１.５ｇ(４.７９ミリモル)の６−アミノ−４−
[(３−クロロ−４フルオロフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのピ
リジン(１５ｍＬ)中溶液を滴下し、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を
氷水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を採取し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製
した。生成した画分を採取し、減圧乾燥させて０.４７(２３％)の赤みがかった
褐色固体を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４２２.０(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点２２５℃(分解)
。

【０２６０】 実施例１９４ Ｎ−[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル]−４−メトキシ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.８５ｇ、６.２ミリモル)を４−メトキシ−２
−ブチン酸(１.１ｇ、９.６ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(１.０２ｇ、
１０ミリモル)のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)中氷冷溶液に窒素下で滴下し
た。３０分間攪拌後、１.５ｇ(４.７９ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−クロ
ロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのピリジン(
１５ｍＬ)中溶液を滴下し、該混合物を０℃で３時間攪拌した。反応物を氷水で
急冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を採取し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成し
た画分を採取し、減圧乾燥させて０.７３(３７％)の淡黄色かかった褐色固体を
得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４０９(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点１７０−１７１℃。

【０２６１】 実施例１９５ ４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリ ンカルボニトリル ３.８ｇ(１６.３３ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリルおよび３.７ｇ(２０ミリモル)の３−ブロモ−４−フルオロアニリンの
エタノール(２００ｍＬ)中混合物を３時間還流した。溶媒を除去した後、残渣を
酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。該生成物を淡い黄色固体と
して採取した。６.５ｇ(７１％)ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３８７.３、３８９.２、融点
２６９−２７０℃(分解)。

【０２６２】 実施例１９６ ６−アミノ−４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−キノリ ンカルボニトリル ８ｇ(２０.６７ミリモル)の４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ
]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、４ｇ(７２.３５ミリモル)の鉄く
ずおよび８.９ｇ(１６５.３６ミリモル)の塩化アンモニウムのメタノールおよび
水(比率２：１)(２４０ｍＬ)中混合物を４時間還流した。混合物を温かいまま濾
過し、メタノールおよび水で洗浄した。生成物を濾液から冷却しながら沈殿させ
た。固体を採取し、減圧乾燥させて５.８ｇ(７９％)黄色がかった褐色固体を得
た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３５６.８、３５８.８、融点２１０−２１２℃。

【０２６３】 実施例１９７ Ｎ−[４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル]−４−ジメチルアミノ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.３７３ｇ、２.７３ミリモル)を４−ジメチル
アミノ−２−ブチン酸(０.８ｇ、６.３ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(
０.６５８ｇ、６.５ミリモル)のテトラヒドロフラン(８０ｍＬ)中氷冷溶液に窒
素下で滴下した。３０分間攪拌後、１０.６５ｇ(２.１ミリモル)の６−アミノ−
４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリ
ルのピリジン(１０ｍＬ)中溶液を滴下し、該混合物を２.５時間０℃で攪拌した
。反応物を氷水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を採取し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで
精製した。生成した画分を採取し、減圧乾燥させて０.３３(３３％)の黄色固体
を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４６５.９、４６７.９(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点２２８−２３
１℃。

【０２６４】 実施例１９８ ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニル−アミノ )−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド １.９ｇ(５.１ミリモル)の４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ
−６−アミノ３−キノリンカルボニトリルおよび５.３ｍｌ(３１ミリモル)のＨ
ｕｎｉｇ’ｓ塩基の乾燥ＴＨＦ(１１０ｍｌ)０℃中混合物に攪拌しながら５.７
ｇ(３１ミリモル)の４−ブロモクロトニルクロライドを含むＴＨＦを滴下した。
添加後、混合物をさらに０.５時間攪拌した。１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム
溶液を反応混合物に加え、次いでそれを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで４０ｍｌのジメチルアミン溶液(ＴＨＦ中
２.０Ｍ)を０℃で滴下した。該溶液をさらに０.５時間攪拌した。混合物を希重
炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
クロマトグラフィーに付して１.４ｇのベージュ色固体を得た。質量スペクトル(
エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４８０.０および４８１.９。

【０２６５】 実施例１９９ ４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニル−アミノ )−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド ０.５ｇ(１.３６ミリモル)の４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキ
シ−６−アミノ−３−キノリンカルボニトリルおよび０.４８ｍｌ(２.７ミリモ
ル)のＨｕｎｉｇ’ｓ塩基の乾燥ＴＨＦ(５０ｍｌ)中混合物０℃に攪拌しながら
、０.５０ｇ(２.７ミリモル)の４ブロモクロトニルクロライドを含むＴＨＦ溶液
を滴下した。添加後、混合物をさらに０.５時間攪拌し、次いで４.２ｍｌ(４０.
８ミリモル)のジエチルアミンのＴＨＦ(５０ｍｌ)中溶液０℃に滴下した。該溶
液をさらに０.５時間攪拌した。混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィーに付して０.
２ｇの白色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ
５０８.１および５１０.８。

【０２６６】 実施例２００ ４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルア ミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド ０.６９ｇ(１.８７ミリモル)の４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メト
キシ−６アミノ−３−キノリンカルボニトリルおよび０.９８ｍｌ(５.６ミリモ
ル)のヒューニッヒ(Hunig)塩基の５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中混合物に０℃で、攪拌
しながら、０.８６ｇ(５ミリモル)の４−ブロモクロトニルクロロリドを含むＴ
ＨＦ溶液を滴下した。混合物をさらに０.５時間攪拌し、次いで４.８９ｍｌ(５
６ミリモル)モルホリンＴＨＦ(５０ｍｌ)中溶液０℃を加えた。該溶液をさらに
０.５時間攪拌し、次いで該混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層
を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をクロマトグラフィーに付して０
.３８ｇの灰色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ
＋Ｈ ５２１.９および５２３.８。

【０２６７】 実施例２０１ ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−６−ニト ロ−キノリン−３−カルボニトリル ４.４ｇ(１６,７ミリモル)の４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キ
ノリンカルボニトリルおよび２.６７ｇ(１８.３ミリモル)の３−クロロ−４−フ
ルオロアニリンのメトキシエタノール(１１０ｍｌ)中混合物を窒素下で４時間還
流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を
減圧除去した。残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶出するシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付して３ｇ黄色固体を得た。質量スペクトル(エレ
クトロスプレー、ｍ／ｅ)：３７２.９。

【０２６８】 実施例２０２ ６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メトキ シ−キノリン−３−カルボニトリル ４.８８ｇ(１３ミリモル)の４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ
]−７−メトキシ−６ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル,５.２ｇ(９７.５
ミリモル)の塩化アンモニウムおよび３.３ｇ(５８.５ミリモル)鉄の混合物を６
０ｍｌの水および６０ｍｌのメタノール中で４.５時間還流温度で攪拌した。混
合物を５００ｍｌの温酢酸エチルで希釈し、温混合物を濾過した。濾液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒
を除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶出するシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付して３.３８ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エ
レクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３４３.４。

【０２６９】 実施例２０３ ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フ ェニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド １.０８ｇ(３.１ミリモル)の４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミ
ノ]−７−メトキシ６−アミノ−キノリン−３−カルボニトリルおよび１.７ｍｌ
(９.７ミリモル)のヒューニッヒ塩基の乾燥ＴＨＦ(３０ｍｌ)中混合物０℃に、
攪拌しながら、１.９９ｇ(９.３ミリモル)の４−ブロモクロトニルクロライドを
含むＴＨＦ溶液を滴下した。混合物を窒素下０℃でさらに０.５時間攪拌した。
５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液をＴＨＦ反応混合物に導入し、次いでそれを
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
次いでそれを３１ｍｌのジメチルアミン溶液(ＴＨＦ中２.０Ｍ)０℃に滴下した
。滴下後、該溶液を室温でさらに１時間攪拌した。混合物を希重炭酸ナトリウム
溶液に注いだ。有機層を分離し、残渣をクロマトグラフィーに付して０.８６ｇ
の白色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)。

【０２７０】 実施例２０４ ４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロフェ ニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド １.１ｇ(３.２ミリモル)の４−[３−クロロ−４−フルオロフェニル]アミノ]
−７−メトキシ−６−アミノ−３−キノリンカルボニトリルおよび２.２４ｍｌ(
１２.８ミリモル)のヒューニッヒ塩基の乾燥ＴＨＦ(４０ｍＬ)中混合物０℃に、
攪拌しながら、２.３４ｇ(１２.８ミリモル)の４−ブロモクロトニルクロライド
を含むＴＨＦ溶液を滴下した。混合物を０℃でさらに０.５時間攪拌した。５０
ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次いでそれを酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、６.６ｍｌ(６４ミリモ
ル)ジエチルアミンのＴＨＦ(５ｍｌ)中溶液０℃を滴下した。該溶液を０℃でさ
らに１時間攪拌した。混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をクロマトグラフィーに付し、続いて再
結晶して０.６２ｇの白色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ
／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４８２.０。

【０２７１】 実施例２０５ ４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フルオ ロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミ ド １.２ｇ(３.５ミリモル)の４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]
−７−メトキシ−６−アミノ−キノリン−３−カルボニトリルおよび２.４４ｍ
ｌ(１４ミリモル)のヒューニッヒ塩基の乾燥ＴＨＦ(５０ｍｌ)中混合物０℃に、
攪拌しながら、２.５７ｇ(１４ミリモル)の４−ブロモクロトニルクロライドを
含むＴＨＦ溶液を滴下した。混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。５０ｍｌの
飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次いでそれを酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで４.５８ｍｌ(５２.５
ミリモル)モルホリンのＴＨＦ(５ｍＬ)中溶液０℃を滴下した。該溶液を０℃で
一晩攪拌した。混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。クロマトグラフィーに付して０.８３ｇの灰白色固体を得た
。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４９６.０。

【０２７２】 実施例２０６ ４−(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−６−ニト ロ−キノリン−３−カルボニトリル ３.５２ｇ(９.７ミリモル)の４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キ
ノリンカルボニトリルおよび２.０ｇ(１０.７ミリモル)の３−ブロモ−４−フル
オロアニリンのメトキシエタノール(１５０ｍｌ)中混合物を窒素下で５.５時間
還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液および塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧
下で溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶出するシ
リカゲル上のクロマトグラフィーに付して３ｇの黄色固体を得た。質量スペクト
ル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：４１６.８および４１８.８。

【０２７３】 実施例２０７ ６−アミノ−４−(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メトキ シ−キノリン−３−カルボニトリル ２.９ｇ(６.９５ミリモル)の４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミ
ノ]７−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル、６.５ｇ(１２
１.６ミリモル)の塩化アンモニウムおよび４.０５ｇ(７３ミリモル)の鉄の水(５
０ｍｌ)およびメタノール(５０ｍｌ)中混合物を６時間。混合物を温酢酸エチル
で希釈し、温混合物を濾過した。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次い
で有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよ
びメタノールの混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して２
.１１ｇの淡黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：
Ｍ＋Ｈ ３８６,７および３８８.８。

【０２７４】 実施例２０８ ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−４−フルオロ−フ ェニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド ０.７７ｇ(１.９８ミリモル)の４−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミ
ノ)−７−メトキシ−６−アミノ−キノリン−３−カルボニトリルおよび３.５ｍ
ｌ(２０ミリモル)のヒューニッヒ塩基の乾燥ＴＨＦ(３５ｍＬ)中混合物０℃に、
攪拌しながら、２.２ｇ(１２ミリモル)の４−ブロモクロトニルクロライドを含
むＴＨＦ溶液を滴下した。混合物を０℃でさらに３０分攪拌した。５０ｍｌの飽
和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次いでそれを酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで１５ｍｌのジメチルアミ
ン(ＴＨＦ中２.０Ｍ)０℃に滴下した。該溶液を室温でさらに１時間攪拌した。
混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、溶媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラフィーに付して０.５５ｇベージュ
色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４９８.
０および５００.０。

【０２７５】 実施例２０９ ４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−４−フルオロフェ ニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド ０.７７ｇ(１.９８ミリモル)の４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)ア
ミノ]−７メトキシ−６−アミノ−キノリン−３−カルボニトリルおよび３.５ｍ
ｌ(２０ミリモル)のヒューニッヒ塩基の乾燥ＴＨＦ(３５ｍＬ)中混合物０℃に、
攪拌しながら、２.２ｇ(１２ミリモル)の４−ブロモクロトニルクロライドを含
むＴＨＦ溶液を滴下した。混合物をさらに３０分間０℃で攪拌した。５０ｍｌの
飽和ＮａＣｌ溶液を反応混合物に加え、次いでそれを酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで３.１ｍｌ(３０ミリモル)の
ジエチルアミンのＴＨＦ(５ｍｌ)中溶液０℃に滴下した。該溶液をさらに１時間
０℃で、３０分間室温で攪拌した。混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラ
フィーに付して０.４ｇ灰白色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー
、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ５２５.９および５２７.９。

【０２７６】 実施例２１０ ７−エトキシ−４−キノリン−３−カルボニトリル １０ｇ(７３ミリモル)の３−エトキシアニリンおよび１２.３ｇ(７３ミリモル
)の(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチルの混合物を９０ｍｌのダウサーム中１
４０℃で７時間加熱した。この混合物に２５０ｍｌのダウサームに加えた。該溶
液を攪拌して窒素下で２時間、定期的にエタノールを蒸留除去して還流した。混
合物を室温まで冷却し、固体を採取し、水で洗浄した。粗固体を煮沸エタノール
で処理し、濾過して９.８６ｇの褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロス
プレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２１４.７。

【０２７７】 実施例２１１ ７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル ５ｇ(２３ミリモル)の７−エトキシ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボ
ニトリルの無水トリフルオロ酢酸(７５ｍｌ)中緩衝液に５.５ｇ(６９ミリモル)
の硝酸アンモニウムを６.６時間以上かけて室温で加えた。過剰の無水物を減圧
下４５℃で除去した。残渣３００ｍｌの水で攪拌した。固体を採取し、煮沸エタ
ノールで処理して３.６８ｇのスズ固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプ
レー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ２５９.８。

【０２７８】 実施例２１２ ４−クロロ−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル ３.４５ｇ(１３ミリモル)の７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キ
ノリン−３−カルボニトリル、５.５５ｇ(２６ミリモル)の五塩化リンおよび１
０ｍｌのオキシ塩化リンの混合物を３時間還流した。混合物をヘキサンで希釈し
、固体を採取した。固体を５００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、冷希水酸化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッド
に通して濾過した。溶媒を除去して２.１ｇのベージュ色固体を得た。質量スペ
クトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ２７７.７。

【０２７９】 実施例２１３ ４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン− ３−カルボニトリル ２.１ｇ(７.６ミリモル)の４−クロロ−７−エトキシ−６−ニトロ−３−キノ
リンカルボニトリルおよび０.９１ｍｌ(８.３ミリモル)の３−ブロモアニリンの
エタノール(１００ｍｌ)中混合物を窒素下で４.５時間攪拌した。反応混合物を
希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。エタノールを減圧除去した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を採取し
、固体を採取し、次いで水で洗浄した。乾燥させて２.６ｇの黄色固体を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４１２.８および４１４.
９。

【０２８０】 実施例２１４ ６−アミノ−４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−キノリン− ３−カルボニトリル ２.５ｇ(６ミリモル)の４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−エトキシ−
６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル、２.４ｇ(４５ミリモル)の塩化ア
ンモニウムおよび１.５ｇ(２７ミリモル)鉄の水(４０ｍｌ)およびメタノール(４
０ｍｌ)中混合物を還流温度で４時間攪拌した。混合物を５００ｍｌの温酢酸エ
チルで希釈し、温混合物を濾過した。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を濃縮し、１.５のベージ
ュ色固体を採取した。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ
３８２.８および３８４.８。

【０２８１】 実施例２１５ ４−ブロモ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シ
アノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミド １.３４ｇ(３.５ミリモル)の４−[３−ブロモ−フェニル]アミノ]−７−エト
キシ−６−アミノ−３−キノリンカルボニトリルおよび３.６６ｍｌ(２１ミリモ
ル)のヒューニッヒ塩基の乾燥ＴＨＦ(８０ｍｌ)中混合物０℃に、攪拌しながら
、３.８５ｇ(２１ミリモル)の４−ブロモクロトニルクロライドを含むＴＨＦ溶
液を滴下した。混合物をさらに３０分間０℃で攪拌した。５０ｍｌの飽和塩化ナ
トリウム溶液を反応混合物に加え、次いでそれを酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで乾燥剤を濾別した。この溶液をさ
らなる特性づけなしに使用した。

【０２８２】 実施例２１６ ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニル−アミノ )−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミド 実施例１８で得た溶液の３分の１を８.７５ｍｌ(１７.５ミリモル)のジメチル
アミンに０℃で滴下した。混合物をさらに３０分間０℃で攪拌した。混合物を重
炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧
除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶出するシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付して０.３２ｇベージュ色固体を得た。質量スペクトル(
エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４９４.０および４９６.０。

【０２８３】 実施例２１７ ４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)
−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミド 実施例１８から得られた溶液の３分の１に１.８１ｍｌ(１７.５ミリモル)のジ
エチルアミンのＴＨＦ(５ｍｌ)中溶液を０℃で滴下した。混合物をさらに３０分
間０℃で攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分
離し、乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混
合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.２２ｇのベージ
ュ色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ５２２.
０および５２４.０。

【０２８４】 実施例２１８ ４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルア ミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミド 実施例１８から得られた溶液の３分の１に１.５７ｍｌ(１８ミリモル)のモル
ホリンのＴＨＦ(５ｍｌ)中溶液０℃を滴下した。混合物をさらに３０分間０℃で
攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、乾
燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶
出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.３７ｇの白色固体を得た
。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ５３５.９および５３８
.０。

【０２８５】 実施例２１９ ８−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル １２.６ｇ(７５ミリモル)の２−メトキシ−４−ニトロアニリンおよび１２.７
ｇ(７５ミリモル)の(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチルの混合物を１００ｍｌ
のダウサーム中で１２０℃で一晩、１８０℃で２０時間加熱した。この混合物を
３００ｍｌのダウサームに加えた。該溶液を攪拌し、定期的に蒸留してエタノー
ル除去しながら窒素下で還流した。混合物を室温まで冷却し、固体を採取し、水
で洗浄して粗固体を煮沸エタノールで処理し、次いで濾過して、１２ｇの褐色固
体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２４５.８。

【０２８６】 実施例２２０ ４−クロロ−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル ４ｇ(１６ミリモル)の８−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン
−３−カルボニトリル、６.６６ｇ(３２ミリモル)の五塩化リンおよび１５ｍｌ
のオキシ塩化リンの混合物を２.５時間還流した。混合物をヘキサンで希釈し、
固体を採取した。固体を５００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、冷希水酸化ナトリウ
ム溶液で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドに
通して濾過した。溶媒を除去して２.０５ｇの黄褐色固体を得た。質量スペクト
ル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ２６３.７。

【０２８７】 実施例２２１ ６−ニトロ−４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリン− ３−カルボニトリル １.９ｇ(７.６ミリモル)の４−クロロ−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン
−３−カルボニトリルおよび０.８６ｍｌ(８.３ミリモル)の３−ブロモアニリン
のエタノール(９５ｍｌ)中混合物を窒素下で５時間還流した。反応混合物を希重
炭酸ナトリウム溶液に注いだ。エタノールを減圧除去した。混合物を酢酸エチル
で希釈し、有機層を分離し、塩化ナトリウムで乾燥させた。該溶液を濃縮し、固
体を採取し、次いで水で洗浄した。乾燥させて、２.３ｇの黄色固体を得た。質
量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３９８.８および４００.８
。

【０２８８】 実施例２２２ ６−アミノ−４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリン− ３−カルボニトリル ２.１５ｇ(５ミリモル)の４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−メトキシ
−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル、１.９５ｇ(３７.５ミリモル)の塩
化アンモニウムおよび１.２６ｇ(２２.５ミリモル)鉄の混合物を水(４０ｍｌ)お
よびメタノール(４０ｍｌ)中で３時間攪拌した。混合物を５００ｍｌの温酢酸エ
チルで希釈し、温混合物を濾過した。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を濃縮し、０.４３の濃黄
色固体を採取した。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３
６８.９および３７０.９。

【０２８９】 実施例２２３ ４−ブロモ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シ
アノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド １.０５ｇ(２.８ミリモル)の４−[３−ブロモ−フェニル)アミノ]−８−メト
キシ−６−アミノ−３−キノリンカルボニトリルおよび３.９ｍｌ(２２.４ミリ
モル)のヒューニッヒ塩基の乾燥ＴＨＦ(５０ｍｌ)中混合物０℃に、攪拌しなが
ら、４.１１ｇ(２２.４ミリモル)の４−ブロモクロトニルクロライドを含むＴＨ
Ｆ溶液を滴下した。混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。５０ｍｌの飽和塩化
ナトリウム溶液を反応混合物に加え、次いでそれを酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで乾燥剤を濾別した。この溶液を
さらなる特性付けなしに用いた。

【０２９０】 実施例２２４ ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)
−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド 実施例２６から得られた溶液の３分の１を０℃で７ｍｌ(１４ミリモル)のジメ
チルアミン(ＴＨＦ中２.０Ｍ)溶液に滴下した。混合物をさらに３０分間０℃で
攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、乾
燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶
出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.２２ｇスズ固体を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４８０.０および４８２.
０。

【０２９１】 実施例２２５ ４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニル−アミノ )−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド 実施例２６から得られた溶液の３分の１に１.４ｍｌ(１４ミリモル)のジエチ
ルアミンのＴＨＦ(５ｍｌ)中溶液０℃を滴下した。混合物をさらに３０分間０℃
で攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、
乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で
溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して９５ｍｇスズ固体を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ５０９.９および５１１.
０。

【０２９２】 実施例２２６ ４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニル− アミノ)−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド 実施例２６から得られた溶液の３分の１に１.２ｍｌ(１４ミリモル)のモルホ
リンのＴＨＦ(５ｍｌ)中溶液０℃を滴下した。混合物をさらに３０分間０℃で攪
拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、乾燥
させた。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶出
するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.２１ｇ黄色固体を得た。質
量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ５２２.０および５２４.０
。

【０２９３】 実施例２２７ ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−イン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)
−３−シアノ−７−メトキシ−キノール−６−イル]−アミド イソブチルクロロホルメート(６.９ｍｌ、５.４ミリモル)およびＮ−メチルモ
ルホリン(１.１９ｍｌ、１０.８ミリモル)を(１.３７ｇ、１０.８ミリモル)の４
−ジメチルアミノ２−ブチン酸のＴＨＦ(６０ｍｌ)中氷冷溶液に加えた。１０分
間攪拌後、１ｇ(２.７ミリモル)の４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メ
トキシ−６−アミノ−キノリン−３−カルボニトリルのピリジン(１０ｍＬ)中溶
液を導入した。反応混合物を０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を希重
炭酸ナトリウム中で攪拌した。該溶液を次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル溶液を乾燥させ、減圧除去した。残渣をクロマトグラフィーに付して０.１８
ｇのスズ固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)４７８.０
および４８０.０。

【０２９４】 実施例２２８ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キ
ノリン−３−カルボニトリル ２.０ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１
.４６ｇの４−クロロ−２−フルオロアニリン、０.９２５ｇのピリジン塩酸塩お
よび１２５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で１時間攪拌
した。混合物を冷却し、１０００ｍｌの水に加えた。この混合物にｐＨが９にな
るまで炭酸ナトリウムを加えた。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させて２.
６１ｇの４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキ
シ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点１３９−１４１℃；
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５７.９。

【０２９５】 実施例２２９ ４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル ２.９８ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、
１.８５ｇの５−アミノ−o−クレゾール、１.３９ｇのピリジン塩酸塩および２
００ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で１時間攪拌した。
混合物を冷却し、１０００ｍｌの水に加えた。この混合物にｐＨが９になるまで
炭酸ナトリウムを加えた。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させ、３.２７ｇ
の４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２２２−２２４℃；質量
スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３３５.１２６９。

【０２９６】 実施例２３０ ４−ヒドロキシ−６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル ４.８２ｇの３,４,５−トリメトキシアントラニル酸メチルのＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール(２０ｍＬ)中混合物を１８時間還流し、減圧濃
縮した。粗アミジン生成物をさらなる精製なしに次方法で用いた。２５ｍｌのテ
トラヒドロフラン(−７８℃)にヘキサン中１７.６ｍｌの２.５Ｍｎ−ブチルリチ
ウムを加えた。次いで４５ｍｌのテトラヒドロフラン中２.３５ｍｌのアセトニ
トリルを滴下した。混合物を１５分間−７８℃で攪拌した。次いで粗アミジンの
テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間
攪拌し、次いで５.７ｍｌの酢酸を加えた。混合物を室温まで加温し、１００ｍ
ｌの水を加えた。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させ、４.１４ｇの４−ヒ
ドロキシ−６,７,８−トリメトキシキノリン−３−カルボニトリルを固体として
得た。融点２８０℃(分解した)；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)
：Ｍ＋Ｈ ２６１.２。

【０２９７】 実施例２３１ ４−クロロ−６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル １.３０ｇの４−ヒドロキシ−６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３−カル
ボニトリル、１０ｍｌのオキシ塩化リンおよび１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの攪拌混合物を１０分間還流し、蒸発させて揮発性物質の除去した。残渣を
２０ｍｌの酢酸エチル中５％メチルアルコールで攪拌した。該生成物を採取し、
乾燥させて１.１２ｇの４−クロロ−６,７、８−トリメトキシ−キノリン−３−
カルボニトリルを固体として得た。融点１６１−１６３℃；質量スペクトル(Ｅ
Ｉ、ｍ／ｅ)：Ｍ ２７８.０４５２。

【０２９８】 実施例２３２ ４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−６,７,８−トリメトキシ−キノ リン−３−カルボニトリル ０.２７９ｇの４−クロロ−６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボ
ニトリル、０.２３ｇのＮ,Ｎ−ジメチル−１、３−フェニレンジアミンジクロラ
イド、０.２ｍｌのピリジンおよび１５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒
素下、還流温度で３０分間攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍｌの水に加えた
。この混合物にｐＨ９になるまで炭酸ナトリウムを加えた。該生成物を採取し水
で洗浄し、乾燥させて０.２５１ｇの４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ
)−６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボ−ニトリルを固体として得
た。融点１４２−１４４℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３７８.１６８
５。

【０２９９】 実施例２３３ ４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−６,７,８−トリメトキシ−キノ リン−３−カルボニトリル ０.２７９ｇの４−クロロ−６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボ
ニトリル、０.１４８ｇの５−アミノ−ｏ−クレゾールおよび１０ｍｌのエトキ
シエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌した。混合物を冷却し
、１００ｍｌの水に加えた。この混合物をｐＨ９になるまで炭酸ナトリウムを加
えた。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させて０.２７９ｇの４−(３−ヒドロ
キシ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３
−カルボニトリルを固体として得た。融点２００℃(分解した)；質量スペクトル
(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３６５.１３５６。

【０３００】 実施例２３４ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６,７,８−トリメトキシ −キノリン−３−カルボニトリル ０.２７９ｇの４−クロロ−６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボ
ニトリル、０.１７７ｇの４−クロロ−２−フルオロアニリンおよび１０ｍｌの
エトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌した。混合物を
冷却し、１００ｍｌの水に加えた。この混合物にｐＨ９になるまで炭酸ナトリウ
ムを加えた。該生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮
した。こうして得られた固体をヘキサン−酢酸エチル９：１ないし２：１で溶出
するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物の画分から溶媒を除去
して０.２６１ｇの４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６,７,
８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た。融点
１６６−１６８℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３８７.０７７７。

【０３０１】 実施例２３５ ２−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−３,６−ジメトキシ−安息香酸メチ
ルエステル ３.４６ｇの２−アミノ−３,６−ジメトキシ安息香酸(Manouchehr Azadi Arda
kaniおよびTimothy W. Wallace、Tetrahedron、Vol.44、No.18、pp.5939-5952、
1988)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(２０ｍｌ)中混合物を
１８時間還流し、減圧濃縮した。残渣に１８０ｍｌの酢酸エチルを加えた。混合
物を濾過し、２００ｍｌのヘキサンを濾液に加えた。次いで混合物を１００ｍｌ
に濃縮した。該生成物を採取し、乾燥させ、３.２５ｇの２−(ジメチルアミノ−
メチレンアミノ)−３,６−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを固体として得
た。融点８１−８３℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ２６６.１２６３。

【０３０２】 実施例２３６ ４−ヒドロキシ−５,８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル １２.５ｍｌのテトラヒドロフラン(−７８℃)にヘキサン中８.８ｍｌの２.５
Ｍ ｎ−ブチルリチウムを加えた。次いで、テトラヒドロフラン(２５ｍｌ)中１.
１８ｍｌのアセトニトリルを滴下した。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。
次いで２−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−３,６−ジメトキシ−安息香酸
メチルエステルのテトラヒドロフラン(６２ｍｌ)中溶液を滴下した。混合物−７
８℃で１０分間攪拌し、次いで１５分間で室温まで加温した。酢酸(３ｍｌ)に続
いて２００ｍｌの水を加えた。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させて１.５
７ｇの４−ヒドロキシ−５、８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを
固体として得た。融点３００−３０５℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ
２３０.０６８５。

【０３０３】 実施例２３７ ４−クロロ−５,８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル １.３０ｇの４−ヒドロキシ−５、８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニ
トリル、１０ｍｌのオキシ塩化リンおよび２滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
の攪拌混合物を１０分還流し、蒸発させて揮発性物質を除去した。残渣を５０ｍ
ｌの水で攪拌した。該生成物を採取し、乾燥させ、１.７４ｇの４−クロロ−５,
８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点１６５
−１６７℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ２４８.０３４６。

【０３０４】 実施例２３８ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５,８−ジメトキシ−キ
ノリン−３−カルボニトリル ０.１４８ｇの４−クロロ−５,８−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１０２ｇの４−クロロ−２−フルオロアニリンおよび５ｍｌのエトキシエ
タノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌した。混合物を冷却し、５
０ｍｌの水に加えた。この混合物にｐＨ９になるまで炭酸ナトリウムを加えた。
該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させ、１０ｍｌのヘキサン−酢酸エチル(４
：１)で洗浄して０.１６８ｇの４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミ
ノ)−５,８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融
点１９７−１９９℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３２９.７６０９。

【０３０５】 実施例２３９ ４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−５,８−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル ０.１４８ｇの４−クロロ−５,８−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.０８７ｇの５−アミノ−ｏ−クレゾールおよび５ｍｌのエトキシエタノー
ルの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌した。混合物を冷却し、５０ｍｌ
の水に加えた。この混合物にｐＨ９になるまで炭酸ナトリウムを加えた。該生成
物を採取し水で洗浄し、乾燥させ、１０ｍｌのヘキサン−酢酸エチル(４：１)で
洗浄して０.１６８ｇの４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−
５,８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２
４０−２４２℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３３５.１２６０。

【０３０６】 実施例２４０ ４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−５,８−ジメトキシ−キノリン−３−カ
ルボニトリル ０.１４８ｇの４−クロロ−５,８−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１２ｇのｍ−ブロモアニリンおよび５ｍｌのエトキシエタノールの混合物
を窒素下、還流温度で３０分間攪拌した。混合物を冷却し、５０ｍｌの水に加え
た。この混合物にｐＨ９になるまで炭酸ナトリウムを加えた。該生成物を採取し
水で洗浄し、乾燥させ、０.２１３ｇの４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−５,
８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点７２−
７４℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３８３.０２６５。

【０３０７】 実施例２４１ ４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３ −カルボニトリル ０.１６７ｇの４−クロロ−６,７,８−トリメトキシ−３−キノリンカルボニ
トリル、０.１２ｇのｍ−ブロモアニリンおよび５ｍｌのエトキシエタノールの
混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌した。混合物を冷却し、５０ｍｌの水
に加えた。この混合物にｐＨ９になるまで炭酸ナトリウムを加えた。該生成物を
採取し水で洗浄し、乾燥させ、１０ｍｌのヘキサン−酢酸エチル(４：１)で洗浄
して０.２１２ｇの４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６,７,８−トリメトキ
シ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２１１−２１３℃；
質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ４１３.０３７７。

【０３０８】 実施例２４２ ４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−５,８−ジメトキシ−キノリン
−３−カルボニトリル ０.１４８ｇの４−クロロ−５,８−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１４６ｇのＮ,Ｎ−ジメチル−１、３−フェニレンジアミンジクロライド、
０.２ｍｌのピリジンおよび５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還
流温度で３０分間攪拌した。次いで該混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリ
ウム溶液の間に分配した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮した。こうして得られた
残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成
物の画分から溶媒を除去して０.１６０ｇの４−(３−ジメチルアミノ−フェニル
アミノ)−５,８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た
。融点１０３−１０５℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３４８.１５８８
。

【０３０９】 実施例２４３ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−５,８
−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル ０.２２３ｇの４−クロロ−５,８−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.２２ｇの４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−アニリンおよび１
５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌した。
混合物を冷却し、１００ｍｌの水に加えた。この混合物にｐＨ９になるまで炭酸
ナトリウムを加えた。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させた。こうして得ら
れた固体を３０ｍｌのメチルアルコールおよび２０ｍｌのアセトンの混合物に溶
解した。この混合物に１.５ｍｌの２８−３０％アンモニウム水溶液を加えた。
混合物を３０分間５０℃で加熱し、濃縮した。該生成物を採取し、酢酸エチルで
洗浄し、乾燥させて０.２３７ｇの４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロ
キシ−フェニルアミノ)−５,８−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを
固体として得た。融点２４０℃(分解した)；質量スペクトル(エレクトロスプレ
ー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３７３.９。

【０３１０】 実施例２４４ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７, ８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル ０.２７９ｇの４−クロロ−６,７,８−トリメトキシ−３−キノリンカルボニ
トリル、０.２２ｇの４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−アニリンの
炭酸メチル塩および１５ｍｌのエトキシエタノールを窒素下、還流温度で３０分
間攪拌した。混合物を冷却し、１００ｍｌの水に加えた。この混合物にｐＨ９に
なるまで炭酸ナトリウムを加えた。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させた。
こうして得られた固体を３０ｍｌのメチルアルコールおよび２０ｍｌのアセトン
の混合物に溶解した。この混合物に１.５ｍｌの２８−３０％アンモニウム水溶
液を加えた。混合物を３０分間５０℃で加熱し、濃縮した。該生成物を採取し、
酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて０.１６２ｇの４−(４クロロ−２−フルオロ−
５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３−
カルボニトリルを固体として得た。融点２２３−２２５℃；質量スペクトル(Ｅ
Ｉ、ｍ／ｅ)：Ｍ ４０３.０７３１。

【０３１１】 実施例２４５ ４−(３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル ０.２４９ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１２３ｇの３−アミノ−ｏ−クレゾール、２０ｍｇのピリジン塩酸塩およ
び１０ｍｌのエトキシエタノールを窒素下、還流温度で３０分間攪拌した。混合
物を冷却し、４０ｍｌの水に加えた。この混合物に炭酸ナトリウムおよび濃塩酸
を加えて、ｐＨ７に調節した。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させて０.１
７４ｇの４−(３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメト
キシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２５５−２５７℃
；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３５.９。

【０３１２】 実施例２４６ ４−(２−ヒドロキシ−６−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル ０.２４９ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１２３ｇの２−アミノ−ｍ−クレゾール、２０ｍｇのピリジン塩酸塩およ
び１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌し
た。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に加えた。この混合物に炭酸ナトリウムおよ
び濃塩酸を加えて、ｐＨ７に調節した。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させ
て０.２１６ｇの４−(２−ヒドロキシ−６−メチル−フェニルアミノ)−６,７−
ジトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２４５−２４
７℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３６.１３６３
。

【０３１３】 実施例２４７ ３−(３−シアノ−６,７−ジメトキシ−キノリン−４−イルアミノ)−ベンズ
アミド ０.２４９ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１３６ｇの３アミノベンズアミド、２０ｍｇのピリジン塩酸塩および１０
ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌した。混
合物を冷却し、４０ｍｌの水に加えた。この混合物に炭酸ナトリウムおよび濃塩
酸を加えて、ｐＨ７に調節した。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させて０.
３２１ｇの３−(３−シアノ−６,７−ジメトキシ−キノリン−４−イルアミノ)
−ベンズアミドを固体として得た。融点２５３−２５５℃；質量スペクトル(エ
レクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ ３４９.１３０１。

【０３１４】 実施例２４８ ４−(３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノ
リン−３−カルボニトリル ０.２４９ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１８６ｇの３ブロモ−４−メチルアニリン、２０ｍｇのピリジン塩酸塩お
よび１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌
した。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に加えた。この混合物に炭酸ナトリウムお
よび濃塩酸を加えて、ｐＨ７に調節した。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥さ
せて０.２８６ｇの４−(３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジ
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２９２−２９
４℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３９７.０４４６。

【０３１５】 実施例２４９ ４−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル ０.２４９ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１４４ｇの４アミノ−２−クロロフェノール、２０ｍｇのピリジン塩酸塩
および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪
拌した。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に加えた。この混合物に炭酸ナトリウム
および濃塩酸を加えて、ｐＨ７に調節した。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥
させて０.２５６ｇの４−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,
７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２３０
−２３２℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３５５.０７１９。

【０３１６】 実施例２５０ ６,７−ジメトキシ−４−(２−メチルフルファニル−フェニルアミノ)−キノ
リン−３−カルボニトリル ０.２４９ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１３９ｇの２−(メチルメルカプト)アニリン、２０ｍｇのピリジン塩酸塩
および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪
拌した。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に加えた。この混合物に炭酸ナトリウム
および濃塩酸を加えて、ｐＨ７に調節した。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥
させて０.１８４ｇの６,７−ジメトキシ−４−(２−メチルスルファニルフェニ
ルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２４５−２
４７℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３５１.１０５１。

【０３１７】 実施例２５１ ２−(ジメチルアミノメチレンアミノ)−４,５−ジエトキシ安息香酸メチル ２−アミノ−４,５−ジエトキシ安息香酸メチル(４.７９ｇ、２０ミリモル)の
ＤＭＦ(２０ｍｌ)中攪拌溶液０℃にオキシ塩化リン(２.２４ｍｌ、２４ミリモル
)を１５分間加えた。混合物を５５℃に加温し、４５分間攪拌した。得られた溶
液を塩化メチレンで希釈し、０℃に冷却し、８０ｍｌの予冷Ｎ／１水酸化ナトリ
ウムで５分間処理した。有機層を分離し、０℃で水で洗浄した。該溶液を乾燥さ
せ、濃縮してコハク色油状物を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ３.００(ｓ、Ｍｅ _２ Ｎ)。

【０３１８】 実施例２５２ １,４−ジヒドロキノリン−６,７−ジエトキシ−４−オキソ−３−カルボニト リル ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１７.６ｍｌの２.５Ｍ；４４ミリモル)のＴＨ
Ｆ(２５ｍｌ)中攪拌溶液に−７８℃でアセトニトリル(２.３５ｍｌ、４５ミリモ
ル)のＴＨＦ(４４ｍｌ)中溶液に１０分間加えた。１５分間−７８℃で攪拌後、
該混合物を２−(ジメチルアミノメチレンアミノ)−４,５−ジエトキシ安息香酸
エチル(５.８３ｇ、１９.８ミリモル)のＴＨＦ(３０ｍｌ)中溶液で３０分間処理
した。−７８℃で３０分後、該混合物を５.７ｍｌ(１００ミリモル)の酢酸で処
理し、蒸発乾固させた。残渣を水で攪拌し、得られた沈澱物を濾別し、水で洗浄
し、乾燥させ４.０１ｇの灰白色固体を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ８.５８
(ｓ、２−Ｈ)。

【０３１９】 実施例２５３ ４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル 実施例１１５の方法を用いて、１,４−ジヒドロキノリン−６,７−ジエトキシ
−４−オキソ−３−カルボニトリルをオキシ塩化リンで処理して表題化合物を桃
色固体として得た。融点１７０−１７５℃。

【０３２０】 実施例２５４ ４−[３−クロロ−４−(フェニルチオ)フェニルアミノ]−６,７−ジエトキシ
−３−キノリンカルボニトリル 実施例１０５の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルを３−クロロ−４−(フェニルチオ)アニリンと反応させて表題
化合物を黄褐色固体として得た。融点８８−９４℃。

【０３２１】 実施例２５５ ４−[３−クロロ−４−(フェニルチオ)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ
−３−キノリンカルボニトリル 実施例１０５の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルを３−クロロ−４−(フェニルチオ)アニリンと反応させて表題
化合物を黄褐色固体として得た。融点１２４−１３０℃。

【０３２２】 実施例２５６ ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−
キノリンカルボニトリル 実施例１０５の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルを３−クロロ−４−フルオロアニリンと反応させて表題化合物
を灰白色固体として得た。融点１９４−１９８℃。

【０３２３】 実施例２５７ ４−(３−アセチルフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカル
ボニトリル 実施例１０５の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルを３−アミノアセトフェノンと反応させて表題化合物を灰白色
固体として得た。融点１９１−１９４℃。

【０３２４】 実施例２５８ ４−メチルフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリ ル 実施例１０５の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルとＮ−メチルアニリンと反応させて表題化合物を黄褐色固体と
して得た。融点１５３−１５５℃。

【０３２５】 実施例２５９ ４−(フェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル 実施例１０５の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルをアニリンと反応させて表題化合物を黄褐色固体として得た。
融点１６８−１７０℃。

【０３２６】 実施例２６０ ４−(４−フルオロフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカル
ボニトリル 実施例１０５の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルを４−フルオロアニリンと反応させて表題化合物を黄褐色固体
として得た。融点１７７−１８１℃。

【０３２７】 実施例２６１ ４−(４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−
キノリンカルボニトリル 実施例１０５の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルを４−フルオロ−３−メチルアニリンと反応させて表題化合物
を黄褐色固体として得た。融点１０５−１０８℃。

【０３２８】 実施例２６２ ４−(３−クロロフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカルボ
ニトリル 実施例１０５の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルと４−フルオロアニリンと反応させて表題化合物を黄褐色固体
として得た。融点１８８−１９０℃。

【０３２９】 実施例２６３ ４−(３−フルオロフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカル
ボニトリル 実施例１０５の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルを３−フルオロアニリンと反応させて表題化合物を黄褐色固体
として得た。融点１９２−１９５℃。

【０３３０】 実施例２６４ ４−(３−アミノフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボ
ニトリル ４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル(３.７３ｇ、
１５ミリモル)、１,３−ジアミノベンゼン(４.８６ｇ、４５ミリモル)、ピリジ
ン(１.２１ｍｌ、１５ミリモル)および４５ｍｌのエトキシエタノールの攪拌混
合物を３０分間還流し、冷却して重炭酸ナトリウム水溶液で攪拌した。得られた
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。エタノールから再結晶して、褐色固体
を得た。融点２２２−２２８℃。

【０３３１】 実施例２６５ ４−(３−アセトアミドフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリン
カルボニトリル ４−(３−アミノフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボ
ニトリル(０.９６ｇ、３.０ミリモル)の９.０ｍｌの酢酸中攪拌溶液に２５℃で
０.８５ｍｌ(９.０ミリモル)の無水酢酸を加えた。２時間後、該溶液を蒸発乾固
させ、残渣をメタノールで攪拌した。この溶液を蒸発させ、残査をエタノールか
ら再結晶して０.５０ｇのコハク色固体を得た。融点１４７−１５０℃。

【０３３２】 実施例２６６ ４−[３−(２−ブチノイルアミノ)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３
−キノリンカルボニトリル イソブチルクロロホルメート(０.２６ｍｌ、２.０ミリモル)およびＮ−メチル
モルホリン(０.２２ｍｌ、２.０ミリモル)を２−ブチン酸(０.２１ｇ、２.５ミ
リモル)のＴＨＦ(８.５ｍｌ)中氷冷溶液に加えた。１０分後、４−(３−アミノ
フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル(０.３２ｇ
、１.０ミリモル)のＴＨＦ(６.５ｍｌ)中懸濁液を加え、得られた混合物を２５
℃で１６時間攪拌し、水で希釈した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥
させ、メタノールから再結晶して０.１２ｇの灰色固体を得た。融点１９３−１
９６℃。

【０３３３】 実施例２６７ ４−[３−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キ
ノリンカルボニトリル ４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル(７.４６ｇ、
３０ミリモル)、３−アミノベンジルアルコール(７.３９ｇ、６０ミリモル)、ピ
リジン(２.４３ｍｌ、３０ミリモル)および９０ｍｌのエトキシエタノールの攪
拌溶液を５時間還流し、冷却して重炭酸ナトリウム水溶液で攪拌した。得られた
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。メタノールから再結晶して、褐色固体
を得た。融点２５０−２５５℃。

【０３３４】 実施例２６８ ４−[３−(クロロメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリル １４ｍｌのＤＭＦに三塩化リン(０.７０ｍｌ、８.０ミリモル)を２５−３０℃
で攪拌しながら加えた。６０分後、該混合物を０℃に冷却し、４−[３−(ヒドロ
キシメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリ
ル(１.３４ｇ、４.０ミリモル)のＤＭＦ(６ｍｌ)の懸濁液を加えた。混合物を２
５℃に加温し、１５分攪拌し、氷浴中で再度冷却して塩化メチレン−重炭酸ナト
リウム水溶液の間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して１.１
５ｇのコハク色固体を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ４.７９(ｓ,ＣＨ _２Ｃｌ)。

【０３３５】 実施例２６９ ４−[３−(アセチルチオメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３−
キノリンカルボニトリル ４−[３−(クロロメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリ
ン−カルボニトリル(０.９７ｇ、２.７ミリモル)のＤＭＦ(５.４ｍｌ)中攪拌溶
液にチオ酢酸カリウム(０.９３ｇ、８.１ミリモル)を２５℃で加えた。３０分後
、該混合物を塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
、濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して０.４３ｇの黄色固体を得た。融
点１７２−１７７℃。

【０３３６】 実施例２７０ ４−[３−(チオメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリン
カルボニトリル ４−[３−(アセチルチオメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３−
キノリンカルボニトリル(１.２３ｇ、３.１３ミリモル)、１２.５ｍｌの濃アン
モニウム水、６３ｍｌのエタノールおよび３２ｍｌのＤＭＦの攪拌溶液を８５℃
で２.５時間加熱し、次いで濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンおよび水に分配
した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン−酢酸エ
チル−メタノール用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して灰白色固体
を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３５２.１。

【０３３７】 実施例２７１ ２−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−３−メトキシ−安息香酸メチルエス テル ５.０ｇ(２９.９ミリモル)の２−アミノ−３−メトキシ−安息香酸のＤＭＦ−
ＤＭＡ(２５.０ｍｌ)中反応混合物を１００−１０５℃で２.５時間加熱し、次い
で溶媒を除去して赤紫色の粘稠な油状物を得た。冷蔵庫においた後、油状物を固
化させて５.８ｇの生成物を赤紫色固体として収率８２.８％で得た。質量スペク
トル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２３６.９

【０３３８】 実施例２７２ １,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル ３５.０ｍｌのＴＨＦに２６.６ｍＬ(６６.４ミリモル)のｎ−ＢｕＬｉ溶液を
−７８℃で５分間加えた。攪拌溶液にＴＨＦ(６５ｍｌ)中３.５５ｍｌ(６７.９
ミリモル)のＣＨ_３ＣＮを溶液が１０分間加えると白色懸濁液に変化し、次いで
−７８℃で１５分間攪拌し続けた。懸濁液に５.８ｇ(２４.５ミリモル)の２−(
ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの
ＴＨＦ(４５ｍＬ)中溶液を３０分間加え、次いで−７８℃で３０分間攪拌しつづ
けると、混合物は次第に透明に変化した。該溶液を８.５ｍｌのＨＯＡｃで急冷
した。得られた濃スラリーを攪拌し、室温まで加温した。溶媒の大半を蒸発させ
、残渣を冷水で希釈した。分離した固体を濾過して採取し、水で洗浄した。減圧
乾燥させた後、これから３.８ｇの生成物を灰白色固体として収率７７.６％で得
た。融点２７０℃(分解)、質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋
Ｈ ２０１.１

【０３３９】 実施例２７３ ４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル ３.８ｇ(１９ミリモル)の１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボニトリルおよび４０ｍｌのオキソ塩化リンおよび５滴のＤＭＦを
０.５時間還流した。混合物を蒸発乾固させ、ヘキサンで希釈した。固体を採取
し、冷希炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルパッドに通して濾過した。溶媒を除去して
、３.８ｇの４−クロロ−８−メトキシ３−キノリンカルボニトリルを灰白色固
体とし収率９１％で得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋
Ｈ ２１９.１。

【０３４０】 実施例２７４ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−メトキシ−３−キノリンカルボニト リル ３２８.０ｍｇ(１.５ミリモル)の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカ
ルボニトリル、３０９.７ｍｇ(１.８ミリモル)の３−ブロモアニリンおよび１７
３.３ｍｇ(１.５ミリモル)のピリジン塩酸塩の２−エトキシエタノール(１５ｍ
ｌ)中溶液を窒素下で０.５時間還流した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、続
いて希炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７ないし８の中性にした。沈殿物を採取し、エ
ーテルで洗浄し、減圧乾燥させて４７６.１ｍｇ(８９.６％)の生成物を黄色固体
として得た。融点２１０−２１２℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ
／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５３.８、３５５.８。

【０３４１】 実施例２７５ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリン −３−カルボニトリル 実施例２７４に記載の方法と類似の方法を用いて、３２８.０ｍｇ(１.５ミリ
モル)の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１７３.３ｍ
ｇ(１.５ミリモル)のピリジン塩酸塩および２４０.０ｍｇ(１.７ミリモル)の２
−フルオロ−４−クロロ−アニリンの２−エトキシエタノール(５ｍｌ)中反応混
合物を２時間１００℃に加熱した。前処理後、４３１.３ｍｇ(８７.９％)の該生
成物を灰白色固体として得た。融点１２７℃(分解)、質量スペクトル(エレクト
ロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３２７.８、３２９.９。

【０３４２】 実施例２７６ ４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリ ン−３−カルボニトリル 実施例２７４に記載の方法と類似の方法を用いて、３２８.０ｍｇ(１.５ミリ
モル)の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１７３.３ｍ
ｇ(１.５ミリモル)のピリジン塩酸塩および２０３.２ｍｇ(１.７ミリモル)の３
−ヒドロキシ−４−メチルアニリンの２−エトキシエタノール(１５ｍｌ)中反応
混合物を１.５時間で１００℃に加熱した。前処理後、４０７.７ｍｇ(８９.４％
)の該生成物を黄色固体として得た。融点１４８−１５０℃；質量スペクトル(エ
レクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３０６.９。

【０３４３】 実施例２７７ ４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリン−３− カルボニトリル 実施例２７４に記載の方法と類似の方法を用いて、２５０.０ｍｇ(１.１ミリ
モル)の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、２７３.３ｍ
ｇ(３.０ミリモル)のピリジンおよび２６１.４ｍｇ(１.２５ミリモル)の３−ジ
メチルアミノアニリン塩酸塩の２−エトキシエタノール(１０ｍｌ)中反応混合物
を１.５時間で１００℃に加熱した。前処理をして２９４.８ｍｇ(７３.４％)の
生成物を緑色がかった黄色固体として得た。融点２２２−２２５℃；質量スペク
トル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３１９.０。

【０３４４】 実施例２７８ ４−(４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリ ン−３−カルボニトリル 実施例２７４に記載の方法と類似の方法を用いて、２５０.０ｍｇ(１.１ミリ
モル)の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１３１.７ｍ
ｇ(１.１ミリモル)のピリジン塩酸塩および２８６.７ｍｇ(１.３ミリモル)の４
−ブロモ−３−ヒドロキシアニリン２−エトキシエタノール(１０ｍｌ)中反応混
合物を１.５時間で１００℃に加熱した。前処理をして３７４.１ｍｇ(８８.６％
)の生成物を桃色固体として得た。融点１４６℃(分解)、質量スペクトル(エレク
トロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３６９.９。

【０３４５】 実施例２７９ ４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノ リン−３−カルボニトリル 実施例２７４に記載の方法と類似の方法を用いて、２００.０ｍｇ(０.９２ミ
リモル)の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１０５.７
ｍｇ(０.９２ミリモル)のピリジン塩酸塩および１４０.６ｍｇ(１.０ミリモル)
の５−アミノ−２−メトキシフェノールの２−エトキシエタノール(１０ｍｌ)中
反応混合物を２時間で１００℃に加熱した。前処理をして２６１.６ｍｇ(８９.
０％)の生成物を濃黄色固体として得た。融点１３８−１４０℃(分解)、質量ス
ペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３２１.９。

【０３４６】 実施例２８０ ８−メトキシ−４−(２,４,６−トリフルオロ−フェニルアミノ)−キノリン− ３−カルボニトリル 実施例２７４に記載の方法と類似の方法を用いて、２００.０ｍｇ(０.９２ミ
リモル)の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１０５.７
ｍｇ(０.９２ミリモル)のピリジン塩酸塩および１４８.６ｍｇ(１.０ミリモル)
の２,４,６−トリフルオロ−アニリン２−エトキシエタノール(１０ｍｌ)中反応
混合物を２時間で１００℃に加熱した。前処理をして１１２.６ｍｇ(３７.４％)
の生成物を黄色固体として得た。融点２９７℃(分解)、質量スペクトル(エレク
トロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３０.０。

【０３４７】 実施例２８１ ４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−７−メトキシ−キノリ ン−３−カルボニトリル ２００ｍｇ(０.９１ミリモル)の４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカ
ルボニトリルおよび１３５.５ｍｇ(１.１０ミリモル)の５−アミノ−ｏ−クレゾ
ールの２−エトキシエタノール(１０ｍｌ)中懸濁液に１０５.６ｍｇ(０.９１ミ
リモル)のピリジン塩酸塩を加えた。得られた反応混合物を１時間還流し、次い
で溶媒を除去して残渣を得た。残渣に約３０ｍｌの水を加え、希炭酸ナトリウム
溶液を加えることによりｐＨ７ないし８の中性にし、沈殿物を濾過して採取し、
水およびエーテルで洗浄した。減圧乾燥させた後、これから２７７ｍｇ(９９％)
の生成物を黄色固体として得た。融点＞２５０℃；質量スペクトル(エレクトロ
スプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３０５.９。

【０３４８】 実施例２８２ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドオキシ−フェニルアミノ)−７−メ トキシ−キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８１の方法を２−エトキシエタノール(１０ｍｌ)中２１８.６ｍｇ(１
.０ミリモル)の４−クロロ−７メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、２６３
.５ｍｇ(１.２ミリモル)のアニリンおよび１１５.６ｍｇ(１.０ミリモル)のピリ
ジン塩酸塩を用いて行った。これから赤色油状物の残渣を得た。残渣に１０ｍｌ
のメタノールおよび１ｍｌのＮＨ_４−ＯＨ(２８３０％)を加えた。得られた混合
物を５０℃で３０分間加熱し、次いで溶媒を除去して残渣を得た。残渣に水を加
えた。分離した固体を濾過して採取し、水および１：１エーテル／酢酸エチルで
洗浄した。減圧乾燥させた後、１４２.１ｍｇ(４１.４％)の該生成物を褐色固体
として得た。融点２４０℃(分解)；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／
ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３４３.９、３４５.８。

【０３４９】 実施例２８３ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−キノリン −３−カルボニトリル 実施例２８１の方法を２−エトキシエタノール(１０ｍｌ)中２１８.６ｍｇ(１
ミリモル)の４−クロロ−６メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１７４.７
ｍｇ(１.２ミリモル)の４−クロロ−２−フルオロ−アニリンおよび１１５.６ｍ
ｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩を用いて行った。これから３１９.８ｍｇの生
成物を黄色固体として得た。融点＞２５０℃；質量スペクトル(エレクトロスプ
レー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３２５.９、３２７.９

【０３５０】 実施例２８４ ４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−６−メトキシ−キノリ ン−３−カルボニトリル ２１８.６ｍｇ(１.０ミリモル)の４−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカ
ルボニトリルおよび１４７.８ｍｇ(１.２０ミリモル)の５−アミノ−ｏ−クレゾ
ールの２−エトキシエタノール(１０ｍｌ)中懸濁液に１１５.６ｍｇ(１.０ミリ
モル)のピリジン塩酸塩を加えた。得られた反応混合物を１時間還流し、次いで
溶媒を除去して残渣を得た。残渣に約３０ｍｌの水を加え、希炭酸ナトリウム溶
液を加えてｐＨを７ないし８の中性にした。沈殿物を濾過採取し、水およびエー
テルで洗浄した。減圧乾燥させた後、これから２７８.３ｍｇ(９１％)の生成物
を黄色固体として得た。融点＞２５０℃(分解)、質量スペクトル(エレクトロス
プレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３０５.９。

【０３５１】 実施例２８５ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６−メ トキシ−キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８２の方法を、１１５.６ｍｇ(１.０ミリモル)のピリジン塩酸塩を加
えた２−エトキシエタノール(１０ｍｌ)中２１８.６ｍｇ(１.０ミリモル)の４−
クロロ−６メトキシ−３−キノリンカルボニトリルおよび２６３.５ｍｇ(１.２
ミリモル)のアニリン(ｃａｔ８００９０６)を用いて行った。これは暗色の油状
残渣を与えた。残渣に１０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌのＮＨ_４ＯＨ(２８−
３０％)を加えた。得られた混合物を５０℃で３０分間加熱し、次いで溶媒を除
去し、残渣を氷浴中で水およびエーテルを用いて粉砕した。分離された固体を濾
別し、水およびエーテルで洗浄した。減圧乾燥させた後、８３.２ｍｇ(２４.２
％)の該生成物を淡褐色固体として得た。融点２２８−２３０℃；質量スペクト
ル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３４３.８、３４５.８。

【０３５２】 実施例２８６ ４−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキ シ−キノリン−３−カルボニトリル ２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリン
カルボニトリル、２１３.６ｍｇ(１.２ミリモル)の４−アミノ−２,６−ジクロ
ロフェノールおよび１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の２−エトキ
シエタノール(１０ｍｌ)中反応混合物を窒素下で１時間還流した。溶媒を除去し
た後、残渣を水で希釈し、希炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７ないし８の中性にし
た。沈殿物を濾過し、水および１：１エーテル／酢酸エチルで洗浄した。減圧乾
燥させた後、これから３４６,７ｍｇ(８８.８％)の生成物を黄色固体として得た
。融点＞２５０℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３
８９.８、３９１.８。

【０３５３】 実施例２８７ ４−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１０ｍｌ)中２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３
−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の存
在下で１４７.８ｍｇ(１.２ミリモル)の６−アミノ−ｍ−クレゾールと反応させ
て、２８７.５ｍｇ(８５.８％)の生成物を淡褐色固体として得た。融点＞２５０
℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３５.９。

【０３５４】 実施例２８８ ４−(４−ヒドロオキシ−３,５−ジメチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメト キシ−キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１０ｍｌ)中２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３
−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の存
在下、１６４.６ｍｇ(１.２ミリモル)の４−アミノ−２,５−ジメチルフェノー
ルと反応させて２３２.９ｍｇ(６６,７％)の生成物を淡褐色固体として得た。融
点２３４−２３６℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ
３４９.９。

【０３５５】 実施例２８９ ４−(３−シアノ−６,７−ジメトキシ−キノリン−４−イルアミノ)−ベンズ
アミド 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１０ｍｌ)中２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３
−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の存
在下で１６３.４ｍｇ(１.２ミリモル)の４−アミノ−ベンズアミドと反応させて
２５５.７ｍｇ(７３.４％)の生成物を淡黄色固体として得た。融点＞２５０℃；
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３４８.９。

【０３５６】 実施例２９０ ４−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１５ｍｌ)中２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３
−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の存
在下で１７２.３ｍｇ(１.２ミリモル)の２−アミノ−クロロフェノールと反応さ
せて、３２６.４ｍｇ(９１.９％)の生成物を黄色固体として得た。融点＞２５０
℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５５.８。

【０３５７】 実施例２９１ ４−(３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキ シ−キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１５ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩存
在下で３２０.３ｍｇ(１.２ミリモル)の４−アミノ−２,６−ジブロモフェノー
ルと反応させて４２７.１ｍｇ(８９.２％)の生成物を灰色固体として得た。融点
＞２５０℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４７９.７
、４８１.６。

【０３５８】 実施例２９２ ４−(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１５ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩存
在下で１４７.８ｍｇ(１.２ミリモル)の４−アミノ−ｍ−クレゾールと反応させ
て３０４.６ｍｇ(９０.９％)の生成物を淡紅色固体として得た。融点＞２５０℃
；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３５.９

【０３５９】 実施例２９３ ６,７−ジメトキシ−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−キノリン−３−カル
ボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１５ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩存
在下１１２.９ｍｇ(１.２ミリモル)の３−アミノ−ピリジンと反応させて６０.
６ｍｇ(１９.８％)の生成物をオレンジ色固体として得た。融点２３１−２３３
℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３０６.８。

【０３６０】 実施例２９４ ６,７−ジメトキシ−４−(３−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−キノ
リン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１５ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の
存在下１６７.１ｍｇ(１.２ミリモル)の３−(メチルチオ)アニリンと反応させて
１３４.１ｍｇ(３８.２％)の生成物を灰白色固体として得た。融点＞２５０℃；
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５１.９。

【０３６１】 実施例２９５ ４−(２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１５ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩存
在下で１４７.８ｍｇ(１.２ミリモル)の２−アミノ−ｐ−クレゾールと反応させ
た。３１５.０ｍｇ(９４.０％)の生成物を黄色固体として得た。融点１９８−２
００℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３５.８。

【０３６２】 実施例２９６ ４−(２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１５ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩存
在下、２７０.１ｍｇ(１.５ミリモル)の４−アミノ−３−クロロフェノールと反
応させて２９９.２ｍｇ(８４.３％)の生成物を淡褐色固体として得た。融点＞２
５０℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５５.８、３
５７.８。

【０３６３】 実施例２９７ ２−(３−シアノ−６,７−ジメトキシ−キノリン−４−イルアミノ)−ベンズ
アミド 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１２ｍｌ)中２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３
−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の存
在下、１７７.０ｍｇ(１.３ミリモル)のアントラニルアミドアミドと反応させて
２９２.４ｍｇ(８４.０％)の生成物を濃黄色固体として得た。融点２３８−２４
０.５℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３４８.９。

【０３６４】 実施例２９８ ６,７−ジメトキシ−４−(４−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−キノ
リン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１２ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩存
在下、１８１.０ｍｇ(１.３ミリモル)の４−(メチルメルカプト)−アニリンと反
応させて、３３４.１ｍｇ(９５.２％)の生成物を黄色固体として得た。融点２３
５−２３７℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５１.
９、３５２.９、３５３.８、３５４.９。

【０３６５】 実施例２９９ ４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ
−キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１２ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩存
在下、１７８.３ｍｇ(１.３ミリモル)の４−アミノフェネチルアルコールと反応
させて３２７.８ｍｇ(９３.９％)の生成物を灰白色黄色固体として得た。融点２
０８−２１０℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３４
９.９。

【０３６６】 実施例３００ ４−(２,４−ジヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリン −３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１２ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩存
在下、２１０.０ｍｇ(１.３ミリモル)の４−アミノリゾルシノールと反応させて
、３３０.４ｍｇ(９８.０％)の生成物を濃紫色固体として得た。融点＞２５０℃
；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３７.９。

【０３６７】 実施例３０１ ４−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ
−キノリン−３−カルボニトリル 実施例２８６に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１２ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩存
在下、１７８.３ｍｇ(１.３ミリモル)の２−アミノフェネチルアルコールと反応
させて、２１８.４ｍｇ(６４.４％)の生成物を桃色固体として得た。ｍ.ｐ１５
９−１６２℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３４９.
９。

【０３６８】 実施例３０２ ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリンカル
ボニトリル ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボ
ニトリル(１５.４ｇ、４０ミリモル)および１００ｇのピリジン塩酸塩の攪拌溶
液を２１０℃で２０分間加熱し、０℃に冷却し、１００ｍｌの濃アンモニウム水
で処理して、濃縮乾固した。残渣を１Ｌの水で攪拌し、得られたコハク色固体を
濾別して、水で洗浄し、乾燥させた。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ
／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３５６.１、３５８.１。

【０３６９】 実施例３０３ ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジ−ｎ−プロポキシ−３−キノリ
ンカルボニトリル ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリンカル
ボニトリル(１.０７ｇ、３.０ミリモル)、炭酸カリウム(１.６６ｇ、１２.０ミ
リモル)および１２ｍｌのＤＭＦの攪拌混合物０℃に１−ヨードプロパン(１.１
７ｍｌ、１２.０ミリモル)を加えた。混合物を２５℃に加温し、５時間攪拌し、
次いで０℃で酢酸エチルおよびＨＣｌ(ｐＨ８)を含む水に分配した。有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレン−酢酸エチル−酢酸
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して非晶質固体を得た。質量ス
ペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４４０.２、４４２.２。

【０３７０】 実施例３０４ ４−[(３−ブロモフェニル)−Ｎ−アセチルアミノ]−６,７−ジヒドロキシ−
３−キノリンカルボニトリル ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリンカル
ボニトリル(１.７８ｇ,５.０ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(６０ｍｇ、０
.５０ミリモル)、５.０ｍｌの無水酢酸および１０ｍｌのピリジンの溶液を還流
温度で１.５時間攪拌し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのメタノール、５ｍｌ
の水および重炭酸ナトリウム(２.１ｇ、２５ミリモル)と２５℃で１６時間攪拌
し、濃縮乾固した。残渣を酢酸(ｐＨ４−５)を含む水で攪拌し、得られた固体を
濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。得られた固体のＴＨＦ中溶液をシリカゲルパ
ッドに通した。濾液を濃縮して黄褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロ
スプレー、ｍ／ｅ)Ｍ−Ｈ３９６.３、３９８.３。

【０３７１】 実施例３０５ ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジ−ｎ−ブトオキシ−３−キノリ
ンカルボニトリル ４−[(３−ブロモフェニル)−Ｎ−アセチルアミノ]−６,７−ジヒドロキシ−
３−キノリン−カルボニトリル(０.４０ｇ、１.０ミリモル)、１−ブロモブタン
(０.４１ｇ、３.０ミリモル)、炭酸カリウム(０.３０ｇ、２.２ミリモル)および
２.０ｍｌのＤＭＦの攪拌混合物を６５ないし７０℃で５時間攪拌し、濃縮乾固
し、酢酸エチルおよび酢酸(ｐＨ約６)水に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥
させ、濃縮した。残渣を還流温度で炭酸カリウム(０.５５ｇ、４.０ミリモル)お
よび１０ｍｌのメタノールで６０分間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣を塩
化メチレンおよび水に分配した。二酸化炭素で飽和させた(ｐＨ約８−９)。有機
層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣の６０：３０：１のヘプタ
ン−酢酸エチル−酢酸中溶液をシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を蒸発
させ、非晶質固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ４６７.９、４６９.９。

【０３７２】 実施例３０６ ４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル 実施例１１５の方法を用いて、１,４−ジヒドロキノリン−７−メトキシ−４
−オキソ−３−カルボニトリルをオキシ塩化リンで処理することにより表題化合
物を黄褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ
２１９.２、２２１.２。

【０３７３】 実施例３０７ ４−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−７−メトキシ−３−キノリ ンカルボニトリル 実施例２７４の方法を用いて、４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカル
ボニトリルを４−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させることにより表題化
合物をコハク色固体として得た。融点２０８−２１０℃。

【０３７４】 実施例３０８ ４−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−３−キノ リンカルボニトリル 実施例３０２の方法を用いて、４−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミ
ノ)−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルをピリジン塩酸塩と２１０℃
で反応させることにより表題化合物を得た。融点９５−３０５℃。

【０３７５】 実施例３０９ ４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−アセチルアミノ]−７ −ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル 実施例３０４の方法を用いて、４−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミ
ノ)−７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリルをジメチルアミノピリジン
の存在下、無水酢酸で全アセチル化し、続いてメタノール水溶液中重炭酸ナトリ
ウムでデ−Ｏ−アセチル化して表題化合物をコハク色固体として得た。融点１８
２−１９１℃。

【０３７６】 実施例３１０ ４−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−７−エトキシ−３−キノリ ンカルボニトリル 実施例３０５の方法を用いて、４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミ
ノ)−Ｎ−アセチルアミノ]−７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリルをヨ
ウ化メチルでＤＭＦ中炭酸カリウムでアルキル化し、続いてメタノール水溶液中
炭酸カリウムでデ−Ｎ−アセチル化するより表題化合物を白色固体として得た。
融点２２１−２２４℃。

【０３７７】 実施例３１１ ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)−
３−キノリンカルボニトリル 実施例３０５の方法を用いて、４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジ
ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリルをＤＭＦ中炭酸カリウムの存在下、２
−ブロモエチルメチルエーテルでアルキル化して表題化合物を淡黄色固体として
得た。融点１３５−１３８℃。

【０３７８】 実施例３１２ ４−(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−メトキシ−７−(
３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル ０.３ｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−(３−モルホリン−４−イル−プロ
ポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル誘導体、０.１２ｇの４−アミノ−ｍ−
クレゾール、０.１ｇのピリジン塩酸塩および４ｍｌの２−エトキシエタノール
の混合物を窒素下で還流温度で１.５時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチ
ルおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物に加え、１５分間攪拌した。続いて
層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させ
て暗色の油状物を得た。油状物を塩化メチレン／メタノール(９５：５ないし９
０：１０)勾配を利用するシリカゲルフラッシュクロトグラフィーに付して０.２
３ｇの表題化合物を黄褐色固体として得た。融点ｌ２０−１２６℃；質量スペク
トル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４４９。

【０３７９】 実施例３１３ ４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−(３−モルホリン−４−
イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル 実施例３１２の方法および０.３ｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−(３モル
ホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル、０.１２ｍｌ
の３−ブロモアニリン、０.１ｇのピリジン塩酸塩および４.０ｍｌの２−エトキ
シエタノールを使用した。これから油状物を得、それを塩化メチレン／メタノー
ル(９６：４ないし９２：８)勾配を利用するシリカゲルフラッシュクロトグラフ
ィーに付して精製し、０.２２ｇの表題化合物を灰白色固体を得た。融点１１５
−１１８℃；質量スペクトル(ＥＳ、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４９９。

【０３８０】 実施例３１４ ６−メトキシ−４−(２−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−７−(３−
モルホリン−４−イルプロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル 実施例３１２の方法を０.３ｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−(３−モルホ
リン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル、０.１４ｍｌの
２−(メチルメルカプト)アニリン、０.１ｇのピリジン塩酸塩および４.０ｍｌの
２−エトキシエタノールを使用して行った。これから油状物を得、シリカゲルフ
ラッシュクロトグラフィー[塩化メチレン／メタノール(９６：４)]に付して精製
し、０.１６ｇの表題化合物を灰白色固体として得た。融点１７９−１８０℃；
質量スペクトル(ＥＳ、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４６５。

【０３８１】 実施例３１５ ４−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−フェニルアミノ)−６−メトキシ−
７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル 実施例３１２の方法を０.２５ｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−(３−モル
ホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル、０.１２ｍｌ
の４−アミノ、２−５ジメチルフェノール、０.１ｇのピリジン塩酸塩および４.
０ｍｌの２−エトキシエタノールを使用して行った。これから油状物を得、塩化
メチレン／メタノール(９６：４ないし９２：８)勾配を利用するシリカゲルフラ
ッシュクロトグラフィーに付して精製し、０.２０ｇの表題化合物を黄褐色泡沫
として得た。融点１２２−１２５℃；質量スペクトル(ＥＳ、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ
４８１。

【０３８２】 実施例３１６ ４−(２−アミノフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリン
カルボニトリル 実施例６１の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリン
カルボニトリルを２−アミノベンジルアミンと反応させて表題化合物を灰色固体
として得た。融点１７３−１７７℃。

【０３８３】 実施例３１７ ４−(３,４−ジフルオロフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キ ノリンカルボニトリル 実施例６１の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリン
カルボニトリルを３,４−ジフルオロベンジルアミンと反応させて表題化合物を
黄褐色固体として得た。融点ｌ６７−１６９℃。

【０３８４】 実施例３１８ ４−メトキシ−ブタ−２−エン酸(４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−キナ
ゾリン−６−イル)−アミド １ｇ(３.１７ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−
３−キノリンカルボニトリルおよび０.６ｇのジイソプロピルエチルアミンのテ
トラヒドロフラン(２１ｍｌ)中溶液に０.４７ｇ(３.５ミリモル)の４−メトキシ
クロトニルクロライドを０℃で攪拌しながら加えた。０℃で１.５時間後、さら
に０.１５ｇの酸塩化物を加えた。混合物を７５ｍｌのテトラヒドロフランで希
釈し、食塩水および飽和重炭酸ナトリウムの混合物で攪拌した。５０ｍｌの酢酸
エチルを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し
、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付して精製した。１−ブタノールか
ら再結晶して１.２５ｇの黄色粉末を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー
、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１５.０および４１５.９。

【０３８５】 実施例３１９ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７
−ジメトキシキノリン−３−カルボニトリル ０.２５ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、
０.１９５ｇの４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン、０.１１６
ｇのピリジン塩酸塩および３ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下で還流
温度で１時間攪拌した。混合物を冷却し、１０ｍｌの水に加えた。この混合物に
炭酸ナトリウムをｐＨ９になるまで加えた。該生成物を採取し、水で洗浄し、乾
燥させて０.３２７ｇの４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェ
ニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として
得た。分解＞２６０℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ
３７３.９。

【０３８６】 実施例３２０ ７−ベンジルオキシ−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニト リル ２６.９ｍｌのｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ)のＴＨＦ(５０ｍｌ)中
攪拌溶液−７８℃にＴＨＦ(２０ｍｌ)中３.５１ｍｌのアセトニトリルを１０分
間加えた。−７８℃で３０分間攪拌後、該混合物をＴＨＦ(２０ｍｌ)中１０ｇの
Ｌ１７７４１−１５０(Ｂ.Ｆｌｏｙｄ)を５分間加えた。−７８℃で１５分間攪
拌後、攪拌混合物を３０分間０℃に加温した。次いで、それを５ｍｌの酢酸で処
理し、２５℃に加温し、３０分間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、重炭酸ナト
リウム水溶液で希釈した。得られた灰白色固体を濾過し、水、酢酸エチルおよび
エーテルで洗浄した。乾燥後、４.５ｇの７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ
−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを灰白色固体として得た。分解
＞２５５℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３０７。

【０３８７】 実施例３２１ ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニト リル １ｇの７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−
カルボニトリルの塩化メチレン(１０ｍｌ)中攪拌溶液に５ｍｌの塩化オキサリル
(塩化メチレン中２Ｍ)および２滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。混
合物を２０分間攪拌し、それに徐々に重炭酸ナトリウム水溶液を泡立ちが止むま
で加えた。続いて層を分離し、有機層を蒸発させて減量させて、次いでマグネゾ
ールのプラグを通過させた。５０ｍｌの塩化メチレンで溶出して、続いて蒸発さ
せて０.６ｇの７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３
−カルボニトリルを淡黄色固体を得た。融点２８２−２８４℃；質量スペクトル
(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋Ｈ ３２５。

【０３８８】 実施例３２２ ７−ベンジルオキシ−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６ −メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル ０.２００ｇの７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−
３−カルボニトリル、０.１０８ｇの４−クロロ−２−フルオロアニリン、０.０
７１ｇのピリジン塩酸塩および３ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、
還流温度で１時間攪拌した。混合物を冷却し、１０ｍｌの水に加えた。この混合
物にｐＨ９になるまで炭酸ナトリウムを加えた。該生成物を採取し水で洗浄し、
乾燥させて０.１５０ｇの７−ベンジルオキシ−４−(４−クロロ−２−フルオロ
−フェニルアミノ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル塩酸塩を固
体として得た。融点２４１−２４３℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、
ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４３３.９。

【０３８９】 実施例３２３ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−７−メ トキシ−６−(３−モルホリン−４−イル)−プロポキシル−キノリン−３−カル ボニトリル ０.３５ｇの４−クロロ−７−メトキシ−６−(３−モルホリン−４−イル−プ
ロポキシ)−３−キノリンカルボニトリル、０.１８８ｇの４−クロロ−２−フル
オロ−５−ヒドロキシアニリン、０.１１２ｇのピリジン塩酸塩および４ｍｌの
エトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で１時間攪拌した。混合物を冷
却し、１０ｍｌの水に加えた。この混合物にｐＨ９になるまで炭酸ナトリウムを
加えた。該生成物を採取し水で洗浄し、乾燥させて０.２１０ｇの４−(４−クロ
ロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−６−(３
−モルホリン−４−イル)−プロポキシル−キノリン−３−カルボニトリルを固
体として得た。融点１２５−１２８℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、
ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４８７.０。

【０３９０】 実施例３２４ ４−(３−アセチルフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
ボニトリル 実施例２７４の方法を用いて、４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリ
ンカルボニトリルを３−アミノアセトフェノンと反応させて表題化合物を黄褐色
固体として得た。融点２０４−２０６℃。

【０３９１】 実施例３２５ ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジ−メトキシメチル−３−キノリ
ンカルボニトリル 実施例３０５の方法を用いて、４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジ
ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリルをジメチルホルムアミド中炭酸カリウ
ムおよびクロロメチルエーテルで処理して表題化合物を黄色固体として得た。融
点＝１１３−１１６℃。

【０３９２】 実施例３２６ Ｎ−[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル] −３−クロロ−(Ｅ)−アクリルアミド および 実施例３２７ Ｎ−[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル] −３−クロロ−(Ｚ)−アクリルアミド ０.５ｇ(１.４７ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]
−３−キノリンカルボニトリルおよび０.２４ｇ(１.８ミリモル)のジイソプロピ
ルエチルアミンのテトラヒドロフラン(３ｍｌ)中溶液０℃に攪拌しながらテトラ
ヒドロフラン(２ｍｌ)中０.２１ｇ(１.７ミリモル)の３−クロロ−アクリロイル
クロライド(シス／トランス混合物)を加えた。０℃で４０分後、該混合物を重炭
酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、次いでエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィ
ーに付して、０.１６ｇのＮ−[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノ−
キノリン−６−イル]−３−クロロ−(Ｅ)−アクリルアミドを得た。質量スペク
トル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４２４.９、４２７.０および０.１
２ｇのＮ−[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)３−シアノ−キノリン−６−イ
ル]−３−クロロ−(Ｚ)アクリルアミドアクリルアミド：質量スペクトル(エレク
トロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４２５.０、４２７.０。

【０３９３】 実施例３２８ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −モルホリノ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.１６１ｇ、１.１８ミリモル)を４−モルホリ
ノ−２−ブチン酸(０.２５ｇ、１.４８ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(
０.１５ｇ、１.４８ミリモル)のテトラヒドロフラン(８ｍＬ)中氷冷溶液に窒素
下で滴下した。３０分間攪拌後、０２５ｇ(０.７４ミリモル)の６−アミノ−４
−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリン−カルボニトリルのピリジン(
６ｍｌ)中溶液を滴下し、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を氷水で急
冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を採取し、酢酸エチル中１５％メタノールでで溶出する薄層クロマトグ
ラフィーで精製して、該生成物を採取し、減圧乾燥させて０.０９６ｇ(２７％)
の黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)４９０.１、
４９２.１(Ｍ＋Ｈ^＋)；融点１４５−１４８℃。

【０３９４】 実施例３２９ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −ジメチルアミノ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.３４２ｇ、２.５ミリモル)を４−ジメチルア
ミノ−２−ブチン酸(０.９ｇ、３.８ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(０.
３８４ｇ、３.８ミリモルのテトラヒドロフラン(５０ｍｌ)中氷冷溶液に窒素下
で滴下した。３０分間攪拌後、０.６４４ｇ(１.９ミリモル)の６−アミノ−４−
[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのピリジン(１０
ｍＬ)中溶液を滴下し、該混合物を２.５時間０℃で攪拌した。反応物を氷水で急
冷し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を採取し、酢酸エチル中１５％メタノールで溶出する薄層クロマトグラ
フィーで精製して、該生成物を採取し減圧乾燥させて０.１４４ｇ(２１％)の黄
色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：４４７.９、４
５０.２(Ｍ＋ＨＦ)；融点１８０℃(分解)。

【０３９５】 実施例３３０ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノ−６−キノリン]−４−
メトキシ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.４３２ｇ、３.２ミリモル)を４−メトキシ−
２−ブチン酸(０.７２ｇ,６.３２ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(０.９
５９ｇ、９.７８ミリモル)のテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中氷冷溶液に窒素下
で滴下した。３０分間攪拌後、０.５ｇ(１.５８ミリモル)の６−アミノ−４−[(
３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのピリジン(８ｍｌ)
中溶液を滴下し、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を氷水で急冷し、飽
和重炭酸ナトリウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を採取し、クロロホルム中５％メタノールで溶出する薄層クロマトグラフィーで
精製した。該生成物を採取し減圧乾燥させて０.２７ｇ(４１％)の黄色固体を得
た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：４３５.１、４３７.０(Ｍ
＋Ｈ^＋)；融点１９７℃(分解)。

【０３９６】 実施例３３１ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ブチンアミド イソブチルクロロホルメート(０.２１４ｇ、１.５７ミリモル)を４−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−２−ブチン酸(３３６ｇ、１.５７ミリモル)およびＮ−メ
チルモルホリン(０.１９ｇ、１.８８ミリモル)のテトラヒドロフラン(１５ｍｌ)
中氷冷溶液に窒素下で滴下した。３０分間攪拌後、反応混合物を０.４ｇ(１.１
８ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリン
カルボニトリルのテトラヒドロフラン(３ｍｌ)およびピリジン(１.５ｍｌ)中溶
液に攪拌し、０℃で１時間攪拌した。反応物を氷水で急冷し、飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を採取し、ヘキ
サン中６０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製した
。該生成物を採取し減圧乾燥させて０.２２ｇ(３５％)の黄色固体として得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：５３５.１１８９(Ｍ^＋・)。

【０３９７】 実施例３３２ Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４ −ヒドロキシ−２−ブチンアミド Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４
−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ブチン−アミド(６０ｍｇ、０.１２２ミリ
モル)を酢酸：テトラヒドロフラン：水(３：１：１)の溶液に溶解し、室温で一
晩攪拌した。該溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水
で洗浄した。酢酸エチルを濃縮し、４２.２ｍｇ(９０％)の黄色固体を得た。質
量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：４２１.０３１１(Ｍ^＋・)。

【０３９８】 実施例３３３ ４−(３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニルアミノ)−６,７−ジメトキ
シキノリン−３−カルボニトリル ０.２４８ｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−
カルボニトリル、０.１５１ｇ(１.１ミリモル)の３−アミノ−２−メチルベンジ
ルアルコール、０.１１６ｇ(１ミリモル)ピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２−
エトキシエタノールの混合物を１３８−１４０℃の油浴中で６時間加熱した。反
応の進行をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣが攪拌物質の存在を示さない場合、反
応物を冷却し、減圧濃縮して濃い油状物にした。この油状物に５０ｍｌの水、続
いて５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ_３を加えて、ｐＨ約８にした。得られた沈殿物を
採取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、６５℃で減圧乾燥させて０.３２
ｇ(９１.５％)の所望の生成物を淡褐色結晶として得た。融点１２３−１２５℃
；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：３４９.９(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０３９９】 実施例３３４ ４−(２−アミノ−４,５−ジメトキシフェニルアミノ)−６,７−ジメとキシキ ノリン−３−カルボニトリル ０.２４８ｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−
カルボニトリル、０.４１０ｇ(３.０ミリモル)の４,５−ジメチル−１、２−ジ
フェニレンジアミン、０.１１６ｇ(１ミリモル)ピリジン塩酸塩および１２ｍｌ
の２−エトキシエタノールの混合物を１３８−１４０℃の油浴中で１時間加熱し
た。反応の進行をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣが攪拌物質の存在を示さない場
合、反応物を冷却し、減圧濃縮して濃い油状物にした。この油状物に５０ｍｌの
水、続いて５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ_３を加えて、ｐＨ約８にした。得られた沈
殿物を採取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、６５℃で減圧乾燥させて０
.５８７ｇの所望の生成物(不純物)を得た。不純生成物を５０ｍｌのクロロホル
ムおよび５０ｍｌの酢酸エチルで０.５時間温浸し、採取し、クロロホルムで洗
浄し、乾燥させて０.３０７ｇ(８８％)の所望の純生成物を黄色結晶として得た
。融点２６０−２６２℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：３４
８.１５８２(ＨＲ)。

【０４００】 実施例３３５ ４−(４−エチルフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボ
ニトリル ０.２４８ｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−
カルボニトリル、０.１４ｍｌ(１.１ミリモル)の４−エチルアニリン、０.１１
６ｇ(１ミリモル)ピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２−エトキシエタノールの混
合物を１３８−１４０℃の油浴中で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニ
ターした。ＴＬＣが攪拌物質の存在を示さない場合、反応物を冷却し、減圧濃縮
して濃い油状物にした。この油状物に５０ｍｌの水、続いて５ｍｌの１Ｍ Ｎａ
ＨＣＯ_３を加えて、ｐＨ約８にした。得られた沈殿物を採取し、水およびジエチ
ルエーテルで洗浄し、６５℃で減圧乾燥させて０.３２５ｇ(９７.５％)の所望の
生成物を淡クリーム色結晶として得た。融点２４８−２５０℃；質量スペクトル
(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：３３３.１４６２。

【０４０１】 実施例３３６ ４−(４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシキノリン
−３−カルボニトリル ０.２４８ｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−
カルボニトリル、０.１５６ｇ(１.１ミリモル)の４−クロロ−２−メチルアニリ
ン、０.１１６ｇ(１ミリモル)ピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２−エトキシエ
タノールを１３８−１４０℃の油浴中で２４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ
でモニターした。２４時間後、０.１５６ｇの４−クロロ−２−メチルアニリン
を加え、加熱を２４時間続けた。ＴＬＣが出発物質の消失を示したら、反応物を
冷却し、減圧濃縮して濃い油状物にした。この油状物に５０ｍｌの水、続いて５
ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ_３を加えて、ｐＨ約８にした。ゴム状固体をクロロホル
ムに溶解し、水和ケイ酸マグネシウムパッドを通過させた。減圧濃縮し、残渣を
ヘキサンで５回粉砕した。得られた沈殿物を冷却し、水で洗浄して、６５℃で減
圧乾燥し、０.２５０ｇ(７１％)の所望の生成物を褐色結晶として得た。融点２
２７−２２９℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：３５３.８(Ｍ
＋Ｈ)^＋。

【０４０２】 実施例３３７ ６,７−ジメトキシ−４−(３−フェノキシフェニルアミノ)キノリン−３−カ
ルボニトリル ０.２４８ｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−
カルボニトリル、０.２０４ｇ(１.１ミリモル)の３−フェノキシアニリン、０.
１１６ｇ(１ミリモル)ピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２−エトキシエタノール
の混合物を１３８−１４０℃の油浴中で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで
モニターした。ＴＬＣが攪拌物質の存在を示さない場合、反応物を冷却し、減圧
濃縮して濃い油状物にした。この油状物に５０ｍｌの水、続いて５ｍｌの１Ｍ
ＮａＨＣＯ_３を加えて、ｐＨ約８にした。得られた沈殿物を採取し、水およびジ
エチルエーテルで洗浄し、６５℃で減圧乾燥させて０.３０９ｇ(７８％)の所望
の生成物をクリーム色結晶として得た。融点２５３−２５４℃；質量スペクトル
(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：３９７.０(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０４０３】 実施例３３８ ４−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−６,７−ジメト
キシキノリン−３−カルボニトリル ０.２４８ｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−
カルボニトリル、０.２１５ｇの４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン
、０.１１６ｇ(１ミリモル)ピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２−エトキシエタ
ノールの混合物を１３８−１４０℃の油浴中で１.５時間加熱した。ＴＬＣが攪
拌物質の存在を示さない場合、反応物を冷却し、減圧濃縮して濃い油状物にした
。この油状物に５０ｍｌの水、続いて５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ_３を加えて、ｐ
Ｈ約８にした。得られた沈殿物を採取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、
６５℃で減圧乾燥させて０.２６６ｇ(６５.５％)の所望の生成物を結晶として得
た。融点２６５−２６７℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：４
０８.２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０４０４】 実施例３３９ ４−(３−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリン−３
−カルボニトリル 実施例１０５に記載の方法を用いて、０.７ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキ
シ−３−キノリンカルボニトリルおよび０.３８ｇの３−アミノフェノールを０.
８３ｇの表題化合物に変換した。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)
：３２１.９、３２２.８(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０４０５】 実施例３４０ ４−(４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−カ
ルボニトリル 実施例１０５に記載の方法を用いて、０.７ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキ
シ−３−キノリンカルボニトリルおよび０.３１７ｇの４−メチルフェノールを
０.７９ｇの表題化合物に変換した。融点＝１２８−１３０℃。

【０４０６】 実施例３４１ ４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−
３−カルボニトリル 実施例１０５に記載の方法を用いて、０.５ｇの４−クロロ−８−メトキシ−
６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルおよび０.２８ｇの３−ヒドロキシ−
４−メチルフェノールを０.３ｇの表題化合物に変換した。質量スペクトル(エレ
クトロスプレー、ｍ／ｅ)：３５０.９、３５１.９(Ｍ＋Ｈ)^＋

【０４０７】 実施例３４２ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−６−ニト ロ−キノリン−３−カルボニトリル 実施例１０５に記載の方法を用いて、０.５ｇの４−クロロ−８−メトキシ−
６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルおよび０.２５ｍｌの４−クロロ−２
−フルオロフェノールを０.０８ｇの表題化合物に変換した。質量スペクトル(エ
レクトロスプレー、ｍ／ｅ)：３７２.８、３７４.８(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０４０８】 実施例３４３ ４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−６− ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル 実施例１０５に記載の方法を用いて、０.５ｇの４−クロロ−８−メトキシ−
６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルおよび０.３１ｇの３−ヒドロキシ−
４−メトキシフェノールを０.２１ｇの表題化合物に変換した。質量スペクトル(
エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：３６６.９、３６７.９(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０４０９】 実施例３４４ ６−アミノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−８−メト キシ−キノリン−３−カルボニトリル 実施例１９６に記載の方法を用いて、０.２ｇの４−(３−ヒドロキシ−４−メ
チル−フェニル−アミノ)−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボ
ニトリルおよび０.１ｇの鉄を０.１４ｇの表題化合物に変換した。融点＝２２７
℃(分解)。

【０４１０】 実施例３４５ ６−アミノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−８−メ トキシ−キノリン−３−カルボニトリル 実施例１９６に記載の方法を用いて、０.１ｇの４−(３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボ
ニトリルおよび０.０９ｇの鉄を表題化合物に変換した。融点＝２１５℃(分解)
。

【０４１１】 実施例３４６ Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−７メ
トキシ−６−キノリニル}−４−ブロモ−２−ブテンアミド 実施例１７２に記載の方法を用い、ジメチルアミンと反応させずに、６−アミ
ノ−４−(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−キノリ
ン−３−カルボニトリルの一部を表題化合物に変換した。質量スペクトル(エレ
クトロスプレー、ｍ／ｅ)：５３２.８、５３４.８、５３６.８(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【０４１２】 実施例３４７ Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−７−メトキシ−６−
キノリニル}−４−クロロ−２−ブテンアミド 実施例１９８において、副産物を分離して表題化合物であることを示した。質
量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：４７１.２５、４７３.３(Ｍ＋Ｈ) ^＋ 。

【０４１３】 実施例３４８ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−ヨードフェニル)アミノ]−６−キノリニル}−２ −ブチンアミド ２７５ｍｇ(３.２７ミリモル)２−ブチン酸を２０ｍｌのＴＨＦ中に窒素下で
溶解し、０℃に冷却した。４２０μｌ(３.２３ミリモル)イソブチルクロロホル
メートおよび３５５μｌ(３.２４ミリモル)Ｎ−メチルモルホリンを加え、１０
分間攪拌した。５００ｍｇ(１.３０ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ヨード
フェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルを滴下し、１５分後、氷浴を除
去し、２５℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、水で洗浄し、固体を採取した。酢
酸エチル中で煮沸し、採取し、減圧乾燥させ、２２８ｍｇのオレンジ色−褐色固
体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４５３.１
。

【０４１４】 実施例３４９ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−６−キノリニル}−２ −プロペンアミド ５００ｍｇ(１.８２ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−メチルフェニル)アミ
ノ]−３−キノリンカルボニトリルをＤＭＦ(１.０ｍｌ)およびＴＨＦ(６ｍｌ)に
溶解し、窒素下で０℃に冷却した。２８０μｌ(２.００ミリモル)のトリエチル
アミンおよび１６６μｌ(２.００ミリモル)のアクリロイルクロライドを加えた
。１５分間で氷浴を取り除き、１時間で溶媒を除去し、残渣を希重炭酸ナトリウ
ムでスラリーにした。触媒を採取し、水で洗浄した。固体を酢酸エチル中で煮沸
し、採取して、減圧乾燥させて２３８ｍｇの黄色−オレンジ色固体を得た。質量
スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３２９.１。

【０４１５】 実施例３５０ Ｎ−{４−[(４−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル}−２ −ブチンアミド ３１０ｍｇ(３.６８ミリモル)２−ブチン酸を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒
素下で０℃に冷却した。４８０μｌ(３.６８ミリモル)のイソブチルクロロホル
メートおよび４１０μｌ(３.７２ミリモル)のＮ−メチルモルホリンを加えた。
２０分間攪拌し、５００ｍｇ(１.４７ミリモル)の６−アミノ−４−[(４−ブロ
モフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルＤＭＦ(１ｍｌ)およびＴＨＦ
(１０ｍｌ)中溶液を滴下した。１５分後、氷浴を取り除き、２５℃で一晩攪拌し
た。溶媒を除去し、水でスラリーにし、固体を採取した。固体を酢酸エチル中で
煮沸し、採取し、減圧乾燥させ、３４１ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル
(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４０５.１、４０７.１。

【０４１６】 実施例３５１ Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−チオフェノキシフェニル)アミノ]−３−シアノ
−６−キノリニル}−２−プロペンアミド １.００ｇ(２.４８ミリモル)６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−チオフェノ
キシフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルを２.０ｍｌのＤＭＦおよ
び１２ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。３８０μｌ(２.７３
ミリモル)のトリエチルアミンおよび２２７μｌ(２.７３ミリモル)のアクリロイ
ルクロライドを加えた。１５分間で氷浴を取り除き、１.５時間で溶媒を除去し
、残渣を希重炭酸ナトリウムでスラリーにした。固体を採取して、水で洗浄した
。酢酸エチルから再結晶し、減圧乾燥させて２９３ｍｇの黄色−オレンジ色固体
を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４５７.３。
４５９.３。

【０４１７】 実施例３５２ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−６−キノリニ ル}−２−ブチンアミド ４２５ｍｇ(５.０６ミリモル)２−ブチン酸を４０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、
窒素下で０℃に冷却した。５５６μｌ(５.０６ミリモル)のＮ−メチルモルホリ
ンおよび６５８μｌ(５.０６ミリモル)のイソブチルクロロホルメートを加えて
１０分間攪拌した。１.００ｇ(３.３７ミリモル)の６−アミノ−４−[(３,４−
ジフルオロフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルの温ＤＭＦ(２.０ｍ
ｌ)およびＴＨＦ(２０ｍｌ)中溶液を滴下した。１５分間で氷浴を取り除き、２
５℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、水でスラリーにし、固体を採取した。酢酸
エチル中で煮沸し、固体を採取して、減圧乾燥させ、７３５ｍｇの黄色固体を得
た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３６３.３

【０４１８】 実施例３５３ Ｎ−{４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル}−２ −ブチンアミド ４２８ｍｇ(５.０９ミリモル)２−ブチン酸を４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒
素下０℃で冷却した。５６０μｌ(５.０９ミリモル)のＮ−メチルモルホリンお
よび６６２μｌ(５.０９ミリモル)イソブチルクロロホルメートを加えて１０分
間攪拌した。１.００ｇ(３.３９ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−クロロフェ
ニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのＤＭＦ(２ｍｌ)およびＴＨＦ(２
０ｍｌ)中溶液を滴下した。５分間で氷浴を取り除き、２５℃で一晩攪拌した。
溶媒を除去し、水でスラリーにし、固体を採取した。酢酸エチル中で煮沸し、採
取し、減圧乾燥させて９７５ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクト
ロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３６１.１、３６３.２。

【０４１９】 実施例３５４ Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−６−キノリニ
ル}−２−ブチンアミド ６９５ｍｇ(８.２７ミリモル)の２−ブチン酸を４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、
窒素下で０℃に冷却した。１.０８ｍｌ(８.３０ミリモル)のイソブチルクロロホ
ルメートおよび９１０μｌ(８.２７ミリモル)のＮ−メチルモルホリンを加えて
１０分間攪拌した。１.００ｇ(３.３１ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−イソ
プロピルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルのＤＭＦ(２０ｍｌ)お
よびＴＨＦ(１５ｍｌ)中溶液を滴下した。１５分間で氷浴を取り除き、２５℃で
一晩攪拌した。溶媒を除去し、水でスラリーにし、固体を採取した。酢酸エチル
から再結晶し、減圧乾燥させて３２９ｍｇの黄色−緑色固体を得た。質量スペク
トル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３６９.２。

【０４２０】 実施例３５５ Ｎ−{３−シアノ−４−(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−６−キノリニル }−２−プロペンアミド １.００ｇ(３.３１ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−イソプロピルフェニル
)アミノ]−３−キノリン−カルボニトリルを２.０ｍｌの温ＤＭＦに溶解し、１
２ｍｌのＴＨＦを加え、窒素下で０℃に冷却した。５０７μｌ(３.６４ミリモル
)のトリエチルアミンおよび３０３μｌ(３.６４ミリモル)のアクリロイルクロラ
イドを加えた。１５分間で氷浴を取り除き、１時間で溶媒を除去した。残査を希
重炭酸ナトリウムと共に攪拌し、固体を採取して、水で洗浄した。酢酸エチルか
ら再結晶し、減圧乾燥させて３６６ｍｇのオレンジ色固体を得た。質量スペクト
ル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３５７.１。

【０４２１】 実施例３５６ ６−アミノ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボ ニトリル ０.５ｇ炭素上の１０％パラジウムを窒素下でフラスコに加え、２５０ｍｌの
エタノールでカバーした。これに４.８１８ｇ(１４.５ミリモル)の４−[(３−イ
ソプロピルフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルおよび
１.１４ｍｌ(３６.２ミリモル)の無水ヒドラジンを加え、加熱還流した。１.５
時間でセライトに通して温混合物を濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥させ、４.
３０ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋
Ｈ＝３０３.１。

【０４２２】 実施例３５７ ４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボ ニトリル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２００ｍｌのエタノールおよび３.４８ｇ(２５.８ミリモル)の３−イ
ソプロピルアニリンの混合物を窒素下で加熱還流した。４時間で放冷し、飽和重
炭酸ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールと共沸混合した。ヘ
キサンでスラリーにし、固体を採取した。酢酸エチルに溶解し、ダルコと攪拌し
、セライトに通して濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥させて５.２８９ｇの黄色
固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３３３.
１。

【０４２３】 実施例３５８ ４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６−(３−ピロリジン−１−イル−プロ
ピルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル ０.６４ｇ(３.６９ミリモル)の３−(ピロリジン−１−イル)プロピオンアルデ
ヒドジメチルアセタールを１０ｍｌの水に溶解し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し
た。９０分間４０℃で加熱し、放冷し、重炭酸ナトリウムで中性化した。５００
ｍｇ(１.４７ミリモル)の６−アミノ−４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−キ
ノリン−３−カルボニトリルを１００ｍｌのエタノール中に溶解し、ｐＨ３ない
し４になるまで酢酸を加えた。脱保護されたアルデヒドをアミン溶液に加え、０
.５時間２５℃で攪拌した。９４ｍｇ(１.４７ミリモル)のシアノホウ水素化ナト
リウムを徐々に加え、一晩攪拌した。溶媒を除去し、クロロホルムと水の間に分
配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し
、シリカゲルパッドに通して、始めに１０％メタノール／クロロホルム、次いで
２０％メタノール／クロロホルム／１％アンモニウム水で濾過した。溶媒を除去
し、減圧乾燥させて１４３ｍｇの黄色−褐色固体を得た。質量スペクトル(エレ
クトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝４５０、４５２.１。

【０４２４】 実施例３５９ ４−(３−アジド−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−カ
ルボニトリル ６４３ｍｇ(２.００ミリモル)の４−(３−アミノ−フェニルアミノ)−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを水中２５ｍｌの８０％酢酸に溶解
し、０℃に冷却し、１５２ｍｇ(２.２１ミリモル)の水(２.２ｍｌ)中の亜硝酸ナ
トリウムを加えた。１０分後、水(２.２ｍｌ)中の１４４ｍｇ(２.２１ミリモル)
のアジ化ナトリウムを加えた。１.５時間で溶媒を除去し、残査を温酢酸エチル
に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。溶媒を除去し、６０％酢酸エチル／塩化メチレンに再度溶解し、
シリカゲルパッドに通して濾過した。溶媒を除去し、減圧乾燥させて５２６ｍｇ
の褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３
４７.１。

【０４２５】 実施例３６０ ６−アミノ−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アミノ]−７−メトキ シ−３−キノリンカルボニトリル ５００ｍｇ(１.３４ミリモル)の４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)ア
ミノ]−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、２０ｍｌの
エタノールおよび１.５２ｍｌ(６,７１ミリモル)塩化スズ二水和物の混合物を窒
素下で加熱還流した。３時間で放冷し、氷水を加えて重炭酸ナトリウムで塩基性
にした。数時間攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を除去し、減圧乾燥させて３５０ｍｇの緑色固体を得た。質量スペ
クトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３４２.９、３４４.８。

【０４２６】 実施例３６１ ４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−ニト ロ−３−キノリンカルボニトリル ５.０１７ｇ(１９.０ミリモル)の４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−３
−キノリンカルボニトリル、２５０ｍｌのエタノールおよび２.５５ｍｌ(２２.
８ミリモル)の４−クロロ−２−フルオロアニリンの混合物を窒素下で加熱還流
した。３.５時間で放冷し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去
し、エタノールと共沸混合した。残渣をヘキサンでスラリーにし、固体を採取し
て、水で洗浄した。酢酸エチルに溶解し、ダルコと攪拌し、濾過し、溶媒を除去
し、減圧乾燥させ、６.５４ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロス
プレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３７２.８、３７４.８。

【０４２７】 実施例３６２ ４−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２５０ｍｌのエタノールおよび４.１７ｇ(２５.６ミリモル)の３,４
−ジクロロアニリンの混合物を窒素下で加熱還流した。３.５時間で放冷し、飽
和重炭酸ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールと共沸混合した
。残渣をヘキサンでスラリーにし、固体を採取して、水で洗浄した。酢酸エチル
に溶解し、ダルコと攪拌し、濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥させて２.１０６
ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝
３５９.１、３６１.０。

【０４２８】 実施例３６３ ６−アミノ−４−[(３−メチルスルファニルフェニル)アミノ]−３−キノリン カルボニトリル ４.５５ｇ(１３.５ミリモル)の４−[(３−メチルスルファニルフェニル)アミ
ノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、２５０ｍｌのエタノール、０.
４６ｇの炭素上の１０％パラジウムおよび１.０６ｍｌ(３３.８ミリモル)の無水
ヒドラジンの混合物を加熱還流した。４時間で０.５当量のヒドラジンを加え、
５時間で混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を除去し、減圧乾燥させて４
.０６８ｇの褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：
Ｍ＋Ｈ＝３０７.１。

【０４２９】 実施例３６４ ４−[(３−メチルスルファニルフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリン カルボニトリル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２００ｍｌのエタノールおよび３.１８ｍｌ(２５.８ミリモル)の３−
メチルスルファニルアニリンの混合物を窒素存在下で加熱還流した。２時間で放
冷し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、空気乾燥させた。
残査をヘキサンで洗浄し、固体を採取して、水で洗浄した。酢酸エチルに溶解し
、ダルコと攪拌し、溶媒を除去し、減圧乾燥させて４.８４８ｇの黄色固体を得
た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３３７.１。

【０４３０】 実施例３６５ ４−[(３−ジメチルアミノ−フェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカ ルボニトリル ５.００ｇ(２１.５ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
ニトリル、２００ｍｌのエタノールおよび３.４ｍｌ(２５.３ミリモル)の３−ト
リフルオロメトキシアニリンの混合物を加熱還流した。５時間で放冷し、飽和重
炭酸ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、残渣をヘキサンでスラリーにし
、採取し、水で洗浄した。酢酸エチルに溶解し、ダルコと攪拌し、濾過し、溶媒
を除去し、減圧乾燥させ、４.５３７ｇの黄色−オレンジ色固体を得た。質量ス
ペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ＝３７４.８。

【０４３１】 実施例３６６ ４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリン
−３−カルボニトリル ２−メトキシエタノール(１０ｍｌ)中１.２５ｇ(５ミリモル)部分の４−クロ
ロ−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルおよび１.０５ｇ(５ミ
リモル)部分のＮ,Ｎ−ジメチル−１,３−フェニレンジアミンを２時間１５４℃
の油浴中で還流した。冷却して固体を得、それを水から再結晶し、０.４ｇ(１９
％)の４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリ
ン−３−カルボニトリルを得た。これは２４６−２４９℃で融解した。質量スペ
クトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：(Ｍ＋Ｈ)＝３４９.２、(Ｍ＋２Ｈ)^＋２
＝１７４.９。

【０４３２】 実施例３６７ ６,７−ジメトキシ−４−(４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−キ
ノリン−３−カルボニトリル ２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリン
−カルボニトリル、１６４.６ｍｇ(１.２ミリモル)の４−メトキシ−２−メチル
−アニリンおよび１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の２−エトキシ
エタノール(１０ｍｌ)中反応混合物を窒素下で３時間還流した。溶媒を除去した
後、残渣を水で希釈し、希炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７ないし８の中性にした
。沈殿物を濾過し水およびエーテルで洗浄した。減圧乾燥させた後、これから２
５０.２ｍｇ(７１.７％)の生成物を灰赤色固体として得た。融点＞１３１℃(分
解)、質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３４９.９。

【０４３３】 実施例３６８ ３−(３−シアノ−６,７−ジメトキシ−キノリン−４−イルアミノ)−２−メ
チル−安息香酸 実施例３６７に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１２ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の
存在下で１９６.５ｍｇ(１.３ミリモル)の３−アミノ−２−メチル安息香酸と反
応させ、８９.６ｍｇ(２４.７％)の生成物を灰色固体として得た。融点２４２−
２４５℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３６４.０。

【０４３４】 実施例３６９ ４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ
−キノリン−３−カルボニトリル 実施例３６７に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１０ｍｌ)中２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３
−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の存
在下、１６７.０ｍｇ(１.２ミリモル)の５−アミノ−２−メトキシフェノールと
反応させて、３１３.３ｍｇ(８９.３％)の生成物を灰色固体として得た。融点２
５４−２５６℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５
１.２。

【０４３５】 実施例３７０ ４−(３−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノ
リン−３−カルボニトリル 実施例３６７に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１０ｍｌ)中２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３
−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の存
在下、１７０.０ｍｇ(１.２ミリモル)の２−クロロ−４−アミノ−トルエンと反
応させて、３５０.９ｍｇ(９９.４％)の生成物を黄色固体として得た。融点＞２
５０℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５３.９、３
５５.８。

【０４３６】 実施例３７１ ６,７−ジメトキシ−４−(４−フェノキシ−フェニルアミノ)−キノリン−３
−カルボニトリル 実施例３６７に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１２ｍｌ)中２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３
−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の存
在下、２２２.３ｍｇ(１.２ミリモル)の４−フェノキシアニリンと反応させて、
２８３.０ｍｇ(７１.３％)の生成物を淡黄色固体として得た。融点２３９−２４
１℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３９７.９。

【０４３７】 実施例３７２ ４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キ
ノリン−３−カルボニトリル 実施例３６７に記載の方法と類似の方法を用いて、２−エトキシエタノール(
１２ｍｌ)中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリルを１１５.６ｍｇ(１ミリモル)のピリジン塩酸塩の
存在下１８９.１ｍｇ(１.２ミリモル)の５−クロロ−ｏ−アニシジンと反応させ
て、２４０.５ｍｇ(６５.０％)の生成物をクリーム色固体として得た。融点２０
０−２０２℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３６９.
９、３７１.８。

【０４３８】 実施例３７３ ４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６,７−ジヒドロオキシ
−キノリン−３−カルボニトリル ０.３５８ｇの４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６,７−ジ
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルおよび３ｇのピリジン塩酸塩の混合物
を窒素下で２１０ないし２２０℃で２０分間攪拌した。混合物を冷却し、５０ｍ
ｌの３％アンモニウム水溶液に加えた。該生成物を採取し、水で洗浄し、乾燥さ
せて０.３０２ｇの４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６,７−
ジヒドロキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２７０−
２７２℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３２９.０３６３。

【０４３９】 実施例３７４ ４−(３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル ０.２４９ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１２３ｇの３−アミノ−ｏ−クレゾール、２０ｍｇのピリジン塩酸塩およ
び１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌し
た。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に加えた。この混合物に炭酸ナトリウムおよ
び濃塩酸を加えて、ｐＨ７に調節した。該生成物を採取し、水で洗浄し、乾燥さ
せて０.１７４ｇの４−(３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６,７
−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２５５−
２５７℃；質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３５.９。

【０４４０】 実施例３７５ ４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キ
ノリン−３−カルボニトリル ０.２４９ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.１５８ｇの３−クロロ−ｐ−アミシジン、２０ｍｇのピリジン塩酸塩およ
び１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間攪拌し
た。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に加えた。この混合物に炭酸ナトリウムおよ
び濃塩酸を加えて、ｐＨ７に調節した。該生成物を採取し、水で洗浄し、乾燥さ
せて０.３２４ｇの４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点２７８−２
８０℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３６９.０８６０。

【０４４１】 実施例３７６ ６,７−ジメトキシ−４−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−キノ
リン−３−カルボニトリル ０.２４９ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
、０.３２２ｇの４−(トリフルオロメチル)アニリン、２０ｍｇのピリジン塩酸
塩および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度で３０分間
攪拌した。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に加えた。この混合物に炭酸ナトリウ
ムおよび濃塩酸を加えて、ｐＨ７に調節した。該生成物を採取し、水で洗浄し、
乾燥させて０.２６８ｇの６,７−ジメトキシ−４−(４−トリフルオロメチル−
フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た。融点１１
６−１１８℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ／ｅ)：Ｍ ３７３.１０３１。

【０４４２】 実施例３７７ ４−(３,４−ジブロモフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニ
トリル ６.２０ｇ(２６.６ミリモル)の４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボ
ニトリルおよび８.００ｇ(３１.９ミリモル)の３,４−ジブロモアニリンのＥｔ
ＯＨ(１６０ｍｌ)中混合物を窒素下で５時間還流した。飽和ＮａＨＣＯ_３を加え
、揮発性物質を除去した。残渣をヘキサンでスラリーにし、採取し、ヘキサンお
よび水で洗浄し、乾燥させた。不溶物質を煮沸ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、次
いで該溶液をシリカゲルに通して濾過した。溶媒を除去して、３.８０ｇの４−(
３,４−ジブロモフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを
緑色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ
４４８.９。

【０４４３】 実施例３７８ ６−アミノ−４−(３−トリフルオロメチルフェニルアミノ)キノリン−３−カ ルボニトリル ６.０ｇ(１６.８ミリモル)の６−ニトロ−４−(３−トリフルオロメチルフェ
ニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルおよび１８.９ｇ(８３.８ミリモル)
のＳｎＣ１_２.２Ｈ_２ＯのＥｔＯＨ(２４０ｍｌ)中混合物を窒素下で１時間還流
した。氷水に続いてＮａＨＣＯ_３を加えてｐＨを８にした。混合物を２時間攪拌
し、次いでＣＨＣｌ_３で抽出した。ダルコを加え、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４に通
して濾過し、蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ_３中１０％ＭｅＯＨでシリカゲルに通
して濾過し、溶媒を蒸発させ、減圧乾燥させて(４０℃)、４.８７ｇの６−アミ
ノ−４−(３−トリフルオロメチルフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリ
ルを褐色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋
Ｈ ３２９.１。

【０４４４】 実施例３７９ ６−アミノ−４−(３,４−ジブロモフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニ
トリル ４.９０ｇの４−(３,４−ジブロモフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３
−カルボニトリルおよび１２.４ｇのＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏから実施例３７８と
同様にして調製した。１.２５ｇの６−アミノ−４−(３,４−ジブロモフェニル
アミノ)キノリン−３−カルボニトリルを褐色固体として得た。質量スペクトル(
エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１６.９、４１８.９。

【０４４５】 実施例３８０ Ｎ−[３−シアノ−４−(３,４−ジブロモフェニルアミノ)キノリン−６−イル ]アクリルアミド ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の６−アミノ−４−(３,４−ジブロモフェニルアミノ)キ
ノリン−３−カルボニトリル(０.７５０ｇ、１.７９ミリモル)を０.２１７ｇ(２
.１５ミリモル)のＥｔ_３Ｎおよび０.１９５ｇ(２.１５ミリモル)のアクリロイル
クロライドを用いて窒素下０℃で処理した。２５℃で一晩攪拌後、溶媒を蒸発さ
せ、残渣を水でスラリーにし、採取した。残渣をＥｔＯＡｃで２回煮沸し、次い
で減圧乾燥させて(５０℃)、０.６０９ｇのＮ−[３−シアノ−４−(３,４−ジブ
ロモフェニルアミノ)キノリン−６−イル]アクリルアミドを褐色固体として得た
。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：４７０.９、４７２.９。

【０４４６】 実施例３８１ Ｎ−[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イル]プロ ピオンアミド １.００ｇの６−アミノ−４−(３−ブロモフェニルアミノ)キノリン−３−カ
ルボニトリル、０.３５９ｇのＥｔ_３Ｎおよび０.３２８ｇのプロピオニルクロラ
イドから実施例３８０と同様にして調製した。Ｎ−[４−(３−ブロモフェニルア
ミノ)−３−シアノキノリン−６−イル]プロピオンアミドを０.７２２ｇ黄色固
体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３９５.
１、３９７.０。

【０４４７】 実施例３８２ (Ｅ)−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノキノ
リン−６−イル]アミド ０.６３７ｇ(７.４０ミリモル)のＥ−ブタ−２−エン酸のＴＨＦ(２５ｍｌ)中
溶液を窒素下、氷中で冷却した。イソブチルクロロホルメート(１.０１ｇ、７.
４０ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(０.７４７ｇ、７.４０ミリモル)を
加え、該溶液を１０分間攪拌して冷ました。１.００ｇ(２.９６ミリモル)の６−
アミノ−４−(３−ブロモフェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルのＴ
ＨＦ(１０ｍｌ)中スラリーを加え、混合物を２５℃で一晩攪拌した。混合物を蒸
発させ、残渣を水でスラリーにし、採取し、乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃで２
回煮沸し、減圧乾燥させて(５０℃)、０.９６５ｇの(Ｅ)−ブタ−２−エン酸[４
−(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]アミドを黄
色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４
０６.８、４０８.８。

【０４４８】 実施例３８３ Ｎ−[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イル]−２ −メチルアクリルアミド ０.５００ｇの６−アミノ−４−(３−ブロモフェニルアミノ)キノリン−３−
カルボニトリル、０.１９４ｇのＥｔ_３Ｎおよび０.２０２ｇのメタクリロイルク
ロライドから実施例３８０と同様にして調製した。０.３１７ｇのＮ−[４−(３
−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イル]−２−メチルアクリ
ルアミドを黄色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)
：Ｍ＋Ｈ ４０６.８、４０８.８。

【０４４９】 実施例３８４ ４−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリ ル ５.００ｇの４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルおよび２.
８６ｇの３フルオロアニリンから実施例３７７と同様にして調製した。粗生成物
を大量のＥｔＯＡｃに溶解し、ダルコで処理し、セライトに通して濾過した。溶
媒を除去し、減圧乾燥させて(５０℃)、５.７７ｇの４−(３−フルオロフェニル
アミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを黄色−橙色固体として得
た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３０９.２。

【０４５０】 実施例３８５ ６−アミノ−４−(３−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリ ル ５.０４ｇの４−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−６−
カルボニトリルおよび１８.５ｇのＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏから実施例３７８と同
様にして調製した。シリカに通す濾過は必要ではなかった。４.３０ｇの６−ア
ミノ−４−(３−フルオロフェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルを黄
色−褐色結晶として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋
Ｈ ２７９.１。

【０４５１】 実施例３８６ ４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボ ニトリル ５.００ｇの４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル、５.３８
ｇの３−ジメチルアミノアニリン二塩酸塩および５.１７ｇのトリエチルアミン
から実施例３７７と同様にして調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃに取り出し、ダ
ルコで処理し、セライトに通して濾過し、蒸発させ、減圧乾燥させた(５０℃)。
４−(３−ジメチル−アミノフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボ
ニトリル(５.６２ｇ)をレンガ色結晶として得た。質量スペクトル(エレクトロス
プレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３４.２。

【０４５２】 実施例３８７ ４−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボ ニトリル ５.００ｇの４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル、５.３８
ｇの４−ジメチルアミノアニリン二塩酸塩および５.１７ｇのトリエチルアミン
から実施例３８６と同様にして調製した。４−(４−ジメチルアミノフェニルア
ミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル(５.５８ｇ)をレンガ色結晶と
して得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３４.２。

【０４５３】 実施例３８８ ６−アミノ−４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン−３−カルボ ニトリル ５.００ｇ(１５.０ミリモル)の４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)−６
−ニトロキノリン−３−カルボニトリル、１.２０ｇ(３７.５ミリモル)の無水ヒ
ドラジンおよび０.５ｇの１０％Ｐｄ／ＣのＥｔＯＨ(２５０ｍｌ)中混合物を窒
素下で１.３時間還流した。反応物をセライトに通して濾過し、セライトをＥｔ
ＯＨおよび濾液で洗浄し、洗浄物を採取した。溶媒を蒸発させ、減圧乾燥させて
(５０℃)、６−アミノ−４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン−３
−カルボニトリルを赤褐色固体を得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、
ｍ／ｅ)：３０３.９。

【０４５４】 実施例３８９ ６−アミノ−４−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン−３−カルボ ニトリル ４−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボ
ニトリル(５.００ｇ)、１.２０ｇの無水ヒドラジンおよび０.５００ｇの１０％
Ｐｄ／Ｃから実施例３８８ １５５１７９と同様にして調製した。最初にＭｅＯ
Ｈで洗浄し(廃棄した)、該生成物をＤＭＦで溶出した。後の溶媒を別に採取し、
蒸発させ、残渣を減圧乾燥させた(５０℃)。６−アミノ−４−(４−ジメチルア
ミノフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルを４.００ｇの黄色固体とし
て得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３０３.９。

【０４５５】 実施例３９０ ブタ−２−イン酸[４−(３−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン
−６−イル]アミド ０.７５６ｇのブタ−２−イン酸、１.２３ｇのイソブチルクロロホルメート、
０.９０８ｇのＮ−メチルモルホリンおよび１.００ｇの６−アミノ−４−(３−
フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルから実施例３８２と同
様にして調製した。ブタ−２−イン酸[４−(３フルオロフェニルアミノ)−３−
シアノキノリン−６−イル]アミドを１.０７ｇの黄色固体として得た。質量スペ
クトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：３４５.１。

【０４５６】 実施例３９１ Ｎ−[３−シアノ−４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン−６−
イル]アクリルアミド １.００ｇの６−アミノ−４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン
−３−カルボニトリル、０.４００ｇのトリエチルアミンおよび０.３６０ｇのア
クリロイルクロライドから実施例８８と同様にして調製した。Ｎ−[３−シアノ
−４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)−キノリン−６−イル]アクリルア
ミドを０.８８０ｇの橙色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー
、ｍ／ｅ)：３５８.１。

【０４５７】 実施例３９２ Ｎ−[３−シアノ−４−(４−ジメチルフェニルアミノ)キノリン−６−イル]ア クリルアミド １.００ｇの６−アミノ−４−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン
−３−カルボニトリル、０.４００ｇのトリエチルアミンおよび０.３６０ｇのア
クリロイルクロライドから実施例３８０と同様にして調製した。Ｎ−[３−シア
ノ−４−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)−キノリン−６−イル]アクリル
アミドを０.９９０ｇの褐色−橙色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロ
スプレー、ｍ／ｅ)：３５８.２。

【０４５８】 実施例３９３ ブタ−２−イン酸[３−シアノ−４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)キ
ノリン−６−イル]アミド ０.６９４ｇのブタ−２−イン酸、１.１３ｇのイソブチルクロロホルメート、
０.８３３ｇのＮ−メチルモルホリンおよび１.００ｇの６−アミノ−４−(３−
ジメチルアミノフェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルから実施例３
８２と同様にして調製した。ブタ−２−イン酸[３−シアノ−４−(３−ジメチル
アミノフェニルアミノ)キノリン−６−イル]アミドを０.９６７ｇの橙色固体と
して得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３７０.２。

【０４５９】 実施例３９４ ブタ−２−イン酸[３−シアノ−４−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)キ
ノリン−６−イル]アミド ０.６９４ｇのブタ−２−イン酸、１.１３ｇのイソブチルクロロホルメート、
０.８３３ｇのＮ−メチルモルホリンおよび１.００ｇの４−(４−ジメチルアミ
ノフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルから実施例３８２と同様にし
て調製した。ブタ−２−イン酸[３−シアノ−４−(４−ジメチルアミノフェニル
アミノ)キノリン−６−イル]アミドを１.１３ｇのレンガ色固体として得た。質
量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３７０.２。

【０４６０】 実施例３９５ ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６−ジメチルアミノキノリン−３−カルボ ニトリル塩酸塩 ０.４００ｇの４−クロロ−６−ジメチルアミノキノリン−３−カルボニトリ
ルおよび３−ブロモアニリンから実施例３７７と同様にして調製した。粗生成物
をＥｔＯＡｃで２回煮沸し、減圧乾燥させた(５０℃)。４−(３−ブロモフェニ
ルアミノ)−６−ジメチルアミノキノリン−３−カルボニトリル塩酸塩を０.６２
１ｇの褐色粉末として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)Ｍ＋
Ｈ ３６６、３６８.９。

【０４６１】 実施例３９６ ６−ジメチルアミノ−４−(３−メトキシフェニルアミノ)キノリン−３−カル ボニトリル塩酸塩 ０.４００ｇの４−クロロ−６−ジメチルアミノキノリン−３−カルボニトリ
ルおよび０.２５６ｇの３−メトキシアニリンから実施例３９５と同様にして調
製した。６−ジメチルアミノ−４−(３−メトキシフェニルアミノ)キノリン−３
−カルボニトリルを０.５３２ｇの褐色粉末として得た。質量スペクトル(エレク
トロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３１８.９。

【０４６２】 実施例３９７ ２−ブロモ−Ｎ−[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−
６−イル]アセトアミド １.５０ｇの６−アミノ−４−(３−ブロモフェニルアミノ)キノリン−３−カ
ルボニトリル、０.５３８ｇのトリエチルアミンおよび１.０８ｇのブロモアセチ
ルブロミドから実施例３８０と同様にして調製した。２−ブロモ−Ｎ−[４−(３
−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イル]アセトアミドを１.
５５ｇの黄色−褐色固体として得た。質量スペクトル(エレクトロスプレー、ｍ
／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４５８.９、４６０.９。

【０４６３】 実施例３９８ ６−ヨード−４−(３−メトキシフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリ ル １.００ｇの４−クロロ−６−ヨードキノリン−３−カルボニトリルおよび０.
４６９ｇの３−メトキシアニリンから実施例３７７と同様にして調製した。粗生
成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ＥｔＯＡを用いてシリカゲルに通して濾過し、蒸発
させ、減圧乾燥させた(５０℃)。６−ヨード−４−(３−メトキシフェニルアミ
ノ)キノリン−３−カルボニトリルを１.０９ｇの黄色結晶として得た。質量スペ
クトル(エレクトロスプレー、ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４０１.９。

【０４６４】 実施例３９９ ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フ ェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミド ５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアセトアニリド １８２.１ｇ(１.０モル)の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアニリンの
酢酸(４００ｍｌ)中溶液を加熱還流した。温溶液に３２０ｍｌの無水酢酸を加え
た。混合物を２分の１時間還流し、次いで氷上に注いだ。固体を採取し、水で２
回、濃ＮＨ_４ＯＨで１回洗浄した。(この方法によりすべてのジ−アセテートを
モノ−アセテートに変換する)。次いで固体を空気乾燥させた。固体を１４００
ｍｌの煮沸クロロホルムに溶解し、ＭｇＳＯ_４およびノーライト(Norite)で処理
して、温かいうちに濾過した。濾液を煮沸し、５００ｍｌのヘキサンを加えた。
混合物を氷浴中で冷却した。固体を採取し、１４５.９ｇ(６５％)の生成物を橙
色固体として得た。

【０４６５】 ５−エトキシ−２−メチル−４−ニトロアセトアニリド １８６ｇ(８３０ミリモル)の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアセトア
ニリドおよび１０５.５ｇ(２.４９モル)のＬｉＣｌのＤＭＦ(１１１５ｍｌ)中混
合物を冷却器を用いずに機械的に還流温度で１２時間攪拌した。濃い橙色溶液を
室温にし、次いで一晩放置した。攪拌溶液に１１４.６５ｇ(８３０ミリモル)の
粉末化したＫ_２ＣＯ_３および２６５.４ｍｌ(３.３２モル)のヨウ化メチルを加え
た。混合物を攪拌しながら徐々に加熱した。約７０℃で急速にガス放出が続いた
(おそらく塩化エチル)。ほとんどのガスが放出した後、還流温度で加熱を続けた
。混合物を５時間還流し、次いで氷水に注いだ。固体を採取し、水で数回洗浄し
、空気乾燥させた。固体を２Ｌの煮沸クロロホルムに溶解し、ＭｇＳＯ_４で処理
して温かいうちに濾過した。濾液を煮沸し、１.５Ｌのヘキサンで希釈した。混
合物を冷却し、固体を採取して１０５ｇの黄色固体を得た(５３％)。

【０４６６】 ２−アセチルアミノ−４−エトキシ−５−ニトロ−安息香酸 ２１７.３ｇの過マンガン酸カリウムおよび７５.２３ｇの硫酸マグネシウムの
水(５０００ｍｌ)中溶液を８０℃に加熱した。次いで１１９ｇ(０.５モル)の５
−エトキシ−２−メチル−４−ニトロアセトアニリドを一度に加えた。還流温度
で加熱を続けた。約４５分後(過マンガン酸塩の色が消えた後)、３７.６２ｇの
硫酸マグネシウムを加え、次いで１０８.６５ｇの過マンガン酸カリウムを加え
た。約４５分間さらに還流した後(過マンガン酸塩の色が消えた後)、反応物を温
かいまま濾過した。二酸化マンガンの固まりを除去した。濃塩酸で濾液を酸性化
させて生成物を得た。保存した二酸化マンガンを２０００ｍｌの水で煮沸し、濾
過した。濾液を酸性化し、さらに生成物を得た。生成物を合成して、乾燥させて
６８.１９ｇ(５０.８％)の所望の生成物にした。出発物質は、二酸化マンガンの
固まりからアセトンで抽出してもよい。

【０４６７】 ３−エトキシ−４−ニトロアニリン ６００ｍｌのＨ_２Ｏに４００ｍｌの濃Ｈ_２ＳＯ_４を徐々に加えた。温混合物に
１１８.５ｇ(０.４４モル)の２−アセチルアミノ−４−エトキシ−５−ニトロ−
安息香酸を加えた。混合物を攪拌しながら１１０−１１２℃に加熱した。はじめ
に活発にガスが放出した。１時間後、該混合物を氷に注いだ。混合物を濃アンモ
ニウム水で塩基性化した(放熱反応が続いた)。混合物を室温にし、固体を濾過し
て採取した。固体を５００ｍｌの水で数回洗浄し、次いで減圧乾燥させ、次いで
温酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を濾過し、溶媒を除去して５７.８ｇ(７１
％)の生成物を得た。

【０４６８】 ２−(２−シアノ−２−エトキシカルボニル−ビニルアミノ)−４−エトキシ− ５−ニトロ−安息香酸 ５８.９６ｇ(０.３２４モル)の３−エトキシ−４−ニトロアニリンおよび７７
.２２ｇ(０.４５６モル)の(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチルのトルエン(２
１０ｍｌ)中混合物を約１６時間(一晩)還流した。反応物を氷浴で冷却し、該生
成物を濾過した。エーテルで３回洗浄し、次いで乾燥させて９４.３３ｇ(９５.
８％)の所望の生成物を得た。これをメチルセロソルブから収率約８０％で再結
晶することができる。

【０４６９】 ７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル ２−メトキシエタノールから再結晶した黄色の出発物質２−(２−シアノ−２
−エトキシカルボニル−ビニルアミノ)−４−エトキシ−５−ニトロ−安息香酸(
３７.５ｇ、０.１２３モル)を固体として機械攪拌機および温度計を装着した５
Ｌの三ツ口フラスコ中の２.５Ｌの還流(２５６℃)ダウサームに窒素下で加えた
。反応混合物を同温度で１.２５時間活発に攪拌し、次いで室温まで冷却した。
薄い反応混合物を２Ｌのエーテルで希釈し、濾過してエーテルで洗浄し２４.２
ｇの環化生成物７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カ
ルボニトリルを灰白色固体として収率７６％で得た。濾液を蒸発させてエーテル
を除去し、次いでヘキサンで処理した。得られた黄色沈澱物を採取し、水で洗浄
して１０−１５％の反応していない出発物質を得、それをさらなる環状生成物を
生成するために再利用してもよい。得られた濾液を蒸発させてヘキサンを除去し
、次いで薄いシリカゲルパッドに通して着色した不純物を除去して、さらなる環
化反応物のためのダウサームを再生した。

【０４７０】 ４−クロロ−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル 丸底フラスコ中１Ｌのニトロ化合物７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニト
ロ−キノリン−３−カルボニトリル(２０ｇ、７７ミリモル)を１２０ｍｌのオキ
シ塩化リンと共に窒素下で２.５時間攪拌した。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１)が攪拌物質が残留していないことを示した。揮発性反応物をロータリー
エバポレーターにかけて、さらにトルエンと共沸混合して５０℃で除去した。フ
ラスコに含まれる固体残渣を氷浴で冷却し、６００ｍｌの塩化メチレンを残渣が
溶解するまで加えた。得られた冷塩化メチレン溶液を活発に攪拌した２５０ｍｌ
の氷冷飽和炭酸カリウム溶液(５３.３ｇ、５当量)に加え、３０分間攪拌した。
有機層を分離し、洗浄し、乾燥させて１８.５８ｇの４−クロロ−７−エトキシ
−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルを収率８６.９％で得た。

【０４７１】 ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−エトキシ−６−ニト ロ−キノリン−３−カルボニトリル ９００ｍｌのイソプロパノール中の４−クロロ−７−エトキシ−６−ニトロ−
キノリン−３−カルボニトリル(２６.８ｇ９６.５ミリモル)および３−クロロ−
４−フルオロアニリン(１４.０５ｇ、９６.５ミリモル)を窒素下で３.５時間攪
拌した。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)が攪拌物質が残留していないこ
とを示した。室温で一晩放置した後、塩酸塩を濾別し、イソプロパノールおよび
エーテルで洗浄して、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−
エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル３８.６ｇ(９５％)を黄
色塩酸塩として得た。

【０４７２】 ６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−エトキ シ−キノリン−３−カルボニトリル ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−エトキシ−６−ニト
ロ−キノリン−３−カルボニトリル塩酸塩(３８.６ｇ９１.２ミリモル)を３５.
７ｇ(６３８ミリモル)の鉄粉と混合した。４３.９ｇ(８２０ミリモル)の塩化ア
ンモニウムの水(２８０ｍｌ)中溶液を加え、次いで９８５ｍｌのメタノールを加
えた。混合物を機械的に攪拌しながら窒素下で４時間攪拌し、その時ＴＬＣは完
全に反応したことを示した。反応混合物を温かいうちに濾過し、固体を５００ｍ
ｌの煮沸メタノールで洗浄した。合した濾液を蒸発させた後、残渣を１.５Ｌの
温酢酸エチルおよび７００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ノーライトで処理し、濾過、蒸発させ、Ｃ
ＨＣｌ_３−ヘキサンから再結晶して固体を得、２９.０ｇ(８９％)の６−アミノ
−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−エトキシ−キノリン
−３−カルボニトリルの淡緑色固体として得た。

【０４７３】 ４−ブロモ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミド ３６ｍｌの塩化メチレン中の１４.９８ｇ(６３.１７ミリモル)のトリメチルシ
リル４−ブロモ−２−ブトエノアート(製造：Synthesis 745、 1983)に８.８２ｇ
(６９.５ミリモル)の塩化オキサリルを加え、１滴の乾ＤＭＦを加えた。該溶液
を２時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、さらに四塩化炭素と煮沸混合して蒸留して酸
塩化物を得た。６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)
−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリル(１９.６ｇ,５４.９ミリモル)
を３６６ｍｌの無水ＴＨＦ中１１.４６ｍｌ(６５.９１ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンと窒素下で氷浴中で混合した。上記で得られた１８３ｍ
ｌのＴＨＦ中酸塩化物１５分かけて加え、次いで半時間０℃で攪拌した。反応容
器を密閉し、冷蔵庫で一晩保管した。反応溶液をロータリーエバポレーターにか
け、残渣を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し
、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、シリカゲルの薄い層に通過させて、
３２ｇの粗生成物を橙色固体として得た。粗生成物を４００ｍｌのメタノールと
共に半時間還流させた。室温まで冷却した後、固体を採取し、メタノールで洗浄
し、続いてヘキサンで洗浄して２１.３ｇのベージュ色固体を収率７６.５％で得
た。それはブロモおよびクロロ化合物の混合物である。さらなる生成物を母液か
ら単離させて得ることができる。

【０４７４】 ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フ ェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミド ブロモ／クロロ化合物(１９.８８ｇ、３９.５３ミリモル)を８００ｍのＴＨＦ
に０℃で溶解し、ＴＨＦ中２当量の２Ｍジメチルアミン(３９.５４ｍｌ、７９.
０７ミリモル)を一度に加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。さらに１当量
のジメチルアミンを加えた。室温で一晩攪拌後、１０％のクロロ化合物のみ未反
応であった。反応溶液をロータリーエバポレーターにかけ、残渣を酢酸エチルと
飽和重炭酸カリウムの間に分配した。有機層を乾燥させ、濾過、蒸発させ、１７
ｇの橙色ガラス状物を得た。粗生成物をアセトン中に取り出し、溶出剤としてア
セトンを用いてカラムクロマトグラフィーに付して生成した。主画分を溜めて、
蒸発させ、９.８ｇの黄色ガラス状物を得た。次いでそれを３５０ｍｌの温酢酸
エチルに溶解させ、蒸発させて濃縮溶液にした。メタノールを数滴加えて、再結
晶を援助した。室温で一晩攪拌した後、ベージュ色結晶を濾過して７.０９ｇの
純４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フ
ェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミド(融
点１９６−１９８℃)を収率３８.７％で得た。クロマトグラフィーおよび再結晶
の段階では母液に多くの生成物が残留しており、それを単離させることができた
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 215/56 Ｃ０７Ｄ 215/56 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キャロリン・エム・ディスカファニ−マロ アメリカ合衆国10567ニューヨーク州コー トラント・マナー、ブルックサイド・アベ ニュー８番 Ｆターム(参考） 4C031 AA01 NA02 NA03 NA05 PA06 4C063 AA01 BB09 CC14 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 GA07 GA08 GA12 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA66 ZC61

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 それを必要とする哺乳動物の結腸ポリープを治療または阻害
   する方法であって、該哺乳動物に、有効量の式： 【化１】 ［式中： Ｘは、炭素原子が３ないし７個のシクロアルキルであり、それは１個またはそ
   れ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で置換されていてもよく；または
   ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環である；ここで、ピリジニル、ピリ
   ミジニルまたはフェニル環は、ハロゲン、炭素原子が１ないし６個のアルキル、
   炭素原子が２ないし６個のアルケニル、炭素原子が２ないし６個のアルキニル、
   アジド、炭素原子が１ないし６個のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素原子
   が２ないし７個のアルコキシメチル、炭素原子が２ないし７個のアルカノイルオ
   キシメチル、炭素原子が１ないし６個のアルコキシ、炭素原子が１ないし６個の
   アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ
   、炭素原子が２ないし７個のカルボアルコキシ、炭素原子が２ないし７個のカル
   ボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、
   アミノ、炭素原子が１ないし６個のアルキルアミノ、炭素原子が２ないし１２個
   のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子が１ないし６
   個のアルカノイルアミノ、炭素原子が３ないし８個のアルケノイルアミノ、炭素
   原子が３ないし８個のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群か
   ら選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく； ｎは、０ないし１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり； Ｒは、炭素原子が１ないし６個のアルキルであり； Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素原子が
   １ないし６個のアルキル、炭素原子が２ないし６個のアルケニル、炭素原子が２
   ないし６個のアルキニル、炭素原子が２ないし６個のアルケニルオキシ、炭素原
   子が２ないし６個のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素原
   子が１ないし６個のアルカノイルオキシ、炭素原子が３ないし８個のアルケノイ
   ルオキシ、炭素原子が３ないし８個のアルキノイルオキシ、炭素原子が２ないし
   ７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子が４ないし９個のアルケノイルオキ
   シメチル、炭素原子が４ないし９個のアルキノイルオキシメチル、炭素原子が２
   ないし７個のアルコキシメチル、炭素原子が１ないし６個のアルコキシ、炭素原
   子が１ないし６個のアルキルチオ、炭素原子が１ないし６個のアルキルスルフィ
   ニル、炭素原子が１ないし６個のアルキルスルホニル、炭素原子が１ないし６個
   のアルキルスルホンアミド、炭素原子が２ないし６個のアルケニルスルホンアミ
   ド、炭素原子が２ないし６個のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフ
   ルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子が２ないし７個のカルボ
   アルコキシ、炭素原子が２ないし７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル
   、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素原子が１ないし
   ４個のアルコキシアミノ、炭素原子が１ないし６個のアルキルアミノ、炭素原子
   が２ないし１２個のジアルキルアミノ、炭素原子が１ないし４個のアミノアルキ
   ル、炭素原子が２ないし７個のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子が３ない
   し１４個のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミ
   ノ、 【化２】 であり、 Ｒ_５は、炭素原子が１ないし６個のアルキル、１個またはそれ以上のハロゲン
   原子で置換されていてもよいアルキル、フェニル、または１個またはそれ以上の
   ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、炭素原子が１ないし６個のアルコキ
   シ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノまたは炭素原子が１ないし６
   個のアルキル基であり； Ｒ_６は、水素、炭素原子が１ないし６個のアルキルまたは炭素原子が２ないし
   ６個のアルケニルであり； Ｒ_７は、クロロまたはブロモであり、 Ｒ_８は、水素、炭素原子が１ないし６個のアルキル、炭素原子が１ないし６個
   のアミノアルキル、炭素原子が２ないし９個のＮ−アルキルアミノアルキル、炭
   素原子が３ないし１２個のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子が４な
   いし１２個のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子が５ないし１８個の
   Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子が７ないし１８個
   のＮ,Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル(アルキ
   ル部分は１ないし６個の炭素原子である)、ピペリジノ−Ｎ−アルキル(アルキル
   部分は１ないし６個の炭素原子である)、Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アル
   キル(アルキル部分は１ないし６個の炭素原子である)、炭素原子が３ないし１１
   個のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子が１ないし６個のヒドロキシ
   アルキル、炭素原子が２ないし８個のアルコキシアルキル、カルボキシ、炭素原
   子が１ないし６個のカルボアルコキシ、フェニル、炭素原子が２ないし７個のカ
   ルボアルキル、クロロ、フルオロまたはブロモであり； Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、炭素原子が１ないし６個のアルコキシ、アルキル
   アミノ(アルキル基は、１ないし６個の炭素原子である)、ジアルキルアミノ(各
   々のアルキル基は、１ないし６個の炭素原子である)、モルホリノ、ピペラジノ
   、Ｎ−アルキルピペラジノ(アルキル基は、１ないし６個の炭素原子である)また
   はピロリジノであり； ｍは１ないし４であり、ｑは１ないし３であり、ｐは０ないし３であり； 隣接する炭素原子に位置する置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４は、いずれも
   一緒になって二価の基−Ｏ−Ｃ−(Ｒ_８)_２−Ｏ−である；但し、Ｙが−ＮＨ−で
   あり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は水素であり、ｎが０である場合は、Ｘは２
   −メチルフェニルではない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を与えることからなる方法。
2. 【請求項２】 Ｙが−ＮＨ−であり、ｎが０であるか、またはその医薬上許
   容される塩である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｘが置換されていてもよいフェニルであるか、またはその医
   薬上許容される塩である請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｒ_１およびＲ_４が水素であるか、またはその医薬上許容され
   る塩である請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 ４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジエトキシ−
   ３−キノリンカルボニトリルまたはその医薬上許容される塩を与える請求項１記
   載の方法。
6. 【請求項６】 ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−
   ４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−
   イル]−アミドまたはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 ４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ−
   ４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−
   イル]−アミドまたはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】 ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−
   ４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−
   イル]−アミドまたはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】 ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−
   フェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミドま
   たはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】 ４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ
    −フェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミド
    またはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
11. 【請求項１１】 ４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸[４−(３−
    クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリ
    ン−６−イル]−アミドまたはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の
    方法。
12. 【請求項１２】 ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ
    −フェニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド
    またはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
13. 【請求項１３】 Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−
    ６−キノリニル]−４−メトキシ−２−ブチンアミドまたはその医薬上許容され
    る塩を与える請求項１記載の方法。
14. 【請求項１４】 Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−アミノ
    ]−３−シアノ−６−キノリニル}−４−ジメチルアミノ−２−ブテンアミドまた
    はその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
15. 【請求項１５】 ４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−クロロ
    −４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６
    −イル]−アミドまたはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
16. 【請求項１６】 ａ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−
    ３−キノリンカルボニトリル； ｂ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キ
    ノリンカルボニトリル； ｃ)６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−３−キ
    ノリンカルボニトリル； ｄ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−７−メトキシ−６
    −キノリニル]−２−ブチンアミド； ｅ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−７−メトキシ−６
    −キノリニル]−２−プロペンアミド； ｆ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニ
    トリル； ｇ)６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニ
    トリル； ｈ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −２−ブチンアミド； ｉ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    アセトアミド； ｊ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    ブタンアミド； ｋ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −２−プロペンアミド； ｌ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −２−クロロアセトアミド； ｍ)４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカル
    ボニトリル； ｎ)６−アミノ−４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカル
    ボニトリル； ｏ)Ｎ−[４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリ
    ニル]−２−ブチンアミド； ｐ)６−ニトロ−４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−キノ
    リンカルボニトリル； ｑ)６−アミノ−４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−キノ
    リンカルボニトリル； ｒ)Ｎ−[４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
    キノリニル]−２−ブチンアミド； ｓ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカ
    ルボニトリル； ｔ)４−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリン
    カルボニトリル； ｕ)４−(シクロへキシアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニト
    リル； ｖ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリン
    カルボニトリル； ｗ)８−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−[１,３]−ジオキソロ[４,５−ｇ]キ
    ノリン−７−カルボニトリル； ｘ)４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカ
    ルボニトリル； ｙ)４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３
    −キノリンカルボニトリル； ｚ)４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キ
    ノリンカルボニトリル； ａａ)４−[(メチルフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
    ボニトリル； ｂｂ)４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリン
    カルボニトリル； ｃｃ)４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリ
    ンカルボニトリル； ｄｄ)４−[(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−
    ３−キノリンカルボニトリル； ｅｅ)４−(３−ブロモフェノキシ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボ
    ニトリル； ｆｆ)４−[(４−ブロモフェニル)スルファニル]−６,７−ジメトキシ−３−キ
    ノリンカルボニトリル； ｇｇ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル
    ]−３(Ｅ)−クロロ−２−プロペンアミド； ｈｈ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル
    ]−３(Ｚ)−クロロ−２−プロペンアミド； ｉｉ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル
    ]−２−メチル−２−プロペンアミド； ｊｊ)Ｎ−[４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノ
    リニル]−２−プロペンアミド； ｋｋ)Ｎ−[４−[(５−ブロモ−３−ピリジニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ
    −３−キノリンカルボニトリル； ｌｌ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ビス(メトキシメトキシ)−
    ３−キノリンカルボニトリル； ｍｍ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル
    ]−４−ヒドロキシ−２−ブチンアミド； ｎｎ)Ｎ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −４−モルホリノ−２−ブチンアミド； ｏｏ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル
    ]−４−ジメチルアミノ−２−ブチンアミド； ｐｐ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル
    ]−４−メトキシ−２−ブチンアミド； ｑｑ)４−(３−ブロモフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノ
    リンカルボニトリル； ｒｒ)４−(３−フェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカ
    ルボニトリル； ｓｓ)４−(３,４−ジメトキシフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−
    ３−キノリンカルボニトリル； ｔｔ)４−(３,４−ジクロロフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３
    −キノリンカルボニトリル； ｕｕ)４−メトキシ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−
    ３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミド； ｖｖ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−７−(３−クロロ−
    プロポキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｗｗ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−７
    −(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリルｘ
    ｘ)７−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−
    フェニルアミノ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｙｙ)４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−６−メトキシ−
    ７−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−キノリン−３−カルボニトリル；
    もしくは ｚｚ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−
    ７−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボ
    ニトリル； またはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
17. 【請求項１７】 ａ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フ
    ェニルアミノ)−６−メトキシ−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)
    −キノリン−３−カルボニトリル； ｂ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−７
    −(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニト
    リル； ｃ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６
    −メトキシ−７−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−キノリン−３−カル
    ボニトリル； ｄ)Ｎ−[３−シアノ−４−(３−フルオロフェニルアミノ)キノリン−６−イル
    ]アクリルアミド； ｅ)６,７−ジメトキシ−４−(３−ニトロフェニルアミノ)キノリン−３−カル
    ボニトリル； ｆ)４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６−エトキシ−７−メトキシキノリン
    −３−カルボニトリル； ｇ)６−エトキシ−４−(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ)−７−
    メトキシキノリン−３−カルボニトリル； ｈ)４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミ
    ノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミド； ｉ)４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミ
    ノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミド； ｊ)４−メチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)
    −３−シアノ−キノリン−６−イル]−アミド； ｋ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−メチル−６−ニトロ−３−キノ
    リンカルボニトリル； ｌ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−ジメチルアミノメチル−６−ニ
    トロ−３−キノリンカルボニトリル； ｍ)６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−ジメチルアミノメ
    チル−３−キノリンカルボニトリル； ｎ)Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−８−ジメチルアミ
    ノメチル−６−キノリニル}−２−ブチンアミド； ｏ)Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−８−ジメチルアミ
    ノメチル−６−キノリニル}−２−プロペンアミド； ｐ)Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−８−ジメチルアミ
    ノメチル−６−キノリニル)アセトアミド； ｑ)４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−(
    モルホリノプロポキシ)−３−キノリンカルボニトリル； ｒ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−(モルホリノプロ
    ポキシ)−３−キノリンカルボニトリル； ｓ)４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−(
    モルホリノプロポキシ)−３−キノリンカルボニトリル； ｔ)４−[(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６
    −(モルホリノプロポキシ)−３−キノリンカルボニトリル； ｕ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−ヨードフェニル)アミノ]−６−キノリニル}
    −２−プロペンアミド； ｖ)６−アミノ−４−[(３−ヨードフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニ
    トリル； ｗ)４−[(３−ヨードフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニ
    トリル； ｘ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−６−キノリニル}
    −２−ブチンアミド； ｙ)６−アミノ−４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニ
    トリル； ｚ)６−ニトロ−４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニ
    トリル； ａａ)Ｎ−{４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル
    }−２−プロペンアミド； ｂｂ)６−アミノ−４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボ
    ニトリル； ｃｃ)４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
    ニトリル； ｄｄ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−６−キノリニ
    ル}−２−プロペンアミド； ｅｅ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−６−キノリニ
    ル}−２−ブチンアミド； ｆｆ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−６−キノリニ
    ル}−４−ピペリジノ−２−ブチンアミド； ｇｇ)６−アミノ−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−３−キノリンカル
    ボニトリル； ｈｈ)４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカル
    ボニトリル； ｉｉ)Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)アミノ]−３−シアノ
    −６−キノリニル}−２−ブチンアミド； ｊｊ)Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−
    ６−キノリニル]−２−プロペンアミド； ｋｋ)Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−
    ６−キノリニル}−４−ジエチルアミノ−２−ブテンアミド； ｌｌ)Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−
    ６−キノリニル}−４−モルホリノ−２−ブテンアミド； ｍｍ)Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−
    ６−キノリニル}−２−モルホリン−４−イルメチル−２−プロペンアミド； ｎｎ)６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−
    キノリンカルボニトリル； ｏｏ)４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−
    キノリンカルボニトリル； ｐｐ)Ｎ−{４−[(４−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル
    }−２−プロペンアミド； ｑｑ)６−アミノ−４−[(４−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボ
    ニトリル； ｒｒ)[(４−ブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニト
    リル； ｓｓ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−６−キ
    ノリニル]−２−プロペンアミド； ｔｔ)６−アミノ−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−３−キノリン
    カルボニトリル； ｕｕ)４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリン
    カルボニトリル； ｗｗ)Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−チオフェノキシフェニル)アミノ]−３−シ
    アノ−６−キノリニル}−２−ブチンアミド； ｘｘ)６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−チオフェノキシフェニル)アミノ]
    −３−キノリンカルボニトリル； ｙｙ)４−[(３−クロロ−４−チオフェノキシフェニル)アミノ]−６−ニトロ
    −３−キノリンカルボニトリル；もしくは ｚｚ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−６−キノリニル
    }−２−プロペンアミド； またはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
18. 【請求項１８】 ａ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−シアノフェニル)アミノ]
    −６−キノリニル}−４−ピペリジノ−２−ブチンアミド； ｂ)６−アミノ−４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニ
    トリル； ｃ)４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニ
    トリル； ｄ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−６−キノリニル
    }−２−ブチンアミド； ｅ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−６−キノリニル
    }−２−プロペンアミド； ｆ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−６−キノリニル
    }−４−ピペリジノ−２−ブチンアミド； ｇ)６−アミノ−４−[(３−エチニルフェニル)アミノ)−３−キノリンカルボ
    ニトリル； ｈ)４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボ
    ニトリル； ｉ)Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル}
    −４−ピペリジノ−２−ブチンアミド； ｊ)Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル}
    −４−ジプロピルアミノ−２−ブチンアミド； ｋ)Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル}
    −２−モルホリン−４−イルメチル−２−プロペンアミド； ｌ)Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６
    −キノリニル}−４−ジメチルアミノ−２−ブテンアミド； ｍ)Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６
    −キノリニル}−４−ジエチルアミノ−２−ブテンアミド； ｎ)Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６
    −キノリニル}−４−モルホリノ−２−ブテンアミド； ｏ)Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−７
    −メトキシ−６−キノリニル}−４−モルホリノ−２−ブテンアミド； ｐ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−エトキシ−６−メトキシ−３−
    キノリンカルボニトリル； ｑ)７−エトキシ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)アミノ]−６
    −メトキシ−３−キノリンカルボニトリル； ｒ)Ｎ−[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６
    −キノリニル]−４−ジメチルアミノ−(ｚ)−２−ブテンアミド； ｓ)Ｎ−[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６
    −キノリニル]−４−メトキシ−(ｚ)−２−ブテンアミド； ｔ)４−[[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    アミノ]−２−メチレン−４−オキソ−酪酸； ｕ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −４−ジエチルアミノ−２−ブチンアミド； ｖ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −４−(ｎ−エチルピペラジノ)−２−ブチンアミド； ｗ)Ｎ−[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６
    −キノリニル]−４−ジエチルアミノ−２−ブチンアミド； ｘ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −４−(ｎ−メチルピペラジノ)−２−ブチンアミド； ｙ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −４−(ｎ−イソプロピル−ｎ−メチルアミノ)−２−ブチンアミド； ｚ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −４−ジイソプロピルアミノ−２−ブチンアミド； ａａ)Ｎ−[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−
    ６−キノリニル]−４−ジメチルアミノ−２−ブチンアミド； ｂｂ)Ｎ−[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−
    ６−キノリニル]−４−メトキシ−２−ブチンアミド； ｃｃ)４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−
    キノリンカルボニトリル； ｄｄ)６−アミノ−４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−
    キノリンカルボニトリル； ｅｅ)Ｎ−[４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−
    ６−キノリニル]−４−ジメチルアミノ−２−ブチンアミド； ｆｆ)４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルア
    ミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド； ｇｇ)４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェ
    ニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド； ｈｈ)４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−６
    −ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル； ｉｉ)６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−
    メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｊｊ)４−(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−６
    −ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル； ｋｋ)６−アミノ−４−(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−
    メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｌｌ)４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−４−フルオ
    ロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミ
    ド； ｍｍ)４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−７−エトキシ−６−ニトロ−キノ
    リン−３−カルボニトリル； ｎｎ)６−アミノ−４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−７−エトキシ−キノ
    リン−３−カルボニトリル； ｏｏ)４−ブロモ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)３−
    シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミド； ｐｐ)４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェ
    ニルアミノ)−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル]−アミド； ｑｑ)６−アミノ−４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノ
    リン−３−カルボニトリル； ｒｒ)６−アミノ−４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノ
    リン−３−カルボニトリル； ｓｓ)４−ブロモ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３
    −シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド； ｔｔ)４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルア
    ミノ)−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド； ｕｕ)４−ジエチルアミノ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルア
    ミノ)−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド； ｖｖ)４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェ
    ニルアミノ)−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル]−アミド； ｗｗ)４−ジメチルアミノ−ブタ−２−イン酸[４−(３−ブロモ−フェニルア
    ミノ)−３−シアノ−７−メトキシ−キノール−６−イル]−アミド； ｘｘ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ
    −キノリン−３−カルボニトリル； ｙｙ)４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキ
    シ−キノリン−３−カルボニトリル；もしくは ｚｚ)４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−６,７,８−トリメトキシ
    −キノリン−３−カルボニトリル； またはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
19. 【請求項１９】 ａ)４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)
    −６,７,８−トリメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｂ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６,７,８−トリメト
    キシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｃ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−５,８−ジメトキシ−
    キノリン−３−カルボニトリル； ｄ)４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−５,８−ジメトキシ
    −キノリン−３−カルボニトリル； ｅ)４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−５,８−ジメトキシ−キノリン−３−
    カルボニトリル； ｆ)４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６,７,８−トリメトキシ−キノリン
    −３−カルボニトリル； ｇ)４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−５,８−ジメトキシ−キノリ
    ン−３−カルボニトリル； ｈ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−５,
    ８−ジメトキシキノリン−３−カルボニトリル； ｉ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,
    ７,８−トリメトキシキノリン−３−カルボニトリル； ｊ)４−(３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ
    −キノリン−３−カルボニトリル； ｋ)４−(２−ヒドロキシ−６−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ
    −キノリン−３−カルボニトリル； ｌ)４−(３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キ
    ノリン−３−カルボニトリル； ｍ)４−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ
    −キノリン−３−カルボニトリル； ｎ)６,７−ジメトキシ−４−(２−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−キ
    ノリン−３−カルボニトリル； ｏ)１,４−ジヒドロキノリン−６,７−ジエトキシ−４−オキソ−３−カルボ
    ニトリル； ｐ)４−[３−クロロ−４−(フェニルチオ)フェニルアミノ]−６,７−ジエトキ
    シ−３−キノリンカルボニトリル； ｑ)４−[３−クロロ−４−(フェニルチオ)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキ
    シ−３−キノリン−カルボニトリル； ｒ)４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３
    −キノリンカルボニトリル； ｓ)４−(３−アセチルフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカ
    ルボニトリル； ｔ)４−(ｎ−メチルフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカル
    ボニトリル； ｕ)４−(フェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル
    ； ｖ)４−(４−フルオロフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカ
    ルボニトリル； ｗ)４−(４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３
    −キノリンカルボニトリル； ｘ)４−(３−クロロフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカル
    ボニトリル； ｙ)４−(３−フルオロフェニルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカ
    ルボニトリル； ｚ)４−(３−アミノフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカル
    ボニトリル； ａａ)４−(３−アセトアミドフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノ
    リンカルボニトリル； ｂｂ)４−[３−(２−ブチノイルアミノ)フェニルアミノ)]−６,７−ジメトキ
    シ−３−キノリン−カルボニトリル； ｃｃ)４−[３−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３
    −キノリン−カルボニトリル； ｄｄ)４−[３−(クロロメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キ
    ノリン−カルボニトリル； ｅｅ)４−[３−(アセチルチオメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−
    ３−キノリン−カルボニトリル； ｆｆ)４−[３−(チオメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノ
    リン−カルボニトリル； ｇｇ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−メトキシ−３−キノリン−カ
    ルボニトリル； ｈｈ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キ
    ノリン−３−カルボニトリル； ｉｉ)４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−８−メトキシ−
    キノリン−３−カルボニトリル； ｊｊ)４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリン
    −３−カルボニトリル； ｋｋ)４−(４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−
    キノリン−３−カルボニトリル； ｌｌ)４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−８−メトキシ
    −キノリン−３−カルボニトリル； ｍｍ)８−メトキシ−４−(２,４,６−トリフルオロ−フェニルアミノ)−キノ
    リン−３−カルボニトリル； ｎｎ)４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−７−メトキシ−
    キノリン−３−カルボニトリル； ｏｏ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−
    ７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｐｐ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−キ
    ノリン−３−カルボニトリル； ｑｑ)４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−６−メトキシ−
    キノリン−３−カルボニトリル； ｒｒ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−
    ６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｓｓ)４−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジ
    メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｔｔ)４−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキ
    シ−キノリン−３−カルボニトリル； ｕｕ)４−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−フェニルアミノ)−６,７−ジ
    メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｖｖ)４−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキ
    シ−キノリン−３−カルボニトリル； ｗｗ)４−(３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジ
    メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｘｘ)４−(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキ
    シ−キノリン−３−カルボニトリル； ｙｙ)６,７−ジメトキシ−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−キノリン−３−
    カルボニトリル；もしくは ｚｚ)６,７−ジメトキシ−４−(３−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−
    キノリン−３−カルボニトリル； またはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
20. 【請求項２０】 ａ)４−(２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルアミノ)
    −６,７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｂ)４−(２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ
    −キノリン−３−カルボニトリル； ｃ)６,７−ジメトキシ−４−(４−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−キ
    ノリン−３−カルボニトリル； ｄ)４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−６,７−ジメトキ
    シ−キノリン−３−カルボニトリル； ｅ)４−(２,４−ジヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノ
    リン−３−カルボニトリル； ｆ)４−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−６,７−ジメトキ
    シ−キノリン−３−カルボニトリル； ｇ)４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリンカ
    ルボニトリル； ｈ)４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジ−ｎ−プロポキシ−３−キノ
    リンカルボニトリル； ｉ)４−[(３−ブロモフェニル)−ｎ−アセチルアミノ]−６,７−ジヒドロキシ
    −３−キノリンカルボニトリル； ｊ)４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジ−ｎ−ブトオキシ−３−キノ
    リンカルボニトリル； ｋ)４−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−７−メトキシ−３−キ
    ノリンカルボニトリル； １)４−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−３−
    キノリンカルボニトリル； ｍ)４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−ｎ−アセチルアミノ]
    −７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル； ｎ)４−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−７−エトキシ−３−キ
    ノリンカルボニトリル； ｏ)４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)
    −３−キノリンカルボニトリル； ｐ)４−(２−アミノフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−キノリ
    ンカルボニトリル； ｑ)４−(３,４−ジフルオロフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３
    −キノリンカルボニトリル； ｒ)４−メトキシ−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−キ
    ナゾリン−６−イル]−アミド； ｓ)７−ベンジルオキシ−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)
    −６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｔ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−７
    −メトキシ−６−(３−モルホリン−４−イル)−プロポキシル−キノリン−３−
    カルボニトリル； ｕ)Ｎ−[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イ
    ル]−３−クロロ−(ｅ)−アクリルアミド； ｖ)Ｎ−[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イ
    ル]−３−クロロ−(ｚ)−アクリルアミド； ｗ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −４−モルホリノ−２−ブチンアミド； ｘ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −４−ジメチルアミノ−２−ブチンアミド； ｙ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ブチンアミド； ｚ)Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]
    −４−ヒドロキシ−２−ブチンアミド； ａａ)４−(３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニルアミノ)−６,７−ジメ
    トキシキノリン−３−カルボニトリル； ｂｂ)４−(２−アミノ−４,５−ジメチルフェニルアミノ)−６,７−ジメトキ
    シキノリン−３−カルボニトリル； ｃｃ)４−(４−エチルフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシキノリン−３−カ
    ルボニトリル； ｄｄ)４−(４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシキノ
    リン−３−カルボニトリル； ｅｅ)６,７−ジメトキシ−４−(３−フェノキシフェニルアミノ)キノリン−３
    −カルボニトリル； ｆｆ)４−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−６,７−ジ
    メトキシキノリン−３−カルボニトリル； ｇｇ)４−(３−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリン
    −３−カルボニトリル； ｈｈ)４−(４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリン−３
    −カルボニトリル； ｉｉ)４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−８−メトキシ−
    ６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル； ｊｊ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−６
    −ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル； ｋｋ)４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−８−メトキシ
    −６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル； ｌｌ)６−アミノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−８
    −メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｍｍ)６−アミノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−
    ８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル； ｎｎ)Ｎ−{４−[(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−
    ７−メトキシ−６−キノリニル}−４−ブロモ−２−ブテンアミド； ｏｏ)Ｎ−{４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−７−メトキシ−
    ６−キノリニル}−４−クロロ−２−ブテンアミド； ｐｐ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−ヨードフェニル)アミノ]−６−キノリニル
    }−２−ブチンアミド； ｑｑ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−６−キノリニル
    }−２−プロペンアミド； ｒｒ)Ｎ−{４−[(４−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル
    }−２−ブチンアミド； ｓｓ)Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−チオフェノキシフェニル)アミノ]−３−シ
    アノ−６−キノリニル}−２−プロペンアミド； ｔｔ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−６−キ
    ノリニル}−２−ブチンアミド； ｕｕ)Ｎ−{４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル
    }−２−ブチンアミド； ｖｖ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−６−キノ
    リニル}−２−ブチンアミド； ｗｗ)Ｎ−{３−シアノ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−６−キノ
    リニル}−２−プロペンアミド； ｘｘ)６−アミノ−４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−３−キノリン
    カルボニトリル； ｙｙ)４−[(３−イソプロピルフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリン
    カルボニトリル；もしくは ｚｚ)４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６−(３−ピロリジン−１−イル−
    プロピルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル； またはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。
21. 【請求項２１】 ａ)４−(３−アジド−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキ
    シ−キノリン−３−カルボニトリル； ｂ)６−アミノ−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アミノ]−７−メ
    トキシ−３−キノリンカルボニトリル； ｃ)４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−
    ニトロ−３−キノリンカルボニトリル； ｄ)４−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカル
    ボニトリル； ｅ)６−アミノ−４−[(３−メチルスルファニルフェニル)アミノ]−３−キノ
    リンカルボニトリル； ｆ)[(３−メチルスルファニルフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリン
    カルボニトリル； ｇ)４−[(３−トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キ
    ノリンカルボニトリル； ｈ)４−(３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリ
    ン−３−カルボニトリル； ｉ)６,７−ジメトキシ−４−(４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−
    キノリン−３−カルボニトリル； ｊ)４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキ
    シ−キノリン−３−カルボニトリル； ｋ)４−(３−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キ
    ノリン−３−カルボニトリル； ｌ)６,７−ジメトキシ−４−(４−フェノキシ−フェニルアミノ)−キノリン−
    ３−カルボニトリル； ｍ)４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
    キノリン−３−カルボニトリル； ｎ)３−(３−シアノ−６,７−ジメトキシ−キノリン−４−イルアミノ)−２−
    メチル−安息香酸； ｏ)４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６,７−ジヒドロキシ
    −キノリン−３−カルボニトリル； ｐ)４−(３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ
    −キノリン−３−カルボニトリル； ｑ)４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−
    キノリン−３−カルボニトリル； ｒ)６,７−ジメトキシ−４−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−キ
    ノリン−３−カルボニトリル； ｓ)４−(３,４−ジブロモフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボ
    ニトリル； ｔ)６−アミノ−４−(３−トリフルオロメチルフェニルアミノ)キノリン−３
    −カルボニトリル； ｕ)６−アミノ−４−(３,４−ジブロモフェニルアミノ)キノリン−３−カルボ
    ニトリル； ｖ)Ｎ−[３−シアノ−４−(３,４−ジブロモフェニルアミノ)キノリン−６−
    イル]アクリルアミド； ｗ)Ｎ−[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イル]
    プロピオンアミド； ｘ)(ｅ)−ブタ−２−エン酸[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノキ
    ノリン−６−イル]アミド； ｙ)Ｎ−[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イル]
    −２−メチルアクリルアミド； ｚ)４−(３−フルオロフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニ
    トリル； ａａ)６−アミノ−４−(３−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボ
    ニトリル； ｂｂ)４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−
    カルボニトリル； ｃｃ)４−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−
    カルボニトリル； ｄｄ)６−アミノ−４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン−３−
    カルボニトリル； ｅｅ)６−アミノ−４−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン−３−
    カルボニトリル； ｆｆ)ブタ−２−イン酸[４−(３−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノ
    リン−６−イル]アミド； ｇｇ)Ｎ−[３−シアノ−４−(３−ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン−
    ６−イル]アクリルアミド； ｈｈ)Ｎ−[３−シアノ−４−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン−
    ６−イル]アクリルアミド； ｉｉ)ブタ−２−イン酸[３−シアノ−４−(３−ジメチルアミノフェニルアミ
    ノ)キノリン−６−イル]アミド； ｊｊ)ブタ−２−イン酸[３−シアノ−４−(４−ジメチルアミノフェニルアミ
    ノ)キノリン−６−イル]アミド； ｋｋ)４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６−ジメチルアミノキノリン−３−
    カルボニトリル塩酸塩； ｌｌ)６−ジメチルアミノ−４−(３−メトキシフェニルアミノ)キノリン−３
    −カルボニトリル塩酸塩； ｍｍ)２−ブロモ−ｎ−[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−３−シアノキノリ
    ン−６−イル]アセトアミド； ｎｎ)６−ヨード−４−(３−メトキシフェニルアミノ)キノリン−３−カルボ
    ニトリル； ｏｏ)４−(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−メトキシ−
    ７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル
    ； ｐｐ)４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−７−(３−モルホリ
    ン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル； ｑｑ)６−メトキシ−４−(２−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−７−(
    ３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル；も
    しくは ｒｒ)４−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−フェニルアミノ)−６−メトキ
    シ−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニト
    リル； またはその医薬上許容される塩を与える請求項１記載の方法。