JP5086301B2 - 置換３−シアノキノリン - Google Patents

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Description

本発明はある種の置換３−シアノキノリン化合物の中間体の製造方法に関する。
タンパクチロシンキナーゼは、リン酸基がＡＴＰからタンパク基質上にあるチロシン残基に移動することを触媒する一連の酵素である。タンパクチロシンキナーゼが正常な細胞増殖にて一の役割を果たしているのは明らかである。成長因子受容体タンパクの多くはチロシンキナーゼとして機能し、この工程で該タンパクはシグナル化を行う。成長因子とこれら受容体との相互作用は、細胞増殖を正常に調整するのに不可欠な事象である。しかしながら、ある種の条件下、変異または過剰発現が生じた結果として、これら受容体は制御することができなくなり；腫瘍増殖を行い、最終的には、癌として知られる疾患をもたらしうる、無制限の細胞増殖が起こる［Wilks A.F.、Adv.Cancer Res.、60、43（1993）およびParsons,J.T.；Parsons,S.J.、Important Advances in Oncology，Devita V.T.編、J.B.Lippincott Co.、Phila.、3（1993）］。その中、同定されており、本発明の化合物の標的である成長因子受容体キナーゼおよびその癌原遺伝子は、表皮性成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦ−Ｒキナーゼ、erb−癌遺伝子のタンパク産物）およびerbＢ−２（neuまたはＨＥＲ２ともいう）により産生される産物である。リン酸化事象は細胞分裂が生じるのに不可欠なシグナルであり、過剰発現または変異したキナーゼが癌と関連しているため、この事象の阻害剤、すなわち、タンパクチロシンキナーゼ阻害剤は、癌ならびに無制限または異常な細胞増殖により特徴付けられる他の疾患の治療に治療的価値があるであろう。例えば、erbＢ−２癌原遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現はヒトの肺癌および卵巣癌に関連している［Slamon,D.J.ら、Science、244、707（1989）およびScience、235、1146（1987）］。ＥＧＦ−Ｒキナーゼの脱制御は、類表皮腫瘍［Reiss,M.ら、Cancer Res.、51、6254（1991）］、肺腫瘍［Macias,A.ら、Anticancer Res.、7、459（1987）］および他の主要器官に関する腫瘍［Gullick,W.J.、Brit.Med.Bull.、47、87（1991）］に関連している。癌の発生病理において脱制御された受容体キナーゼが果たす役割は重要であるため、近年における多数の研究は、抗癌治療剤としての可能性のある特定のＰＴＫ阻害剤の開発に取り組んでいる［近年の報文：Bruke.T.R.、Drugs Future、17、119（1992）およびChang,C.J.；Geahlen,R.L.、J.Nat.Prod.、55、1529（1992）］。
ＥＦＧ受容体の脱制御が多発性嚢胞性腎疾患などの疾患における表皮性嚢胞の増殖の要因であることも知られている［Du J.、Wilson P.D.、Amer.J.Physiol.、269（2 Pt 1）、487（1995）；Nauta J.ら、Pediatric Research、37（6）、755（1995）；Gattone V.H.ら、Developmental.Biology、169（2）、504（1995）；Wilson P.D.ら、Eur.J.Cell Biol.、61（1）、131、（1993）］。したがって、ＥＧＦ受容体の触媒機能を阻害する本発明の化合物はこの疾患の治療に有用である。
ミトゲン活性化タンパクキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、成長因子から細胞核に至る細胞性シグナル変換カスケードにおける主要経路である。該経路には２つのレベルにあるキナーゼ；ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）およびその基質であるＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）が関与している。ＭＡＰキナーゼファミリーには種々のイソ型がある。（再検討する場合、Rony SegerおよびEdwing.Krebs、FASEB、第９巻、726、1995年6月を参照のこと）。本発明の化合物は、これらの２つのキナーゼ：ＭＥＫ、ＭＡＰキナーゼキナーゼおよびその基質であるＥＲＫ、ＭＡＰキナーゼの作用を阻害することができる。ＭＥＫは、rafファミリーのメンバーなどのキナーゼの上流近くにある、２つのセリン残基をリン酸化することで活性化される。ＭＥＫは活性化されると、ＥＲＫのトレオニンおよびチロシン残基のリン酸化を触媒する。ついで、活性化したＥＲＫがリン酸化し、fosおよびjunなどの細胞核中の転写因子、またはＰＸＴ／ＳＰ配列を有する他の細胞性標的を活性化する。ＥＲＫ、ｐ４２ＭＡＲＫが、細胞増殖および分化に不可欠であることがわかっている。ＭＥＫまたはＥＲＫの過剰発現および／または過剰活性化がヒトの種々の癌に関与することが判明した（例えば、Vimala S.Sivaraman、Hsien-yu Wang、Gerard J.NuovoおよびCraig C.Malbon、J.Clin.Invest. Vol.99、NO.7、1997年4月）。ＭＥＫの阻害がＥＲＫの活性化を妨げ、その後、細胞中のＥＲＫ基質の活性化を防止し、細胞増殖刺激の阻害およびras形質転換細胞の表現型の反転が得られることが明らかにされた（David T.Dudley、Long Pang, Stuart J.Decker、Alexander J.BridgesおよびAlan R.Saltiel、PNAS、Vol.92、7686、1995年8月）。後記するように、本発明の化合物はＭＥＫとＥＲＫのカップリング作用を阻害することができるため、該化合物は細胞増殖が無制限であることにより特徴付けられ、少なくとも部分的に、ＭＡＰＫ経路に依存する、癌などの疾患の治療にて有用である。
表皮細胞キナーゼ（ＥＣＫ）は、ＥＰＨ（エリトロポエチン産生肝癌）ファミリーに属する受容体タンパクチロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）である。ＥＣＫは、最初、表皮系特異的チロシンキナーゼとして同定されたが、その後、血管内皮細胞、平滑筋細胞および繊維芽細胞上で発現することが明らかにされた。ＥＣＫはシステインに富む領域、つづいて３個のフィブロネクチンIII型繰返し体を有してなる細胞外リガンド結合ドメインを有するＩ型貫膜糖タンパクである。ＥＣＫの細胞内ドメインは、ＥＣＫ機能を示すシグナル移動カスケードを開始するチロシンキナーゼ触媒ドメインを有する。ＥＣＫは結合し、その後、ＩＬ−１またはＴＮＦなどの前炎症性サイトカインで系列に限定されない方法にて容易に誘発できる初期応答遺伝子産物である、そのカウンター受容体、Ｅｐｈ関連キナーゼのリガンド（ＬＥＲＫ）−１により活性化される。可溶性ＬＥＲＫ−１は、角膜血管形成のネズミ実験にてＥＣＫを刺激することで部分的に血管形成を刺激することがわかった。正常なカウンターパートと異なり、種々の系列の腫瘍細胞は、構成的にＬＥＲＫ−１を発現し、この発現はさらには低酸素状態および前炎症性サイトカインによってアップレギュレーションされうる。これらの腫瘍細胞の多くはまた、その正常なカウンターパートよりも、ＥＣＫを高レベルで発現し、それによりＥＣＫ：ＬＥＲＫ−１相互作用を介するオートクライン（autocrine）刺激の機会が形成される。ＥＣＫおよびＬＥＲＫ−１の両方の発現の増加は、増殖が拡張しない水平期からの黒色腫の形質転換と相関関係にある。同様に、ＥＣＫ：ＬＥＲＫ−１の相互作用は、その腫瘍増殖を介して腫瘍成長を促進し、血管形成作用を促進すると考えられる。このように、ＬＥＲＫ−１との結合および架橋により誘発されるシグナル化カスケードを媒介するＥＣＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、癌、炎症疾患および過増殖性障害にて治療上有益である。以下に示すように、本発明の化合物はＥＣＫのチロシンキナーゼ活性を阻害し、したがって上記した障害の治療に有用である。
大抵の充実性腫瘍の増殖は、血管内皮細胞の活性化、増殖および移動ならびにその後の毛細血管への分化を含む、血管形成に依存している。腫瘍の血管形成化は腫瘍が血液由来の酸素および栄養素にアクセスできるようにし、さらに腫瘍が適宜潅流できるようにする。かくして、血管形成を阻害することは、癌だけでなく、多くの慢性疾患、例えば、慢性リウマチ関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などの重要な治療方法である。腫瘍細胞は多くの血管形成因子を産生する。血管内皮細胞因子（ＶＥＧＦ）はそのような血管形成因子の一つである。ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦファミリーの同種二量体性ジスルフィド結合したメンバーは、内皮細胞特異的ミトゲンであり、感染組織での血管内皮細胞浸透性をかなり増大させることが知られている。ＶＥＧＦはまた、内皮細胞についての老化防止生存因子である。体内のほとんどすべての有核組織は、低酸素状態、グルコース遮断、後生的糖化産物、炎症性サイトカインなどを含む、種々の刺激に対する応答にてＶＥＧＦを発現する能力を有する。ＶＥＧＦの増殖を促進する血管形成は、受容体を有する受容体キナーゼ挿入ドメイン（ＫＤＲ）をシグナル化することを介して優先的に媒介される。ＫＤＲは大抵の内皮細胞ではあまり発現しないが、血管形成物質による活性化は、内皮細胞でのＫＤＲの有意なアップレギュレーションをもたらす。血管形成された血管は、大抵、高レベルのＫＤＲを発現する。ＫＤＲは、７つの免疫グロブリン様ドメインと、キナーゼ挿入領域が割って入っている触媒チロシンキナーゼドメインとを有してなる細胞外ＶＥＧＦ−結合ドメインを含む受容体タンパクチロシンキナーゼである。ＶＥＧＦとの結合は、ＫＤＲの二量体化を誘起し、自己リン酸化およびシグナル化カスケードの開始をもたらす。ＫＤＲのチロシンキナーゼ活性は、ＶＥＧＦに対する受容体としての機能的効果を媒介するのに不可欠である。ＫＤＲの触媒活性を阻害することによるＫＤＲ性機能的効果の阻害は、癌を含む、血管形成性病態の治療にて重要な治療方法であると考えられる。後記するように、本発明の化合物はＫＤＲのチロシンキナーゼ活性を阻害し、したがって上記した病態の治療に有用である。
上記した有用性に加えて、本発明の化合物のうちいくつかは、本発明の別の化合物を製造するのに有用である。
本発明の化合物はある種の置換された３−シアノキノリンである。本願明細書の記載を通して、キノリン環系は、以下の式にて示すように番号付けを行う；キナゾリン環系の番号付けも図示する：
Figure 0005086301
タンパクチロシンキナーゼの阻害剤としての生物学的活性を有する３−シアノキノリンは未だ報告されていない。高濃度での胃内（Ｈ＋／Ｋ＋)−ＡＴＰase阻害活性を有する、４−(２−メチルアニリン）置換基を有する３−シアノキノリンが記載されている［Ife R.J.ら、J.Med.Chem.、35（18）、3413（1992）］。
タンパクチロシンキナーゼの阻害剤であるが、本発明の化合物と異なり、３−シアノ置換基を有しないで、４−位が置換されていないキノリンが報告されている［Gazit A.ら、J.Med.Chem.、39（11）、2170（1996）］。３−ピリジル置換基を有し、４−位に置換基を有しない一連のキノリンは、血小板由来の成長因子受容体キナーゼの阻害剤であるとして記載されている［Dolle R.E.ら、J.Med.Chem.、372、2627（1994）およびMaguire M.P.ら、J.Med.Chem.、372、129（1994）］。ＰＣＴ出願ＷＯ９６／０９２９４は、５−８位にて多種の置換基を有するが、３位にて水素原子を有する、４−アニリノキノリンに関連する、タンパクチロシンキナーゼの阻害剤を記載する。米国特許第５４８０８８３号は、タンパクチロシンキナーゼの阻害剤であるキノリン誘導体を記載するが、これらの誘導体は、本発明の化合物に含まれる３−シアノ基を含む、置換基の独特な組み合わせを有しない。
キノリンに加えて、いくつかの点で本発明の化合物に類似する、ある種のキナゾリン誘導体がタンパクチロシンキナーゼの阻害剤であることが知られている。欧州特許出願ＥＰ−９２３０５７０３.８は、５ないし８位にクロロ、トリフルオロメチルまたはニトロ基などの単純な置換基を有する４−アニリノキナゾリンを記載する。欧州特許出願ＥＰ−９３３００２７０.１は類似する出願であるが、５ないし８位に極めて多種の置換基が認められる。ＰＣＴ出願ＷＯ−９６０９２９４は５ないし８位に類似する置換基を有し、多環式環系からなる、４−位に置換基を有する化合物を記載する。さらに、いくつかの簡単な置換キナゾリンがＰＣＴ出願ＷＯ−９５２４１９０、ＷＯ−９５２１６１３およびＷＯ−９５１５７５８に記載されている。欧州特許出願ＥＰ−９３３０９６８０.２およびＰＣＴ出願ＷＯ−９５２３１４１は、４-位に結合したアリール基が種々の複素環式環構造を有することのできる、類似するキナゾリン誘導体を包含する。欧州特許出願ＥＰ−９４３０５１９５.３は６位に置換基の中でアルケノイルアミノ基およびアルキノイルアミノ基を、および７位にハロゲン原子を有するある種のキナゾリン誘導体を記載する。ＰＣＴ出願ＷＯ−９５１９７７４は、５ないし８位の１またはそれ以上の炭素原子をヘテロ原子と置換することができ、その結果、左側の環が５および６員の複素環式環であり、加えて、種々の置換基が左側の環に認められる、多種の二環式環系とすることのできる化合物を記載する。欧州特許出願ＥＰ−６８２０２７−Ａ１はＰＴＫのある種のピロロピリミジン阻害剤を記載する。ＰＣＴ出願ＷＯ−９５１９９７０は、得られる阻害剤が三環式であるように、基礎となるキナゾリン構造の左側の芳香族環が多種の複素環式環で置換されている化合物を記載する。ＷＯ−９４３０５１９４.６は付加的な置換されていてもよい５または６員の複素環式環が５および６位で縮合しているキナゾリンを記載する。
前記した特許出願に加えて、多数の文献：Fry,D.W.ら、Science、265、1093（1994）；Rewcastleg.W.ら、J.Med.Chem.、38、3482（1995）およびBridges,A.J.ら、J.Med.Chem.、39、267（1996）が４−アニリノキナゾリンを記載している。３−シアノキノリンをＰＴＫ阻害剤として記載する文献はない。
ＷＯ９６／０９２９４ 米国特許第５４８０８８３号明細書 ＥＰ−９２３０５７０３.８ ＥＰ−９３３００２７０.１ ＷＯ−９６０９２９４ ＷＯ−９５２４１９０ ＷＯ−９５２１６１３ ＷＯ−９５１５７５８ ＥＰ−９３３０９６８０.２ ＷＯ−９５２３１４１ ＥＰ−９４３０５１９５.３ ＷＯ−９５１９７７４ ＥＰ−６８２０２７ ＷＯ−９５１９９７０ ＷＯ−９４３０５１９４.６
Wilks A.F.、Adv.Cancer Res.、60、43（1993） Parsons,J.T.；Parsons,S.J.、Important Advances in Oncology，Devita V.T.編、J.B.Lippincott Co.、Phila.、3（1993） Slamon,D.J.ら、Science、244、707（1989） Science、235、1146（1987） Reiss,M.ら、Cancer Res.、51、6254（1991） Macias,A.ら、Anticancer Res.、7、459（1987） Gullick,W.J.、Brit.Med.Bull.、47、87（1991） Bruke.T.R.、Drugs Future、17、119（1992） Chang,C.J.；Geahlen,R.L.、J.Nat.Prod.、55、1529（1992） Du J.、Wilson P.D.、Amer.J.Physiol.、269（2 Pt 1）、487（1995） Nauta J.ら、Pediatric Research、37（6）、755（1995） Gattone V.H.ら、Developmental.Biology、169（2）、504（1995） Wilson P.D.ら、Eur.J.Cell Biol.、61（1）、131、（1993） Vimala S.Sivaraman、Hsien-yu Wang、Gerard J.NuovoおよびCraig C.Malbon、J.Clin.Invest. Vol.99、NO.7、1997年4月 David T.Dudley、Long Pang, Stuart J.Decker、Alexander J.BridgesおよびAlan R.Saltiel、PNAS、Vol.92、7686、1995年8月 Ife R.J.ら、J.Med.Chem.、35（18）、3413（1992） Gazit A.ら、J.Med.Chem.、39（11）、2170（1996） Dolle R.E.ら、J.Med.Chem.、372、2627（1994） Maguire M.P.ら、J.Med.Chem.、372、129（1994） Fry,D.W.ら、Science、265、1093（1994） Rewcastleg.W.ら、J.Med.Chem.、38、3482（1995） Bridges,A.J.ら、J.Med.Chem.、39、267（1996）
本発明は、式１：
Figure 0005086301
 ［式中、Ｘは、所望により、１個またはそれ以上の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜７のシクロアルキル；あるいは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環；ここで、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい；
ｎは、０〜１；
Ｙは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数２〜７のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１４のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
Figure 0005086301
 Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル、所望により、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル；フェニル、あるいは、所望により、１個またはそれ以上のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基または炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいフェニル；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜６のアルケニル；
Ｒ７は、クロロまたはブロモ；
Ｒ８は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ-シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ-シクロアルキル-Ｎ-アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ,Ｎ-ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ-Ｎ-アルキル(ここで、アルキル基は炭素数１〜６)、ピペリジノ-Ｎ-アルキル(ここで、アルキル基は炭素数１〜６)、Ｎ-アルキル-ピペラジノ-Ｎ-アルキル(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、炭素数３〜１１のアザシクロアルキル-Ｎ-アルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜８のアルコキシアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、クロロ、フルオロまたはブロモ；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、アルキルアミノ(ここで、アルキル部分は炭素数１〜６)、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキル部分は炭素数１〜６)、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ-アルキルピペラジノ(ここで、アルキル部分は炭素数１〜６)またはピロリジノ；
ｍ＝１〜４、ｑ＝１〜３およびｐ＝０〜３；
隣接する炭素原子上に位置する置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のいずれかは、共に、二価の基-Ｏ-Ｃ(Ｒ８)２-Ｏ-であり得る］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩(ただし、Ｙが-ＮＨ-であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、かつｎが０のとき、Ｘは２-メチルフェニルではない)を提供する。
医薬上許容される塩は、酢酸、酪酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの、有機および無機酸より誘導される塩である。
アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、アルカノイルアミノアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ,Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル置換基のアルキル部は、直鎖ならびに分岐した炭素鎖の両方を包含する。Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキルおよびＮ,Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基のシクロアルキル部は、単純な炭素環ならびにアルキル置換基を含有する炭素環の両方を包含する。アルケニル、アルケニルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置換基のアルケニル部は、１またはそれ以上の部位に不飽和のある、直鎖ならびに分岐した炭素鎖の両方を包含する。アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部は、１またはそれ以上の部位に不飽和のある、直鎖ならびに分岐した炭素鎖の両方を包含する。カルボキシは−ＣＯ２Ｈ基として定義される。炭素数２−７のカルボアルコキシは、−ＣＯ２Ｒ"基（ここに、Ｒ"は炭素数１−６のアルキル基である）として定義される。アルカノイルオキシは、−ＯＣＯＲ"基（ここに、Ｒ"は炭素数１−６のアルキル基である）として定義される。アルカノイルオキシメチルは、Ｒ"ＣＯ２ＣＨ２基（ここに、Ｒ"は炭素数１−６のアルキル基である）として定義される。アルコキシメチルは、Ｒ"ＯＣＨ２基（ここに、Ｒ"は炭素数１−６のアルキル基である）として定義される。アルキルスルフィニルは、Ｒ"ＳＯ基（ここに、Ｒ"は炭素数１−６のアルキル基である）として定義される。アルキルスルホニルは、Ｒ"ＳＯ２基（ここに、Ｒ"は炭素数１−６のアルキル基である）として定義される。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、Ｒ"ＳＯ２ＮＨ基（ここに、Ｒ"は、各々、炭素数１−６のアルキル基、炭素数２−６のアルケニル基または炭素数２−６のアルキニル基である）として定義される。Ｎ−アルキルカルバモイルは、Ｒ"ＮＨＣＯ基（ここに、Ｒ"は炭素数１−６のアルキル基である）として定義される。Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイルは、Ｒ"Ｒ'ＮＣＯ基（ここに、Ｒ"は炭素数１−６のアルキル基であり、Ｒ'は炭素数１−６のアルキル基であり、Ｒ'およびＲ"は同じまたは異なっていてもよい）として定義される。Ｘが置換されている場合、一置換、二置換または三置換されていることが好ましく、一置換が最も好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４置換基のうち、少なくとも１個の置換基は水素であり、２または３個の置換基が水素であることが最も好ましい。アザシクロアルキル−Ｎ−アルキル置換基は、直鎖または分岐したアルキル基の鎖で置換された窒素原子を有する単環式複素環をいう。モルホリノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子が直鎖または分岐したアルキル基の鎖で置換されたモルホリン環である。ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子の一つが直鎖または分岐したアルキル基の鎖で置換されたピペリジン環である。Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子の一つが直鎖または分岐したアルキル基の鎖で置換され、他の窒素原子が直鎖または分岐したアルキル基の鎖で置換されたピペリジン環である。
いずれかの基がアルキル部を有する場合、アルキル部は、好ましくは１−６個の炭素原子を、さらに好ましくは１−４個の炭素原子を含有し、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いずれかの基がアルケニルまたはアルキニル部を有する場合、アルケニルまたはアルキニル部は、好ましくは２−６個の炭素原子を、より好ましくは２−４個の炭素原子を含有する。
本発明の化合物は不斉炭素を含有していてもよく、そのような場合には、本発明の化合物はラセミ体および個々のＲおよびＳ−エナンチオマーを包含し、１個以上の不斉炭素が存在する場合には、個々のジアステレオマー、そのラセミ体および個々のエナンチオマーを包含する。
本発明の特に好ましい化合物は、Ｘが置換されていてもよいフェニルである化合物またはその医薬上許容される塩であり、特にＸは、ハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群より選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル環である。最も好ましくは、Ｘはハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルである。
Ｙは−ＮＨ−基であることが好ましい。ｎは０であることが好ましい。Ｒ１およびＲ４基は水素であることが好ましい。Ｒ２は、好ましくは、
Figure 0005086301
である。Ｒ３基は、好ましくは、水素、炭素数１−６のアルコキシまたはＺ−(Ｃ(Ｒ６)２)ｑＹ−である。Ｒ６基は、好ましくは、水素または炭素数１−６のアルキルである。Ｒ８基は、好ましくは、水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数３−１２のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキルまたはモルホリノ−Ｎ−アルキルであり、ここでアルキル基は１−６個の炭素原子を有する。Ｚ基は、好ましくは、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル基は、各々、１−６個の炭素原子を有する）またはモルホリノである。ｑは２、３または４であることが好ましい。
好ましい基または部分はすべて、いずれか他の好ましい基より独立して選択してもよい。
本発明の好ましい下位群の化合物は、式１の、Ｘがハロゲン、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、アジド、炭素数１−６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１−６のアルキルアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群より選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル環であり；ｎが０−１であり；Ｙが−ＮＨ−であり；Ｒ１およびＲ４が水素であり；Ｒ２が
Figure 0005086301
であり；Ｒ３が水素、炭素数１−６のアルコキシまたはＺ−(Ｃ(Ｒ６)２)ｑＹ−であり；Ｒ６が水素または炭素数１−６のアルキルであり；Ｒ８が水素、炭素数１−６のアルキル、炭素数３−１２のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキルまたはモルホリノ−Ｎ−アルキル（ここで、アルキル基は１−６個の炭素原子を有する）であり；Ｚがジアルキルアミノ（ここで、アルキル基は、各々、１−６個の炭素原子を有する）またはモルホリノであり；ｑが１−４であって；ｐが０−３である、化合物またはその医薬上許容される塩である。
式５に包含される本発明の化合物の製造をフローシートＡにおいて以下に記載する。ここで、Ｙおよびｎは前記と同じであり、Ｘ'は、水素、ハロゲノ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、ハロメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数２−１２のジアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルまたはフェニルである。Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'は、各々、独立して、水素、ハロゲノ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数２−６のアルケニルオキシ、炭素数２−６のアルキニルオキシ、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、炭素数１−６のアルキルスルフィニル、炭素数１−６のアルキルスルホニル、炭素数１−６のアルキルスルホンアミド、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１−４のアルコキシアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、炭素数３−１４のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のＮ−アルキルカルバモイル、炭素数２−１２のＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモイルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルまたはフェニルである。隣接する炭素原子上に位置するいずれの置換基Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'またはＲ４'も一緒になって二価の基：−Ｏ−Ｃ(Ｒ８)２−Ｏ−を形成することができる。フローシートＡに示す反応経路によれば、式２のキノリン−３−カルボン酸エステルを塩基で加水分解し、式３のカルボン酸を得る。式３のカルボン酸を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの不活性溶媒中、カルボニルジイミダゾールと一緒に加熱し、つづいてアンモニアを加えることにより、そのカルボン酸をアシルイミダゾールに変換し、アミド４を得る。アミド官能基を脱水剤、例えば、ピリジン中トリフルオロ酢酸無水物、不活性溶媒中五酸化リンなどで脱水して本発明の３−シアノキノリン５を得る。中間体が不斉炭素原子を有する場合には、その中間体はラセミ体または個々のＲまたはＳエナンチオマーとして用いることができ、その場合、本発明の化合物は、各々、ラセミ体またはＲおよびＳの光学活性形態であろう。本発明の化合物を調製するのに必要な式２のキノリン−３−カルボン酸エステル、式３のキノリン−３−カルボン酸および式４のキノリン−３−カルボン酸アミドは、当該分野において既に知られているか、あるいは以下の文献に詳説される当該分野にて公知の操作により調製することができる。
Sarges,Reinhard；Gallagher,Andrea；Chambers,Timothy；Yeh,Li、J.Med.Chem.、36、2828(1993）；Savini,Luisa；Massarelli,Paola；Pellerano,Cesare；Bruni,Giancarlo、Farmaco、48(6)、805(1993）；Ife,Robert J.；Brown,Thomas H.；Keeling,David J.；Leach,Colin、J.Med.Chem.、35、3413（1992）；Hanifin,J.William；Capuzzi,Rosemary；Cohen,Elliott、J.Med.Chem.、12(5)、1096（1969）；Marecki,Paul E.；Baｍbury,Ronald E.、J.Pharm.Sci.、73(8)、1141（1984）；Pellerano,C.；Savini,L.；Massarelli,P.；Bruni,G.；Fiaschi,A.I.、Farmaco、45(3)、269（1990）；Marecki,Paul E.；Bambury,Ronald E.、J.Pharm.Sci.、73(8)、114（1984）；ＰＣＴ出願ＷＯ８９０８１０５；米国特許第４３４３８０４号；米国特許第３４７０１８６号。
Figure 0005086301
式１０および式１１に包含される本発明の化合物の調製を、以下のフローシートＢに記載する。ここで、Ｙ、ｐおよびｎは前記と同じである。Ｘ"は、水素、ハロゲノ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数２−７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルコキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のアルカノイルアミノ、炭素数３−８のアルケノイルアミノ、炭素数３−８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルまたはフェニルよりなる群より選択される。Ｒ９は、各々、独立して、水素、フェニルまたは炭素数１−６のアルキルである。(Ｒ１０)ｋ基は芳香族環上１ないし３個の置換基を意味し、それは同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲノ、炭素数１−６のアルキル、炭素数２−６のアルケニル、炭素数２−６のアルキニル、炭素数２−６のアルケニルオキシ、炭素数２−６のアルキニルオキシ、ハロメチル、炭素数２−７のアルコキシメチル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキルチオ、炭素数１−６のアルキルスルフィニル、炭素数１−６のアルキルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２−７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１−４のアルコキシアミノ、炭素数２−１２のジアルキルアミノ、炭素数３−１４のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１−６のＮ−アルキルカルバモイル、炭素数２−１２のＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモイルからなる群より選択される。Ｒ１１は基であり、以下の群より選択される：
Figure 0005086301
［式中、ｑ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記と同意義である］
Ｒ'''は、１〜６個の炭素原子のアルキル、好ましくはイソブチルである。フローシートＢにおいて概説される反応順序によると、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中、式８の酸クロリドまたは式９の無水混合物（対応するカルボン酸から調製される）のいずれかを用いる６のアシル化により、式１１によって示される本発明の化合物を得る。８または９が不斉炭素原子を有する場合、それらをラセミ化合物または個々のＲもしくはＳエナンチオマーとして用いることができ、その場合、本発明の化合物は、各々、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性体であろう。ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基性触媒の存在下、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、式７の環式無水物を用いる６のアシル化により、式１０の本発明の化合物を得る。ｐ＝０である式６の化合物は、ニトロ基をアルコール中の鉄および塩化アンモニウム、水性混合物中の硫酸ナトリウム等のような還元剤で還元することによって、芳香族ニトロ置換化合物から調製できる。
Figure 0005086301
式１８に包含される本発明の化合物の調製は、下記フローシートＣ（ここに、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は前記と同意義である）に記載する。式１２の置換アニリンを、溶媒を用いるかまたは用いずに、試薬１３をと共に加熱して、中間生成物１４を異性体混合物として得る。ジフェニルエーテルのような高沸騰溶媒中、２００−３５０℃で１４を熱分解して、式１５の３−シアノキノロンを得；これらの中間生成物はまた、４−ヒドロキシキノリン互変体形態でも存在し得る。Ｒ４’が水素原子である場合、中間生成物１５は、２つの位置異性体の混合物として形成し得る。これらの異性体は、分別晶出およびクロマトグラフィー法を包含するが、それらに限定するものではない当該分野で良く知られた方法によって分離することができる。次いで、分離された異性体は、別々に、本発明の化合物に変換できる。別法では、合成のより後の段階で異性体を分離することができる。化合物１５を、溶媒を用いるかまたは用いずに、オキシ塩化リンまたは五塩化リンのような塩化試薬と共に加熱して、式１６の４−クロロ−３−シアノキノリンを得る。式１７の求核性アミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノール、フェノールまたはアルコール試薬と１６の縮合により、式１８の本発明の３−シアノキノリンを得；該縮合は、反応混合物を加熱することによって、またはトリアルキルアミン、不活性溶媒中の水素化ナトリウム、アルコール溶媒中のナトリウムまたはカリウムアルコキシド等の塩基性触媒を用いることによって促進できる。置換基Ｘ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’が不斉炭素原子を与え得る場合、中間生成物をラセミ化合物または個々のＲもしくはＳエナンチオマーとして用いることができ、その場合、本発明の化合物は、各々、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性形態であろう。置換基Ｘ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’が１以上の不斉炭素原子を与え得る場合、ジアステレオマーが存在してもよく；これらは、分別晶出およびクロマトグラフィー法を包含するが、それらに限定されるものではない当該分野で良く知られた方法によって分離できる。
Figure 0005086301
中間生成物２１（フローシートＣの中間生成物１５と同一）の調製は、また、フローシートＤに下記されるように調製できる。式１９の置換アニリンを、溶媒を用いるかまたは用いずにジメチルホルムアミドジメチルアセタールと共に加熱することにより、式２０の中間生成物を得る。不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド等の塩基を用いる２０と１〜１０当量のアセトニトリルの反応により、３−シアノキノロン、２１またはその３−シアノ−４−ヒドロキシキノリン互変体を得、前記フローシートＣに概説された手法を用いてそれを本発明の化合物に変換することができる。
Figure 0005086301
式２２（ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸ’は前記と同意義である）を下記する。
Figure 0005086301
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がニトロ基である場合、酢酸中、鉄のような還元剤を用いる還元によって、それを対応するアミノ基に変換できる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がアミノ基である場合、不活性溶媒中で加熱することによる少なくとも２当量の１〜６個の炭素原子を有するハロゲン化アルキルでのアシル化によって、それを対応する２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基に変換できる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がメトキシ基である場合、不活性溶媒中、三臭化ホウ素のような脱メチル化剤との反応によって、あるいは溶媒を用いるかまたは用いずに塩化ピリジニウムと共に加熱することによって、それを対応するヒドロキシ基に変換することができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がアミノ基である場合、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基性触媒を用いて不活性溶媒中、塩化アルキルスルホニル、塩化アルケニルスルホニルまたは塩化アルキニルスルホニルとの反応によって、それを各々、対応する２〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミドまたはアルキニルスルホンアミド基に変換することができる。別法では、式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がアミノ基である場合、過剰のトリエチルアミンのような有機塩基を用いて不活性溶媒中、試薬Ｃｌ−Ｃ（Ｒ'６）２−ＣＨＲ'６ＳＯ２Ｃｌ（ここに、Ｒ'６は水素または１−４個の炭素原子を有するアルキルである）との反応によって、それを対応するアルケニルスルホンアミド基に変換することができる。
式２２の２個ののＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が隣接するメトキシ基である場合、不活性溶媒中、三臭化ホウ素のような脱メチル化剤を用いることによって、あるいは溶媒を用いるかまたは用いずに塩化ピリジニウムと共に加熱することによって、隣接するヒドロキシ基を有する対応する化合物を調製することができる。
式２２の２個ののＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が隣接するヒドロキシ基である場合、不活性溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて試薬Ｊ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｊ（ここに、Ｊはクロロ、ブロモまたはヨードであって、各Ｊは同一または異なっていることができる）と反応させ、所望により加熱することによって、それらを２個の隣接するＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４基が一緒になって２価の基−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−（ここに、Ｒ８は前記と同意義である）である化合物に変換することができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がアミノ基である場合、不活性溶媒中で加熱することによる１当量の１〜６個の炭素原子を有するハロゲン化アルキルでのアルキル化よって、あるいは水またはアルコール、またはその混合物のようなプロトン性溶媒中、１〜６個の炭素原子を有するアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いる還元的アルキル化によって、それを対応する１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ基に変換することができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がヒドロキシである場合、触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用いて不活性溶媒中、適当なカルボン酸塩化物、無水物または無水混合物との反応によって、それを対応する１−６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基に変換することができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がヒドロキシである場合、触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用いて不活性溶媒中、適当なカルボン酸塩化物、無水物または無水混合物との反応によって、それを対応する１−６個の炭素原子を有するアルケノイルオキシ基に変換することができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がヒドロキシである場合、触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用いて不活性溶媒中、適当なカルボン酸塩化物、無水物または無水混合物との反応によって、それを対応する１−６個の炭素原子を有するアルキノイルオキシ基に変換することができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がカルボキシまたは２−７個の炭素原子を有するカルボアルコキシ基である場合、不活性溶媒中、ボラン、水素化ホウ素リチウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤を用いる還元によって、それを対応するヒドロキシメチル基に変換することができ；次いで、ヒドロキシメチル基は、不活性溶媒中、ハロゲン化剤、例えば、ブロモメチル基を得るために三臭化リン、またはクロロメチル基を得るために五塩化リンとの反応によって、対応するハロメチル基に変換することができる。ヒドロキシメチル基は、触媒としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用いて不活性溶媒中、適当な酸クロリド、無水物または無水混合物を用いてアシル化して、対応する２−７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル基、２−７個の炭素原子を有するアルケノイルオキシメチル基、または２−７個の炭素原子を有するアルキのイルオキシメチル基を有する本発明の化合物を得ることができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がハロメチル基である場合、不活性溶媒中、ハロゲン原子をナトリウムアルコキシドで置換することによって、それを２−７個の炭素原子を有するアルコキシメチル基に変換することができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がハロメチル基である場合、不活性溶媒中、ハロゲン原子をアンモニア、第１級または第２級アミンで置換することによって、それを各々、アミノメチル基、２−７個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノメチル基または３−１４個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル基に変換することができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｐ−基である場合、ピリジンのような塩基の存在下、トルエンのような不活性溶媒中、ホスゲンと反応させてイソシアネートを得、次いでそれを各々、過剰のアルコールＲ５−ＯＨ、またはアミンＲ５−ＮＨ２または（Ｒ５）２ＮＨで処理することによって、それを対応する基：
Figure 0005086301
［式中、Ｒ５およびｐは前記と同意義である］
に変換することができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がＨＯ−（ＣＨ２）ｐ−基である場合、ピリジンのような塩基性触媒を用いて不活性溶媒中、適当なクロロギ酸アルキルまたはフェニル、Ｒ５−ＯＣＯＣｌ、アルキルまたはフェニル置換イソシアネート、Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏあるいはアルキルまたはフェニル置換カルボン酸塩化物、Ｒ５−ＣＯＣｌとの反応によって、それを各々、対応する基：
Figure 0005086301
［式中、Ｒ５およびｐは前記と同意義である］
に変換することができる。
式２２の１以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がＨＯ−（ＣＨ２）ｐ−基である場合、ピリジンのような塩基性触媒を用いて不活性溶媒中、試薬（Ｒ５）２ＮＣＯＣｌとの反応によって、それを対応する基：
Figure 0005086301
［式中、Ｒ５およびｐは前記と同意義である］
に変換することができる。
式１の化合物の製法は、本発明のさらなる態様を形成する。
本発明の代表的化合物は、いくつかの標準的薬理学試験法によって評価され、本発明の化合物がタンパク質チロシンキナーゼのインヒビターとして有意な活性を有し、抗増殖剤であることを明らかにした。標準的薬理学試験法において示された活性に基づいて、本発明の化合物は、したがって、抗腫瘍薬として有用である。用いた試験方法および得られた結果を下記に示す。
表皮増殖因子受容体キナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ、膜抽出物）の阻害
本発明の代表的化合物は、下記の標準的薬理学試験法において、酵素表皮増殖因子受容体キナーゼによって触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化を阻害するそれらの能力について評価された。ペプチド基質（ＲＲ−ＳＲＣ）は、配列ａｒｇ−ａｒｇ−ｌｅｕ−ｉｌｅ−ｇｌｕ−ａｓｐ−ａｌａ−ｇｌｕ−ｔｙｒ−ａｌａ−ａｌａ−ａｒｇ−ｇｌｙを有する。酵素は、Ａ４３１細胞（メリーランド州のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection, Rockville, MD））の膜抽出物として得た。Ａ４３１細胞は、Ｔ１７５フラスコ中で８０％密集（confluency）まで増殖させた。Ｃａ２＋を含有しないリン酸緩衝化セーライン（ＰＢＳ）で細胞を２回洗浄した。フラスコを２０ｍｌの１．０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有するＰＢＳ中、室温で１．５時間回転させ、６００ｇで１０分間遠心分離した。Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中、氷上で１０回のストロークを用いて、細胞を５ｘ１０６細胞あたり１ｍｌの冷却した溶菌バッファー（１０ｍＭ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．６、１０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ フェニルメチルスルホニル−フルオリド（ＰＭＳＦ）、１０ｍｇ／ｍｌアプロチニン、１０ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム）中に溶解した。ライゼートを最初、６００ｇで１０分間遠心分離して細胞破片を除去し、さらに上清を４℃にて１００，０００ｇで３０分間遠心分離した。膜ペレットを１．５ｍｌ ＨＮＧバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール）中に懸濁した。膜抽出物をアリコートに分け、直ちに液体窒素中で凍結させ、−７０℃で保管した。
評価されるべき化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍｇ／ｍｌ貯蔵溶液にした。実験前に、バッファー（３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４）を用いて貯蔵溶液を５００ｍＭまで希釈し、次いで、所望の濃度に連続希釈した。
Ａ４３１膜抽出物のアリコート（１０ｍｇ／ｍｌ）を３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中に希釈して、タンパク質濃度５０μｇ／ｍｌを得た。４μｌの酵素調製物にＥＧＦ（１２μｇ／ｍｌで１μｌ）を加え、氷上で１０分間インキュベート後、４μｌの試験化合物またはバッファーを加え、混合物を氷上で３０分間インキュベートした。これに０．５ｍＭ濃度の基質ペプチドと一緒にアッセイバッファー中１：１０に希釈した３３Ｐ−ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍｌ）を加え（対照の反応には試験化合物を与えない）、反応を３０℃で３０分間進行させた。１０％ＴＣＡで反応を終止させ、氷上で少なくとも１０分間放置後、チューブを最高速度で１５分間微量遠心分離した。上清の一部をＰ８１ホスホセルロースディスク上にスポットし、１％酢酸、次いで水中、各５分間で２回洗浄後、シンチレーションカウンティングした。本発明の代表的化合物に関する阻害データを下記表１に示す。ＩＣ５０は、リン酸化した基質の全量を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度である。試験化合物の％阻害を少なくとも３つの異なる濃度について測定し、ＩＣ５０値を用量応答曲線から求めた。％阻害は、以下の式：
％阻害＝１００−［ＣＰＭ（薬物）／ＣＰＭ（対照）］ｘ１００
［式中、ＣＰＭ（薬物）は、分あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングによって測定するとき、試験化合物の存在下、３０℃で３０分後、酵素によってＲＲ−ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射能標識されたＡＴＰ（ｇ−３３Ｐ）の量を表す数である。ＣＰＭ（対照）は、分あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングによって測定するとき、試験化合物の不在下、３０℃で３０分後、酵素によってＲＲ−ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射能標識されたＡＴＰ（ｇ−３３Ｐ）の量を表す数である］
を用いて求めた。ＣＰＭ値は、酵素反応の不在下でＡＴＰによって生じたバックグラウンドのカウントについて補正した。表１に報告されるＩＣ５０値は、実施した試験数の平均である。
Figure 0005086301
表１に示されるデータによって明らかなように、本発明の化合物は、表皮増殖因子受容体キナーゼの有効なインヒビターであって、それ自体、癌および多嚢胞性腎疾患のようなキナーゼの脱調節が疾患の構成要素である疾患の治療に有用である。
組換え体酵素を用いる表皮増殖因子受容体キナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ）の阻害
本発明の代表的化合物は、酵素表皮増殖因子受容体キナーゼによって触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化を阻害するそれらの能力について評価された。ペプチド基質（ＲＲ−ＳＲＣ）は、配列ａｒｇ−ａｒｇ−ｌｅｕ−ｉｌｅ−ｇｌｕ−ａｓｐ−ａｌａ−ｇｌｕ−ｔｙｒ−ａｌａ−ａｌａ−ａｒｇ−ｇｌｙを有する。該アッセイで用いた酵素は、ＥＧＦＲのＨｉｓ−標識した細胞質ドメインである。Ｍｅｔ−Ａｌａ−（Ｈｉｓ）６の後のアミノ酸６４５−１１８６をコードするＥＧＦＲ ｃＤＮＡを含有する組替え体バキュロウイルス（ｖＨｃＥＧＦＲ５２）を構築した。１００ｍｍプレート中のＳｆ９細胞を１０ｐｆｕ／細胞の感染多重度で感染させ、感染後４８時間で細胞を回収した。１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を用いて細胞質抽出物を調製し、Ｎｉ−ＮＴＡカラムにアプライした。カラムを２０ｍＭイミダゾールで洗浄後、２５０ｍＭイミダゾール（５０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ８．０、３００ｍＭ ＮａＣｌ中）を用いてＨｃＥＧＦＲを溶出した。集めたフラクションを１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１μｇ／ｍＬアンチパインおよびロイペプチンならびに０．１ｍＭ Ｐｅｆａｂｌｏｃ ＳＣに対して透析した。タンパク質をドライアイス／メタノール中で凍結させ、−７０℃で保管した。
評価されるべき化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍｇ／ｍｌ貯蔵溶液にした。実験前に、１００％ＤＭＳＯを用いて貯蔵溶液を５００ｍＭまで希釈し、次いで、所望の濃度までＨＥＰＥＳバッファー（３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）で連続希釈した。
酵素反応の場合、１０μｌの各インヒビター（種々の濃度で）を９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。これに３μＬの酵素（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中１：１０希釈、最終濃度１：１２０）を加えた。これを氷上で１０分間静置させ、次いで、5μｌペプチド（８０μｌ最終濃度）、１０μｌの４Ｘバッファー（表Ａ）、０．２５μＬ ３３Ｐ−ＡＴＰおよび１２μＬ Ｈ２Ｏを加えた。室温で９０分間反応を行い、次いで、全量を予め切断したＰ８１フィルター紙上にスポットした。フィルターディスクを０．５％リン酸で２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を測定した。
Figure 0005086301
本発明の代表的な化合物についての阻害データを下記表２に示す。ＩＣ５０は、リン酸化した基質の全量を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度である。試験化合物の％阻害を少なくとも３つの異なる濃度について測定し、ＩＣ５０値を用量応答曲線から求めた。％阻害は、以下の式：
％阻害＝１００−［ＣＰＭ（薬物）／ＣＰＭ（対照）］ｘ１００
［式中、ＣＰＭ（薬物）は、分あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングによって測定するとき、試験化合物の存在下、室温で９０分後、酵素によってＲＲ−ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射能標識されたＡＴＰ（ｇ−３３Ｐ）の量を表す数である。ＣＰＭ（対照）は、分あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングによって測定するとき、試験化合物の不在下、室温で９０分後、酵素によってＲＲ−ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射能標識されたＡＴＰ（ｇ−３３Ｐ）の量を表す数である］
を用いて求めた。ＣＰＭ値は、酵素反応の不在下でＡＴＰによって生じたバックグラウンドのカウントについて補正した。表２に報告されるＩＣ５０値は、実施した試験数の平均である。
Figure 0005086301
Figure 0005086301
［ ３ Ｈ］−チミジンの取り込みにより測定される癌細胞増殖の阻害
本発明の代表的化合物は、イン・ビトロでの下記の細胞系統の増殖を阻害するそれらの能力について評価された。阻害は、インヒビターの存在下で細胞を増殖させるときの放射能標識されたチミジンの取り込みにおける減少を測定することによって定量する。Ａ４３１およびＳＫＢＲ３細胞系統は、メリーランド州ロックビル（Rockville）のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手する。Ｎｅｕ−３Ｔ３細胞は、ＮＩＨ ３Ｔ３マウス繊維芽細胞を活性化されたラットＮｅｕオンコジーンでトランスフェクトすることによって得られる。ＮＨＥＫ細胞は、Clontics（カリフォルニア州サン・ディエゴ（San Diego, CA)）から入手する。細胞は、空気中５％ＣＯ２中において加湿インキュベーター中でごく普通に増殖させた。これらの細胞系統は、本発明の化合物の標的である受容体チロシンキナーゼに対するリガンドである増殖因子に依存し、以下の特徴を有する。
Ａ４３１： ＥＧＦＲを過剰発現するヒト類表皮癌腫細胞
Ｎｅｕ−３Ｔ３： 活性化されたＮｅｕオンコジーンでトランスフェクトされ
たＮＩＨ ３Ｔ３
ＮＨＥＫ： ＥＧＦに依存性の正常なヒト表皮ケラチン細胞
ＳＫＢＲ３： ＥｒｂＢ２遺伝子を過剰発現するヒト胸部癌細胞
細胞系統は、下記の適当な培地中で増殖させた。
Ａ４３１： ダルベッコ修飾イーグル培地、高グルコース、BRL/Gibco
（１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、グルタミン、ペニシリン−
ストレプトマイシン）
Dulbecco, R., Freeman,g. Virology 8, 396 (1959）
Ｎｅｕ−３Ｔ３： ダルベッコ修飾イーグル培地、高グルコース
（１０％胎仔ウシ血清、グルタミン、ペニシリン−
ストレプトマイシン）
ＳＫＢＲ３： Roswell Park Memorial Institute 1640 W/Glu
（１０％ＦＢＳ、ＧＬＵ、ＰＳ）
Moore,g. E.,gerner, R. E.およびFranklin, H. A. AMA,
199, 516(1967）
ＮＨＥＫ： ケラチン細胞増殖培地，Clonetics
Boyce, S.T.およびHam, R.G. In Vitro 17, 239（Abstract
No.159）（1981）
細胞は、９６ウェルプレート中１０，０００細胞／ウェルで完全培地中に播き、対数期まで増殖させた。この段階で、完全培地を０．５％ＦＢＳ含有する培地（１０％ＦＢＳ中で増殖する細胞の場合）または表皮増殖因子（ＥＧＦ）を含有しない培地（血清を含まない培地中で増殖する細胞の場合）と交換した。低血清（またはＥＧＦ欠乏）培地中で一晩インキュベーション後、評価されるべき化合物を加え、化合物の存在下で４８〜７２時間、細胞を維持した。次いで、試験化合物を含有する培地を除去し、完全培地を戻した。細胞を１８時間増殖させた。次いで、［３Ｈ］−チミジン（血清／ＥＧＦ培地中１ｍＣｉ／ｍｌ）中で４時間インキュベーションする。０．５Ｍ ＮａＯＨ中、３７℃で少なくとも３０分、細胞を溶菌し、放射能を分析した。
細胞増殖阻害データを下記表３に提供する。ＩＣ５０は、［３Ｈ］チミジン取り込み量を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度である。評価された化合物の％阻害を少なくとも３つの異なる濃度について測定し、ＩＣ５０値を用量応答曲線から求めた。％阻害は、以下の式：
％阻害＝１００−［ＣＰＭ（薬物）／ＣＰＭ（対照）］ｘ１００
［式中、ＣＰＭ（薬物）は、分あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングによって測定するとき、細胞を試験化合物の存在下で増殖させる場合に、ＤＮＡ中に取り込まれた［３Ｈ］チミジンの量を表す数である。ＣＰＭ（対照）は、分あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングによって測定するとき、細胞を試験化合物の不在下で増殖させる場合に、ＤＮＡ中に取り込まれた［３Ｈ］チミジンの量を表す数である］
を用いて求めた。
Figure 0005086301
表３に示されるデータによって説明されるように、本発明化合物は、癌細胞増殖の有効なインヒビターであり、したがって、抗腫瘍薬として有用である。
細胞数によって測定される癌細胞増殖の阻害
ヒト腫瘍細胞系統を９６ウェルプレート（２５０ｍｌ／ウェル、１−６ｘ１０４細胞／ｍｌ）中、５％ＦＢＳ（胎仔ウシ血清）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。２４時間培養後、試験化合物を５種類の対数濃度（０．０１−１００ｍｇ／ｍｌ）またはより強力な化合物の場合、より低濃度で加えた。試験化合物に曝露後４８時間後、細胞をトリクロロ酢酸で固定し、Skehanらの方法（J Natl. Cac. Inst. 1990, 82, 1107-1112）にしたがって、スルホローダミンＢ（Sulforhodamine B）で染色した。トリクロロ酢酸で洗浄後、結合した染料を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ塩基中に溶解し、プレートリーダーを用いて光学密度を測定した。アッセイ条件下、光学密度は、ウェル中の細胞数に比例する。ＩＣ５０（細胞増殖の５０％阻害を引き起こす濃度）を増殖阻害プロットから決定した。これらのデータを下記表４−８に示す。細胞系統は、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を過剰発現する（すなわち、Ａ４３１）またはＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現する（ＳＫＢＲ３）もの、あるいはこれらの受容体をほとんど発現しないかまたは全く発現しないもの（ＳＷ６２０、ＬＯＸ、ＭＣＦ７）を選択した。これらの受容体の発現レベルは、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ／ｎｅｕに向けられた抗体を用いる抗体染色法によって決定し、以前に公表されたデータ（Lewisら、Cancer Immunol. Immunother., 1993, 37: 255-262）に類似していた。これらの試験法に用いられる細胞系統のいくつかについての他の情報は、アメリカン・タイプ・ティッシュー・コレクション（American Type Tissue Collection）： Cell Lines and Hybridomas, 1994 Referenceguide, 8th Editionから入手可能である。下記の表において、同一化合物についての別々の品質均等品があり；これは、化合物を1回以上試験したことを示す。下記の表において、化合物が特定の細胞系統についてのデータ値を欠くならば、これは、その化合物はその細胞系統に対して試験しなかったことを示す。
Figure 0005086301
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ヒト類表皮腫瘍（Ａ４３１）の増殖のイン・ビボでの阻害
本発明の代表的化合物（下記に挙げる）は、ヒト類表皮腫瘍の増殖を阻害するその能力を測定するイン・ビボ標準的薬理学試験法において評価された。ヒト類表皮癌腫細胞Ａ−４３１（メリーランド州ロックビル、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、＃ＣＲＬ−１５５）を前記のようにイン・ビトロで増殖させた。ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕ雌マウス（Charles River, Wilmington, MA)を該イン・ビボ標準的薬理学試験法に用いた。５Ｘ１０６細胞の単位をマウスに皮下注射した。腫瘍が１００〜１５０ｍｇの質量に到達したとき、マウスを処理群に無作為化した（０日目）。進展度診断後、１、５および９日目または１〜１０日目に、１日に１回、０．２％Ｋｌｕｃｅｌ中の評価されるべき化合物８０、４０または２０ｍｇ／ｋｇ／投与量でマウスを腹膜内処理した。対照動物には、薬物を与えなかった。腫瘍質量は、進展度診断後２８日間、７日毎に［（長さＸ幅２）／２］を測定した。相対的腫瘍増殖（０日目の平均腫瘍質量で割った７、１４、２１および２８日目の平均腫瘍質量）を各処理群について測定する。
該試験法において評価する場合、実施例１８の化合物（１、５および９日目に８０ｍｇ／ｋｇ投与された）は、腫瘍サイズを７日目に２９％、１４日目に４５％（ｐ＜０．０１）減少させた。実施例１８の化合物で処理したマウスを２１および２８日目に評価したとき、腫瘍増殖は対照に対して減少していなかった。
同様に、実施例４７の化合物を前記の標準的薬理学試験法を用いてイン・ビボでのヒト類表皮腫瘍の増殖を阻害するその能力について評価した。得られた結果を表９に示す。
Figure 0005086301
表９に示されるように、実施例４７の化合物は腫瘍増殖を阻害し；例えば、１００ｍｇ／ｋｇ（１−１０日目の間、腹膜内投与した）では、腫瘍増殖が７日目に６６％、１４日目に６３％、２１日目に４９％および２８日目に５７％阻害された。また、腫瘍増殖阻害は投与量に依存することが明らかにされた。
同様に、実施例２０３、２０４および２０５の化合物を前記の標準的薬理学試験法を用いてヒト類表皮腫瘍の増殖をイン・ビボで阻害するそれらの能力について評価した。得られた結果を表１０に示す。
Figure 0005086301
ａ）８０ ＰＯ投与は全て、１〜１０日目に投与した。８０ ＩＰ投与は全て、１、５、９日目に投与した。

７、１４、２１、２８日目の腫瘍の平均質量
ｂ）相対腫瘍増殖＝――――――――――――――――――――――
０日目の腫瘍の平均質量

処置グループの相対腫瘍増殖
ｃ）％Ｔ／Ｃ＝――――――――――――――――― × １００
プラセボグループの相対腫瘍増殖

ｄ）ｌｏｇ相対腫瘍増殖の統計学的分析（スチューデント−ｔ−検定）。全てのデータは、ｐ≦０．０５を有しており、これは、プラセボ対照と比較して、処置グループの相対腫瘍増殖の統計学的に有意な減少を示した。
ｅ）Ｓ／Ｔ＝腫瘍進展度診断後＋２８日目の、生存数／処置数。
表１０に示すとおり、実施例２０３、２０４および２０５の化合物は、薬物を全く投与しなかった動物と比較して、いずれかの薬物で処置した動物において腫瘍増殖を有意に阻害した。
同様に、実施例２０８、２１６および２１７の化合物を、上記の標準薬理試験法を用いてインビボでヒト類表皮腫の増殖を阻害するそれらの能力について評価した。得られた結果を表１１に示す。
Figure 0005086301
ａ）ＩＰ投与した全ての化合物は、１、５および９日目に投与した。ＰＯ投与した全ての化合物は、１〜１０日目に投与した。

７、１４、２１、２８日目の腫瘍の平均質量
ｂ）相対腫瘍増殖＝――――――――――――――――――――――
０日目の腫瘍の平均質量

処置グループの相対腫瘍増殖
ｃ）％Ｔ／Ｃ＝――――――――――――――――― × １００
プラセボグループの相対腫瘍増殖

ｄ）ｌｏｇ相対腫瘍増殖の統計学的分析（スチューデント−ｔ−検定）。全てのデータは、ｐ＜０．０５を有しており、これは、プラセボ対照と比較して、処置グループの相対腫瘍増殖の統計学的に有意な減少を示した。
ｅ）Ｓ／Ｔ＝腫瘍進展度診断後＋２８日目の、生存数／処置数。
表１１に示すとおり、実施例２０８、２１６および２１７の化合物は、薬物を全く投与しなかった動物と比較して、いずれかの薬物で処置した動物において腫瘍増殖を有意に阻害した。
上皮細胞キナーゼ（ＥＣＫ）の阻害
この標準薬理試験法では、まず、ビオチニル化ペプチド基質をニュートラビジン（neutravidin）被覆マイクロタイタープレート上に固定する。次いで、固定した基質を含有するマイクロタイターウエルに、試験薬物、上皮細胞キナーゼ（ＥＣＫ）、Ｍｇ＋＋、バナジン酸ナトリウム（プロテインチロシンホスファターゼ阻害物質）およびｐＨを７．２に維持するのに適した緩衝液を添加する。次いで、ＡＴＰを添加して、リン酸化を開始する。インキュベーション後、アッセイプレートを適当な緩衝液で洗浄してリン酸化ペプチドを残し、これをホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合抗ホスホチロシンモノクローナル抗体に暴露する。抗体処理プレートを再度洗浄し、個々のウエルのＨＲＰ活性を定量化して基質リン酸化の程度を示す。この非放射性フォーマットを用いて、ＥＣＫチロシンキナーゼ活性を有する阻害物質を同定した。ここで、ＩＣ５０は、基質リン酸化を５０％阻害する薬物の濃度である。
Figure 0005086301
キナーゼインサートドメイン含有受容体（ＫＤＲ：ＶＥＧＦ受容体の触媒ドメイン）の阻害
この標準薬理試験法では、ＫＤＲタンパク質を、阻害性化合物の存在または不在下、ｐＨを７．２に維持するのに適した緩衝液中、リン酸化しようとする基質ペプチド（グルタミン酸およびチロシンのコポリマー、Ｅ：Ｙ ：： ４：１）、ならびに、Ｍｇ＋＋およびバナジン酸ナトリウム（プロテインチロシンホスファターゼ阻害物質）などの他の補因子と混合する。次いで、ＡＴＰおよび放射性トレーサー（Ｐ３２またはＰ３３標識ＡＴＰ）を添加して、リン酸化を開始する。インキュベーション後、アッセイ混合物の酸不溶性フラクションに会合した放射性ホスフェートを基質リン酸化の反映として定量化した。この放射性フォーマットを用いてＫＤＲチロシンキナーゼ活性の阻害物質を同定した。ここで、ＩＣ５０は、基質リン酸化を５０％阻害する薬物の濃度である。
Figure 0005086301
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）アッセイ
ＭＡＰ（マイトジェン活性化プロテイン）キナーゼの阻害物質を評価するために、推定の阻害物質の存在および不在下で基質において適当な配列におけるセリン／トレオニン残基を測定する二要素結合標準薬理試験法（two component coupled standard pharmacological test procedure）を用いた。まず、組換えヒトＭＥＫ １（ＭＡＰＫＫ）を用いて組換えヒトＥＲＫ２（ＭＡＰＫ）を活性化し、該活性化ＭＡＰＫ（ＥＲＫ）を、ＡＴＰ、Ｍｇ＋２および放射性標識３３Ｐ ＡＴＰの存在下、基質（ＭＢＰペプチドまたはＭＹＣペプチド）と一緒にインキュベートした。リン酸化ペプチドをＰ ８１ホスホセルロースフィルター（ペーパーフィルターまたはマイクロタイタープレートに埋め込んだ）上で捕捉し、洗浄し、シンチレーション法で計数した。
該アッセイで用いたペプチド基質は、ＭＢＰ、ペプチド基質（ＡＰＲＴＰＧＧＲＲ）または合成Ｍｙｃ基質（ＫＫＦＥＬＬＰＴＰＰＬＳＰＳＲＲ・５ ＴＦＡ）である。用いた組換え酵素は、ヒトＥＲＫ ２およびヒトＭＥＫ １のＧＳＴ融合タンパク質として調製した。阻害物質試料は、１０％ＤＭＳＯ中１０Ｘストックとして調製し、適当なアリコートを用いて、一点スクリーニング用量については１０ｕｇ／ｍｌ、または、用量応答曲線については最終濃度１００、１０、１および０．１ｕＭのいずれかをデリバリーした。ＤＭＳＯ最終濃度は、１％以下であった。
該反応は、反応容量５０ｕｌ中、５０ｍＭトリスキナーゼ緩衝液（ｐＨ７．４）中で以下のとおり行った。該管に適当な容量のキナーゼ緩衝液および阻害物質試料を添加した。適当な酵素希釈物をデリバリーして、管当たり組換えＭＡＰＫ（Ｅｒｋ）２−５ｕｇを得た。阻害物質を、０℃で３０分間、ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ）と一緒にインキュベートした。組換えＭｅｋ（ＭＡＰＫＫ）（０．５−２．５ｕｇ）または完全に活性化したＭｅｋ（０．０５−０．１ユニット）を添加して、Ｅｒｋを活性化し、３０℃で３０分間インキュベートした。次いで、基質およびガンマ３３Ｐ ＡＴＰを添加して、最終濃度０．５−１ｍＭ ＭＢＰＰまたは２５０−５００ｕＭ Ｍｙｃ；０．２−０．５ｕＣｉガンマＰ ３３ ＡＴＰ／管；５０μＭ ＡＴＰ最終濃度とした。試料を３０℃で３０分間インキュベートし、氷冷１０％ＴＣＡ ２５μｌを添加して反応を停止した。試料を氷上で３０分間冷却した後、試料２０μｌを、Ｐ ８１ ホスホセルロース濾紙または埋め込んだＰ ８１ フィルターを有する適当なＭＴＰ上に移した。濾紙またはＭＴＰを、多量の１％酢酸で２回、次いで、水で２回洗浄した。濾紙またはＭＴＰをシンチラント（scintillant）の添加前に簡単に風乾し、試料を、３３Ｐ同位体を測定するために設定した適当なシンチレーションカウンターで計数した。試料は、正の対照（活性化酵素＋基質）；無酵素対照；無基質対照；種々の濃度の推定阻害物質を含有する試料；および参照阻害物質（他の活性化合物またはスタウロスポリンもしくはＫ２５２ Ｂなどの非特異的阻害物質）を含有する試料を包含した。
原データは、ｃｐｍとして測定した。２つの試料の平均をとり、バックグラウンド数に対して補正した。平均ｃｐｍデータは、グループごとに表にし、試験化合物による阻害％は、(補正したｃｐｍ対照 − 補正したｃｐｍ試料／対照) × １００＝阻害％として計算した。いくつかの濃度の阻害物質を試験した場合、ＩＣ５０値（５０％阻害する濃度）は、阻害％についての用量応答曲線からグラフで示して決定するか、または、適当なコンピュータープログラムにより決定した。下記表において、同一化合物について個別に記載した；これは、化合物を１回以上評価したことを示している。
Figure 0005086301
Figure 0005086301
Figure 0005086301
本発明の代表的な化合物について得られた結果に基づくと、本発明化合物は、腫瘍を処置し、該腫瘍の増殖を阻害するか、または該腫瘍を一掃するのに有用な抗腫瘍剤である。特に、本発明化合物は、乳房、腎臓、膀胱、口、喉頭、食道、胃、結腸、卵巣、または肺の腫瘍ようなＥＧＦＲを発現する腫瘍を処置し、該腫瘍の増殖を阻害するか、または該腫瘍を一掃するのに有用である。さらに、本発明化合物は、ｅｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）オンコジーンにより産生される受容体タンパク質を発現する乳房の腫瘍を処置し、該腫瘍の増殖を阻害するか、または該腫瘍を一掃するのに有用である。
本発明化合物は、単独で処方してもよいか、または、１種類以上の医薬上許容される投与用担体、例えば、溶媒、希釈剤などと組み合わせてもよく、錠剤、カプセル剤、分散性粉末剤、顆粒剤、または、例えば、懸濁化剤約０．０５〜５％を含有する懸濁剤、糖約１０〜５０％を含有するシロップ剤、および、エタノール約２０〜５０％を含有するエリキシル剤などの形態で経口投与するか、または、無菌注射用溶液または等張性媒体中に懸濁化剤約０．０５〜５％を含有する懸濁液の形態で非経口投与してもよい。かかる医薬製剤は、例えば、担体と組み合わせて、有効成分を約０．０５〜約９０％まで、より一般的には約５重量％〜６０重量％含有してもよい。式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物は、本発明の別の態様でもある。
用いた有効成分の有効用量は、用いた特定化合物、投与方法および処置しようとする症状の重篤度に依存して変化してもよい。しかしながら、一般に、本発明化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１０００ｍｇの日用量で、所望により１日２〜４回に分けてまたは持続放出型形態で、投与した場合、充分な結果が得られる。ほとんどの大型動物については、合計日用量は、約１〜１０００ｍｇ、好ましくは、約２〜５００ｍｇである。内服用に適した投与形態は、医薬上許容される固体または液体担体と均質に混合した活性化合物約０．５〜１０００ｍｇを含有する。この投与方針は、最適な治療応答を与えるように調節してもよい。例えば、毎日、投与量を数回に分けて投与してもよいか、または、該投与量は、治療状況の緊急性に応じて比例して減らしてもよい。
本発明化合物は、経口、および、静脈内、筋肉内または皮下経路により投与してもよい。有効成分の性質および所望の特定投与形態に応じて、固体担体としては、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが挙げられ、液体担体としては、無菌水、ポリエチレングリコール、ノニオン界面活性剤、ならびに、コーン油、落花生油およびゴマ油などの食用油が挙げられる。医薬組成物の調製に慣用的に用いられる補助剤としては、有効には、フレーバー剤、着色剤、保存剤、および酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどが挙げられる。
調製および投与の容易さの観点から好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に、錠剤およびハードフィルドまたはリキッドフィルドカプセル剤である。該化合物の経口投与が好ましい。
該化合物をエアロゾルの形態で気道に直接投与するのが望ましい場合がある。
本発明化合物は、また、非経口または腹腔内投与してもよい。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製することができる。分散液剤（dispersions）は、また、油中の、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することができる。貯蔵および使用の通常条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有している。
注射用途に適した薬剤形態としては、無菌水溶液剤または分散液剤、および、無菌注射溶液剤または分散液剤の即時調製のための無菌粉末剤が挙げられる。全ての場合、形態は、無菌でなければならず、注射容易性（easy syringability）を有する程度に流動的でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌類などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および、植物油を含有する溶媒または分散媒であってもよい。
癌の治療については、本発明化合物は、他の抗腫瘍性物質または放射線療法と組み合わせて投与することができる。これらの他の物質または放射線療法は、本発明化合物と同時または別に投与することができる。これらの併合療法は、相乗作用を及ぼし、効力を改良する。例えば、本発明化合物は、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害物質（mitotic inhibitor）、シスプラチンまたはシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウレシルまたはヒドロキシウレアなどの代謝拮抗物質、アドリアマイシンまたはプレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害物質、および、タモキシフェンなどの抗エストロゲンと組み合わせて用いることができる。
本発明化合物の代表例の製造を以下に記載する。
実施例１
１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル
３−メトキシアニリン３０．２ｇ（２４５．２ｍｍｏｌ）および(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル４１．５ｇ（２４５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、溶媒の不在下、１４０℃に３０分間加熱した。得られた油にダウサム（Ｄowtherm）１２００ｍｌを添加した。該溶液を、窒素下で攪拌しつつ、２２時間還流した。該混合物を室温に冷却し、固体を回収し、ヘキサンで洗浄した。該固体を酢酸から再結晶して１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル１７ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２００．９。
実施例２
４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）および五塩化リン８．３ｇ（４０ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で３時間加熱した。該混合物をヘキサンで希釈し、固体を回収した。該固体を食塩水および希水酸化ナトリウム溶液と混合し、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物で数回抽出した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドを介して濾過して、白色固体として４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル３．７ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２１８．９。
実施例３
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル２．９７ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン４．６７ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）のメトキシエタノール７６ｍｌ中溶液を、窒素下、５時間還流した。該溶液を冷却し、エーテルで希釈した。固体を回収し、エーテルで洗浄した。該固体を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液の熱混合物と一緒に攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をクロロホルム−酢酸エチル混合物から再結晶して、白色固体として４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル１．６ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５４．１、３５６．１。
実施例４
１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル
１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル１０ｇ（４９．６ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸１６０ｍｌ中懸濁液に硝酸アンモニウム６ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）を３時間かけて添加した。該混合物をさらに２時間攪拌した。減圧下、４５℃で、過剰の無水物を除去した。残留物を水５００ｍｌと一緒に攪拌した。固体を回収し、水で洗浄した。該固体を沸騰酢酸１０００ｍｌに溶解し、該溶液を脱色用木炭（decolorizing charcol）で処理した。該混合物を濾過し、３００ｍｌの容量に濃縮した。冷却して固体を得、これを回収して、茶色の固体として１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル５．４ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２４６。

実施例５
４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
１,４−ジヒドロ−７−メトキシ−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル５．３ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）および五塩化リン９ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で２時間加熱した。該混合物をヘキサンで希釈し、固体を回収した。該固体を酢酸エチル７００ｍｌに溶解し、冷たい希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドを介して濾過して、黄褐色の固体として４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル５．２ｇを得た。
実施例６
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル５．２ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン３．７ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のメトキシエタノール１３０ｍｌ中溶液を、窒素下、４時間還流した。該反応混合物を希重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。固体を回収し、水で洗浄し、風乾した。該固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付してクロロホルム−酢酸エチル（９：１）で溶離した。生成物フラクションから溶媒を除去して、黄色固体として４−[(−３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル１．２ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３９９．０、４０２．０。
実施例７
６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル２.０５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム１．３７ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）および粉末鉄０．８６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、水２６ｍｌおよびメタノール２６ｍｌ中で還流させながら２時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、熱混合物を濾過した。濾液から有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してクロロホルムおよび酢酸エチルの混合物で溶離した。生成物フラクションを合わせて、黄色固体として６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル１．３ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３６９．１、３７１．１。
実施例８
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル]−２−ブチンアミド
０℃で２−ブチン酸１．４４ｇ（１７．１４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル２．２６ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ中溶液に攪拌しつつＮ−メチルモルホリン３．１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混成酸無水物溶液を、６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル１．１３ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ中攪拌溶液に、２４時間かけて３回に分けて添加した。溶媒を除去した。残留物を希重炭酸ナトリウム溶液と一緒に攪拌した。固体を回収し、水およびエーテルで洗浄した。これを１−ブタノールから再結晶した。得られた固体を熱テトラヒドロフラン中に取り、シリカゲルを介して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンで希釈して、黄色粉末としてＮ−[４−[(３−ブロモメフェニル)アミノ]−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル]−２−ブチンアミド０．７１ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４３７．１、４３８．１。
実施例９
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル]−２−プロペンアミド
６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル１．５ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン０．４５ｍｌのテトラヒドロフラン３０ｍｌ中溶液に、窒素下、０℃で、攪拌しつつ、塩化アクリロイル０．４２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を１５分間添加した。０℃で１時間後、該溶液を酢酸エチル２００ｍｌで希釈した。該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してクロロホルム−酢酸エチル混合物で溶離して、淡黄色固体粉末として標記化合物０．５ｇを得た：質量スペクトル（エレクロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４２３．１、４２５．１。
実施例１０
２−シアノ−３−(４−ニトロフェニルアミノ)アクリル酸エチルエステル
４−ニトロアニリン（６０．０ｇ、０．４３５ｍｏｌ）および(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル（７３．５ｇ、０．４３５ｍｏｌ）をフラスコ中で機械により混合した。該混合物を、溶融し、再凝固した後、１００℃で０．５時間加熱した。粗製生成物の一部１１４ｇをジメチルホルムアミドから再結晶して、黄色結晶４４．２ｇを得た：融点２２７−２２８．５℃。
実施例１１
１,４−ジヒドロキノリン−６−ニトロ−４−オキソ−３−カルボニトリル
２−シアノ−３−(４−ニトロフェニルアミノ)アクリル酸エチルエステル２５．０ｇ（９５．８ｍｍｏｌ）のダウサムＡ １．０リットル中スラリーを、Ｎ２下、２６０℃で１２．５時間加熱した。冷却した反応をヘキサン１．５リットル中に注いだ。生成物を回収し、ヘキサンおよび熱エタノールで洗浄し、真空乾燥させた。茶色の固体１８．７ｇを得た。ジメチルホルムアミド／エタノールから再結晶して分析試料を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２１６。
実施例１２
４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル３１．３ｇ（０．１４７ｍｏｌ）および酸塩化リン１６０ｍＬの混合物を５．５時間還流した。酸塩化リンを真空除去し、残留物を氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和した。生成物を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させた（５０℃）。黄褐色固体３３．５ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２３４。
実施例１３
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル１７．０ｇ（７３．１ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン１５．１ｇ（８７．７ｍｍｏｌ）のエタノール４２５ｍＬ中混合物を５時間還流した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去した。残留物をヘキサンでスラリー化し、生成物を回収し、ヘキサンで洗浄した。粗製生成物を水で洗浄し、真空乾燥した（６０℃）。黄色固体２２．５ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、分析試料を得た：融点２５８−２５９℃。
実施例１４
６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル４．００ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物１２．２ｇ（５４．２ｍｍｏｌ）のエタノール１６０ｍＬ中混合物を、Ｎ２下、１．３時間還流した。２５℃に冷却した後、氷水および重炭酸ナトリウムを添加し、該混合物を２時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、ダルコ（Ｄarco）で処理し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去して、茶色の結晶３．９ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３３９。
実施例１５
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−２−ブチンアミド
Ｎ２下、２−ブチン酸０．４８５ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ中氷冷溶液にクロロギ酸イソブチル（０．７８８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．５８１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル１．５０ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ中溶液を添加し、該混合物を２５℃で一夜攪拌した。次いで、予め製造したもう１つの混成酸無水物を添加した。６時間後、反応を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水中に注いだ。生成物を回収し、熱酢酸エチルおよびエタノールで洗浄し、真空乾燥して、黄色固体０．６３８ｇを得た：融点２８３−２８５℃（分解）。
実施例１６
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]アセトアミド
Ｎ２下、６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル１．００ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン８ｍＬおよびテトラヒドロフラン６ｍＬ中氷冷溶液にトリエチルアミン（０．３５９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２７７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で一夜攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物を水でスラリー化し、回収した。エタノールから再結晶して、茶色の固体０．５４３ｇを得た：融点２５８−２６１℃（分解）。
実施例１７
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]ブタンアミド
Ｎ２下、６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル１．００ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２ｍＬ中氷冷溶液にトリエチルアミン（０．３５９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および塩化ブチリル（０．３８０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で一夜攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物を水でスラリー化し、回収した。残留物を沸騰メタノールで洗浄し、真空乾燥して、茶色の粉末０．７７３ｇを得た：融点２７６−２７７℃（分解）。
実施例１８
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−２−プロペンアミド
Ｎ２下、６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル１．００ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２ｍＬ中氷冷溶液にトリエチルアミン（０．３５９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．３２１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で一夜攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物を水でスラリー化し、回収した。エタノールから再結晶して、茶色の固体０．５８０ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３９３、３９５。
実施例１９
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−２−クロロアセトアミド
Ｎ２下、６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル１．００ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２ｍＬ中氷冷溶液にトリエチルアミン（０．３５９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．４０２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で一夜攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物を水でスラリー化し、回収した。メタノールから再結晶して、黄褐色の固体０．５４０ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４１５、４１７。
実施例２０
４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル６．２０ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）および３,４−ジブロモアニリン８．００ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）のエタノール１６０ｍＬ中混合物を、Ｎ２下、５時間還流した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、揮発性物質を除去した、残留物をヘキサンでスラリー化し、回収し、ヘキサンおよび水で洗浄し、乾燥させた。不溶性物質を沸騰酢酸エチルで繰り返し抽出し、次いで、該溶液を、シリカゲルを介して濾過した。溶媒を除去して緑色の固体３．８０ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４４９。
実施例２１
６−アミノ−４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル
４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル４．９０ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物１２．４ｇ（５４．７ｍｍｏｌ）のエタノール２００ｍＬ中混合物を、Ｎ２下、１．５時間還流した。２５℃に冷却した後、反応を氷水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し、２時間攪拌した。次いで、この溶液をクロロホルムで抽出し、ダルコで処理し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。真空乾燥（４０℃）後、茶色の固体１．２５ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４１７、４１９、４２１。
実施例２２
Ｎ−[４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−２−ブチンアミド
２−ブチン酸０．６０４ｇ（７．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５ｍＬ中氷冷溶液にクロロギ酸イソブチル（０．９８４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．７２５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、６−アミノ−４−[(３,４−ジブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル１．２０ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２ｍＬ中溶液を滴下した。２５℃で一夜攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物を水でスラリー化し、濾過した。粗製生成物を沸騰ＥｔＯＡｃおよびエタノールで洗浄し、真空乾燥させて（５０℃）、茶色の固体０．６５１ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４８５。
実施例２３
６−ニトロ−４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル１０．６ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）および３−(トリフルオロメチル)アニリン８．８２ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）のエタノール２７０ｍＬ中混合物を、Ｎ２下、５時間還流した。反応をエタノールで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、蒸発させた。残留物をヘキサンでスラリー化し、回収し、ヘキサンおよび水で洗浄し、真空乾燥させて（６０℃）、黄色の固体１０．９ｇを得た：試料２．００ｇをエタノールから再結晶して、鮮やかな黄色の固体１．２０ｇを得た：融点２６０−２６１℃。
実施例２４
６−アミノ−４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル
６−ニトロ−４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル６．００ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物１８．９ｇ（８３．３ｍｍｏｌ）のエタノール２４０ｍＬ中スラリーを、Ｎ２下、１時間還流した。２５℃に冷却した後、反応を氷水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し、２時間攪拌した。生成物をクロロホルムで抽出し、ダルコで処理し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残留物をシリカゲルを介して濾過し（クロロホルム中１０％メタノール）、蒸発させ、真空乾燥させて（４０℃）、茶色の固体４．８７ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３２９。
実施例２５
Ｎ−[４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−２−ブチンアミド
Ｎ２下、２−ブチン酸０．９６１ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍＬ中氷冷溶液にクロロギ酸イソブチル（１．５６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、６−アミノ−４−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリル１．５０ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２ｍＬ中溶液を滴下した。２５℃で一夜攪拌した後、揮発性物質を除去し、残留物を水でスラリー化し、濾過した。粗製生成物を少量の熱酢酸エチルで３回洗浄し、次いで、真空乾燥して（４５℃）、黄色固体０．８３１ｇを得た：質量スペクトル（エレクトロスプレイ、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３９５。
実施例２６
３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−６,７−ジメトキシキノリン
４−アミノベラトロール３０．６ｇおよびエトキシメチレンマロン酸ジエチル４３．２ｇの混合物を、１００℃で２時間、次いで、１６５℃で０．７５時間加熱した。得られた中間体をジフェニルエーテル６００ｍｌに溶解し、得られた溶液を還流温度で２時間加熱し、冷却し、ヘキサンで希釈した。得られた固体を濾過し、ヘキサン、次いで、エーテルで洗浄し、乾燥させて、茶色の固体として標記化合物を得た。融点２７５−２８５℃。
実施例２７
３−カルボエトキシ−４−クロロ−６,７−ジメトキシキノリン
３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−６,７−ジメトキシキノリン２８．８ｇおよび酸塩化リン１６．６ｍｌの混合物を１１０℃で３０分間攪拌し、０℃に冷却し、氷および水酸化アンモニウムの混合物で処理した。得られた灰色の固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させた。融点１４７−１５０℃。
実施例２８
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
３−カルボエトキシ−４−クロロ−６,７−ジメトキシキノリン１４．８ｇ、３−ブロモアニリン９．４６ｇ、ピリジン４．０５ｍｌおよびエタノール１５０ｍｌの混合物を３０分間還流し、蒸発させて、エタノールを除去し、ジクロロメタン−重炭酸ナトリウム水溶液に分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して白色固体を得た。融点１５５−１５８℃。
実施例２９
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１３ｇ、１０Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍｌおよびエタノール３００ｍｌの混合物を２時間還流した。ほとんどのエタノールを蒸発させた後、残留物を水で希釈し、リン酸二水素ナトリウムでｐＨ７に酸性化した。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。融点２８２−２８５℃。
実施例３０
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボキサミド
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸４．０３ｇ、カルボニルジイミダゾール３．２４ｇおよびジメチルホルムアミド１００ｍｌの混合物を５５℃で３０分間加熱し、０℃に冷却し、アンモニアガスで飽和させた。２５℃に加温した後、得られた溶液を４５分間攪拌し、５０℃で加熱し、蒸発させてジメチルホルムアミドを除去した。残留物を水と一緒に攪拌し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。アセトンから再結晶して、灰色の固体を得た。融点２３９−２４２℃。
実施例３１
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
０℃で、４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボキサミド３．０２ｇ、ピリジン２．４３ｍｌおよびジクロロメタン２２．５ｍｌの攪拌混合物に無水トリフルオロ酢酸３．１８ｍｌを３分間添加した。該反応混合物を２５℃に加温し、６０分間攪拌し、濃縮した。残留物をメタノール３８ｍｌに溶解した。得られた溶液を、２５℃で、５Ｎ ＮａＯＨ １５ｍｌで処理した。５分後、該溶液を二酸化炭素で酸性化し、蒸発させてメタノールを除去した。残留物をジクロロメタン−水に分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して得た。融点２２４−２２８℃。
実施例３２
２−シアノ−３−(３,４−ジメトキシフェニルアミノ)アクリル酸エチル
４−アミノベラトロール７．６６ｇ、エトキシメチレンシアノ酢酸エチル８．４９ｇおよびトルエン２０ｍｌの混合物を１００℃で９０分間加熱した。トルエンを蒸発させて、固体を得た。融点１５０−１５５℃。
実施例３３
１，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル
４０ｇのエチル ２−シアノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ)アクリレートおよび１．２ＬのＤｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標)の混合物を１０時間還流し、冷却し、ヘキサンで希釈した。得られた固体を濾過し、ヘキサンついでジクロロメタンで洗浄し、乾燥させた；融点３３０〜３５０℃（ｄｅｃ）。
実施例３４
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
２０ｇの１，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリルおよび８７ｍｌのオキシ塩化リンの攪拌混合物を２時間還流し、冷却し、揮発性物質を自由に蒸発させた。残渣を、固形の炭酸ナトリウムを加えながら、水層がｐＨ８になるまで、ジクロロメタン−水と０℃にて攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタンからの再結晶により固体を得た。融点２２０〜２２３℃。
実施例３５
４−[(３−フルオロフェニル)アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
１．００ｇの４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０．８９ｇの３−フルオロアニリン、０．３２ｍｌのピリジンおよび１２ｍｌのエトキシエタノールの混合物を還流温度にて４時間攪拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムで分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、固体を得た。融点２２６−２３０℃。
実施例３６
メチル ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ベンゾエート
０℃にて７．５６ｇのメチル アントラニレートの５０ｍｌのジメチルホルムアミド中攪拌溶液に、１５分で５．６ｍｌのオキシ塩化リンを添加した。混合物を５５℃にて４５分間加熱し、０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を０℃にて冷１Ｎ ＮａＯＨをゆっくり添加することにより、ｐＨ９まで塩基性化した。ジクロロメタン層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、油にまで濃縮した。
実施例３７
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル
１．０３ｇのメチル ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ベンゾエート、０．５４ｇのナトリウムメトキシド、１．０４ｍｌのアセトニトリルおよび１０ｍｌのトルエンの攪拌混合物を１８時間還流した。混合物を冷却し、水で処理し、希ＨＣｌを添加してｐＨ３とした。得られた固体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶し、固体を得た。融点２９０〜３００℃。
実施例３８
４−（シクロヘキシルアミノ）−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
１．２４ｇ（５ｍｍｏｌｅ）の４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１．１４ｍｌ（０．９９ｇ；１０ｍｍｏｌｅ）のシクロヘキシルアミン、および０．４ｍｌ（０．３９ｇ）のピリジンの１０ｍｌのメチルセルオソルブ(celluosolve)中溶液を油浴中１４８℃にて３時間還流した。反応物を２５ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウム中に注ぎ、得られた固体を濾過した。この固体を塩化メチレン中に溶解し、溶液をメグネソール(Magnesol)に通した。ヘキサンを濾液に添加し、この溶液をホットプレート上で結晶が形成するまで蒸発させた。冷却することにより、１．５４ｇの４−（シクロヘキシルアミノ）−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルが得られた、融点１９３〜１９５℃：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３１２．１
実施例３９
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル
５．１１ｇの４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルおよび３０．７４ｇの塩酸ピリジンをよく混合し、ついで窒素下２０７℃にて１時間加熱した。冷却後、反応物を約１００ｍｌの水で処理し、固体を濾過した。この固体をメチル セルソルブで分解し、エーテルで洗浄して、３．００ｇの４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリルを得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５６、３５８。
実施例４０
８−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボニトリル
２．１７ｇ（６．０９ｍｍｏｌｅ）の４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル、０．５９ｍｌ（１．１８ｇ；９．１４ｍｍｏｌｅ）のブロモクロロメタンおよび２．９８ｇ（９．１４ｍｍｏｌｅ）の炭酸セシウムの２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、油浴中１１１℃にて２時間加熱し攪拌した。反応物を７５ｍｌの水中に注ぎ、５０ｍｌの塩化メチレンで４回抽出した。合した塩化メチレン抽出物を水で数回洗浄した。この溶液を真空下油中に採り、これを酢酸エチル中に溶解した。この溶液を水、ついで塩水で繰り返し洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を真空下に置き、０．９５ｇの８−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボニトリルを得た。融点２０１〜２０５℃：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３６８．１、３７０．１。
実施例４１
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０．５１ｇの３−クロロアニリン、０．１６ｍｌのピリジン、および６ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて６時間攪拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムで分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、０．３７ｇの４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを固体として得た。融点２１４〜２１７℃。
実施例４２
４−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
１．２４ｇの４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１．６１ｇの３−トリフルオロメチルアニリン、０．４ｍｌのピリジンおよび１５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて５時間攪拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムで分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、１．３４ｇの４−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを固体として得た。融点１９０〜１９３℃。
実施例４３
４−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
１．０ｇの４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１．２２ｇの３，４−ジメトキシアニリン、０．３２ｍｌのピリジンおよび１２ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて５時間攪拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムで分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、０．９６ｇの４−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを固体として得た。融点２３０〜２４０℃。
実施例４４
４−［（メチルフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
０．８６ｇの４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０．８６ｇのＮ−メチルアニリン、０．３２ｍｌのピリジンおよび１２ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて２４時間攪拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムで分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、０．５４ｇの４−［（メチルフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを固体として得た。融点１３７〜１４１℃。
実施例４５
４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
０．５ｇの４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０．４７ｇの３−アミノベンゾニトリル、０．１６ｍｌのピリジンおよび１２ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて２２時間攪拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムで分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、０．５９ｇの４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを固体として得た。融点２８５〜２８８℃。
実施例４６
４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
０．５ｇの４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０．４４ｇの４−フルオロアニリン、０．１６ｍｌのピリジンおよび６ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて４時間攪拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムで分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、０．５９ｇの４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを固体として得た。融点２８２〜２８５℃。
実施例４７
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル
０．３６ｇの４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル、０．３２ｍｌのヨウ化エチルおよび０．５５ｇの炭酸カリウムの４ｍｌのジメチルスルホキシド中混合物を、油浴中、加熱しながら３時間攪拌した。溶媒のほとんどを減圧下除去した。混合物を酢酸エチルおよび水と混合した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、酢酸エチルからの再結晶後、０．２３ｇの４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得た。融点１７３〜１７５℃。
実施例４８
４−［（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
１．０ｇの４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０．９８ｇの３−アミノベンジルアルコール、０．３２ｍｌのピリジンおよび１２ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３時間攪拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムで分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を熱メタノールで洗浄し、１．１６ｇの４−［（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを固体として得た。融点２５０〜２５５℃。
実施例４９
４−（３−ブロモフェノキシ）−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
０．１６ｇの８８％ ＫＯＨおよび１．７３ｇの３−ブロモフェノールの混合物を、５０℃にて０．５０ｇの４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルと処理した。得られた混合物を３０分間１７０℃に加熱し、冷却し、０℃にて４０ｍｌの０．１Ｎ ＮａＯＨと処理した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、塩化メチレン中に溶解した。溶液を０．５Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた固体を塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し、４−（３−ブロモフェノキシ）−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを白色固体として得た。融点１８７〜１９０℃。
実施例５０
４−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
１．８９ｇの４−ブロモチオフェノールに２５℃にてアルゴン下、０．１６ｇの８８％ ＫＯＨを添加した。得られた混合物を８５℃にて１５分間加熱し、０．５０ｇの４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルで処理し、１４０℃にて１時間、１６０℃にて１５分間、加熱した。混合物を冷却し、０℃にて４０ｍｌの０．１Ｎ ＮａＯＨと攪拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、塩化メチレン中に溶解した。溶液を０．２Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、４−［（３−ブロモフェニル）スルファニル］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルをオフ−ホワイト色の固体として得た。融点１７３〜１７５℃。
実施例５１
Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−３（Ｅ）−クロロ−２−プロペンアミド
および
実施例５２
Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−３（Ｚ）−クロロ−２−プロペンアミド
３ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）のシス−３−クロロアクリル酸および３．３ｍｌ（３７．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルの、１滴のジメチルホルムアミドを含む３０ｍｌの塩化メチレン中混合物を２．５時間攪拌した。溶媒を除去し、シスおよびトランス異性体の混合物として酸クロライドを得た。
０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルおよび０．２４ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍｌテトラヒドロフラン中溶液に、０℃にて窒素下、攪拌しながら、０．２１ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の３−クロロアクリロイルクロライドの異性体混合物を４分にわたり加えた。０℃にて４０分後、溶液をエーテルで希釈した。固体を集め、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物中に溶解した。混合物を塩水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチルで溶出した。２つの生成物が得られた。極性のより少ない生成物は、Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−３（Ｅ）−クロロ−２−プロペンアミドであった：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４２４．９、４２７．０。より極性のある生成物は、Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−３（Ｚ）−クロロ−２−プロペンアミドであった：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４２５．０、４２７．０。
実施例５３
Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−２−メチル−２−プロペンアミド
０．５ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルおよび０．１９４ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの６ｍｌ テトラヒドロフラン中溶液に、０℃にて窒素下、攪拌しながら、０．２１ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の２−メチルアクリロイルクロライドを１０分にわたり加えた。溶液を室温にて一晩攪拌した。混合物を水中に注いだ。固体を集め、空気乾燥させた。固体を沸騰酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥させ、０．３２ｇのＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−２−メチル−２−プロペンアミドを得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４０７、４０９。
実施例５４
Ｎ−［４−［（３，４−ジブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−２−プロペンアミド
０．７５ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３，４−ジブロモフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルおよび０．２２ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの１０ｍｌ テトラヒドロフラン中溶液に、０．１９５ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）のアクリロイルクロライドを滴下した。２５℃にて一晩攪拌後、揮発性物質を除去し、残渣を水中でスラリーとし、固体を回収した。粗生成物を沸騰酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥させ（５０℃）、０．６０９ｇの茶色固体を得た：高分離マス スペクトル（ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４０７．９４５７。
実施例５５
Ｎ−［４−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル
２４９ｍｇ（１ｍｍｏｌｅ）の３−シアノ−４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン、３４６ｍｇ（２ｍｍｏｌｅｓ）の３−アミノ−５−ブロモピリジンおよび２０ｍｇ（約０．１ｍｏｌｅ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の５ｍｌの２−メトキシエタノール中混合物を攪拌し、油浴中で１５３℃にて７時間還流した。室温まで一晩冷却後、固体を濾過し、エタノールついでエーテルで洗浄し、２８７ｍｇ（７４．５％）のＮ−［４−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）アミノ］−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得た。これは２７２〜２７５℃で融解した。マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３８４．９、３８６．８。
実施例５６
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ビス（メトキシメトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
０．３６ｇの４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル、０．３０ｍｌの２−クロロメチルメチルエーテルおよび０．５５ｇの炭酸カリウムの４ｍｌ ジメチルホルムアミド中混合物を、０℃にて６時間攪拌した。溶媒のほとんどを減圧下除去した。混合物を酢酸エチルおよび水と混合し、ｐＨを希塩酸で８に調整した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ビス（メトキシメトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得て、これをシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製した。マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５６、３５８。
実施例５７
Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−４−ヒドロキシ−２−ブチンアミド
イソブチルクロロホルメート（０．２１４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１９０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を０．３３６ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ブチノイック酸の１５ｍｌ テトラヒドロフラン中氷冷溶液にＮ２下に添加した。３０分間攪拌後、ガラスウールで栓をした滴下漏斗に移し、０．４ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルの３ｍＬのテトラヒドロフランおよび１．５ｍｌのピリジン中溶液に滴下した。混合物を２５℃にて１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。生成物を回収し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）で精製し、０．２２０ｇのＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−ブチンアミドを黄色固体として得た（３５％）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）；融点 ℃（ｄｅｃ）。
Ｎ−［４−（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ブチンアミド（０．１２０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌ溶液（酢酸：テトラヒドロフラン：水＝３：１：１）中に溶解し、２５℃にて一晩攪拌した。反応物を酢酸エチル中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。生成物を回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥させ、０．０８５ｇの黄色固体を得た（９０％）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）；融点２５３〜２５４℃（ｄｅｃ）。
実施例５８
Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−４−モルホリノ−２−ブチンアミド
イソブチルクロロホルメート（０．１６１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を０．２５０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の４−モルホリノ−２−ブチノイック酸の１０ｍｌ テトラヒドロフラン中氷冷溶液にＮ２下に添加した。３０分間攪拌後、０．２５０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルの８ｍｌのピリジン中溶液を添加し、混合物を０℃にて２時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチし、ついで飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水中に注いだ。生成物を回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥させ、０．０９６ｇ（２７％）の黄色固体を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４９０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）；融点１１２〜１１５℃（ｄｅｃ）。
実施例５９
Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−４−ジメチルアミノ−２−ブチンアミド
イソブチルクロロホルメート（０．２６０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．５９４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を０．３７０ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ−２−ブチノイック酸の５０ｍｌ テトラヒドロフラン中氷冷溶液にＮ２下に添加した。３０分間攪拌後、０．５００ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルの１０ｍｌのピリジン中溶液を添加し、混合物を０℃にて２時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチし、ついで飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水中に注いだ。生成物を回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥させ、０．１４４ｇ（２１％）の黄色固体を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４４８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）；融点１１４〜１１８℃。
実施例６０
Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−４−メトキシ−２−ブチンアミド
イソブチルクロロホルメート（０．４１０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．９１０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を０．６８０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−ブチノイック酸の２０ｍｌ テトラヒドロフラン中氷冷溶液にＮ２下に添加した。３０分間攪拌後、０．５００ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルの１０ｍｌのピリジン中溶液を添加し、混合物を０℃にて２時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチし、ついで飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水中に注いだ。生成物を回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥させ、０．２００ｇ（３５％）の黄色固体を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）；融点１９８〜２０２℃（ｄｅｃ）。
実施例６１
４−（３−ブロモフェニルメチルアミノ）−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル（０．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンジルアミン（０．７８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）および７．５ｍｌのエトキシエタノールの攪拌混合物を４時間還流し、冷却し、０．４ｇの炭酸カリウムを含むヘキサンおよび水の混合物と、３時間攪拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。アセトン−ヘキサンから再結晶し、０．７３ｇのオフ−ホワイト色の固体を得た。融点１５６〜１５９℃。
実施例６２
４−（３−フェニルメチルアミノ）−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例６１の方法において、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリルとベンジルアミンとの反応により、表記化合物をオフ−ホワイト色の固体として得た。融点１５０〜１５３℃。
実施例６３
４−（３，４−ジメトキシフェニルメチルアミノ）−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例６１の方法において、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリルと３，４−ジメトキシベンジルアミンとの反応により、表記化合物を黄褐色の固体として得た。融点２００〜２０４℃。
実施例６４
４−（３，４−ジクロロフェニルメチルアミノ）−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例６１の方法において、４−クロロ−６，７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリルと３，４−ジクロロベンジルアミンとの反応により、表記化合物を黄褐色の固体として得た。融点１６３〜１６５℃。
実施例６５
４−メトキシ−ブト−２−エノイックアシッド［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミド
１．０ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルおよび０．５７ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、０℃にて攪拌しながら、０．４３ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の４−メトキシクロトニルクロライドを添加した。０℃にて１．５時間後、混合物を重炭酸アトリウムの飽和溶液中に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を１−ブタノールから再結晶し、１．３ｇの４−メトキシ−ブト−２−エノイックアシッド［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミドを黄色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４３６．４、４３８．９。
実施例６６
４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
１０２．４ｇ（４１１．７ｍｍｏｌ）の３−クロロプロピル ｐ−トルエンスルホネート、７５ｇ（４１１．７ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル、７５．７ｇ（５４７．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．６６ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のメチル−トリカプリルアンモニウムクロライドの９００ｍｌアセトン中混合物を、還流下、１８時間迅速に攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、クロロホルム−ヘキサン混合物から再結晶後、１０６ｇの表記化合物を得た。
実施例６７
４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
上記と同じ方法を用いて、７７ｇの４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル、９９．２ｇの２−クロロエチル ｐ−トルエンスルホネート、７７．７ｇの炭酸カリウムおよび１．７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のメチル−トリカプリルアンモニウムクロライドを９１．６ｇの表記化合物に変換した：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２４５．０。
実施例６８
４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
１００ｇ（３８６．５ｍｍｏｌ）の４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの３００ｍｌ酢酸中溶液に１００ｍｌの７０％硝酸を滴下した。混合物を５０℃に１時間加熱し、ついで氷水中に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機溶液を希水酸化ナトリウムで洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去した。エーテルを添加し、混合物を固体が沈殿するまで攪拌した。固体を回収し、濾過して、９８ｇの４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを白色結晶として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３０３．８；２Ｍ＋ＮＨ４ ６２３．９。
実施例６９
４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
上記と同じ方法を用いて、８５ｇの４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルをニトロ化し、７２ｇの表記化合物を得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：２Ｍ＋ＮＨ４ ５９５．８９。
実施例７０
２−アミノ−４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
９１ｇ（２９９．６ｍｍｏｌ）の４−（３−クロロ−プロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルおよび５５．２ｇ（９８８．８ｍｍｏｌ）の鉄の混合物を、６０．１ｇのアンモニウムクロライド、５００ｍｌの水および１３００ｍｌのメタノールを含む混合物中、還流下５．５時間、機械的に攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと混合した。有機溶液を水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルの短いカラムを通して濾過した。溶媒を除去し、残渣を３００ｍｌのエーテル−ヘキサン ２：１と混合した。放置後、７３．９ｇの表記化合物を桃色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：２Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ ５１１．０；Ｍ＋Ｈ ２７３．８。
実施例７１
２−アミノ−４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
６８．２ｇ（２３５．４ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルおよび５２．６ｇ（９４１．８ｍｍｏｌ）の鉄の混合物を、６２．９ｇのアンモニウムクロライド、３９３ｍｌの水および１０２１ｍｌのメタノールを含む混合物中、還流下１５時間、機械的に攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと混合した。有機溶液を水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルの短いカラムを通して濾過した。溶液を２００ｍｌにまで濃縮し、２５０ｍｌの熱ヘキサンで希釈した。放置後、４７．７ｇの表記化合物を固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２５９．８。
実施例７２
７−（２−クロロ−エトキシ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
２５ｇ（９６．３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（２−クロロ−エトキシ）−５−メトキシ安息香酸メチルエステルおよび１７．２ｇ（１４４．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド ジメチルアセタールの混合物を１．５時間加熱して還流した。過剰の試薬を減圧下除去し、３０．３ｇの残渣が残り、これを３５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。
分離フラスコ中、８０．９ｍｌのヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムの３００ｍｌテトラヒドロフラン中攪拌溶液に、８．３ｇ（２０２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリルを４０分にわたり滴下した。３０分後、アミジンの上記溶液を４５分にわたり−７８℃にて滴下した。１時間後、２７．５ｍｌの酢酸を添加し、混合物を室温に加温した。溶媒を除去し、水を添加した。固体を濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄した。真空下乾燥後、１８．５ｇの表記化合物を黄褐色粉末として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２７８．８。
実施例７３
７−（３−クロロ−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
上記の方法を用いて、６．０１ｇの対応するアミジン、１．５８ｇのアセトニトリルおよび１５．３５ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液から開始して、３．７ｇの表記化合物を黄褐色粉末として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２９２．８；２Ｍ＋Ｈ ５８４．２。
実施例７４
７−（３−クロロ−プロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
３．５ｇ（１２ｍｍｏｌ）の７−（３−クロロ−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルおよび２８ｍｌのオキシ塩化リンの混合物を１．５時間還流した。過剰の試薬を減圧下除去した。残渣を氷冷希水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルと混合した。混合物を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの組み合わせて抽出した。合した抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルの短いカラムを通して濾過した。溶媒を除去し、３．２ｇの表記化合物を桃色固体として得て、これをさらに精製して用いた。
実施例７５
７−（３−クロロ−エトキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
８ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）の７−（３−クロロ−エトキシ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルおよび１８．２ｇ（１４３．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルの０．２６ｇのジメチルホルムアミドを含む８０ｍｌの塩化メチレン中溶液を還流下２．５時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣を冷希水酸化ナトリウムと混合し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで数回抽出した。合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶液を短いシリカゲルカラムを通して濾過した。溶媒を除去し、６．０ｇの表記化合物をオフ−ホワイト色固体として得て、これをさらに精製することなく用いた。
実施例７６
４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−クロロ−プロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
３．１ｇ（９．９６ｍｍｏｌ）の７−（３−クロロ−プロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、１．６ｇ（１０．９６ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−フルオロ−アニリンおよび１．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の塩酸ピリジンの３１ｍｌの２−エトキシエタノール中混合物を還流下１．５時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム上、クロロホルム−エーテル混合物で溶出して精製し、表記化合物を２．８８ｇのオフ−ホワイト色固体粉末として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４１９．７。
実施例７７
７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
上記の方法を用いて、３１ｍｌの２−エトキシエタノール中の３ｇの７−（２−クロロ−エトキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、１．３３ｇの３−ヒドロキシ−４−メチル−アニリン、および１．２ｇの塩酸ピリジンから開始して、２．６ｇの表記化合物を結晶性固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３８３．９。
実施例７８
４−（４−クロロ−２−フルオロー５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−７−（３−クロロ−プロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
上記の方法を用いて、３０ｍｌの２−エトキシエタノール中の３ｇの７−（３−クロロ−プロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、２．３５ｇの４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリンのメチルカーボネート、および１．１ｇの塩酸ピリジンから開始して、１．７ｇの表記化合物を結晶性固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４３５．８、４３７．８。
実施例７９
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−７−（２−クロロ−エトキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
上記の方法を用いて、３１ｍｌの２−エトキシエタノール中の３ｇの７−（２−クロロ−エトキシ）−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、２．４６ｇの４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリンのメチルカーボネート、および１．１８ｇの塩酸ピリジンから開始して、２．２ｇの表記化合物を黄褐色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４２１．９。
実施例８０
４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
１ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルおよび１７．８５ｍｌの２Ｍ ジメチルアミン中の０．０７ｇのヨウ化ナトリウムのテトラヒドロフラン中混合物を、シールをしたチューブ中に置き、１２５℃に３．５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、エーテルを添加した。放置後、結晶が沈殿し、０．９３ｇの表記化合物を白色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４２８．９。
実施例８１
４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル
１ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、３．１ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）のモルホリン、および０．０７ｇのヨウ化ナトリウムの２０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル中混合物を、７時間還流した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、エーテル−ヘキサンを添加した。放置後、結晶が沈殿し、１．１ｇの表記化合物をオフ−ホワイト色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４７０．９。
実施例８２
７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
１ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）の７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルおよび１９．５ｍｌの２Ｍ ジメチルアミン中の０．０７８ｇのヨウ化ナトリウムのテトラヒドロフラン中混合物を、シールをしたチューブ中に置き、１２５℃に１４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン ７０：３０：２．５で溶出し、０．８９ｇの表記化合物を明黄色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３９３．０；（Ｍ＋２Ｈ）＋２１９６．９。
実施例８３
４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−３−カルボニトリル
１ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）の７−（２−クロロ−エトキシ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルル、３．４ｇ（３９ｍｍｏｌ）のモルホリン、および０．０８ｇのヨウ化エチルの２２ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル中混合物を、３４時間還流した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン ７０：３０：２．５で溶出し、１．０５ｇの表記化合物を明橙色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４３５．０；（Ｍ＋２Ｈ）＋２２１８．０。
実施例８４
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
０．８ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−７−（３−クロロ−プロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルおよび１５．６ｍｌの２Ｍ ジメチルアミン中の０．０５５ｇのヨウ化ナトリウムのテトラヒドロフラン中混合物を、シールをしたチューブ中に置き、１２５℃に２．５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル−エーテルで処理し、固体を沈殿させ、０．５１ｇの表記化合物をオフ−ホワイト色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４４５．０；（Ｍ＋２Ｈ）＋２２４３．４。
実施例８５
４−（４−クロロ−２−フルオロー５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル
０．８ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、２．４ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）のモルホリン、および０．１１ｇのヨウ化ナトリウムの１５ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル中混合物を、７時間還流した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル−四塩化炭素から再結晶し、０．６３ｇの表記化合物を明黄褐色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４８７．０；（Ｍ＋２Ｈ）＋２２４３．９。
実施例８６
４−（４−クロロ−２−フルオロー５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
０．８ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−７−（２−クロロ−エトキシ）−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルおよび１６．１ｍｌの２Ｍ ジメチルアミン中の０．０１１ｇのヨウ化ナトリウムのテトラヒドロフラン中混合物を、シールをしたチューブ中に置き、１３５℃に１４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン ６０：４０：３で溶出し、０．４１ｇの表記化合物を黄褐色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４３０．９；（Ｍ＋２Ｈ）＋２２１６．０。
実施例８７
４−（４−クロロ−２−フルオロー５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−３−カルボニトリル
０．８ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、２．４ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）のモルホリン、および０．１１ｇのヨウ化ナトリウムの１５ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル中混合物を、シールしたチューブ中で１３５℃にて１２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン ７０：３０：１で溶出し、０．４３ｇの表記化合物を黄褐色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４７０．０；（Ｍ＋２Ｈ）＋２２３７．０。
実施例８８
Ｎ−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニルアミノ）キノリン−６−イル］アクリルアミド
１．００ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−（３−フルオロフェニルアミノ）キノリン−３−カルボニトリルの１２ｍＬのＴＨＦ中溶液を窒素下、氷中で冷やした。トリエチルアミン（０．４３６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ついで０．３９３ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）のアクリロイルクロライドを添加し、反応物を２５℃にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水でスラリーとし、濾過した。粗生成物を水で洗浄し、乾燥させ、熱酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥させた（５０℃）。これにより、０．８６２ｇのＮ−［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニルアミノ）キノリン−６−イル］アクリルアミドを茶色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３３３．１。
実施例８９
６，７−ジメトキシ−４−（３−ニトロフェニルアミノ）キノリン−３−カルボニトリル
０．５００ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルおよび０．３３２ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の３−ニトロアニリンの６ｍＬのメチルセロソルブ中溶液を、Ｎ２下８時間還流した。メタノール、ついで飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８）を添加し、揮発性物質を除去した。残渣を水でスラリーとし、濾過して回収し、乾燥させた。エタノールから再結晶し、０．４８０ｇの６，７−ジメトキシ−４−（３−ニトロフェニルアミノ）キノリン−３−カルボニトリルを黄色結晶として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５１．０。
実施例９０
４−（３−ブロモフェニルアミノ）−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
１．００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリルおよび０．７８８ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の３−ブロモアニリンの２０ｍＬのエタノール中混合物をＮ２下、７時間還流した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、揮発性物質を除去し、残渣をエタノールと共沸した。粗生成物をヘキサンでスラリーとし、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。エタノールから再結晶し、１．３１ｇの４−（３−ブロモフェニルアミノ）−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリルを黄褐色結晶として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３９７．９、３９９．８。
実施例９１
４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
７．９５ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）の６−エトキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルおよび５０ｍＬのオキシ塩化リンの混合物を３時間４０分間還流した。オキシ塩化リンを真空下除去し、残渣を氷水でスラリーとした。固形ＮａＨＣＯ３を添加し（ｐＨ８）、生成物を濾過により回収し、水でよく洗浄し、真空下乾燥させた（４０℃）。７．７５ｇの４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリルを黄褐色固体として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２６２．８、２６４．８。
実施例９２
６−エトキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
１０．２ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）のメチル ２−アミノ−５−エトキシ−４−メトキシベンゾエートおよび１０．８ｇ（９０．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド ジメチルアセタールの５０ｍＬのジメチルホルムアミド中溶液を３時間還流した。揮発性物質を除去し、残渣をトルエンと共沸し、真空下乾燥させ、ホルムアミジンを紫色シロップとして得た。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１００ｍｍｏｌ）を−７８℃にて６０ｍＬのテトラヒドロフランで希釈した。４．１８ｇ（１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリルの８０ｍＬテトラヒドロフラン中溶液を１５分にわたり添加し、溶液を２０分間攪拌した。粗ホルムアミジンを８０ｍＬのテトラヒドロフラン中で溶解し、冷溶液に０．５時間にわたり滴下した。２時間攪拌後、反応物を−７８℃にて１３ｍＬの酢酸でクエンチした。これを室温に加温し、揮発性物質を真空下除去した。残渣を水でスラリーとし、粗生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。この物質をついでクロロホルムで洗浄し、乾燥させ、７．９５ｇの６−エトキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルを黄色結晶として得た：マス スペクトル（エレクトロスプレー、ｍ／ｅ）：Ｍ−Ｈ ２４３．２。
実施例９３
２−アミノ−５−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル
９５ｍＬの水および２４５ｍＬのメタノール中の１７.０ｇ（６６.７ｍｍｏｌ）の５−エトキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル、１３.１ｇ（２３３ｍｍｏｌ）の鉄粉および１７.７ｇ（３３４ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムの混合物を４.５時間還流させた。さらに１３.１ｇの鉄を添加し、ついで、２.５時間還流させた。ついで、さらに１３.１ｇの鉄および１７.７ｇの塩化アンモニウムを添加し、還流を１２時間継続した。反応物をケイソウ土で濾過し、メタノールを濾液から除去した。濾液をクロロホルムで抽出し、抽出物をDarcoで処理し、蒸発させ、減圧乾燥（５０℃で）させた。１１.０ｇの２−アミノ−５−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチルが黄褐色結晶として得られた。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２２５.９。
実施例９４
５−エトキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
４５ｍＬの酢酸中の１５.０ｇ（７４.１ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチルの混合物に、１５ｍＬの濃硝酸を１２分かけて滴下処理した。反応物を５５℃に４５分保ち、２５℃まで冷却し、氷水中に注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、抽出物を水、ついで希水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。１７.８ｇの５−エトキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルが黄色結晶として得られた。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２５６.０。
実施例９５
３−エトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル
５００ｍＬのジメチルホルムアミド中の２４.３ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル、３６.８ｇ（２６７ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムおよび３１.４ｇ（２０１ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルの混合物を１００℃で５.５時間撹拌した。さらにヨウ化メチル（３１.４ｇ）および炭酸カリウム（１８.４ｇ）を添加し、加熱をさらに２時間継続した。反応物を濾過し、気化しやすい物質を濾液から減圧除去した。残渣を水でスラリー化させ、濾過して生成物を集め、これを水洗し、乾燥させた。ヘプタンから再結晶化させて１５.６ｇのを白色結晶として得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２１０.９。
実施例９６
３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル
６００ｍＬのメタノール中の３０.８ｇ（１８３ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸および６ｍＬの濃硫酸の溶液を一晩還流させた。大部分の溶媒が除去され、残った溶液を２５ｇの重炭酸ナトリウムを含有する６００ｍＬの水に注いだ。生成物をエーテル中に抽出し、Darcoで処理し、乾燥させ、蒸発させた。３１.８ｇの３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルがうす黄色結晶として得られた。
実施例９７
６−エトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
２０ｍＬのエタノール中の１.００ｇ（３.８２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリルおよび０.５６３ｇ
（４.５８ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−４−メチルアニリンの混合物を、Ｎ２雰囲気下で８時間還流させた。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、気化しやすい物質を除去し、残渣をエタノールと共沸させた。粗生成物をヘキサンでスラリー化させ、濾過し、水、ついで冷エタノールで洗浄し、乾燥させた。エタノールから再結晶させて０.６３２ｇの６−エトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシキノリン−３−カルボニトリルをうす黄色結晶として得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３４９.９。
実施例９８
４−ブロモ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミド
１５ｍｌのジクロメタン中の１.６５ｇ（０.０１ｍｏｌｅ）の４−ブロモクロトン酸（Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 1930）の溶液を、１.７４ｍｌ（０.０２ｍｏｌｅｓ）の塩化オキサリルおよび１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。１時間後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残った油状物質を２５ｍｌのテトラヒドロフラン中に取り、２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の３.３９グラムの６−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルを滴下した。ついで、１.９２ｍｌ（０.０１１ｍｏｌｅｓ）のジイソプロピルエチルアミンを滴下した。２５ｍｌの水および５０ｍｌの酢酸エチルを添加した後、層分離させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で固体を得た。この固体を還流酢酸エチルで消化し、ついで、まだ熱いうちに酢酸エチルから濾別した。かくして３.３１グラム（６８％）の４−ブロモ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミドが得られた。
実施例９９
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミド
テトラヒドロフラン中ジメチルアミン２モラー溶液１５ｍｌを氷浴で冷却し、５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７２９ｍｇ（１.５ｍｍｏｌｅｓ）の４−ブロモ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミドの溶液を滴下した。ついで、２５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸エチルを添加した。層分離させ、さらに２５ｍｌの水で有機層を抽出した。一緒にした水層を２５ｍｌの１：１のテトラヒドロフラン−酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層をシリカゲルに吸着させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。１：１９から１：４までのメタノール−塩化メチレンでカラムから溶離させた。３８１ｍｇ（５６％）の４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミドが得られ、２０９〜２１１℃で融解した。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２２５.５、２２６.２。
実施例１００
４−ジエチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミド
１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の３.１５ｍｌ（３０ｍｍｏｌｅｓ）のジエチルアミンの溶液を氷浴で冷却し、５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
２７９ｍｇ（１.５ｍｍｏｌｅｓ）の４−ブロモ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミドの溶液を滴下した。撹拌および冷却を２時間継続した。ついで、２５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸エチルを添加した。ついで、層分離させ、水層を１５ｍｌの１：１のテトラヒドロフラン−酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層をシリカゲルに吸着させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。１：１９から１：４までのメタノール−塩化メチレンでカラムから溶離させて３６７ｍｇ（５１％）の４−ジエチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミドを得た。化合物は１４１〜１４５℃で融解した。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４７８.０、４８０.０。
実施例１０１
４−メチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミド
テトラヒドロフラン中ジメチルアミン２モラー溶液１５ｍｌを氷浴で冷却し、５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７２９ｍｇ（１.５ｍｍｏｌｅｓ）の４−ブロモ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミドを滴下した。撹拌および冷却を２時間継続した。ついで、２５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸エチルを添加した。ついで、層分離させ、水層を１５ｍｌの１：１のテトラヒドロフラン−酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層をシリカゲルに吸着させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。１：１９から１：１までのメタノール−塩化メチレンでカラムから溶離させた。２１０ｍｇ（３２％）の４−メチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミドが得られ、１９４〜２０２℃に範囲においてゆっくりとタール状となった。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４３７.９；Ｍ＋２Ｈ ２１９.５。
実施例１０２
２−シアノ−３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステル
２−メチル−４−ニトロアニリン（３８.０ｇ,２５０ｍｍｏｌ）、エトキシメチレン−シアノ酢酸エチル（５０.８ｇ,３００ｍｍｏｌ）、および２００ｍｌのトルエンの混合物を２４時間還流させ、冷却し、１：１ エーテル−ヘキサンで希釈し、濾過した。得られた白色固体をヘキサン−エーテルで洗浄し、乾燥させて６３.９ｇを得た。融点１８０〜２１０℃。
実施例１０３
１,４−ジヒドロキノリン−８−メチル−６−ニトロ−３−カルボニトリル
６４ｇ（２３０ｍｍｏｌ）の２−シアノ−３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステルおよび１.５ＬのDowtherm Aの混合物を２６０℃で１２時間加熱し、ついで、冷却し、ヘキサンで希釈し、濾過した。かくして得られた灰色固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて５１.５ｇを得た。融点２９５〜３０５℃。
実施例１０４
４−クロロ−８−メチル−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
１,４−ジヒドロキノリン−８−メチル−６−ニトロ−３−カルボニトリル
（４７ｇ,２００ｍｍｏｌ）および２００ｍｌのオキシ塩化リンの撹拌されている混合物を４時間還流させた。オキシ塩化リンを減圧除去し、残渣を塩化メチレンとともに０℃において撹拌し、氷と炭酸ナトリウムとのスラリーで処理した。有機層を分離し、水洗した。溶液を乾燥させ、体積７００ｍｌにまで濃縮した。ヘキサン添加により生成物を沈殿させ、０℃まで冷却した。白色固体を濾別し、乾燥させて４１.６ｇを得た。融点２１０〜２１２℃。
実施例１０５
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−８−メチル−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−８−メチル−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
（１４.８ｇ,６０ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニリン（１２.４ｇ,７２ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（６.９３ｇ,６０ｍｍｏｌ）および１８０ｍｌのエトキシエタノールの撹拌されている混合物を１.５時間撹拌し、冷却し、水および同量の炭酸ナトリウムの撹拌されている混合物中に注ぎ、ｐＨを８〜９とした。得られた黄色固体を濾別し、水洗し、乾燥させ、沸騰エーテルで消化し、濾過し、乾燥させて２２.６ｇを得た。融点２６３〜２６７℃。
実施例１０６
４−［（３−ブロモフェニル）−Ｎ−アセチルアミノ］−８−メチル−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−８−メチル−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル（１５.３ｇ,４０ｍｍｏｌ）、０.３７ｇ（３ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジン、４０ｍｌの無水酢酸、および８０ｍｌのピリジンを３時間還流させ、５０℃で減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および０.１Ｎ ＨＣｌとともに撹拌した。ケイソウ土濾過後、有機層を水洗し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中１％酢酸中におけるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて１１.２ｇのコハク色ガラス状物質を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２.２９（Ｎ−アセチル基）。
実施例１０７
８−ブロモメチル−４−［（３−ブロモフェニル）−Ｎ−アセチルアミノ］−
６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
４−［（３−ブロモフェニル）−Ｎ−アセチルアミノ］−８−メチル−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル（１０.６ｇ,２５ｎｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモサクリンイミド（６.６８ｇ,３７.５ｍｍｏｌ）、０.３０ｇの過酸化ジベンゾイル、および２００ｍｌの四塩化炭素の撹拌されている混合物を２時間還流させ、さらに０.３０ｇの過酸化ジベンゾイルで処理し、さらに２.５時間還流させ、冷却し、塩化メチレンで希釈し、重亜硫酸ナトリウム水溶液とともに撹拌した。有機層を分離し、水、重炭酸ナトリウム溶液、ついで水で順次洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発させて１５ｇの白色泡状物質を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５.１９（ｄｄ,ＣＨ ２ Ｂｒ）。
実施例１０８
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−８−ジメチルアミノメチル−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
ＴＨＦ中ジメチルアミンの撹拌されている溶液（２.０Ｍ；１１５ｍｌ：２３０ｍｍｏｌ）に、１１５ｍｌのＴＨＦ中の８−ブロモメチル−４−［（３−ブロモフェニル）−Ｎ−アセチルアミノ］−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル（１１.６ｇ,２３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて添加した。２５℃まで暖めた後、混合物を２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、１２.７ｇ（９２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを含有する２３０ｍｌのメタノール中で残渣を１時間還流させた。混合物を冷却し、ＣＯ２で飽和させ、濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび水間に分配させた。有機層を水洗し、乾燥させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して６.０ｇの黄色固体を得た。融点２２３〜２２６℃。
実施例１０９
６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−８−ジメチルアミノメチル−３−キノリンカルボニトリル
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−８−ジメチルアミノメチル−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル（５.９８ｇ,１４.１ｍｍｏｌ）、鉄粉
（２.７６ｇ,４９ｍｇ原子）、酢酸（５.６７ｍｌ,９９ｍｍｏｌ）、および７０ｍｌのメタノールの撹拌されている混合物を２時間還流させ、ついで、蒸発させてメタノールを除去した。残渣を水とともに１０分撹拌し、オレンジ色固体を濾別し、２％酢酸で洗浄した。５Ｎ水酸化ナトリウムを用いて全濾液を塩基性にし、ｐＨ１０とした。生じた沈殿を塩化メチレンで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して３.３４ｇのコハク色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ ３９６.２、３９８.１。
実施例１１０
Ｎ−｛４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−８−ジメチル−アミノメチル−６−キノリニル｝−２−ブチンアミド
０℃の４.０ｍｌのＴＨＦ中の２−ブチン酸（０.４２ｇ,５.０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０.６６ｍｌ,６.０ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に、クロロギ酸ｉ−ブチル（０.５２ｍｌ,４.０ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。１０分後、４.０ｍｌのＴＨＦ中の６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−８−ジメチルアミノメチル−３−キノリンカルボニトリル（０.７９ｇ,２.０ｍｍｏｌ）の溶液を６０秒かけて添加した。混合物を２５℃まで暖め、２時間撹拌し、水で希釈した。炭酸カリウムを用いてｐＨを９〜１０に調節し、生じた固体を濾別し、水洗し、塩化メチレンとともに撹拌し、濾過した。後の濾過により得られた濾液を濃縮して固体を得て、これを塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供してコハク色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ ４６２、４６４。
実施例１１１
Ｎ−｛４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−８−ジメチル−アミノメチル−６−キノリニル｝−２−プロペンアミド
０℃の３.４ｍｌのＴＨＦ中の６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−８−ジメチルアミノエチル−３−キノリンカルボニトリル（０.２０ｇ,
０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミン（０.１３ｍｌ,０.７５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、塩化アクリロイル（０.０４５ｍｌ,０.５５ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。０℃で３時間撹拌後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。生じた固体を濾別し、水洗し、乾燥させ、塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ ４４９.９、４５２.０。
実施例１１２
Ｎ−｛４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−８−ジメチル−アミノメチル−６−キノリニル｝アセトアミド
２５℃の６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−８−ジメチルアミノメチル−３−キノリンカルボニトリル（０.２０ｇ,０.５０ｍｍｏｌ）および１.５ｍｌの酢酸の撹拌されている混合物に０.１４ｍｌ（１.５ｍｍｏｌ）の無水酢酸を添加した。６０分後、気化しやすい物質を減圧蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム溶液とともに撹拌した。生じた固体を濾別し、水洗し、乾燥させ、イソプロパノール−ヘキサンから再結晶させてうす黄色固体を得た。融点１６２〜１６７℃。
実施例１１３
Ｎ’−［２−カルベトキシ−４,５−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジン
０℃の５０ｍｌのＤＭＦ中の１５.７ｇ（５０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−
４,５−ビス（２−メトキシエトキシ）−安息香酸エチル（Pfizer特許出願ＷＯ９６１３０３４７）の撹拌されている溶液に、オキシ塩化リン（５.６ｍｌ,６０ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。得られた溶液を５５℃で４５分加熱し、ついで、冷却し、塩化メチレンで希釈し、ついで、０℃において２００ｍｌの
Ｎ／１水酸化ナトリウムで２分間処理した。有機層を分離し、０℃において水洗した。溶液を乾燥させ、トルエンを添加して蒸発させて１８.４ｇのコハク色油状物質を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３.０２（ｓ,Ｍｅ ２ Ｎ）。
実施例１１４
１,４−ジヒドロキノリン−５,６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−カルボニトリル
−７８℃において６５ｍｌのＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
２.５Ｍを４４ｍｌ,１１０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、１１０ｍｌの
ＴＨＦ中のアセトニトリル（５.８５ｍｌ,１１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃で１５分撹拌後、７５ｍｌのＮ’−［２−カルベトキシ−４,５−
ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジンの溶液で混合物を２０分間処理した。−７８℃で３０分後、撹拌されている混合物を酢酸（１４.３ｍｌ,２５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃まで暖め、２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、水で希釈した。生じた白色固体を濾別し、水洗し、乾燥させて１０.７ｇを得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ ３１９.２。
実施例１１５
４−クロロ−５,６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
１,４−ジヒドロキノリン−５,６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−カルボニトリル（９.６８ｇ,３０.４ｍｍｏｌ）および３０ｍｌのオキシ塩化リンの撹拌されている混合物を１.５時間還流させた。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンおよび氷水とともに０℃において撹拌し、混合物のｐＨが８〜９になるまで炭酸ナトリウムを添加した。有機層を分離し、水洗し、乾燥させ、濃縮して黄褐色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ ３３７.１、３３９.１。
実施例１１６
４−［（３−エチニルフェニル）アミノ］−５,６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−５,６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（２.５２ｇ,７.５ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（０.８７ｇ,９.０ｍｍｏｌ）、３−エチニルアニリン（１.０６ｇ,９.０ｍｍｏｌ）、およびエトキシエタノール（２２ｍｌ）の撹拌されている混合物を１.５時間還流させ、冷却し、炭酸カリウムを含有する水で希釈してｐＨを〜９とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を十分に水洗し、乾燥させ、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶させてわずかに灰色がかった白色の固体を得た。融点１５０〜１５３℃。
実施例１１７
４−［３−ジメチルアミノフェニル）アミノ］−５,６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−５,６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（０.６７ｇ,２.０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.３９ｍｌ,４.８ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノアニリン二塩酸塩（０.５０ｇ,２.４ｍｍｏｌ）およびエトキシエタノール（６.０ｍｌ）の撹拌されている混合物を２時間還流させ、冷却し、酢酸エチルおよび炭酸カリウム含有水の間に分配させてｐＨを〜９ないし１０とした。有機層を水洗し、乾燥させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン−酢酸エチル−メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供してコハク色ガラス状物質を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ ４３７.０。
実施例１１８
４−［（３−アセチルフェニル）アミノ］−５,６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
実施例１１６の方法で、４−クロロ−５,６−ビス（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを３−アミノアセトフェノンと反応させて標記化合物を得た。エタノールから再結晶させてわずかに灰色がかった白色の固体を得た。融点２５０〜２５３℃（分解）。
実施例１１９
４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）安息香酸メチル
イソバニリン酸メチル（２２.６ｇ,１２４ｍｍｌ）、Ｎ−（３−クロロプロピル）モルホリン（２５.４ｇ,１５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８.８ｇ,
１３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.９２ｇ,２.５ｍｍｏｌ）、および２４８ｍｌの２−ブタノンの撹拌されている混合物を２０時間還流させた。２−ブタノンを蒸発させて除去し、残渣を水とともに０℃において撹拌した。生じた白色固体を濾別し、水、ついでヘキサンで順次洗浄し、乾燥させた。融点９０〜９４℃。
実施例１２０
４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル
２５℃において、１００ｍｌの酢酸中の４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）安息香酸メチル（３０.９ｇ,１００ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、５０ｍｌの７０％硝酸を３０分かけて添加した。溶液を４５℃まで暖め、その時点で反応が開始し、その温度が自動的に維持された。４５〜５０℃に合計１.５時間置いた後、混合物を０℃まで冷却し、氷水および２４０ｇ（１.７５ｍｏｌ）の炭酸カリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥させ、濃縮して黄色固体を得た。融点７８〜８２℃。
実施例１２１
２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）安息香酸メチル
１１０ｍｌのメタノールおよび２２０ｍｌの酢酸エチル中の４−メトキシ−
３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル
（３２.５ｇ,９１.７ｍｍｏｌ）の溶液を、２.０ｇの炭素上１０％ Ｐｄ触媒の存在下、２５℃において、５５ｐｓｉで水素添加した。４時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をアセトン−ヘキサンから再結晶させて黄褐色固体を得た。融点７８〜８２℃。
実施例１２２
２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）安息香酸エチル
２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）安息香酸メチル（６.４９ｇ,２０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４.２５ｍｌ,３０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に１.５時間加熱した。すべての気化しやすい物質を７０℃で直接蒸発させてシロップ状物質を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ ３８０.５。
実施例１２３
１,４−ジヒドロキノリン−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−オキソ−３−カルボニトリル
−７８℃において、２６ｍｌのＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
２.５Ｍを１７.６ｍｌ,４４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、４４ｍｌの
ＴＨＦ中のアセトニトリル（１.８５ｍｌ,４５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。−７８℃で１５分撹拌後、３０ｍｌのＴＨＦ中の２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−４−メトキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）安息香酸エチルの溶液で、２０分かけて混合物を処理した。−７８℃で９０分後、混合物を二酸化炭素で処理しつつ、除々に２５℃まで暖め、ついで、蒸発乾固させた。残渣をｎ−ブタノール（２００ｍｌ）およびＮａＣｌ半飽和溶液（４０ｍｌ）の間に分配させた。有機層を分離し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、蒸発乾固させた。得られた固体を、沸騰アセトン、ついで、メタノールで順次粉砕し、濾過し、乾燥させて黄褐色固体を得た。融点２５５〜２６０℃。
実施例１２４
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−キノリンカルボニトリル
１,４−ジヒドロキノリン−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−オキソ−３−カルボニトリル（４.７５ｇ,１３.８ｍｍｏｌ）,０.１０ｍｌのＤＭＦ、および５５ｍｌの塩化チオニルの撹拌されている混合物を３時間還流させた。気化しやすい物質を３０℃で蒸発させて除去し、０℃において塩化メチレンおよび炭酸カリウム含有水の混合物とともに残渣を撹拌してｐＨ９〜１０とした。有機層を分離し、水洗し、乾燥させ、濃縮して褐色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ ３６２.４、３６４.４。
実施例１２５
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−
（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−キノリンカルボニトリル（１.８ｇ,５.０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０.８７ｇ,６.０ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（１.１５ｇ,１０ｍｍｏｌ）、および１５ｍｌのエトキシエタノールの撹拌されている混合物を２時間還流させ、冷却し、ヘキサンおよび炭酸カリウム含有水とともに撹拌してｐＨを１０とした。生じた褐色固体を濾別し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させた。エタノールから再結晶させてわずかに灰色がかった白色の固体を得た。融点２４０〜２４４℃。
実施例１２６
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−キノリンカルボニトリル
実施例１２５の方法で、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−キノリンカルボニトリルを３−ブロモアニリンと反応させて標記化合物を得た。メタノールから再結晶させてわずかに灰色がかった白色の固体を得た。融点２０８〜２１２℃。
実施例１２７
４−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−
（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−キノリンカルボニトリル
実施例１２５の方法で、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−キノリンカルボニトリルを４−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させて標記化合物を得た。メタノールから再結晶させてわずかに灰色がかった白色の固体を得た。融点２０７〜２１２℃。
実施例１２８
４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−キノリンカルボニトリル
実施例１２５の方法で、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−キノリンカルボニトリルを３−ヒドロキシ−４−メチルアニリンと反応させて標記化合物を得た。酢酸エチルから再結晶させてコハク色固体を得た。融点２２２〜２２７℃。
実施例１２９
Ｎ−｛３−シアノ−４−［（３−ヨードフェニル）アミノ］−６−キノリニル｝−２−プロペンアミド
５００ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−ヨードフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを１.０ｍｌのＤＭＦに溶解し、６ｍｌのＴＨＦを添加した。Ｎ２雰囲気下で０℃まで冷却し、２００μｌ（１.４３
ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１２０μｌ（１.４４ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを添加した。１５分で氷浴を取り去った。１.５時で溶媒を除去した。水および重炭酸ナトリウムでスラリー化させた。収集し、水洗し、風乾した。酢酸エチル中で固体を煮沸した。固体を濾別し、濾液から溶媒を除去し、減圧乾燥させ、３９１ｍｇの橙褐色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４４１.１。
実施例１３０
６−アミノ−４−［（３−ヨードフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
６.７０ｇ（１６.１ｍｍｏｌ）の４−［（３−ヨードフェニル）アミノ］−
６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、３００ｍｌのエタノール、および
１８.２ｇ（８０.５ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ２二水和物の混合物を、Ｎ２雰囲気下で加熱還流させた。２時間で熱源を取り去り、氷水を添加した。ｐＨが塩基性になるまで重炭酸ナトリウムを添加し、粘性黄色混合物を得た。２.５時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、有機部分をDarcoで抽出し、硫酸マグネシウムで濾過した。溶媒を除去し、減圧乾燥し、３.４８ｇの黄褐色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３８７.０。
実施例１３１
４−［（３−ヨードフェニル）アミノ］−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
３.１０ｍｌ（２５.７ｍｍｏｌ）の３−ヨードアニリン、２００ｍｌのエタノール、および５.００ｇ（２１.４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルの混合物を、Ｎ２雰囲気下で３.５時間加熱還流させた。冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にし。溶媒を除去し、エタノールと共沸させた。ヘキサンでスラリー化させ、収集した。風乾し、固体を水洗し、減圧乾燥させた。固体を４００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、Darcoとともに撹拌し、濾過し、溶媒を除去した。固体を減圧乾燥させて７.３８ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４１７.０。
実施例１３２
Ｎ−｛３−シアノ−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−６−キノリニル｝−２−ブチルアミド
Ｎ２雰囲気下において５９７ｍｇ（７.１０ｍｍｏｌ）の２−ブチン酸を２５
ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却した。９５０μｌ（７.３０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルおよび７８０μｌ（７.１０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加し、１０分撹拌した。７７８ｍｇ（２.８４ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを滴下し、０℃で１５分、ついで、２５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水でスラリー化させ、ゴム状固体を素早く減圧乾燥させた。酢酸エチル中で固体を煮沸し、収集した。生成物を破砕するためにエタノールを用いてＤＭＦから再結晶させ、減圧乾燥させて４０１ｍｇの黄褐色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３４１.２。
実施例１３３
６−アミノ−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
Ｎ２雰囲気下において２５３ｍｇの炭素上１０％パラジウムを丸底フラスコに入れ、１４０ｍｌのエタノールで触媒を覆った。これに２.４９ｇ（８.１８
ｍｍｏｌ）の６−ニトロ−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルおよび６４０μｌ（２０.４ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンを添加した。混合物を加熱し、２時間１５分還流させ、ケイソウ土で熱濾過した。溶媒を除去し、減圧乾燥させて２.４５５ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝２７５.２。
実施例１３４
６−ニトロ−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
５.００ｇ（２１.５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、２００ｍｌのエタノール、および２.７５ｍｌ（２５.７ｍｍｏｌ）の３−トルイジンの混合物を加熱して４.５時間還流させた。冷却し、ｐＨが塩基性になるまで重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加した。溶媒を除去し、エタノールと共沸させた。ヘキサンでスラリー化させ、収集し、風乾した。水洗し、減圧乾燥させた。酢酸エチル中で煮沸し、Darcoとともに撹拌し、濾過した。溶媒を除去し、減圧乾燥させて４.８２ｇの黄橙色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３０５.２。
実施例１３５
Ｎ−｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル｝−２−プロペンアミド
Ｎ２雰囲気下で４３０ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを４ｍｌのＤＭＦに溶解し、１０ｍｌのＴＨＦを添加し、０℃まで冷却した。２２４μｌ（１.６０
ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１３３μｌ（１.６０ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを添加した。１５分で冷浴を取り去り、この時点で反応が完了したが、２５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、希重炭酸ナトリウム溶液を残渣に添加し、固体を集めた。水洗し、減圧乾燥させた。酢酸エチル中で煮沸し、固体を集め、減圧乾燥させて２００ｍｇのオレンジ色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３４９.０、３５１.０。
実施例１３６
６−アミノ−４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
６.３０ｇ（１９.４ｍｍｏｌ）の４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−
６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、３００ｍｌのエタノール、および
２１.９ｇ（９７ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ２二水和物の混合物を、Ｎ２雰囲気下で加熱還流させた。２.５時間で熱源を取り去り、氷水を添加し、重炭酸ナトリウムで塩基性にした。２時間撹拌し、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥させて５.７４ｇの黄褐色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝
２９５.１、２９７.１。
実施例１３７
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
１０.０ｇ（４２.９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、２６０ｍｌのエタノール、および５.４０ｍｌの３−クロロアニリンの混合物を、Ｎ２雰囲気下で加熱還流させた。４時間で熱源を除去し、２５℃まで冷却し、ｐＨが塩基性になるまで重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加した。溶媒を除去し、エタノールと共沸させた。残渣をヘキサンでスラリー化させ、固体を集め、風乾した。固体を水洗し、減圧乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥させて６.５ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,
ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３２５.０、３２７.０。
実施例１３８
Ｎ−｛３−シアノ−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−６−キノリニル｝−２−プロペンアミド
５００ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを２ｍｌの熱ＤＭＦに溶解し、６ｍｌのＴＨＦを添加し、０℃まで冷却した。２６４μｌ（１.９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１５８μｌ（１.９０ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを添加した。１５分で氷浴を取り去った。２時間で溶媒を除去した。残渣を希重炭酸ナトリウムで洗浄し、固体を集め、水洗し、風乾した。固体を酢酸エチル中で煮沸し、収集し、減圧乾燥させて２８８ｍｇの黄橙色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３４５.２。
実施例１３９
Ｎ−｛３−シアノ−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−６−キノリニル｝−２−ブチンアミド
Ｎ２雰囲気下で３６２ｍｇ（４.３１ｍｍｏｌ）の酸を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却した。５６０μｌ（４.３０ｍｍｌ）のクロロギ酸イソブチルおよび４７５μｌ（４.３１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加し、１０分撹拌した。５００ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを２ｍｌの熱ＤＭＦに溶解し、１０ｍｌのＴＨＦを添加した。これを混合無水物に滴下し、０℃で１５分撹拌し、ついで、２５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、水で残渣をスラリー化させ、固体を集め、風乾した。酢酸エチルから再結晶させ、減圧乾燥させて２７０ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３５７.１。
実施例１４０
Ｎ−｛３−シアノ−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−６−キノリニル｝−４−ピペリジノ−２−ブチンアミド
Ｎ２雰囲気下で１.２１ｇ（７.２２ｍｍｌ）の４−ピペリジノ−２−ブチン酸を１００ｍｌのＴＨＦに部分的に溶解し、０℃まで冷却した。９５５μｌ
（８.６７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび７５０μｌ（５.７８
ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加した。４０分撹拌し、１０ｍｌの熱ピリジンに溶解した８４０ｍｇ（２.８９ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルの溶液を添加した。２時間で氷水中に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて体積を縮小し、シリカゲルカラムにのせた。１０％メタノール／酢酸エチルで溶離し、所望フラクションの溶媒を除去し、減圧乾燥させて９７０ｍｇの緑色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４４０.１。
実施例１４１
６−アミノ−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
Ｎ２雰囲気下で３２５ｍｇの炭素上１０％パラジウムを丸底フラスコに入れ、１６５ｍｌのエタノールで覆った。３.２９ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）の４−
［（３−メトキシフェニル）−アミノ］−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルおよび８００μｌの無水ヒドラジンを添加し、混合物を加熱還流させた。
１.５時間たってからケイソウ土で熱濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥させて
２.８７６ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝２９１.２。
実施例１４２
４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
５.００ｇ（２１.５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、２００ｍｌのエタノール、および３.０ｍｌ（２６.０ｍｍｏｌ）のｍ−アニシジンの混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流させた。４.５時間で熱源を取り去り、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールと共沸させた。ヘキサンでシラリー化させ、結晶を集めた。水洗し、減圧乾燥した。５.９４ｇの粗生成物を３２０ｍｌの沸騰酢酸エチルに溶解し、Darcoとともに撹拌し、濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥させて約５ｇの黄橙色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝２９１.１。
実施例１４３
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル｝−２−ブチンアミド
Ｎ２雰囲気下で３３６ｍｇ（４.００ｍｍｏｌ）の２−ブチン酸を２０ｍｌの
ＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却した。５２０μｌ（４.００ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルおよび４４０μｌ（４.００ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加し、１０分撹拌した。５００ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルの溶液を添加し、０℃で１５分撹拌し、ついで、２５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、水洗し、収集し、減圧乾燥させた。酢酸エチルから再結晶させて１４８ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３７９.１、３８１.１。
実施例１４４
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ｝−３−シアノ−
６−キノリニル｝−２−プロペンアミド
Ｎ２雰囲気下で１.００ｇ（３.２０ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを２ｍｌの熱ＤＭＦに溶解し、１２ｍｌのＴＨＦを添加し、０℃まで冷却した。４９０μｌ（３.５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２９５μｌ（３.５２
ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを添加した。１５分で氷浴を取り去り、１.５時間で溶媒を除去した。希重炭酸ナトリウム溶液で残渣をスラリー化させ、固体を集め、水洗した。酢酸エチルから再結晶させて２１５ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３６７.１、３６９.１。
実施例１４５
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−
６−キノリニル｝−４−ジメチルアミノ−２−ブテンアミド
Ｎ２雰囲気下で１.５０ｇ（４.８０ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを５０
ｍｌのＴＨＦに溶解し、８３６μｌ（４.８０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、０℃まで冷却した。５００μｌ（４.８０ｍｍｏｌ）の塩化４−ブロモ−ブト−２−エノイルを添加し、１時間後、−７８℃に冷却した１０ｍｌのＴＨ中ジメチルアミン２Ｍ溶液を混合物に添加した。２時間たってから５ｍｌ（９.５ｍｍｏｌ）のジメチルアミン溶液をさらに添加し、２５℃まで暖めた。１時間後、重炭酸ナトリウム冷溶液に注いだ。酢酸エチルで抽出し、ブラインおよび硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、体積を減じ、シリカゲルカラムにのせた。７０％メタノール／酢酸エチルで溶離し、所望フラクションの溶媒を除去し、減圧乾燥させて４２７ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４２４.０、４２６.０。
実施例１４６
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−
６−キノリニル｝−４−ジエチルアミノ−２−ブテンアミド
Ｎ２雰囲気下、０℃において５００μｌ（４.８０ｍｍｏｌ）の塩化４−ブロモ−ブト−２−エノイルを、５０ｍｌのＴＨＦ中の１.５０ｇ（４.８０ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルおよび８３６μｌ（４.８０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に添加した。１時間たってから−７８℃に冷却しながら１１ｍｌのＴＨＦ中の１.２６ｍｌ（２４ｍｍｌ）のジエチルアミンを混合物に滴下した。添加完了後、ドライアイス浴を取り去り、２時間４５分たってから氷および重炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。化合物をシリカゲルカラムにのせ、３５％メタノール／酢酸エチルで溶離し、所望フラクションから溶媒を除去し、減圧乾燥させて２９２ｍｇの黄橙色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４５２.４、４５４.４。
実施例１４７
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−
６−キノリニル｝−４−モルホリノ−２−ブテンアミド
Ｎ２雰囲気下、０℃において５００μｌ（４.８０ｍｍｏｌ）の塩化４−ブロモ−ブト−２−エノイルを、５０ｍｌのＴＨＦ中の１.５０ｇ（４.８０ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルおよび８３６μｌ（４.８０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に添加した。１時間たってから０℃において１０ｍｌのＴＨＦ中の２.０９ｍｌ（２４ｍｍｌ）のモルホリンを混合物に滴下した。添加完了後、ドライアイス浴を取り去り、３時間たってから氷および重炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。化合物をシリカゲルカラムにのせ、１２％メタノール／酢酸エチルで溶離し、所望フラクションから溶媒を除去し、減圧乾燥させて７９８ｍｇの黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４６６.４、４６８.４。
実施例１４８
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−
６−キノリニル｝−２−モルホリン−４−イルメチル−２−プロペンアミド
Ｎ２雰囲気下において１.３７ｇ（８.００ｍｍｏｌ）の２−モルホリン−４−イルメチル−２−プロペン酸を５０ｍｌのＴＨＦに部分的に溶解し、０℃まで冷却した。１.０６ｍｌ（９.６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび８３３μｌ（６.４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加した。０℃で１時間撹拌し、５ｍｌのピリジン中の１.００ｇ（３.２０ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルの溶液を添加した。２５℃で一晩撹拌した。氷および重炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して体積を減じた。シリカゲルカラムにのせ、１％メタノール／酢酸エチルで溶離し、所望フラクションから溶媒を除去し、減圧乾燥させて１３９ｍｇの黄橙色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４６５.８、４６８.０。
実施例１４９
６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
５.３６０ｇ（１５.６ｍｍｏｌ）の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、２５０ｍｌのエタノール、および１７.６７ｇ（７８.２ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ２二水和物の混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流させた。１.５時間で熱源を取り去り、氷水を添加した。重炭酸ナトリウムで塩基性にし、２時間撹拌し、クロロホルムで抽出した。ブラインを分液漏斗に添加して層分離を促進させた。Darcoとともに有機層を撹拌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥させて４.４６０ｇの黄褐色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３１２.９、３１５.０。
実施例１５０
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル
５.００ｇ（２１.５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル、２００ｍｌのエタノール、および３.７５ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロアニリンの混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流させた。３.５時間で熱源を除去し、混合物が塩基性になるまで重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加した。溶媒を除去し、エタノールと共沸させた。ヘキサンでスラリー化させ、固体を集め、水洗し、減圧乾燥させた。固体を２５０ｍｌの沸騰酢酸エチルに溶解し、Darcoとともに撹拌し、濾過した。溶媒を除去し、減圧乾燥させて６.０３６ｇの黄色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３４３.１、３４５.１。
実施例１５１
Ｎ−［４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル｝−２−プロパンアミド
Ｎ２雰囲気下で５００ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）の６−アミノ−４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを１ｍの熱ＤＭＦに溶解し、６ｍｌのＴＨＦを添加し、０℃まで冷却した。２２６μｌ（１.６２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１３５μｌ（１.６２ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを添加した。１５分で氷浴を取り去った。１.５時間で溶媒を除去し、希重炭酸ナトリウム中で残渣をスラリー化させ、減圧乾燥させた。酢酸エチル中で固体を煮沸し、収集し、減圧乾燥させて１９４ｍｇの黄橙色固体を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレイ,ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３９３.１、３９５.１。
実施例１５２
6-アミノ-4-[(4-ブロモフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリル
3.10g（8.40mmol）の4-[(4-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル、155mlのエタノールおよび9.47g（42.0mmol）のSnCl2二水和物の混合物を、N2下で加熱して環流した。４時間後、熱を除去し、氷水を添加した。重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、２時間撹拌した。混合物を塩基性のままにして、クロロホルムで抽出し、有機層をDarcoとともに撹拌し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。濾過し、溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、2.265gの黄褐色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝339.0、341.0。
実施例１５３
4-[(4-ブロモフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル
5.00g（21.5mmol）の4-クロロ-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル、200mlのエタノールおよび4.42g（25.8mmol）のp-ブロモアニリンの混合物を、３時間N2下で加熱して環流した。熱を除去し、飽和重炭酸ナトリウムを塩基性になるまで添加した。溶媒を除去し、エタノールとともに共沸させた。残渣をヘキサンを用いてスラリー化し、固体を採集し、風乾した。水で洗浄し、真空下で乾燥させた。1.4リットルの酢酸エチル中で沸騰し、全ての固体を完全に溶解させることなくDarcoとともに撹拌し、濾過した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、3.524gの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝369、370.9。
実施例１５４
N-{3-シアノ-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-キノリニル}-2-
プロペンアミド
1.00g（3.37mmol）の6-アミノ-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルを２mlのDMF中に溶解し、12mlのTHFを添加し、０℃にN2下で冷却した。517μl（3.71mmol）のトリエチルアミンおよび310μl（3.72mmol）の塩化アクリロイルを添加した。氷浴を15分目に除去した。3.5時間目に、溶媒を除去し、残渣を希重炭酸ナトリウムを用いてスラリー化した。固体を採集し、水で洗浄し、風乾した。酢酸エチル中で沸騰し、固体を採集し、真空下で乾燥させ、332mgの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝351.1。
実施例１５５
6-アミノ-4-[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリル
4.53g（13.9mmol）の4-[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル、200mlのエタノールおよび15.72g（69.4mmol）のSnCl2二水和物の混合物を、N2下で加熱して環流した。1.5時間目に熱を除去し、氷水を添加し、重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。２時間撹拌し、クロロホルムで抽出した。有機層をDarcoとともに撹拌し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、3.660gの黄緑色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝297.1。
実施例１５６
4-[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル
5.00g（21.5mmol）の4-クロロ-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル、250mlのエタノールおよび2.55ml（25.8mmol）の3,4-ジフルオロアニリンの混合物を、N2下で加熱して環流した。3.5時間目に熱を除去し、飽和重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールとともに共沸させた。残渣をヘキサンを用いてスラリー化し、固体を採集し、風乾した。水で洗浄し、真空下で乾燥させた。酢酸エチル中に溶解し、Darcoとともに撹拌し、濾過し、溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、5.02gの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝327.1。
実施例１５７
N-{4-[(3-クロロ-4-チオフェノキシフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル}-2-ブチンアミド
314mg（3.72mmol）の2-ブチン酸を40mlのTHF中にN2下で溶解した。０℃に冷却し、409μl（3.72mmol）のN-メチルモルホリンおよび485μl（3.72mmol）のクロロギ酸イソブチルを添加し、10分間撹拌した。1.00g（2.48mmol）の6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-チオフェノキシフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルを2.0mlの熱DMF中に溶解し、20mlのTHFを添加することによって調製した溶液を滴下した。混合物を15分間０℃で、そして25℃で一晩撹拌した。反応を完了させるために、15ml THF中の1.24mmolの混合無水物（104mg酸、136μl NMMおよび161μlクロロギ酸イソブチル）を添加した。一晩撹拌した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させた。酢酸エチルから再結晶させ、真空下で乾燥させ、284mgの黄橙色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝469.2、471.2。
実施例１５８
6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-チオフェノキシフェニル)アミノ]-3-
キノリンカルボニトリル
6.753g（15.6mmol）の4-[(3-クロロ-4-チオフェノキシフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル、250mlのエタノールおよび17.66g（78.0mmol）のSnCl2二水和物の混合物を、N2下で加熱して環流した。２時間目に熱を除去し、大量の氷水を添加し、重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。２時間撹拌し、混合物を塩基性にしたままで、クロロホルムで抽出した。有機層をDarcoとともに撹拌し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、5.996gの黄褐色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝403.1、405.1。
実施例１５９
4-[(3-クロロ-4-チオフェノキシフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-
キノリンカルボニトリル
5.00g（21.5mmol）の4-クロロ-6-ニトロ-3-キノリン-カルボニトリル、250mlのエタノールおよび6.07g（25.6mmol）の3-クロロ-4-チオフェノキシアニリンの混合物を、N2下で加熱して環流した。約８時間目に熱を除去し、飽和重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、溶媒を除去し、エタノールとともに共沸させた。残渣をヘキサンを用いてスラリー化し、固体を採集した。水で洗浄し、真空下で乾燥させた。400mlの酢酸エチル中にほぼ完全に溶解し、Darcoとともに撹拌し、濾過した。溶媒を除去し、ヘキサン中で沸騰させて、残存過剰アニリンを除去した。真空下で乾燥させ、6.09gの赤色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝433.1、435.1。
実施例１６０
N-{3-シアノ-4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-キノリニル}-2-プロペンアミド
729g（2.56mmol）の6-アミノ-4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルを２mlの熱DMF中に溶解し、12mlのTHFを添加し、N2下で０℃に冷却した。392μl（2.81mmol）のトリエチルアミンおよび234μl（2.81mmol）の塩化アクリロイルを添加した。氷浴を15分後に除去し、２時間目に、溶媒を除去した。残渣を水で洗浄し、固体を採集した。酢酸エチルから再結晶させ、真空下で乾燥させ、318mgの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝340.1。
実施例１６１
N-{3-シアノ-4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-キノリニル}-4-ピペリジノ-2-
ブチンアミド
1.46g（8.75mmol）の4-ピペリジノ-2-ブチン酸を100mlのTHF中に部分的に溶解し、N2下で０℃に冷却した。1.16ml（10.5mmol）のN-メチルモルホリンおよび911μl（7.00mmol）のクロロギ酸イソブチルを添加し、30分間撹拌した。８mlピリジン中の1.00g（3.50mmol）6-アミノ-4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を添加した。3.5時間目に、氷浴に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を少量に減じた。化合物をシリカゲルカラムに供し、７％メタノール／酢酸エチルを用いて溶出した。所望の画分から溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、1.008gの黄白色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：435.0。
実施例１６２
6-アミノ-4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリル
100mgの10％パラジウム−炭をN2下で丸底フラスコに添加し、50mlのエタノールで覆った。1.00g（3.17mmol）の4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリルおよび250μl（7.39mmol）の無水ヒドラジンを添加し、加熱して環流した。２時間目に熱を除去し、熱いままceliteを通して濾過した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、887mgの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝286.2。
実施例１６３
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル
5.00g（21.5mmol）の4-クロロ-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル、200mlのエタノールおよび3.04g（25.8mmol）の3-アミノベンゾニトリルの混合物を加熱して環流した。3.5時間目に熱を除去し、飽和重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。溶媒を除去し、風乾した。残渣をヘキサンを用いてスラリー化し、固体を採集した。水で洗浄し、真空下で乾燥させた。大量の酢酸エチル中で沸騰し、固体を採集し、真空下で乾燥させ、5.15gの黄褐色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：316.0。
実施例１６４
N-{3-シアノ-4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-キノリニル}-2-ブチンアミド
370mg（4.40mmol）の2-ブチン酸を20mlのTHF中にN2下で溶解し、０℃に冷却した。484μl（4.40mmol）のN-メチルモルホリンおよび572μl（4.40mmol）のクロロギ酸イソブチルを添加し、10分間撹拌した。１ml DMFおよび10ml THF中の500mg（1.76mmol）6-アミノ-4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-キノリン-3-カルボニトリルの溶液を添加した。氷浴を15分目に除去し、一晩25℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水を用いてスラリー化し、固体を採集し、真空下で乾燥させた。酢酸エチル中で沸騰し、固体を採集し、真空下で乾燥させ、494mgの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝350.9。
実施例１６５
N-{3-シアノ-4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-キノリニル}-2-
プロペンアミド
1.00g（3.52mmol）の6-アミノ-4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルを２mlの熱DMF中に溶解し、12mlのTHFを添加し、N2下で０℃に冷却した。539μl（3.87mmol）のトリエチルアミンおよび322μl（3.87mmol）の塩化アクリロイルを添加した。氷浴を15分目に除去し、1.5時間目に溶媒を除去した。残渣を水中でスラリー化し、固体を採集し、一晩風乾した。酢酸エチルから再結晶させ、真空下で乾燥させ、302mgの橙色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：339.1。
実施例１６６
N-{3-シアノ-4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-キノリニル}-4-ピペリジノ-2-ブチンアミド
1.03g（6.16mmol）の4-ピペリジノ-2-ブチン酸を70mlのTHF中に部分的に溶解し、N2下で０℃に冷却した。812μl（7.38mmol）のN-メチルモルホリンおよび640μl（4.92mmol）のクロロギ酸イソブチルを添加した。0.5時間撹拌した後、５mlピリジン中に溶解した700mg（2.46mmol）6-アミノ-4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を添加した。１時間目に氷浴に注ぎ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、少量に減じて、シリカゲルカラムに供した。酢酸エチル中８％メタノールを用いて溶出した。所望の画分の溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、641mgの黄橙色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝434.2。
実施例１６７
6-アミノ-4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリル
2.00g（6.36mmol）の4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル、100mlのエタノールおよび7.19g（31.8mmol）のSnCl2二水和物の混合物を、N2下で加熱して環流した。3.5時間目に熱を除去し、氷水を添加した。重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、２時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、有機層をDarcoとともに撹拌し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、1.737gの黄褐色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝285.2。
実施例１６８
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル
5.00g（21.5mmol）の4-クロロ-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル、200mlのエタノールおよび3.82g（32.6mmol）の3-エチニルアニリンの混合物をN2下で加熱して環流した。3.5時間目に熱を除去し、飽和重炭酸ナトリウムの溶液を塩基性になるまで添加した。溶媒を除去し、エタノールとともに共沸させた。残渣をヘキサンを用いてスラリー化し、固体を採集した。水で洗浄し、真空下で乾燥させた。酢酸エチル中に溶解し、Darcoとともに撹拌し、濾過し、溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、4.544gの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝315.1。
実施例１６９
N-{4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル}-4-ピペリジノ-2-
ブチンアミド
1.23g（7.37mmol）の4-ピペリジノ-2-ブチン酸を40mlのTHF中に部分的に溶解し、N2下で０℃に冷却した。973μl（8.4mmol）のN-メチルモルホリンおよび768μl（5.9mmol）のクロロギ酸イソブチルを添加した。10分間撹拌し、２ml DMFおよび10ml THF中の1.00g（2.95mmol）6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を添加した。15分目に氷浴を除去し、５時間目にさらに2.95mmolの混合無水物（.493g酸、487μl NMMおよび384μlクロロギ酸イソブチル）を添加し、一晩25℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水を用いてスラリー化し、固体を採集した。酢酸エチル中で沸騰し、採集した。20％メタノール／クロロホルム中に溶解し、５ｇのシリカゲルをコートした。20％メタノール／酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の画分の溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、122mgの褐色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝488.0、489.9。
実施例１７０
N-{4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル}-4-
ジプロピルアミノ-2-ブチンアミド
1.28g（7.0mmol）の4-ジプロピルアミノ-2-ブチン酸を100mlのTHF中に部分的に溶解し、N2下で０℃に冷却した。974μl（8.85mmol）のN-メチルモルホリンおよび768μl（5.90mmol）のクロロギ酸イソブチルを添加し、30分間撹拌した。８mlピリジン中の1.00g（2.95mmol）6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を添加した。２時間目に氷浴を用いて冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を少量に減じ、シリカゲルカラムに供した。酢酸エチルを用いて溶出し、所望の画分から溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、764mgの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝504、506.4。
実施例１７１
N-{4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル}-2-
モルホリン-4-イルメチル-2-プロペンアミド
1.26g（7.37mmol）の2-モルホリン-4-イルメチル-2-プロペン酸を40mlのTHF中に部分的に溶解し、N2下で０℃に冷却した。810μl（7.37mmol）のN-メチルモルホリンおよび950μl（7.37mmol）のクロロギ酸イソブチルを添加した。10分間撹拌した後、2.5ml DMFおよび20ml THF中の1.00g（2.95mmol）6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を添加した。２時間目に溶媒を除去し、残渣を水を用いてスラリー化し、固体を採集し、真空下で乾燥させた。酢酸エチルから再結晶させ、真空下で乾燥させ、334mgの黄橙色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝492、494.3。
実施例１７２
N-{4-[3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル}-4-
ジメチルアミノ-2-ブテンアミド
386μl（2.25mmol）のトリメチルシリル4-ブロモ-ブト-4-エノエート、10mlの塩化メチレン、294μl（3.38mmol）の塩化オキサリルおよび２滴のDMFを混合することによって、2.25mmolの5-ブロモ-ブト-2-エノイルクロリドを製造した。発泡がおさまった後、溶媒を除去し、10ml THF中に溶解した。この溶液を800mg（2.25mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリル、50mlのTHFおよび392μl（2.25mmol）のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物に添加し、N2下で０℃に冷却した。１時間目に、溶液に-78℃のTHF中の2.0 M ジメチルアミン5.62ml（11.2mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を除去した。２時間後、冷溶液中に重炭酸ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を少量に減じた。シリカゲルカラムに供し、50％メタノール／酢酸エチルを用いて溶出した。所望の画分の溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、386mgの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝467.9、469.9。
実施例１７３
N-{4-[3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル}-4-
ジエチルアミノ-2-ブテンアミド
386μl（2.25mmol）のトリメチルシリル4-ブロモ-ブト-2-エノエート、10mlの塩化メチレン、294μl（3.38mmol）の塩化オキサリルおよび２滴のDMFを混合することによって、2.25mmolの5-ブロモ-ブト-2-エノイルクロリドを製造した。発泡がおさまった後、溶媒を除去し、10ml THF中に溶解した。この溶液を800mg（2.25mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリル、50mlのTHF、３mlのDMF（アミンを溶解できなかった）および392μl（2.25mmol）のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物に添加し、N2下で０℃に冷却した。20分目に氷浴を除去した。１時間目に溶液に-78℃に冷却した4.4ml THF中の1.2ml（11.2mmol）のジエチルアミンを滴下した。添加完了後、ドライアイス浴を除去し、３時間撹拌した。混合物中に氷および飽和重炭酸ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を少量に減じた。化合物をシリカゲルカラムに供し、30％メタノール／酢酸エチルを用いて溶出し、所望の画分から溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、321mgの黄褐色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝496.0、497.9。
実施例１７４
N-{4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル}-4-
モルホリノ-2-ブテンアミド
386μl（2.25mmol）のトリメチルシリル4-ブロモ-ブト-2-エノエート、10mlの塩化メチレン、294μl（3.38mmol）の塩化オキサリルおよび２滴のDMFを混合することによって、2.25mmolの5-ブロモ-ブト-2-エノイルクロリドを製造した。発泡がおさまった後、溶媒を除去し、10ml THF中に溶解した。この溶液を800mg（2.25mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリル、50mlのTHFおよび392μl（2.25mmol）のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物に添加し、N2下で０℃に冷却した。１時間目に混合物を０℃に冷却した4.5ml THF中の１ml（11.2mmol）のモルホリンの溶液に滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、２時間目に混合物に氷および飽和重炭酸ナトリウムを注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を少量に減じた。シリカゲルカラムに供し、12％メタノール／酢酸エチルを用いて溶出し、所望の画分から溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、369mgの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝509.9、511.9。
実施例１７５
N-{4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-メトキシ-6-
キノリニル}-4-モルホリノ-2-ブテンアミド
363μl（2.07mmol）のトリメチルシリル4-ブロモ-ブト-2-エノエート、８mlの塩化メチレン、270μl（3.10mmol）の塩化オキサリルおよび２滴のDMFを混合することによって、2.07mmolの5-ブロモ-ブト-2-エノイルクロリドを製造した。発泡がおさまった後、溶媒を除去し、10ml THF中に溶解した。酸性塩化物溶液を800mg（2.07mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシ-3-キノリンカルボニトリル、50mlのTHFおよび721μl（4.14mmol）のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの混合物に添加し、N2下で０℃に冷却した。1.5時間目にこの混合物を０℃の4.3ml THF中の900μl（10.4mmol）のモルホリンの溶液に添加した。添加完了後、25℃に加温し、２時間目にさらに900μlのモルホリンを添加した。３時間目に混合物に氷および飽和重炭酸ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を少量に減じた。化合物をシリカゲルカラムに供し、12％メタノール／酢酸エチルを用いて溶出し、所望の画分から溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、287mgの橙褐色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝539.9、541.9。
実施例１７６
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-エトキシ-6-メトキシ-3-
キノリンカルボニトリル
500mg（1.90mmol）の4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシ-3-キノリンカルボニトリル、20mlのエタノールおよび250μl（2.28mmol）の3-ブロモアニリンの混合物をN2下で加熱して環流した。３時間目に103μl（0.95mmol）および10mlのエタノールを添加し、一晩環流した。熱を除去し、飽和重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。溶媒を除去し、残渣をヘキサンを用いてスラリー化し、固体を採集し、乾燥させた。水で洗浄し、真空下で乾燥させ、554mgの淡褐色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝398、399.8。
実施例１７７
7-エトキシ-4-[(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)アミノ]-6-メトキシ-3-
キノリンカルボニトリル
500mg（1.90mmol）の4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシ-3-キノリンカルボニトリル、30mlのエタノールおよび281mg（2.28mmol）の3-ヒドロキシ-4-メチルアニリンの混合物をN2下で一晩加熱して環流した。熱を除去し、飽和重炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。溶媒を除去し、残渣をヘキサン中でスラリー化した。固体を採集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、364mgの黄白色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝349.9。
実施例１７８
4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシ-3-キノリンカルボニトリル
122mg（0.50mmol）の7-エトキシ-1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボニトリルおよび2.0mlの塩化メチレンをN2下で混合し、温度をほぼ25℃に維持した。218μl（2.5mmol）の塩化オキサリルおよび10μl（0.125mmol）のDMFを添加した。一晩撹拌し、クロロホルムを用いて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム中で塩基性になるまで撹拌した。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、117mgの淡褐色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝262.8、264.8。
実施例１７９
7-エトキシ-1,4-ジヒドロ-6-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボニトリル
54.0ml（135mmol）のn-ブチルリチウムを150mlのTHFに添加し、N2下で-78℃に冷却した。20分間にわたって200ml THF中の7.05ml（135mmol）アセトニトリルを滴下した。15分間撹拌し、20分間にわたって150ml THF中の17.99g（64.2mmol）メチル4-エトキシ-5-メトキシ-2-(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾエートの溶液を滴下した。-78℃で0.5時間撹拌した。11.0ml（193mmol）の酢酸を添加し、徐々に25℃に加温した。2.5時間後、溶媒を除去し、残渣を水を用いてスラリー化し、固体を採集し、真空下で乾燥させ、13.025gの黄色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝245.2。
実施例１８０
メチル4-エトキシ-5-メトキシ-2-(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾエート
15.056g（66.9mmol）のメチル2-アミノ-4-エトキシ-5-メトキシベンゾエートおよび14.1ml（100mmol）のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物をN2下で100℃に加熱した。4.5時間目にさらに4.7ml（33.3mmol）のDMF/DMAを添加し、５時間目に熱を除去した。溶媒を除去し、トルエンとともに共沸させ、真空下で乾燥させ、18.211gの灰褐色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝281.3。
実施例１８１
メチル2-アミノ-4-エトキシ-5-メトキシベンゾエート
24.110g（94.5mmol）のメチル4-エトキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾエート、15.81g（283mmol）の鉄粉末、25.28g（472mmol）の塩化アンモニウム、135mlの水および350mlのメタノールの混合物をN2下で加熱して環流した。３時間目および5.5時間目の両方に同じ量の鉄および塩化アンモニウムを添加した。6.5時間目に熱を除去し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムを添加し、celiteを通して濾過し、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、17.594gのピンク色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝226.2。
実施例１８２
メチル4-エトキシ-5-メトキシ-2-ニトロベンゾエート
5.00g（23.7mmol）のメチル4-エトキシ-3-メトキシベンゾエートを25mlの酢酸にN2下で溶解し、6.1ml（95.1mmol）の69％硝酸を30分間にわたって滴下した。50℃に1.5時間加熱し、氷浴に注いだ。クロロホルムで抽出し、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して濾過した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、5.268gの黄白色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレーm/e）：M+H＝255.8。
実施例１８３
メチル4-エトキシ-3-メトキシベンゾエート
25.0g（137mmol）のメチルバニレート、38.87g（274mmol）炭酸カリウム、500mlのDMFおよび16.5ml（206mmol）のヨウ化エチルの混合物をN2下で100℃に加熱した。2.5時間目に冷却し、固体を除去した。溶媒を除去し、水と塩化メチレンとの間で分配させた。溶媒を除去し、真空下で乾燥させ、25.85gの白色固体を得た：質量スペクトル（EI m/e）：M＝210.0。
実施例１８４
N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-
ジメチルアミノ-(Z)-2-ブテンアミド
10mlのメタノール中の0.05g（0.118mmol）のN-[4[3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-ジメチルアミノ-2-ブチンアミドおよび６mgのLindlar触媒の混合物を室温で一晩水素化した。混合物をCeliteのパッドを通して濾過した。溶媒を除去した後、残渣を薄層クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中30メタノールを用いて溶出した。生成物を乾燥させて、0.018g（36％）の淡黄色固体を得た；HRMS m/z 423.1270（M+）。
実施例１８５
N-[4-[3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-
メトキシ-(Z)-2-ブチンアミド
15mlのメタノール中の0.05g（0.118mmol）のN-[4[3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-メトキシ-2-ブチンアミドおよび６mgのLindlar触媒の混合物を室温で5.5時間水素化した。混合物をCeliteのパッドを通して濾過した。溶媒を除去して、0.05g（99.7％）の黄色固体を得た；HRMS m/z 410.0928（M+）。
実施例１８６
4-[[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-アミノ]-2-メチレン-4-オキソ-ブタン酸
無水イタコン酸（0.14g、1.25mmol）を２ml酢酸エチル中0.1g（0.30mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液に小分けにしてN2下で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応溶液を氷水およびヘキサンに添加した。生成物を採集し、水、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、0.09g（68％）の黄褐色固体を得た；ESMS m/z 451.2（M+H+）。
実施例１８７
N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-
ジエチルアミノ-2-ブチンアミド
クロロギ酸イソブチル（0.261g、1.91mmol）を50mlテトラヒドロフラン中の4-ジエチルアミノ-2-ブチン酸（0.456g、2.94mmol）およびN-メチルモルホリン（0.294g、2.94mmol）の氷冷溶液にN2下で滴下した。30分間撹拌した後、３mLピリジン中の0.5g（1.47mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を氷水を用いて停止し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、薄層クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中15％メタノールを用いて溶出した。生成物を採集し、真空下で乾燥させて、0.2g（28.5％）の淡緑黄色固体を得た；ESMS m/z 476.2、478.2（M+H+）；融点133-135℃。
実施例１８８
N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-
(N-エチルピペラジノ)-2-ブチンアミド
クロロギ酸イソブチル（0.785g、5.75mmol）を50mlテトラヒドロフラン中の4-(N-エチルピペラジノ)-2-ブチン酸（1.75g、8.85mmol）およびN-メチルモルホリン（1.3453g、13.3mmol）の氷冷溶液にN2下で滴下した。30分間撹拌した後、10mlピリジン中の1.5g（4.42mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を氷水を用いて停止し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を採集し、真空下で乾燥させて、1.07g（46％）の淡褐色固体を得た；ESMS m/z 517.1、519.1（M+H+）；融点161℃（dec）。
実施例１８９
N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-
ジエチルアミノ-2-ブチンアミド
クロロギ酸イソブチル（0.061g、0.448mmol）を10mlテトラヒドロフラン中の4-ジエチルアミノ-2-ブチン酸（0.104g、0.672mmol）およびN-メチルモルホリン（0.068g、0.672mmol）の氷冷溶液にN2下で滴下した。30分間撹拌した後、1.5mlピリジン中の0.1g（0.32mmol）の6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、この混合物を０℃で1.5時間撹拌した。反応を氷水を用いて停止し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、薄層クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中15％メタノールを用いて溶出した。生成物を採集し、真空下で乾燥させて、0.046g（32％）の淡褐色固体を得た；ESMS m/z 450.2（M+H+）；融点117-120℃。
実施例１９０
N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-
(N-メチルピペラジノ)-2-ブチンアミド
クロロギ酸イソブチル（0.785g、5.75mmol）を10mlテトラヒドロフラン中の4-(N-メチルピペラジノ)-2-ブチン酸（1.65g、8.85mmol）およびN-メチルモルホリン（1.36g、13.3mmol）の氷冷溶液にN2下で滴下した。30分間撹拌した後、10mlピリジン中の1.5g（4.42mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を氷水を用いて停止し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、薄層クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中15％メタノールを用いて溶出した。生成物を採集し、真空下で乾燥させて、0.37（16％）の黄色固体を得た；ESMS m/z 503、505、（M+H+）；融点190℃（dec）。
実施例１９１
N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-
(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)-2-ブチンアミド
クロロギ酸イソブチル（0.785g、5.75mmol）を80mlテトラヒドロフラン中の4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)-2-ブチン酸（1.4g、8.84mmol）およびN-メチルモルホリン（0.94g、9.3mmol）の氷冷溶液にN2下で滴下した。30分間撹拌した後、15mlピリジン中の1.5g（4.42mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を氷水を用いて停止し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を採集し、真空下で乾燥させて、0.65（31％）の赤褐色固体を得た；ESMS m/z 476.0、478.0（M+H+）；融点124-126℃。
実施例１９２
N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-
ジイソプロピルアミノ-2-ブチンアミド
クロロギ酸イソブチル（0.785g、5.75mmol）を100mlテトラヒドロフラン中の4-ジイソプロピルアミノ-2-ブチン酸（1.65g、8.85mmol）およびN-メチルモルホリン（0.94g、9.3mmol）の氷冷溶液にN2下で滴下した。30分間撹拌した後、15mlピリジン中の1.5g（4.42mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を氷水を用いて停止し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を採集し、真空下で乾燥させて、1.08（48％）の淡褐色固体を得た；ESMS m/z 504.1、506.1（M+H+）；融点130℃（dec）。
実施例１９３
N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-
キノリニル]-4-ジメチルアミノ-2-ブチンアミド
クロロギ酸イソブチル（0.85g、6.2mmol）を100mlテトラヒドロフラン中の4-ジメチルアミノ-2-ブチン酸（1.85g、14.4mmol）およびN-メチルモルホリン（1.5g、14.8mmol）の氷冷溶液にN2下で滴下した。30分間撹拌した後、15mlピリジン中の1.5g（4.79mmol）の6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を氷水を用いて停止し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を採集し、真空下で乾燥させて、0.47（23％）の赤褐色固体を得た；ESMS m/z 422.0（M+H+）；融点225℃（dec）。
実施例１９４
N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-
メトキシ-2-ブチンアミド
クロロギ酸イソブチル（0.85g、6.2mmol）を100mlテトラヒドロフラン中の4-メトキシ-2-ブチン酸（1.1g、9.6mmol）およびN-メチルモルホリン（1.02g、10mmol）の氷冷溶液にN2下で滴下した。30分間撹拌した後、15mlピリジン中の1.5g（4.79mmol）の6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、この混合物を０℃で３時間撹拌した。反応を氷水を用いて停止し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を採集し、真空下で乾燥させて、0.73（37％）の淡黄褐色固体を得た；ESMS m/z 409（M+H+）；融点170-171℃。
実施例１９５
4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-
キノリンカルボニトリル
200mlのエタノール中の3.8g（16.33mmol）の4-クロロ-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリルおよび3.7g（20mmol）の3-ブロモ-4-フルオロアニリンの混合物を３時間環流した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。生成物を淡黄色固体として採集した、6.5g（71％）；ESMS m/z 387.3、389.2、融点269-270℃（dec）。
実施例１９６
6-アミノ4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリル
240mlのメタノールおよび水（２：１比）中の８g（20.67mmol）の4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリル、４g（72.35mmol）の鉄粉末および8.9g（165.36mmol）の塩化アンモニウムの混合物を４時間環流した。この混合物を熱いまま濾過し、メタノールおよび水で洗浄した。生成物を冷却して濾液から沈殿させた。固体を採集し、真空下で乾燥させて、5.8g（79％）の黄褐色固体を得た；ESMS m/z 356.8、358.8、融点210-212℃。
実施例１９７
N-[4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-6-キノリニル]-4-
ジメチルアミノ-2-ブチンアミド
クロロギ酸イソブチル（0.373g、2.73mmol）を80mlテトラヒドロフラン中の4-ジメチルアミノ-2-ブチン酸（0.8g、6.3mmol）およびN-メチルモルホリン（0.658g、6.5mmol）の氷冷溶液にN2下で滴下した。30分間撹拌した後、10mlピリジン中の10.65g（2.1mmol）の6-アミノ-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、この混合物を０℃で2.5時間撹拌した。反応を氷水を用いて停止し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を採集し、真空下で乾燥させて、0.33（33％）の黄色固体を得た；ESMS m/z 465.9、467.9（M+H+）；融点228-231℃。
実施例１９８
4-ジメチルアミノ-ブト-2-エン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-
メトキシ-キノリン-6-イル]-アミド
０℃の110ml乾燥THF中の1.9g（5.1mmol）4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-メトキシ-6-アミノ-3-キノリンカルボニトリルおよび5.3ml（31mmol）Hunig塩基の混合物に、撹拌しながら、5.7g（31mmol）の4-ブロモクロトニルクロリドを含有するTHF溶液を滴下した。この混合物を添加後さらに0.5時間撹拌した。100mlの飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで０℃のジメチルアミン溶液（THF中2.0 M）40mlに滴下した。この溶液をさらに0.5時間撹拌した。この混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィーによって、1.4gのベージュ色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレー、m/e）：M+H 480.0および481.9。
実施例１９９
4-ジエチルアミノ-ブト-2-エン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-
メトキシ-キノリン-6-イル]-アミド
０℃の50ml乾燥THF中の0.5g（1.36mmol）4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-メトキシ-6-アミノ-3-キノリンカルボニトリルおよび0.48ml（2.7mmol）Hunig塩基の混合物に、撹拌しながら、0.50g（2.7mmol）の4-ブロモクロトニルクロリドを含有するTHF溶液を滴下した。この混合物を添加後さらに0.5時間撹拌し、次いで０℃のTHF 50ml中の4.2ml（40.8mmol）ジエチルアミンの溶液に滴下した。この溶液をさらに0.5時間撹拌した。この混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィーによって、0.2gの白色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレー、m/e）：M+H 508.1および510.8。
実施例２００
4-モルホリン-4-イル-ブト-2-エン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-メトキシ-キノリン-6-イル]-アミド
０℃の50ml乾燥THF中の0.69g（1.87mmol）4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-メトキシ-6-アミノ-3-キノリンカルボニトリルおよび0.98ml（5.6mmol）Hunig塩基の混合物に、撹拌しながら、0.86g（５mmol）の4-ブロモクロトニルクロリドを含有するTHF溶液を滴下した。この混合物をさらに0.5時間撹拌し、次いで０℃のTHF 50ml中の4.89ml（56mmol）モルホリンの溶液に滴下した。この溶液をさらに0.5時間撹拌し、次いで、この混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をクロマトグラフィーに供し、0.38gの灰色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレー、m/e）：M+H 521.9および523.8。
実施例２０１
4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-6-ニトロ-キノリン-3-
カルボニトリル
110mlメトキシエタノール中の4.4g（16.7mmol）4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロ-3-キノリンカルボニトリルおよび2.67g（18.3mmol）3-クロロ-4-フルオロアニリンの混合物を窒素下で４時間環流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびメタノールの混合物を用いて溶出して、３gの黄色固体を得た：質量分析（エレクトロスプレー、m/e）：372.9。
実施例２０２
6-アミノ-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キノリン-3-
カルボニトリル
4.88g（13mmol）4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシ-6-ニトロキノリン-3-カルボニトリル、5.2g（97.5mmol）塩化アンモニウムおよび3.3g（58.5mmol）鉄の混合物を、60ml水および60mlメタノール中で4.5時間撹拌して環流した。この混合物を500mlの熱酢酸エチルで希釈し、熱混合物を濾過した。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルおよびメタノールの混合物を用いて溶出して、3.38gの黄色固体を得た：質量分析（エレクトロスプレー、m/e）：M+H 343.4。
実施例２０３
4-ジメチルアミノ-ブト-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-メトキシ-キノリン-6-イル]-アミド
０℃の30ml乾燥THF中の1.08g（3.1mmol）4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシ-6-アミノ-キノリン-3-カルボニトリルおよび1.7ml（9.7mmol）Hunig塩基の混合物に、撹拌しながら、1.99g（9.3mmol）の4-ブロモクロトニルクロリドを含有するTHF溶液を滴下した。この混合物をさらに0.5時間０℃で窒素下で撹拌した。50mlの飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に導入し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでこれを０℃のジメチルアミン溶液（THF中2.0 M）31mlに添加した。添加後、溶液をさらに１時間室温で撹拌した。この混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を分離させ、残渣をクロマトグラフィーに供して、0.86gの白色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレー、m/e）
実施例２０４
4-ジエチルアミノ-ブト-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-メトキシ-キノリン-6-イル]-アミド
０℃の40ml乾燥THF中の1.1g（3.2mmol）4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシ-6-アミノ-3-キノリンカルボニトリルおよび2.24ml（12.8mmol）Hunig塩基の混合物に、撹拌しながら、2.34g（12.8mmol）の4-ブロモクロトニルクロリドを含有するTHF溶液を滴下した。この混合物をさらに0.5時間０℃で撹拌した。50mlの飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、０℃のTHF５ml中の6.6ml（64mmol）ジエチルアミンの溶液に滴下した。この溶液をさらに１時間０℃で撹拌した。この混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をクロマトグラフィーに供し、続いて再結晶させて、0.62gの白色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレー、m/e）：M+H 482.0。
実施例２０５
4-モルホリン-4-イル-ブト-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-
フェニルアミノ)-3-シアノ-7-メトキシ-キノリン-6-イル]-アミド
０℃の50ml乾燥THF中の1.2g（3.5mmol）4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシ-6-アミノ-キノリン-3-カルボニトリルおよび2.44ml（14mmol）Hunig塩基の混合物に、撹拌しながら、2.57g（14mmol）の4-ブロモクロトニルクロリドを含有するTHF溶液を滴下した。この混合物をさらに１時間０℃で撹拌した。50mlの飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に導入し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで０℃のTHF５ml中の4.58ml（52.5mmol）モルホリンの溶液に滴下した。溶液を一晩０℃で撹拌した。この混合物を希重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィーによって、0.83gの黄白色固体を得た：質量スペクトル（エレクトロスプレー、m/e）：M+H 496.0。
実施例２０６
４-(３-ブロモ-４-フルオロ-フェニルアミノ)-７-メトキシ-
６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル
１５０ｍｌのメトキシエタノール中の３.５２ｇ(９.７ｍｍｏｌ)の４-クロロ-７-メトキシ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリルおよび２.０ｇ(１０.７ｍｍｏｌ)の３-ブロモ-４-フルオロ アニリンの混合物を窒素下で５.５時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびメタノールの混合液で溶出させて、３ｇの黄色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)： ４１６.８および４１８.８を得た。
実施例２０７
６-アミノ-４-(３-ブロモ-４-フルオロ-フェニルアミノ)-
７-メトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
５０ｍｌの水および５０ｍｌのメタノール中の２.９ｇ(６.９５ｍｍｏｌ)の４-[(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)アミノ]７-メトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル、６.５ｇ(１２１.６ｍｍｏｌ)の塩化アンモニウムおよび４.０５ｇ(７３ｍｍｏｌ)の鉄の混合物を６時間。混合物を熱酢酸エチルで希釈し、熱混合物を濾過した。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびメタノールの混合液で溶出させて、２.１１ｇの淡黄色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３８６.７および３８８.８を得た。
実施例２０８
４-ジメチルアミノ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-４-フルオロ-
フェニルアミノ)-３-シアノ-７-メトキシ-キノリン-６-イル]-アミド
０℃の３５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の０.７７ｇ(１.９８ｍｍｏｌ)の４-(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)アミノ]-７-メトキシ-６-アミノ-キノリン-３-カルボニトリルおよび３.５ｍｌ(２０ｍｍｏｌ)のフニッヒ塩基の混合物に、撹拌しつつ、２.２ｇ(１２ｍｍｏｌ)の４-塩化ブロモクロトニルを含むＴＨＦ溶液を滴下した。混合物を０℃にてさらに３０分間撹拌した。５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、０℃にて１５ｍｌのジメチルアミン(ＴＨＦに２.０Ｍ)に滴下した。室温にて溶液をさらに１時間撹拌した。混合物を希釈炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィーに付して、０.５５gのベージュ色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４９８.０および５００.０を得た。
実施例２０９
４-ジエチルアミノ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-４-フルオロ-
フェニルアミノ)-３-シアノ-７-メトキシ-キノリン-イル]-アミド
０℃の３５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の０.７７ｇ(１.９８ｍｍｏｌ)の４-[(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)アミノ]-７-メトキシ-６-アミノ-キノリン-３-カルボニトリルおよび３.５ｍｌ(２０ｍｍｏｌ)のフニッヒ塩基の混合物に、２.２ｇ(１２ｍｍｏｌ)の４-塩化ブロモクロトニルを含むＴＨＦ溶液を滴下した。混合物をさらに３０分間撹拌した。５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液を反応混合物に添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、０℃にて５ｍｌのＴＨＦ中の３.１ｍｌ(３０ｍｍｏｌ)のジエチルアミンの溶液を滴下した。さらに０℃にて１時間および室温にて３０分間溶液を撹拌した。混合物を希釈炭酸水素ナトリウ 溶液に注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィーに付して、０.４ｇの灰色がかった白色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ５２５.９および５２７.９を得た。
実施例２１０
７-エトキシ-４-ヒドロキシ-キノリン-３-カルボニトリル
１０ｇ(７３ｍｍｏｌ)の３-エトキシアニリンおよび１２.３ｇ(７３ｍｍｏｌ)のエチル(エトキシメチレン)シアノアセテートの混合物を９０ｍｌのＤｏｗｔｈｅｒ中で１４０℃にて７時間加熱した。この混合物に２５０ｍｌのＤｏｗｔｈｅｒを添加した。窒素下、溶液は、取れたエタノールを定期的に留去つつ、１２時間撹拌し、還流した。混合物を室温に冷却し、固体を収集し、ヘキサンで洗浄した。粗固体を煮沸エタノールで処理し、次いで濾過して９.８６ｇの茶色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２１４.７を得た。
実施例２１１
l-エトキシ-４ヒドロキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル
７５ｍｌのトリフルオロ無水酢酸中の５ｇ(２３ｍｍｏｌ)の７-エトキシ-４-ヒドロキシ-キノリン-３-カルボニトリルの懸濁液に、５.５ｇ(６９ｍｍｏｌ)の硝酸アンモニウムを室温にて６時間にわたって添加した。過剰の無水物を４５℃にて減圧除去した。残渣を３００ｍｌの水と撹拌した。固体を収集し、煮沸エタノールで処理して３.６８ｇの錫色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ ２５９.８を得た。
実施例２１２
４-クロロ-７-エトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル
３.４５ｇ(１３ｍｍｏｌ)の７-エトキシ-４-ヒドロキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル、５.５５ｇ(２６ｍｍｏｌ)の五塩化燐および１０ｍｌのオキシ塩化リンの混合物を３時間還流した。混合物をヘキサンで希釈し、固体を収集した。５００ｍｌの酢酸エチルに固体を溶解させ、冷たい希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、２.１ｇのベージュ色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ ２７７.７を得た。
実施例２１３
４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-７-エトキシ-６-ニトロ-キノリン-
３-カルボニトリル
１００ｍｌのエタノール中の２.１ｇ(７.６ｍｍｏｌ)の４-クロロ-７-エトキシ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリルおよび０.９１ｍｌ(８.３ｍｍｏｌ)の３-ブロモアニリンの混合物を窒素下で４.５時間還流した。反応混合物を希釈炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。真空下、エタノールを除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、固体を収集し、次いでヘキサンで洗浄した。乾燥に際して、２.６ｇの黄色固体を得た：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ ４１２.８および４１４.９。
実施例２１４
６-アミノ-４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-７-エトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
２.５ｇ(６ｍｍｏｌ)の４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-７-エトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル、２.４ｇ(４５ｍｍｏｌ)の塩化アンモニウムおよび１.５ｇ(２７ｍｍｏｌ)の鉄の混合物を４０ｍｌの水および４０ｍｌのメタノール中で４時間撹拌した。混合物を５００ｍｌの熱酢酸エチルで希釈し、熱混合物を濾過した。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、１.５のベージュ色固体を収集した：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３８２.８および３８４.８。
実施例２１５
４-ブロモ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-３-
シアノ-７-エトキシ-キノリン -６-イル]-アミド
０℃の８０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１.３４ｇ(３.５ｍｍｏｌ)の４-[３-ブロモ-フェニル)アミノ]-７-エトキシ-６-アミノ-３-キノリンカルボニトリルおよび３.６６ｍｌ(２１ｍｍｏｌ)のフニッヒ塩基の混合物に、３.８５ｇ(２１ｍｍｏｌ)の４-塩化ブロモクロトニルを含むＴＨＦ溶液を撹拌しつつ滴下した。０℃にてさらに３０分間混合物を撹拌した。５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで乾燥剤を濾過した。さらなる特徴付けなくして、この溶液を用いた。
実施例２１６
４-ジメチルアミノ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニル-
アミノ)-３-シアノ-７-エトキシ-キノリン-６-イル-アミド
実施例１８からの３分の１の溶液を８.７５ｍｌ(１７.５ｍｍｏｌ)のジメチルアミンに０℃にて滴下した。さらに３０分間混合物を０℃にて撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、乾燥した。溶媒を真空下除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびメタノールの混合液で溶出して、０.３２ｇベージュ色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ、４９４.０および４９６.０を得た。
実施例２１７
４-ジエチルアミノ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-３-
シアノ-７-エトキシ-キノリン-６-イル]-アミド
実施例１８からの３分の１の溶液を０℃の５ｍｌのＴＨＦ中の１.８１ｍｌ(１７.５ｍｍｏｌ)のジエチルアミンに滴下した。さらに３０分間混合物を０℃にて撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびメタノールの混合液で溶出して、０.２２ｇのベージュ色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ、５２２.０および５２４.０を得た。
実施例２１８
４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-
３-シアノ-７-エトキシ-キノリン-６-イル]-アミド
実施例１８からの３分の１の溶液を０℃の５ｍｌのＴＨＦ中の１.５７ｍｌ(１８ｍｍｏｌ)のモルホリンの溶液に滴下した。さらに３０分間混合物を０℃にて撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびメタノールの混合液で溶出して、０.３７ｇの白色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ、５３５.９および５３８.０を得た。
実施例２１９
８-メトキシ-４-ヒドロキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル
１２.６ｇ(７５ｍｍｏｌ)の２-メトキシ-４-ニトロ アニリンおよび１２.７ｇ(７５ｍｍｏｌ)のエチル(エトキシメチレン)シアノアセテートの混合物を１００ｍｌのＤｏｗｔｈｅｒ中で１２０℃にて一晩および１８０℃にて２０時間加熱した。この混合物に、３００ｍｌのＤｏｗｔｈｅｒを添加した。窒素下、溶液は、取れたエタノールを定期的に留去つつ、１２時間撹拌し、還流した。混合物を室温に冷却し、固体を収集し、ヘキサンで洗浄した。粗固体を煮沸エタノールで処理し、次いで濾過して、１２ｇの茶色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２４５.８を得た。
実施例２２０
４-クロロ-８-メトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル

４ｇ(１６ｍｍｏｌ)の８-メトキシ-４ヒドロキシ-６-ニトロ キノリン-３-カルボニトリル、６.６６ｇ(３２ｍｍｏｌ)の五塩化燐および１５ｍｌのオキシ塩化リンの混合物を２.５時間還流した。混合物をヘキサンで希釈し、固体を収集した。５００ｍｌの酢酸エチルに固体を溶解させ、冷たい希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を除去して、２.０５ｇの褐色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ ２６３.７を得た。
実施例２２１
６-ニトロ-４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-８-メトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
９５ｍｌのエタノール中の１.９ｇ(７.６ｍｍｏｌ)の４-クロロ-８-メトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリルおよび０.８６ｍｌ(８.３ｍｍｏｌ)の３-ブロモアニリンの混合物を窒素下で５時間還流した。希釈炭酸水素ナトリウム溶液に反応混合物を注いだ。エタノールを真空下で除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、塩化ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、固体を収集し、次いでヘキサンで洗浄した。乾燥に際して、２.３ｇの黄色固体を得た：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ ３９８.８および４００.８。
実施例２２２
６-アミノ-４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-８-メトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
２.１５ｇ(５ｍｍｏｌ)の４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-８-メトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル、１.９５ｇ(３７.５ｍｍｏｌ)の塩化アンモニウムおよび１.２６ｇ(２２.５ｍｍｏｌ)の鉄の混合物を４０ｍｌの水および４０ｍｌのメタノールで３時間還流下で撹拌した。混合物を５００ｍｌの熱酢酸エチルで希釈し、熱混合物を濾過した。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、０.４３の暗黄色固体を収集した：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３６８.９および３７０.９。
実施例２２３
４-ブロモ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-３-
シアノ-８-メトキシ-キノリン-イル]-アミド
０℃の５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１.０５ｇ(２.８ｍｍｏｌ)の４-[３-ブロモ-フェニル)アミノ]-８-メトキシ-６-アミノ-３-キノリンカルボニトリルおよび３.９ｍｌ(２２.４ｍｍｏｌ)のフニッヒ塩基の混合物に、撹拌しつつ、４.１１ｇ(２２.４ｍｍｏｌ)の４-塩化ブロモクロトニルを含むＴＨＦ溶液を滴下した。０℃にてさらに１時間混合物を撹拌した。５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物Ｉ添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで乾燥剤を濾過した。さらなる特徴付けなくして、この溶液を用いた。
実施例２２４
４-ジメチルアミノ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニル-
アミノ)-３-シアノ-８ -メトキシ-キノリン-イル]-アミド
実施例２６からの３分の１の溶液を０℃の７ｍｌ(１４ｍｍｏｌ)のジメチルアミン(ＴＨＦ中に２.０Ｍ)に滴下した。さらに３０分間混合物を０℃にて撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびメタノールの混合液で溶出して、０.２２ｇの錫色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ、４８０.０および４８２.０を得た。
実施例２２５
４-ジエチルアミノ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニル-
アミノ)-３-シアノ-８-メトキシ-キノリン-イル]-アミド
実施例２６からの３分の１の溶液を０℃の５ｍｌのＴＨＦ中の１.４ｍｌ(１４ｍｍｏｌ)のジエチルアミンの溶液に滴下した。さらに３０分間混合物を０℃にて撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびメタノールの混合液で溶出して、９５ｍｇの錫色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ、５０９.９および５１１.０を得た。
実施例２２６
４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニル-
アミノ)-３-シアノ-８-メトキシ-キノリン -６-イル]-アミド
実施例２６からの３分の１の溶液を０℃の５ｍｌのＴＨＦ中の１.２ｍｌ(１４ｍｍｏｌ)のモルホリンの溶液に滴下した。さらに３０分間混合物を０℃にて撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、次いで有機層を分離し、乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびメタノールの混合液で溶出して、０.２１ｇの黄色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ、５２２.０および５２４.０を得た。
実施例２２７
４-ジメチルアミノ-ブタ-２--エン酸[４-(３-ブロモ-フェニル-
アミノ) -３-シアノ-７-メトキシ-キノール-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル ６.９ｍｌ(５.４ｍｍｏｌ)およびＮ-メチルモルホリンe １.１９ｍｌ(１０.８ｍｍｏｌ)を６０ｍｌのＴＨＦ中の１.３７ｇ(１０.８ｍｍｏｌ)の４-ジメチルアミノ-２-ブチン酸の氷冷溶液に添加した。１０分間撹拌の後、１０ｍｌのピリジン中の１ｇ(２.７ｍｍｏｌ) の４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-７-メトキシ-６-アミノ-キノリン-３-カルボニトリルの溶液を導入した。反応混合物を０℃にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、希釈炭酸水素ナトリウム中で残渣を撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥させ、真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィーに付して、０.１８ｇの錫色固体：質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ) ４７８.０および４８０.０を得た。
実施例２２８
４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
２.０ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、１.４６ｇの４クロロ-２-フルオロアニリン、０.９２５ｇのピリジン塩酸塩および１２５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下で還流温度にて１時間撹拌した。混合物を冷却し、１０００ｍｌの水に添加した。この混合液に、ｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、固体として２.６１ｇの４(４-クロロ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ１３９-１４１℃；質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３５７.９を得た。
実施例２２９
４-(３-ヒドロキシ-４-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
２.９８ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、１.８５ｇの５-アミノ-o-クレゾール、１.３９ｇのピリジン塩酸塩および２００ｍｌのエトキシエタノールの混合液を窒素下で還流温度にて１時間撹拌した。混合物を冷却し、１０００ｍｌの水に添加した。この混合物に、ｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、固体として３.２７ｇの４-(３-ヒドロキシ-４-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２２２-２２４℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３３５.１２６９を得た。
実施例２３０
４-ヒドロキシ-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
２０ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール中の４.８２ｇの３,４,５-トリメトキシアントラニル酸メチルの混合物を１８時間還流し、真空中で濃縮した。さらなる精製なくして、粗アミジン生成物を次の工程で用いた。-７８℃の２５ｍｌのテトラヒドロフランにヘキサン中の１７.６ｍｌの２.５Ｍ ｎ-ブチルリチウムを添加した。次いで、４５ｍｌのテトラヒドロフラン中の２.３５ｍｌのアセトニトリルを-７８℃にて１５分間撹拌した。次いで、３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の粗アミジンを滴下した。-７８℃にて３０分間混合物を撹拌し、５.７ｍｌの酢酸を添加した。混合物を室温に温め、１００ｍｌの水を添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、固体として４.１４ｇの４ヒドロキシ-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２８０℃(分解)；質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２６１.２を得た。
実施例２３１
４-クロロ-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル

１.３０ｇの４-ヒドロキシ-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、１０ｍｌのオキシ塩化リンおよび１滴のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの撹拌した混合物を１０分間還流し、遊離の揮発性物質を蒸発させた。酢酸エチル中の２０ｍｌの５％ メチルアルコールで残渣を撹拌した。生成物を収集し、乾燥して、固体として１.１２ｇの４-クロロ-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ１６１-１６３℃； 質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ２７８.０４５２を得た。
実施例２３２
４-(３-ジメチルアミノ-フェニルアミノ-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.２７９ｇの４-クロロ-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、０.２３ｇのＮ,Ｎ-ジメチル-１,３-フェニレンジアミンジヒドロクロリド、０.２ｍｌのピリジンおよび１５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、１００ｍｌの水を添加した。この混合物にｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥して、固体として０.２５１ｇの４-(３-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ１４２-１４４℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３７８.１６８５を得た。
実施例２３３
４-(３-ヒドロキシ-４-メチル-フェニルアミノ)-６,７,８-トリメトキシ-
キノリン-３-カルボニトリル
０.２７９ｇの４-クロロ-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、０.１４８ｇの５-アミノ-o-クレゾールおよび１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、１００ｍｌの水を添加した。この混合物にｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥して、固体として０.２７９ｇの４-(３-ヒドロキシ-４-メチル-フェニルアミノ)-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２００℃(分解)；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３６５.１３５６を得た。
実施例２３４
４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-６,７,８-トリメトキシ-
キノリン-３-カルボニトリル
０.２７９ｇの４-クロロ-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、０.１７７ｇの４-クロロ-２-フルオロアニリンおよび１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、１００ｍｌの水を添加した。この混合物にｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。かくして、得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、９：１ないし２：１のヘキサン-酢酸エチルで溶出させた。生成物画分から溶媒を除去して、黄色固体として０.２６１ｇの４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル：ｍｐ１６６-１６８℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３８７.０７７７を得た。
実施例２３５
２-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-３,６-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル
２０ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の３.４６ｇの２-アミノ-３,６-ジメトキシ安息香酸(Ｍａｎｏｕｃｈｅｈｒ Ａｚａｄｉ-ＡｄａｋａｎｉおよびＴｉｍｏｔｈｙ Ｗ. Ｗａｌｌａｃｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ｖｏｌ.４４、Ｎｏ.１８、ｐｐ.５９３９ないし５９５２、１９８８)の混合物を１８時間還流し、真空中で濃縮した。残渣に１８０ｍｌの酢酸エチルを添加した。混合物を濾過し、２００ｍｌのヘキサンを濾液に添加した。次いで、混合物を１００ｍｌまで濃縮した。生成物を収集し、乾燥して、固体として３.２５ｇの２-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-３,６-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル、ｍｐ８１-８３℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ２６６.１２６３を得た。
実施例２３６
４-ヒドロキシ-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
-７８℃の１２.５ｍｌのテトラヒドロフランに、ヘキサン中の８.８ｍｌの２.５Ｍ ｎ-ブチルリチウムを添加した。次いで、２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１.１８ｍｌのアセトニトリルを滴下した。混合物を-７８℃にて１５分間撹拌した。次いで、６２ｍｌのテトラヒドロフラン中の２-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-３,６-ジメトキシ-安息香酸メチルエステルの溶液を滴下した。混合物を-７８℃にて１０分間撹拌し、次いで１５分間室温に温めた。酢酸(３ｍｌ)、続いて２００ｍｌの水を添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥して、固体として１.５７ｇの４-ヒドロキシ-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ３００-３０５℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ２３０.０６８５を得た。
実施例２３７
４-クロロ-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
１.３０ｇの４-ヒドロキシ-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、１０ｍｌのオキシ塩化リンおよび２滴のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの撹拌した混合物を１０分間還流し、遊離の揮発性物質を蒸発させた。残渣を５０ｍｌの水で撹拌した。生成物を収集し、乾燥して、固体として１.７４ｇの４-クロロ-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ１６５-１６７℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ２４８.０３４６を得た。
実施例２３８
４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-５,８-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.１４８ｇの４-クロロ-５,８-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１０２ｇの４-クロロ-２-フルオロアニリンおよび５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、５０ｍｌの水に添加した。この混合物にｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、１０ｍｌのヘキサン-酢酸エチル(４：１)で洗浄して、固体として０.１６８ｇの４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ１９７−１９９℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３２９.７６０９を得た。
実施例２３９
４-(３-ヒドロキシ-４-メチル-フェニルアミノ)-５,８-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.１４８ｇの４-クロロ-５,８-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.０８７ｇの５-アミノ-ｏ-クレゾールおよび５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、５０ｍｌの水に添加した。この混合物にｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、１０ｍｌのヘキサン-酢酸エチル(４：１)で洗浄して、固体として０.１６８ｇの４-(３-ヒドロキシ-４-メチル-フェニルアミノ)-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２４０−２４２℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３３５.１２６０を得た。
実施例２４０
４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-５,８-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.１４８ｇの４-クロロ-５,８-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１２ｇのｍ-ブロモアニリンおよび５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、５０ｍｌの水に添加した。この混合物にｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、１０ｍｌのヘキサン-酢酸エチル(４：１)で洗浄して、固体として０.２１３ｇの４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ７２−７４℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３８３.０２６５を得た。
実施例２４１
４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.１６７ｇの４-クロロ-６,７,８-トリメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１２ｇのｍ-ブロモアニリンおよび５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、５０ｍｌの水に添加した。この混合物にｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、１０ｍｌのヘキサン-酢酸エチル(４：１)で洗浄して、固体として０.２１２ｇの４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-６,７,８-トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２１１-２１３℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ４１３.０３７７を得た。
実施例２４２
４-(３-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-５,８-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.１４８ｇの４-クロロ-５,８-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１４６ｇのＮ,Ｎ-ジメチル-１,３-フェニレンジアミンジヒドロクロリド、０.２ｍｌのピリジンおよび５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。次いで、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液間に混合物を分配させた。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。かくして得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出させた。生成物画分から溶媒を除去して、固体として０.１６０ｇの４-(３-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ１０３-１０５℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３４８.１５８８を得た。
実施例２４３
４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
０.２２３ｇの４-クロロ-５,８-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.２２ｇの４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシ-アニリンのメチルカルボネート、および１５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、１００ｍｌの水に添加した。この混合物にｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥した。かくして得られた固体を３０ｍｌのメチルアルコールおよび２０ｍｌのアセトンの混合液に溶解させた。この混合物に、１.５ｍｌの２８-３０％水酸化アンモニウム溶液を添加した。５０℃にて３０分間混合物を加熱し、濃縮した。生成物を収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、固体として０.２３７ｇの４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-５,８-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２４０℃(分解)；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３７３.９を得た。
実施例２４４
４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-６,７,８-
トリメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
０.２７９ｇの４-クロロ-６,７,８-トリメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.２２ｇの４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシ-アニリンのメチルカルボネート、および１５ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、１００ｍｌの水に添加した。この混合物にｐＨ９まで炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥した。かくして得られた固体を３０ｍｌのメチルアルコールおよび２０ｍｌのアセトンの混合液に溶解させた。この混合物に、１.５ｍｌの２８-３０％水酸化アンモニウム溶液を添加した。５０℃にて３０分間混合物を加熱し、濃縮した。生成物を収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、固体として０.１６２ｇの４-(４クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-６,７,８-tiメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２２３-２２５℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ４０３.０７３１を得た。
実施例２４５
４-(３-ヒドロキシ-２-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.２４９ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１２３ｇの３-アミノ-o-クレゾール、２０ｍｇのピリジン塩酸塩および １０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に添加した。この混合物に炭酸ナトリウムを添加し、塩化水素を濃縮してｐＨ７に調整した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、固体として０.１７４ｇの４-(３-ヒドロキシ-２-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２５５-２５７℃；質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３５.９を得た。
実施例２４６
４-(２-ヒドロキシ-６-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル

０.２４９ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、O.１２３ｇの２-アミノ-ｍ-クレゾール 、２０ｍｇのピリジン塩酸塩および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に添加した。この混合物に炭酸ナトリウムを添加し、塩化水素を濃縮してｐＨ７に調整した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、固体として０.２１６ｇの４-(２-ヒドロキシ-６-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２４５-２４７℃；質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ３３６.１３６３を得た。
実施例２４７
４-(２-ヒドロキシ-６-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.２４９ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１３６ｇの３-アミノベンズアミド、２０ｍｇのピリジン塩酸塩および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に添加した。この混合物に炭酸ナトリウムを添加し、塩化水素を濃縮してｐＨ７に調整した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、固体として０.３２１ｇの３-(３-シアノ-６,７-ジメトキシ-キノリン-４-イルアミノ)-ベンズアミド、ｍｐ２５３-２５５℃；質量スペクトル(電子スプレー、ｍ/ｅ)：Ｍ ３４９.１３０１を得た。
実施例２４８
４-(３-ブロモ-４-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.２４９ｇの４-クロロ ６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１８６ｇの３-ブロモ-４-メチルアニリン、２０ｍｇのピリジン塩酸塩、および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に添加した。この混合物に炭酸ナトリウムを添加し、塩化水素を濃縮してｐＨ７に調整した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、固体として０.２８６ｇの４-(３-ブロモ-４-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２９２-２９４℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３９７.０４４６を得た。
実施例２４９
４-(３-クロロ-４-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.２４９ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１４４ｇの４-アミノ-２-クロロフェノール、２０ｍｇのピリジン塩酸塩、および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に添加した。この混合物に炭酸ナトリウムを添加し、塩化水素を濃縮してｐＨ７に調整した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、固体として０.２５６ｇの４-(３-クロロ-４-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２３０-２３２℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３５５.０７１９を得た。
実施例２５０
４-(３-クロロ-４-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
０.２４９ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１３９ｇの２(メチルメルカプト)アニリン、２０ｍｇのピリジン塩酸塩、および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を窒素下、還流温度にて３０分間撹拌した。混合物を冷却し、４０ｍｌの水に添加した。この混合物に炭酸ナトリウムを添加し、塩化水素を濃縮してｐＨ７に調整した。生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、固体として０.１８４ｇの６,７-ジメトキシ-４-(２-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-キノリン-３-カルボニトリル、ｍｐ２４５-２４７℃；質量スペクトル(ＥＩ、ｍ/ｅ)：Ｍ ３５１.１０５１を得た。
実施例２５１
２-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-４,５-ジエトキシ安息香酸メチル
０℃の２０ｍｌのＤＭＦ中の２-アミノ-４,５-ジエトキシ安息香酸メチル(４.７９g、２０ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、オキシ塩化リン(２.２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ)を１５分間添加した。混合物を５５℃に温め、４５分間撹拌した。得られた溶液を塩化メチレンで希釈し、０℃に冷却し、８０ｍｌの予め冷却したＮ/１水酸化ナトリウムで５分間処理した。有機層を分離し、水で０℃にて洗浄した。溶液を乾燥させ、濃縮して、琥珀色油ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ ３.００(ｓ,Ｍｅ ２Ｎ)を得た。
実施例２５２
１,４-ジヒドロキシキノリン-６,７-ジエトキシ-４-オキソ-３-カルボニトリル
−７８℃の２５ｍｌのＴＨＦ中のＮ-ブチルリチウム(１７.６ｍｌ、ヘキサン中の２.５Ｍ；４４ｍｍｏｌ)の溶液に、４４ｍｌのＴＨＦ中のアセトニトリル(２.３５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ)を１０分間添加した。-７８℃にて１５分間撹拌の後、混合物を３０ｍｌのＴＨＦ中の２-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-４,５-ジエトキシ安息香酸エチル(５.８３g、１９.８ｍｍｏｌ)の溶液で３０分間処理した。-７８℃にて３０分後、混合物を５.７ｍｌ(１００ｍｍｏｌ)の酢酸で処理し、蒸発乾固した。残渣を水で撹拌し、得られた沈澱物を濾過し、乾燥させて、４.０１ｇの灰色がかった白色固体； ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６) ｄ ８.５８(s、２-Ｈ)を得た。
実施例２５３
４-クロロ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリル
１,４-ジヒドロキシキノリン-６,７-ジエトキシ-４-オキソ-３-カルボニトリルをオキシ塩化リンで処理する実施例１１５の方法により、ピンク色の固体として表題化合物を得た。ｍｐ１７０-１７５℃。
実施例２５４
４[３-クロロ-４-(フェニルチオ)フェニルアミノ]-６,７-ジエトキシ-３-
キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリルと３-クロロ-４-(フェニルチオ)アニリンとを反応させる実施例１０５の方法により、褐色固体として表題化合物を得た。ｍｐ８８-９４℃。
実施例２５５
４-[３-クロロ-４-(フェニルチオ)フェニルアミノ)]-６,７-ジメトキシ-３-
キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリルと３-クロロ-４(フェニルチオ)アニリンとを反応させる実施例１０５の方法により、褐色固体として表題化合物を得た。ｍｐ１２４-１３０℃。
実施例２５６
４-(３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ)-６,７-ジエトキシ-３-
キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリルと３-クロロ-４-フルオロアニリンとを反応させる実施例１０５の方法により、灰色がかった白色固体として表題化合物を得た。ｍｐ１９４-１９８℃。
実施例２５７
４-(３-アセチルフェニルアミノ)-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリルと３-アミノアセトフェノンとを反応させる実施例１０５の方法により、灰色がかった白色固体として表題化合物を得た。ｍｐ１９１-１９４℃.
実施例２５８
４-(Ｎ-メチルフェニルアミノ)-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリルとＮ-メチルアニリンとを反応させる実施例１０５の方法により、褐色固体として表題化合物を得た。ｍｐ１５３-１５５℃。
実施例２５９
４-(フェニルアミノ)-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリル

４-クロロ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリルとアニリンとを反応させる実施例１０５の方法により、灰色がかった白色固体として表題化合物を得た。ｍｐ１６８-１７０℃。
実施例２６０
４-(４-フルオロフェニルアミノ)-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリルと４-フルオロアニリンとを反応させる実施例１０５の方法により、褐色固体として表題化合物を得た。ｍｐ１７７-１８１℃。
実施例２６１
４-(４-フルオロ-２-メチルフェニルアミノ)-６,７-ジエトキシ-３-
キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリルと４-フルオロ-３-メチルアニリンとを反応させる実施例１０５の方法により、褐色固体として表題化合物を得た。ｍｐ１０５- １０８℃.
実施例２６２
４-(３-クロロフェニルアミノ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリルと４-フルオロアニリンとを反応させる実施例１０５の方法により、褐色固体として表題化合物を得た。ｍｐ１８８-１９０℃。
実施例２６３
４-(３-フルオロフェニルアミノ)-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジエトキシ-３-キノリンカルボニトリルと３-フルオロアニリンとを反応させる実施例１０５の方法により、褐色固体として表題化合物を得た。ｍｐ１９２-１９５℃.
実施例２６４
４-(３-アミノフェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル(３.７３g、１５ｍｍｏｌ)、１,３-ジアミノベンゼン(４.８６g、４５ｍｍｏｌ)、ピリジン(１.２１ｍｌ、１５ｍｍｏｌ)および４５ｍｌのエトキシエタノールの撹拌した混合物を３０分間還流し、冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液と撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。エタノールで再結晶し、茶色固体、ｍｐ２２２-２２８℃を得た。
実施例２６５
４-(３-アセトアミドフェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-３-
キノリンカルボニトリル
２５℃の９.０ｍｌの酢酸中の４-(３-アミノフェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル(０.９６g、３.０ｍｍｏｌ)の撹拌した溶液に０.８５ｍｌ(９.０ｍｍｏｌ)の無水酢酸を添加した。２時間後、溶液を蒸発乾固し、残渣をメタノールで撹拌した。この溶液を蒸発させ、残渣をエタノールで再結晶して、０.５０ｇの琥珀色固体、ｍｐ１４７-１５０℃を得た。
実施例２６６
４-[３-(２-ブチノイルアミノ)フェニルアミノ)]-６,７-ジメトキシ-３-
キノリンカルボニトリル
クロロギ酸イソブチル(０.２６ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ)およびＮ-メチルモルホリンe(０.２２ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ)を８.５ｍｌのＴＨＦ中の２-ブチン酸(０.２１g、２.５ｍｍｏｌ)を添加した。１０分後、６.５ｍｌのＴＨＦの４-(３-アミノフェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル(０.３２ｇ、１.０ｍｍｏｌ) 懸濁液を添加し、得られた混合物を２５℃にて１６時間撹拌し、水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、メタノールで再結晶して、０.１２ｇの灰色がかった白色固体、ｍｐ １９３-１９６℃を得た。
実施例２６７
４-[３-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノl -６,７-ジメトキシ-３-
キノリンカルボニトリル
４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル(７.４６ｇ、３０ｍｍｏｌ)、３-アミノベンジルアルコール(７.３９ｇ、６０ｍｍｏｌ)、ピリジン(２.４３ｍｌ、３０ｍｍｏｌ)、および９０ｍｌのエトキシエタノールの撹拌した混合物を５時間還流し、冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液と撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。メタノールで再結晶し、茶色固体、ｍｐ ２５０-２５５℃を得た。
実施例２６８
４-[３-(クロロメチル)フェニルアミノl -６,７-ジメトキシ-３-
キノリンカルボニトリル
１４ｍｌのＤＭＦに２５-３０℃にて撹拌しつつ、三塩化燐(０.７０ｍｌ、８.０ｍｍｏｌ)を添加した。６０分後、混合物を０℃に冷却し、６ｍｌのＤＭＦ中の４-[３-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル(１.３４ｇ、４.０ｍｍｏｌ)の懸濁液を添加した。混合物を２５℃に温め、１５分間撹拌し、氷浴で再冷却し、塩化メチレン-炭酸水素ナトリウム水溶液で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、１.１５ｇの琥珀色固体； ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) δ ４.７９(ｓ、ＣＨ ２Ｃｌ)を得た。
実施例２６９
４-[３-(アセチルチオメチル)フェニルアミノ]-６,７-ジメトキシ-３-
キノリンカルボニトリル
５.４ｍｌのＤＭＦ中の４-[３-(クロロメチル)フェニルアミノ]-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル(０.９７ｇ、２.７ｍｍｏｌ)の撹拌した溶液に、２５℃にてチオ酢酸カリウム(０.９３ｇ、８.１ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後、塩化メチレンおよび水で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶して、０.４３ｇの黄色固体、ｍｐ １７２-１７７℃を得た。
実施例２７０
４−[３−(チオメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリル
４−[３−(アセチルチオメチル)フェニルアミノ]−６,７−ジメトキシ−３−キノリン−カルボニトリル(１.２３ｇ、３.１３ミリモル)、１２.５ｍｌの濃縮水酸化アンモニウム、６３ｍｌのエタノール、および３２ｍｌのＤＭＦの攪拌混合物を、８５℃にて２.５時間加熱し、ついで濃縮乾固させた。その残渣を塩化メチレンと水とで分配させた。その有機層を水洗し、乾燥させ、ついで濃縮した。その残渣を、塩化メチレン−酢酸エチル−メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、灰色がかった白色の固形物を得た。質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ ３５２.１
実施例２７１
２−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−３−メトキシ−
安息香酸メチルエステル
２５.０ｍｌのＤＭＦ−ＤＭＡ中の５.０ｇ(２９.９ミリモル)の２−アミノ−３−メトキシ−安息香酸の反応混合物を１００−１０５℃にて２.５時間加熱し、ついでその溶媒を除去して赤−紫色の粘稠な油性物を得た。冷蔵庫中に放置した後、その油性物は固化して、５.８ｇの生成物を赤−紫色固形物として８２.８％収率で得た。質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２３６.９
実施例２７２
１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル
３５.０ｍＬのＴＨＦに、２６.６ｍＬ（６６.４ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ溶液を−７８℃にて５分間に添加した。その攪拌溶液に６５ｍＬのＴＨＦ中の３.５５ｍＬ（６７.９ミリモル）のＣＨ３ＣＮの溶液を１０分間に添加し、その時点で溶液は白色懸濁液となり、ついで−７８℃にて１５分間攪拌を続けた。その懸濁液に４５ｍＬのＴＨＦ中の５.８ｇ(２４.５ミリモル)の２−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの溶液を３０分間添加し、ついで−７８℃にて３０分間攪拌を続け、その時点で混合物は徐々に透明になった。その溶液を８.５ｍＬのＨＯＡｃでクエンチした。得られた濃厚スラリーを攪拌し、ついで室温まで温めた。大部分の溶媒を蒸発させた後に、その残渣を冷水で希釈した。分離した固形物を濾過によって収集し、水洗した。真空で乾燥させた後に、これから３.８ｇの生成物を灰色がかった白色固形物として７７.６％の収率で得た。融点２７０℃（分解）；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ)：Ｍ＋Ｈ ２０１.１
実施例２７３
４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
３．８ｇ(１９ミリモル)の１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリルおよび４０ｍＬのオキソ塩化リンおよび５滴のＤＭＦの混合物を０.５時間還流させた。その混合物を蒸発乾固させ、ヘキサンで希釈した。その固形物を収集し、冷希釈炭酸ナトリウム溶液と混合し、ついで酢酸エチルで数回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を除去して、３.８ｇの４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを灰色がかった白色固形物として９１％の収率で得た。質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２１９.１
実施例２７４
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−８−メトキシ−３−
キノリンカルボニトリル
１５ｍＬの２−エトキシエタノール中の３２８.０ｍｇ(１.５ミリモル)の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、３０９.７ｍｇ(１.８ミリモル)の３−ブロモアニリンおよび１７３.３ｍｇ(１.５ミリモル)の塩酸ピリジンの溶液を、窒素下にて０.５時間還流させた。その溶媒を除去し、その残渣を水で希釈し、つづいて希釈炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７−８に中和した。沈殿を収集し、エーテル洗浄し、真空にて乾燥させて４７６.１ｍｇ（８９.６％）の生成物を黄色固形物として得た。融点２１０−２１２℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５３.８，３５５.８
実施例２７５
４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−８−
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２７４に記載したものに類似する手法を用いた。１５ｍＬの２−エトキシエタノール中の３２８.０ｍｇ(１.５ミリモル)の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１７３.３ｍｇ（１.５ミリモル）の塩酸ピリジンおよび２４０.０ｍｇ(１.７ミリモル)の２−フルオロ−４−クロロアニリンの反応混合物を１００℃にて２時間加熱した。仕上げ処理した後に、４３１.３ｍｇ（８７.９％)の生成物を灰色がかった白色固形物として得た。融点１２７℃（分解）；質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３２７.８，３２９.９
実施例２７６
４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−８−
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２７４に記載したものに類似する手法を用いた。１５ｍＬの２−エトキシエタノール中の３２８.０ｍｇ（１.５ミリモル)の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１７３.３ｍｇ（１.５ミリモル）の塩酸ピリジンおよび２０３.２ｍｇ（１.７ミリモル）の３−ヒドロキシ−４−メチルアニリンの反応混合物を１００℃にて１.５時間加熱した。仕上げ処理した後に、４０７.７ｍｇ（８９.４％）の生成物を黄色固形物として得た。融点１４８−１５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３０６.９
実施例２７７
４−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−８−
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２７４に記載したものに類似する手法を用いた。１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２５０.０ｍｇ（１.１ミリモル）の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、２７３.３ｍｇ（３.０ミリモル）のピリジンおよび２６１.４ｍｇ（１.２５ミリモル）の３−ジメチルアミノアニリン塩酸塩の反応混合物を１００℃にて１.５時間加熱した。仕上げ処理により、２９４.８ｍｇ（７３.４％）の生成物を深緑色がかった黄色固形物として得た。融点２２２−２２５℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３１９.０
実施例２７８
４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−８−
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２７４に記載したものに類似する手法を用いた。１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２５０.０ｍｇ（１.１ミリモル）の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１３１.７ｍｇ（１.１ミリモル）の塩酸ピリジンおよび２８６.７ｍｇ（１.３ミリモル）の４−ブロモ−３−ヒドロキシアニリンの反応混合物を１００℃にて１.５時間加熱した。仕上げ処理により、３７４.１ｍｇ（８８.６％）の生成物をピンク色固形物として得た。融点１４６℃（分解）；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３６９.９
実施例２７９
４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−８−
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２７４に記載したものに類似する手法を用いた。１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２００.０ｍｇ（０.９２ミリモル）の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１０５.７ｍｇ（０.９２ミリモル）の塩酸ピリジンおよび１４０.６ｍｇ（１.０ミリモル）の５−アミノ−２−メトキシ−フェノールの反応混合物を１００℃にて２時間加熱した。仕上げ処理により、２６１.６ｍｇ（８９.０％）の生成物を深黄色固形物として得た。融点１３８−１４０℃（分解）；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３２１.９
実施例２８０
８−メトキシ−４−（２,４,６−トリフルオロ−フェニルアミノ）−
キノリン−３−カルボニトリル
実施例２７４に記載したものに類似する手法を用いた。１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２００.０ｍｇ（０.９２ミリモル）の４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１０５.７ｍｇ（０.９２ミリモル）の塩酸ピリジンおよび１４８.６ｍｇ（１.０ミリモル）の２,４,６−トリフルオロ−アニリンの反応混合物を１００℃にて２時間加熱した。仕上げ処理により、１１２.６ｍｇ（３７.４％）の生成物を黄色固形物として得た。融点２９７℃（分解）；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３３０.０
実施例２８１
４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−７−
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２００ｍｇ（０.９１ミリモル）の４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリン−カルボニトリルおよび１３５.５ｍｇ（１.１０ミリモル）の５−アミノ−ｏ−クレゾールの懸濁液に、１０５.６ｍｇ（０.９１ミリモル）の塩酸ピリジンを添加した。得られた反応混合物を１時間還流させ、ついで溶媒を除去して残渣を得た。その残渣に約３０ｍＬの水を添加し、希釈炭酸ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ７−８に中和した。沈殿を濾過によって収集し、水およびエーテルで洗浄した。真空で乾燥させた後に、これから２７７ｍｇ（９９％）の生成物を黄色固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３０５.９
実施例２８２
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−
７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８１の方法を、１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２１８.６ｍｇ（１.０ミリモル）の４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、２６３.５ｍｇ（１.２ミリモル）のアニリンおよび１１５.６ｍｇ（１.０ミリモル）の塩酸ピリジンと一緒に用いた。これから、赤色油性物残渣を得た。その残渣に１０ｍＬのメタノールおよび１ｍＬのＮＨ４ＯＨ（２８−３０％）を添加した。得られた混合物を５０℃にて３０分間加熱し、ついで溶媒を除去して残渣を得た。その残渣に水を添加した。分離した固形物を濾過によって収集し、水およびエーテル／酢酸エチル（１：１）で洗浄した。真空で乾燥させた後に、１４２．１ｍｇ（４１.４％）の生成物を茶色固形物として得た。融点２４０℃（分解）；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３４３.９，３４５.８
実施例２８３
４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−６−
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８１の方法を、１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２１８.６ｍｇ（１.０ミリモル）の４−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル、１７４.７ｍｇ（１.２ミリモル）の４−クロロ−２−フルオロ−アニリンおよび１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンと一緒に用いた。これから、３１９.８ｍｇの生成物を黄色固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３２５.９，３２７.９
実施例２８４
４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−６−
メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２１８.６ｍｇ（１.０ｍｇ）の４−クロロ−６−メトキシ−３−キノリン−カルボニトリルおよび１４７.８ｍｇ（１.２０ミリモル）の５−アミノ−ｏ−クレゾールの懸濁液に、１１５.６ｍｇ（１.０ミリモル）の塩酸ピリジンを添加した。得られた反応混合物を１時間還流させ、ついでその溶媒を除去して残渣を得た。その残渣に約３０ｍＬの水を添加し、希釈炭酸ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ７−８まで中和した。沈殿を濾過によって収集し、水およびエーテルで洗浄した。真空下にて乾燥させた後に、これから２７８.３ｍｇ（９１％）の生成物を黄色固形物として得た。融点＞２５０℃（分解）；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３０５.９
実施例２８５
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−
６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８２の方法を、１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２１８.６ｍｇ（１.０ミリモル）の４−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルおよび２６３.５ｍｇ（１.２ミリモル）のアニリン（cat８００９０６）と一緒に用いた。これに１１５.６ｍｇ（１.０ミリモル）の塩酸ピリジンを添加した。これから、暗色油性物残渣を得た。その残渣に、１０ｍＬのメタノールおよび１ｍＬのＮＨ４ＯＨ（２８−３０％）を添加した。得られた混合物を５０℃にて３０分間加熱し、ついで溶媒を除去してその残渣を氷浴中にて水およびエーテルでトリチュレートした。分離した固形物を濾去し、水およびエーテルで洗浄した。真空で乾燥させた後に、８３.２ｍｇ（２４.２％）の生成物を明茶色固形物として得た。融点２２８−２３０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３４３.８，３４５.８
実施例２８６
４−（３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−
６,７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、２１３.６ｍｇ（１.２ミリモル）の４−アミノ−２,６−ジクロロフェノールおよび１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの反応混合物を、Ｎ２下にて１時間還流させた。溶媒を除去した後に、その残渣を水で希釈し、希釈炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７−８に中和した。沈殿を濾過し、水およびエーテル／酢酸エチル（１：１）で洗浄した。真空で乾燥させた後に、これから３４６.７ｍｇ（８８.８％）の生成物を黄色固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３８９.８，３９１.８
実施例２８７
４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いた。１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを１４７.８ｍｇ（１.２ミリモル）の６−アミノ−ｍ−クレゾールと反応させて２８７.５ｍｇ（８５.８％）の生成物を明茶色固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３３５.９
実施例２８８
４−（４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−フェニルアミノ）−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、１６４.６ｍｇ（１.２ミリモル）の４−アミノ−２,５−ジメチルフェノールと反応させて２３２.９ｍｇ（６６.７％）の生成物を明茶色固形物として得た。融点２３４−２３６℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３４９.９
実施例２８９
４−（３−シアノ−６,７−ジメトキシ−キノリン−４−
イルアミノ）−ベンズアミド
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１０ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、１６３.４ｍｇ（１.２ミリモル）の４−アミノ−ベンズアミドと反応させて、２５５.７ｍｇ（７３.４％）の生成物を明黄色固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３４８.９
実施例２９０
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１５ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、１７２.３ｍｇ（１.２ミリモル）の２−アミノ−クロロフェノールと反応させて、３２６.４ｍｇ（９１.９％）の生成物を黄色固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５５.８
実施例２９１
４−（３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１５ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、３２０.３ｍｇ（１.２ミリモル）の４−アミノ−２,６−ジブロモフェノールと反応させて、４２７.１ｍｇ（８９.２％）の生成物を灰色固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４７９.７，４８１.６
実施例２９２
４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１５ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、１４７.８ｍｇ（１.２ミリモル）の４−アミノ−ｍ−クレゾールと反応させて、３０４.６ｍｇ（９０.９％）の生成物をサーモン（salmon）固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３３５.９
実施例２９３
６,７−ジメトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−
キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１５ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、１１２.９ｍｇ（１.２ミリモル）の３−アミノ−ピリジンと反応させて、６０.６ｍｇ（１９.８％）の生成物をオレンジ色固形物として得た。融点２３１−２３３℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３０６.８
実施例２９４
６,７−ジメトキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−
キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１５ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、１６７.１ｍｇ（１.２ミリモル）の３−（メチルチオ）アニリンと反応させて、１３４.１ｍｇ（３８.２％）の生成物を灰色がかった白色固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５１.９
実施例２９５
４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルアミノ）−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１５ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、１４７.８ｍｇ（１.２ミリモル）の２−アミノ−ｐ−クレゾールと反応させて、３１５.０ｍｇ（９４.０％）の生成物を黄色固形物として得た。融点１９８−２００℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３３５.８
実施例２９６
４−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１５ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、２７０.１ｍｇ（１.５ミリモル）の４−アミノ−３−クロロフェノールと反応させて、２９９.２ｍｇ（８４.３％）の生成物を明茶色固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５５.８，３５７.８
実施例２９７
２−（３−シアノ−６,７−ジメトキシ−キノリン−４−
イルアミノ）−ベンズアミド
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１２ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、１７７.０ｍｇ（１.３ミリモル）のアンスラニルアミドと反応させて、２９２.４ｍｇ（８４.０％）の生成物を深黄色固形物として得た。融点２３８−２４０.５℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３４８.９
実施例２９８
６,７−ジメトキシ−４−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−
キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１２ｍＬの２−エトキシメタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ（１ミリモル）の塩酸ピリジンの存在下、１８１.０ｍｇ（１.３ミリモル）の４−（メチルメルカプト）−アニリンと反応させて、３３４.１ｍｇ（９５.２％）の生成物を黄色固形物として得た。融点２３５−２３７℃；質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５１.９，３５２.９，３５３.８，３５４.９
実施例２９９
４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１２ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ミリモル）の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ(１ミリモル)の塩酸ピリジンの存在下、１７８.３ｍｇ(１.３ミリモル)の４−アミノフェネチルアルコールと反応させて、３２７.８ｍｇ（９３.９％)の生成物を黄色がかった白色固形物として得た。融点２０８−２１０℃；質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３４９.９
実施例３００
４−(２,４−ジヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１２ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ(１ミリモル)の塩酸ピリジンの存在下、２１０.０ｍｇ（１.３ミリモル）の４−アミノレソルシノールと反応させて、３３０.４ｍｇ（９８.０％）の生成物を深紫色固形物として得た。融点＞２５０℃；質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３３７.９
実施例３０１
４−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−６,７−
ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２８６に記載したものに類似する手法を用いて、１２ｍＬの２−エトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ(１ミリモル)の４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを、１１５.６ｍｇ(１ミリモル)の塩酸ピリジンの存在下、１７８.３ｍｇ（１.３ミリモル）の２−アミノフェネチルアルコールと反応させて、２１８.４ｍｇ（６４.４％）の生成物をピンク色固形物として得た。融点１５９−１６２℃；質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３４９.９
実施例３０２
４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジヒドロキシ−
３−キノリンカルボニトリル
４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル（１５.４ｇ、４０ミリモル）および１００ｇの塩酸ピリジンの攪拌混合物を、２１０℃にて２０分間加熱し、０℃に冷却し、１００ｍＬの濃縮水酸化アンモニウムで処理し、ついで濃縮乾固させた。その残渣を１Ｌの水で攪拌し、得られた琥珀色固形物を濾去し、水洗し、乾燥させた。質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５６.１，３５８.１
実施例３０３
４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジ−ｎ−プロポキシ−
３−キノリンカルボニトリル
０℃の４−（３−ブロモフェニルアミノ）−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル(１.０７ｇ、３.０ミリモル)、炭酸カリウム（１.６６ｇ、１２.０ミリモル）および１２ｍＬのＤＭＦの攪拌混合物に、１−ヨードプロパン（１.１７ｍＬ、１２.０ミリモル）を添加した。その混合物を２５℃まで温め、５時間攪拌し、ついで０℃にて酢酸エチルとＨＣｌを含有する水とで分配させてｐＨ〜８を得た。その有機層を分離し、水洗し、乾燥させ、ついで濃縮した。その残渣を、塩化メチレン−酢酸エチル−酢酸を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して無定形固形物を得た。質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ ４４０.２，４４２.２
実施例３０４
４−[(３−ブロモフェニル)−Ｎ−アセチルアミノ]−６,７−
ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル
４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル（１.７８ｇ、５.０ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ、０.５０ミリモル）、５.０ｍＬの無水酢酸、および１０ｍＬのピリジンの溶液を、還流温度にて１.５時間攪拌し、濃縮乾固させた。その残渣を５０ｍＬのメタノール、５ｍＬの水および重炭酸ナトリウム（２.１ｇ、２５ミリモル）と２５℃にて１６時間攪拌し、濃縮乾固させた。その残渣を、酢酸を含有する水と攪拌してｐＨ〜４−５を得、ついで得られた固形物を濾去し、水洗して乾燥させた。ＴＨＦ中の得られた固形物の溶液をシリカゲルのパッドを通し；その濾液を濃縮して褐色固形物を得た。質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ−Ｈ ３９６.３，３９８.３
実施例３０５
４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジ−ｎ−ブトキシ−
３−キノリンカルボニトリル
４−[(３−ブロモフェニル)−Ｎ−アセチルアミノ]−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリン−カルボニトリル（０.４０ｇ、１.０ミリモル）、１−ブロモブタン（０.４１ｇ、３.０ミリモル）、炭酸カリウム（０.３０ｇ、２.２ミリモル）および２.０ｍｌのＤＭＦの攪拌混合物を、６５−７０℃にて５時間攪拌し、濃縮乾固させ、ついで酢酸エチルと酢酸を含有する水とで分配させてｐＨ〜６を得た。その有機層を水洗し、乾燥させて濃縮した。その残渣を炭酸カリウム（０.５５ｇ、４.０ミリモル）および１０ｍＬのメタノールと還流温度にて６０分間攪拌し、ついで蒸発乾固させた。その残渣を塩化メチレンと二酸化炭素で飽和させた水とで分配させた（ｐＨ〜８−９）。その有機層を分離し、水洗し、乾燥させて濃縮した。６０：３０：１のヘプタン−エチル酢酸−アセチック（acetic）中のその残渣の溶液をシリカゲルのパッドを通して濾過した。その濾液を蒸発させて、無定形固形物を得た。質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４６７.９，４６９.９
実施例３０６
４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例１１５の様式において、１,４−ジヒドロキノリン−７−メトキシ−４−オキソ−３−カルボニトリルをオキシ塩化リンで処理して標題化合物を褐色固形物として得た。質量分析（エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２１９.２，２２１.２
実施例３０７
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−
メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例２７４の様式において、４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを４−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させて標題化合物を琥珀色固形物として得た。融点２０８−２１０℃
実施例３０８
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−
ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例３０２の様式において、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを塩酸ピリジンと２１０℃にて反応させて、標題化合物を得た。融点２９５−３０５℃
実施例３０９
４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−アセチルアミノ]−
７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例３０４の様式において、４−(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリルを、ジメチルアミノピリジンの存在下、無水酢酸で過アセチル化し、つづいて水性メタノール中の重炭酸ナトリウムで脱−Ｏ−アセチル化して、標題化合物を琥珀色固形物として得た。融点１８２−１９１℃
実施例３１０
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−
エトキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例３０５の様式において、４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−アセチルアミノ]−７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリルを、ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下、ヨウ化エチルでアルキル化し、つづいて水性メタノール中の炭酸カリウムで脱−Ｎ−アセチル化して、標題化合物を白色固形物として得た。融点２２１−２２４℃
実施例３１１
４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)−
３−キノリンカルボニトリル
実施例３０５の様式において、４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリルを、ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下、２−ブロモエチルメチルエーテルでアルキル化して、標題化合物を明黄色固形物として得た。融点１３５−１３８℃
実施例３１２
４−(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルアミノ)−６−
メトキシ−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−
キノリン−３−カルボニトリル
窒素下にて、０.３ｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル誘導体、０.１２ｇの４−アミノ−ｍ−クレゾール、０.１ｇの塩酸ピリジンおよび４ｍＬの２−エトキシエタノールの混合物を還流温度にて１.５時間攪拌した。その混合物を冷却し、ついで酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液の混合物に添加し、１５分間攪拌した。層が分離した後に、その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついでその濾液を蒸発させて暗色油性物を得た。その油性物を、塩化メチレン／メタノールのグラジエント（９５：５から９０：１０）を用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０.２３ｇの標題化合物を褐色固形物として得た。融点１２０−１２６℃；質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４４９
実施例３１３
４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−
７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−
キノリン−３−カルボニトリル
実施例３１２の方法、ならびに、０.３ｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル、０.１２ｍＬの３−ブロモアニリン、０.１ｇの塩酸ピリジンおよび４.０ｍＬの２−エトキシエタノールを用いた。これから油性物を得、それを塩化メチレン／メタノールのグラジエント（９６：４から９２：８）を用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０.２２ｇの標題化合物を灰色がかった白色固形物として得た。融点１１５−１１８℃；質量分析(ＥＳ，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４９９
実施例３１４
６−メトキシ−４−(２−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−７−
(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−
キノリン−３−カルボニトリル
実施例３１２の方法、ならびに、０.３ｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル、０.１４ｍＬの２−(メチル メルカプト)アニリン、０.１ｇの塩酸ピリジンおよび４.０ｍＬの２−エトキシエタノールを用いた。これから油性物を得、それをシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー[塩化メチレン／メタノール（９６：４）]によって精製して、０.１６ｇの標題化合物を灰色がかった白色固形物として得た。融点１７９−１８０℃；質量分析(ＥＳ，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４６５
実施例３１５
４−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−フェニルアミノ)−
６−メトキシ−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−
キノリン−３−カルボニトリル
実施例３１２の方法、ならびに、０.２５ｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キノリン−３−カルボニトリル、０.１２ｍＬの４−アミノ−２,５−ジメチルフェノール、０.１ｇの塩酸ピリジンおよび４.０ｍＬの２−エトキシエタノールを用いた。これから油性物を得、それを、塩化メチレン／メタノールのグラジエント（９６：４から９２：８）を用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０.２０ｇの標題化合物を褐色泡状物として得た。融点１２２−１２５℃；質量分析(ＥＳ，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４８１
実施例３１６
４−(２−アミノフェニルメチルアミノ)−６,７−ジエトキシ−３−
キノリンカルボニトリル
実施例６１の様式において、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリルを２−アミノベンジルアミンと反応させて、標題化合物を灰色がかった白色固形物として得た。融点１７３−１７７℃
実施例３１７
４−(３,４−ジフルオロフェニルメチルアミノ)−６,７−
ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリル
実施例６１の様式において、４−クロロ−６,７−ジエトキシ−３−キノリンカルボニトリルを３,４−ジフルオロベンジルアミンと反応させて、標題化合物を褐色固形物として得た。融点１６７−１６９℃
実施例３１８
４−メトキシ−ブト−２−エノイックアシッド[４−(３−ブロモ−
フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミド
２１ｍＬのテトラヒドロフラン中の１ｇ（３.１７ミリモル）の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリン−カルボニトリルおよび０.６ｇのジイソプロピルエチルアミンの溶液に、攪拌しつつ０℃の０.４７ｇ（３.５ミリモル）の塩化４−メトキシクロトノイルを添加した。０℃にて１.５時間後に、別の０.１５ｇの酸塩化物を添加した。その混合物を７５ｍＬのテトラヒドロフランで希釈し、ブラインおよび飽和重炭酸ナトリウムの混合物と一緒に攪拌した。５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、その有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。１−ブタノールから再結晶化させて、１.２５ｇの黄色粉末を得た。質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４１５.０および４１５.９
実施例３１９
４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−
６,７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
窒素下にて、０.２５ｇの４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリル、０.１９５ｇの４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン、０.１１６ｇの塩酸ピリジン、および３ｍＬのエトキシエタノールの混合物を還流温度にて１時間攪拌した。その混合物を冷却し、１０ｍＬの水に添加した。ｐＨ９まで、その混合物に炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水洗し、乾燥させて０.３２７ｇの４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−６,７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを固形物として得た。分解＞２６０℃；質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３７３.９
実施例３２０
７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル
−７８℃の５０ｍＬのＴＨＦ中の２６.９ｍＬのｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ)の攪拌溶液に、２０ｍＬのＴＨＦ中の３.５１ｍＬのアセトニトリルを１０分間添加した。−７８℃にて３０分間攪拌した後、その混合物を２０ｍＬのＴＨＦ中の１０ｇのＬ１７７４１−１５０（Ｂ.Ｆｌｏｙｄ）で５分間処理した。−７８℃にて１５分後に、その攪拌混合物をさらに３０分間０℃に温めた。ついで、それを５ｍＬの酢酸で処理し、２５℃まで温め、３０分間攪拌した。その混合物を蒸発乾固させ、ついで重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。得られた灰色がかった白色固形物を濾過し、水、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄した。乾燥させた後に、４.５ｇの７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを灰色がかった白色固形物として得た。分解＞２５５℃；質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３０７
実施例３２１
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−
キノリン−３−カルボニトリル
１０ｍＬの塩化メチレン中の１ｇの７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルの攪拌懸濁液に、５ｍＬの塩化オキサリル（塩化メチレン中の２Ｍ）および２滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。その混合物を２０分間還流させ、泡の発生が止むまで、それに重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に添加した。層が分離した後に、その有機層を蒸発させて小容量とし、ついでマグネゾルのプラグ（plug of magnesol）を通過させた。５０ｍＬの塩化メチレンで溶出し、つづいて蒸発させて、０.６ｇの７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを淡黄色固形物として得た。融点２８２−２８４℃；質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３２５
実施例３２２
７−ベンジルオキシ−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−
６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
窒素下にて、０.２００ｇの７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、０.１０８ｇの４−クロロ−２−フルオロアニリン、０.０７１ｇの塩酸ピリジンおよび３ｍＬのエトキシエタノールの混合物を還流温度にて１時間攪拌した。その混合物を冷却し、１０ｍＬの水に添加した。ｐＨ９となるまで、その混合物に炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水洗し、乾燥させて、０.１５０ｇの７−ベンジルオキシ−４−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−６−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル塩酸塩を固形物として得た。融点２４１−２４３℃；質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４３３.９
実施例３２３
４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−
７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル）−プロポキシル−
キノリン−３−カルボニトリル
窒素下にて、０.３５ｇの４−クロロ−７−メトキシ−６−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−３−キノリンカルボニトリル、０.１８８ｇの４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン、０.１１２ｇの塩酸ピリジン、および４ｍＬのエトキシエタノールの混合物を、還流温度にて１時間攪拌した。その混合物を冷却し、１０ｍＬの水に添加した。ｐＨ９まで、この混合物に炭酸ナトリウムを添加した。生成物を収集し、水洗し、乾燥させて０.２１０ｇの４−(４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル−アミノ)−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル）−プロポキシル−キノリン−３−カルボニトリルを固形物として得た。融点１２５−１２８℃；質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４８７.０
実施例３２４
４−（３−アセチルフェニルアミノ）−６,７−ジメトキシ−
３−キノリンカルボニトリル
実施例２７４の様式において、４−クロロ−６,７−ジメトキシ−３−キノリンカルボニトリルを３−アミノアセトフェノンと反応させて、標題化合物を褐色固形物として得た。融点２０４−２０６℃
実施例３２５
４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジ−メトキシメチル−
３−キノリンカルボニトリル
実施例３０５の様式において、４−(３−ブロモフェニルアミノ)−６,７−ジヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリルを、ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムおよびクロロメチルエーテルで処理して、標題化合物を黄色固形物として得た。融点１１３−１１６℃
実施例３２６
Ｎ−[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−３−クロロ−(Ｅ)アクリルアミド
および
実施例３２７
Ｎ−[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−３−クロロ−(Ｚ)アクリルアミド
０℃の３ｍＬのテトラヒドロフラン中の０.５ｇ(１.４７ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルおよび０.２４ｇ（１.８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、攪拌しつつ、２ｍＬのテトラヒドロフラン中の０.２１ｇ（１.７ミリモル）の塩化３−クロロ−アクリロイル（シス／トランス混合物）を添加した。０℃にて４０分後に、その混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、ついでエーテルで抽出した。その有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.１６ｇのＮ−[４−(３−ブロモ−フェニル−アミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−３−クロロ−(Ｅ)アクリルアミド：質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４２４.９，４２７.０、ならびに、０.１２ｇのＮ−[４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−３−クロロ−(Ｚ)アクリルアミド：質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４２５.０，４２７.０を得た。
実施例３２８
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−
４−モルホリノ−２−ブチンアミド
Ｎ２下にて、クロロギ酸イソブチル（０.１６１ｇ、１.１８ミリモル）を、８ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−モルホリノ−２−ブチン酸（０.２５ｇ、１．４８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.１５ｇ、１.４８ミリモル）の氷冷溶液に滴下した。３０分間攪拌した後に、６ｍＬのピリジン中の０.２５ｇ（０.７４ミリモル）の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリン−カルボニトリルの溶液を滴下し、その混合物を０℃にて２時間攪拌した。その反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を濃縮し、酢酸エチル中の１５％のメタノールで溶出する薄層クロマトグラフィーによって精製した。生成物を収集し、真空で乾燥させて０.０９６ｇ（２７％）の黄色固形物を得た。質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：４９０.１，４９２.１（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１４５−１４８℃
実施例３２９
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル]−４−ジメチルアミノ−２−ブチンアミド
Ｎ２下にて、クロロギ酸イソブチル（０.３４２ｇ、２.５ミリモル）を、５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−ジメチルアミノ−２−ブチン酸（０.９ｇ、３.８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.３８４ｇ、３.８ミリモル）の氷冷溶液に滴下した。３０分間攪拌した後に、１０ｍＬのピリジン中の０.６４４ｇ（１.９ミリモル）の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、その混合物を０℃にて２.５時間攪拌した。その反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を濃縮し、酢酸エチル中の１５％メタノールで溶出する薄層クロマトグラフィーによって精製した。生成物を収集し、真空で乾燥させて０.１４４ｇ（２１％）の黄色固形物を得た。質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：４４７.９，４５０.２（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１８０℃（分解）
実施例３３０
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−
４−メトキシ−２−ブチンアミド
Ｎ２下にて、クロロギ酸イソブチル(０.４３２ｇ、３.２ミリモル)を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−メトキシ−２−ブチン酸（０.７２ｇ、６.３２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.９５９ｇ、９.７８ミリモル）の氷冷溶液に滴下した。３０分間攪拌した後に、８ｍＬのピリジン中の０.５ｇ(１.５８ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、その混合物を０℃にて２時間攪拌した。その反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を濃縮し、クロロホルム中の５％メタノールで溶出する薄層クロマトグラフィーによって精製した。生成物を収集し、真空で乾燥させて０.２７ｇ（４１％）の黄色固形物を得た。質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：４３５.１，４３７.０（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１９７℃（分解）
実施例３３１
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル]−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ブチンアミド
Ｎ２下にて、クロロギ酸イソブチル(０.２１４ｇ、１.５７ミリモル)を、１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ブチン酸（０.３３６ｇ、１.５７ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.１９ｇ、１.８８ミリモル）の氷冷溶液に滴下した。３０分間攪拌した後に、その反応混合物を３ｍＬのテトラヒドロフランおよび１.５ｍＬのピリジン中の０.４ｇ(１.１８ミリモル)の６−アミノ−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−キノリンカルボニトリルの溶液に滴下し、０℃にて１時間攪拌した。その反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を濃縮し、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を収集し、真空で乾燥させて０.２２ｇ（３５％）の黄色固形物を得た。質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：５３５.１１８９（Ｍ＋）
実施例３３２
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−
キノリニル]−４−ヒドロキシ−２−ブチンアミド
Ｎ−[４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−キノリニル]−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ブチンアミド（６０ｍｇ、０.１２２ミリモル）を、酢酸、テトラヒドロフランおよび水（３：１：１）の溶液に溶解し、室温にて一晩攪拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その酢酸エチルを濃縮して、４２.２ｍｇ(９０％)の黄色固形物を得た。質量分析(エレクトロスプレー，ｍ／ｅ）：４２１.０３１１（Ｍ＋）
実施例３３３
４-(３-ヒドロキシメチル-２-メチルフェニルアミノ)-６,７-
ジメトキシキノリン-３-カルボニトリル
０.２４８g（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、０.１５１ｇ（１.１ｍｍｏｌ）の３-アミノ-２-メチルベンジルアルコール、０.１１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２-エトキシエタノールの混合物を１３８〜１４０℃の油浴中で６時間加熱し；反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＴＬＣが出発物質の消滅を示したとき、該反応物を冷却し、濃厚油状物質になるまで真空中で濃縮した。この油状物質に５０ｍｌの水、引き続き５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３(約ｐＨ８)を添加した。得られた沈殿物を収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、６５℃にて真空乾燥して０.３２ｇ（９１.５％）の所望する生成物を淡黄褐色の結晶として得た。融点：１２３〜１３５℃；質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３４９.９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３４
４-(２-アミノ-４,５-ジメチルフェニルアミノ)-６,７-
ジメトキシキノリン-３-カルボニトリル
０.２４８g（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、０.４１０ｇ（３.０ｍｍｏｌ）の４,５-ジメチル-１,２-ジフェニレンジアミン、０.１１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２-エトキシエタノールの混合物を１３８〜１４０℃の油浴中で１時間加熱し；反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＴＬＣが出発物質の消滅を示したとき、該反応物を冷却し、濃厚油状物質になるまで真空中で濃縮した。この油状物質に５０ｍｌの水、引き続き５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３(約ｐＨ８)を添加した。得られた沈殿物を収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、６５℃にて真空乾燥して０.５８７ｇの所望する生成物（不純）を得た。該不純生成物を５０ｍｌのクロロホルムおよび５０ｍｌの酢酸エチルで０.５時間温浸し、収集し、クロロホルムで洗浄し、乾燥して０.３０７ｇ（８８％）の所望する純粋生成物を黄色結晶として得た。融点：２６０〜２６２℃；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３４８.１５８２（ＨＲ）．
実施例３３５
４-(４-エチルフェニルアミノ)-６,７-ジメトキシキノリン-３-カルボニトリル
０.２４８g（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、０.１４ｍｌ（１.１ｍｍｏｌ）の４-エチルアニリン、０.１１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２-エトキシエタノールの混合物を１３８〜１４０℃の油浴中で１時間加熱し；反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＴＬＣが出発物質の消滅を示したとき、該反応物を冷却し、濃厚油状物質になるまで真空中で濃縮した。この油状物質に５０ｍｌの水、引き続き５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３(約ｐＨ８)を添加した。得られた沈殿物を収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、６５℃にて真空乾燥して０.３２５ｇ（９７.５％）の所望する生成物を淡クリーム色結晶として得た。
融点：２４８〜２５０℃；質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３３３.１４６２．
実施例３３６
４-(４-クロロ-２-メチルフェニルアミノ)-６,７-
ジメトキシキノリン-３-カルボニトリル
０.２４８g（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、０.１５６ｇ（１.１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-２-メチルアニリン、０.１１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２-エトキシエタノールの混合物を１３８〜１４０℃の油浴中で２４時間加熱し；反応の進行をＴＬＣによって監視した。２４時間後、さらに０．１５６ｇの４-クロロ-２-メチルアニリンを添加し、２４時間加熱を継続した。ＴＬＣが出発物質の消滅を示したとき、該反応物を冷却し、濃厚油状物質になるまで真空中で濃縮した。この油状物質に５０ｍｌの水、引き続き５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３(約ｐＨ８)を添加した。ガム状固体をクロロホルムに溶解し、含水ケイ酸マグネシウムのパッドを通過させた。該液体を真空中で濃縮し、該残渣をヘキサンで５回トリチュレートした。得られた沈殿物を収集し、水およびヘキサンで洗浄し、６５℃にて真空乾燥して０.２５０ｇ（７１％）の所望する生成物を茶色結晶として得た。
融点：２２７〜２２９℃；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３５３.８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３７
６,７-ジメトキシ-４-(３-フェノキシフェニルアミノ)キノリン-
３-カルボニトリル
０.２４８g（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、０.２０４ｇ（１.１ｍｍｏｌ）の３-フェノキシアニリン、０.１１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２-エトキシエタノールの混合物を１３８〜１４０℃の油浴中で３時間加熱し；反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＴＬＣが出発物質の消滅を示したとき、該反応物を冷却し、濃厚油状物質になるまで真空中で濃縮した。この油状物質に５０ｍｌの水、引き続き５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３(約ｐＨ８)を添加した。得られた沈殿物を収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、６５℃にて真空乾燥して０.３０９ｇ（７８％）の所望する生成物をクリーム色結晶として得た。
融点：２５３〜２５４℃；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３８
４-(４-クロロ-３-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-
６,７-ジメトキシキノリン-３-カルボニトリル
０.２４８g（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル、０.２１５ｇの４-クロロ-３-トリフルオロメチルアニリン、０.１１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩および１２ｍｌの２-エトキシエタノールの混合物を１３８〜１４０℃の油浴中で１.５時間加熱し；反応の進行をＴＬＣによって監視した。ＴＬＣが出発物質の消滅を示したとき、該反応物を冷却し、濃厚油状物質になるまで真空中で濃縮した。この油状物質に５０ｍｌの水、引き続き５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３(約ｐＨ８)を添加した。得られた沈殿物を収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、６５℃にて真空乾燥して０.２６６ｇ（６５.５％）の所望する生成物をクリーム色の結晶として得た。
融点：２６５〜２６７℃；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：４０８.２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３９
４-(４-メチル-フェニルアミノ)-６,７-
ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
実施例１０５に記載した方法を用い、０.７ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリルおよび０.３８ｇの３-アミノフェノールを０.８３ｇの表題の化合物に転換した。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３２１.９、
３２２.８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４０
４-(３-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-６,７-
ジメトキシキノリン-３-カルボニトリル
実施例１０５に記載した方法を用い、０.７ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリルおよび０.３１７ｇの４-メチルフェノールを０.７９ｇの表題の化合物に転換した。
融点：１２８〜１３０℃．
実施例３４１
４-(３-ヒドロキシ-４-メチル-フェニルアミノ)-８-
メトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル
実施例１０５に記載した方法を用い、０.５ｇの４-クロロ-８-メトキシ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリルおよび０.２８ｇの３-ヒドロキシ-４-メチルフェノールを０.３ｇの表題の化合物に転換した。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３５０.９、
３５１.９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４２
４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-８-
メトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル
実施例１０５に記載した方法を用い、０.５ｇの４-クロロ-８-メトキシ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリルおよび０.２５ｍｌの４-クロロ-２-フルオロフェノールを０.０８ｇの表題の化合物に転換した。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３７２.８、
３７４.８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４３
４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシ-フェニルアミノ)-８-
メトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリル
実施例１０５に記載した方法を用い、０.５ｇの４-クロロ-８-メトキシ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリルおよび０.３１ｇの３-ヒドロキシ-４-メトキシフェノールを０.２１ｇの表題の化合物に転換した。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３６６.９、
３６７.９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４４
６-アミノ-４-(３-ヒドロキシ-４-メチル-フェニルアミノ)-
８-メトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
実施例１９６に記載した方法を用い、０.２ｇの４-(３-ヒドロキシ-４-メチル-フェニルアミノ)-８-メトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリルおよび０.１ｇの鉄を０.１４ｇの表題の化合物に転換した。
融点：２２７℃（分解）.
実施例３４５
６-アミノ-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシ-フェニルアミノ)-
８-メトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
実施例１９６に記載した方法を用い、０.１ｇの４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシ-フェニルアミノ)-８-メトキシ-６-ニトロ-キノリン-３-カルボニトリルおよび０.０９ｇの鉄を０.１４ｇの表題の化合物に転換した。
融点：２１５℃（分解）.
実施例３４６
Ｎ-{４-[(３-ブロモ-４-フルオロフェニル)アミノ]-
３-シアノ-７-メトキシ-６-キノリニル}-４-ブロモ-２-ブテンアミド
ジメチルアミンを反応させず、実施例１７２に記載した方法を用い、６-アミノ-４-(３-ブロモ-４-フルオロ-フェニルアミノ)-７-メトキシ-キノリン-３-カルボニトリルの一部を表題の化合物に転換した。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：５３２.８、５３４.８、５３６.８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４７
Ｎ-{４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-３-シアノ
７-メトキシ-６-キノリニル}-４-クロロ-２-ブテンアミド
実施例１９８に記載した方法において、副生成物を単離し、表題の化合物であることを立証した。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：４７１.２５、
４７３.３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４８
Ｎ-{３-シアノ-４-[(３-ヨードフェニル)アミノ]-
６-キノリニル}-２-ブチンアミド
Ｎ２下、２７５ｍｇ（３.２７ｍｍｏｌ）の２-ブチン酸を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に冷やした。４２０μｌ（３.２３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルおよび３５５μｌ（３.２４ｍｍｏｌ）のＮ-メチルモルホリンを添加し、１０分間攪拌した。５００ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）の６-アミノ-４-[(３-ヨードフェニル)アミノ]-３-キノリンカルボニトリルの溶液を滴下し、１５分後、氷浴を外し、２５℃にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、水で洗浄し、固体を収集した。酢酸エチル中で煮沸し、収集し、真空乾燥して２２８ｍｇの橙茶色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４５３.１．
実施例３４９
Ｎ-{３-シアノ-４-[(３-メチルフェニル)アミノ]-
６-キノリニル}-２-プロぺンアミド
５００ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）の６-アミノ-４-[(３-メチルフェニル)アミノ]-３-キノリンカルボニトリルを１.０ｍｌのＤＭＦおよび６ｍｌのＴＨＦに溶解し、Ｎ２下で０℃に冷やした。２８０μｌ（２.００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１６６μｌ（２.００ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを添加した。１５分後、氷浴を外し、１時間後、溶媒を除去し、残渣を希炭酸水素ナトリウムでスラリー化した。結晶を収集し、水で洗浄した。固体を酢酸エチル中で煮沸し、収集し、真空乾燥して２３８ｍｇの黄橙色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３２９.１．
実施例３５０
Ｎ-{４-[(４-ブロモフェニル)アミノ]-３-シアノ-
６-キノリニル}-２-ブチンアミド
３１０ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）の２-ブチン酸を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、Ｎ２下で０℃に冷やした。４８０μｌ（３.６８ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルおよび４１０μｌ（３.７２ｍｍｏｌ）のＮ-メチルモルホリンを添加した。２０分間攪拌し、１ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）の６-アミノ-４-[(４-ブロモフェニル)アミノ]-３-キノリンカルボニトリルおよび１０ｍｌのＴＨＦの溶液を滴下した。１５分後、氷浴を外し、２５℃にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、水で残渣をスラリー化し、固体を収集した。固体を酢酸エチル中で煮沸し、収集し、真空乾燥して３４１ｍｇの黄色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４０５.１、４０７.１．
実施例３５１
Ｎ-{４-[(３-クロロ-４-チオフェノキシフェニル)アミノ]-
３-シアノ-６-キノリニル}-２-プロパンアミド
１.００ｇ（２.４８ｍｍｏｌ）の６-アミノ-４-[(３-クロロ-４-チオフェノキシフェニル)アミノ]-３-キノリンカルボニトリルを２.０ｍｌのＤＭＦおよび１２ｍｌのＴＨＦに溶解し、Ｎ２下で０℃に冷やした。３８０μｌ（２.７３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２２７μｌ（２.７３ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを添加した。１５分後、氷浴を外し、１.５時間後、溶媒を除去し、残渣を希釈炭酸水素ナトリウムでスラリー化した。固体を収集し、水で洗浄した。酢酸エチルから再結晶し、真空乾燥して２９３ｍｇの黄橙色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４５７.３、４５９.３．
実施例３５２
Ｎ-{３-シアノ-４-[(３,４-ジフルオロフェニル)アミノ]-
６-キノリニル}-２-ブチンアミド
４２５ｍｇ（５.０６ｍｍｏｌ）の２-ブチン酸を４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、Ｎ２下で０℃に冷やした。５５６μｌ（５.０６ｍｍｏｌ）のＮ-メチルモルホリンおよび６５８μｌ（５.０６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加し、１０分間攪拌した。２.０ｍｌの熱ＤＭＦ中の１.００ｇ（３.３７ｍｍｏｌ）の６-アミノ-４-[(３,４-ジフルオロフェニル)アミノ]-３-キノリンカルボニロリルおよび２０ｍｌのＴＨＦの溶液を滴下した。１５分後、氷浴を外し、２５℃にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水でスラリー化し、固体を収集した。酢酸エチル中で煮沸し、固体を収集し、真空乾燥して７３５ｍｇの黄色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３６３.３．
実施例３５３
Ｎ-{４-[(３-クロロフェニル)アミノ]-３-シアノ-
６-キノリニル}-２-ブチンアミド
４２８ｍｇ（５.０９ｍｍｏｌ）の２-ブチン酸を４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、Ｎ２下で０℃に冷やした。５６０μｌ（５.０９ｍｍｏｌ）のＮ-メチルモルホリンおよび６６２μｌ（５.０９ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加し、１０分間攪拌した。２ｍｌのＤＭＦ中の１.００ｇ（３.３９ｍｍｏｌ）の６-アミノ-４-[(３-クロロフェニル)アミノ]-３-キノリンカルボニロリルおよび２０ｍｌのＴＨＦの溶液を滴下した。１５分後、氷浴を外し、２５℃にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水でスラリー化し、固体を収集した。酢酸エチル中で煮沸し、収集し、真空乾燥して９７５ｍｇの黄色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３６１.１、３６３.２．
実施例３５４
Ｎ-{３-シアノ-４-[(３-イソプロピルフェニル)アミノ]-
６-キノリニル}-２-ブチンアミド
６９５ｍｇ（８.２７ｍｍｏｌ）の２-ブチン酸を４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、Ｎ２下で０℃に冷やした。１.０８ｍｌ（８.３０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルおよび９１０μｌ（８.２７ｍｍｏｌ）のＮ-メチルモルホリンを添加し、１０分間攪拌した。２.０ｍｌのＤＭＦ中の１.００ｇ（３.３１ｍｍｏｌ）の６-アミノ-４-[(３-イソプロピルフェニル)アミノ]-３-キノリンカルボニロリルおよび１５ｍｌのＴＨＦの溶液を滴下した。１５分後、氷浴を外し、２５℃にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水でスラリー化し、固体を収集した。酢酸エチルから再結晶し、真空乾燥して３２９ｍｇの黄緑色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３６９.２．
実施例３５５
Ｎ-{３-シアノ-４-[(３-イソプロピルフェニル)アミノ]-
６-キノリニル}-２-プロペンアミド
１.００ｇ（３.３１ｍｍｏｌ）の６-アミノ-４-[(３-イソプロピルフェニル)アミノ]-３-キノリンカルボニロリルを２.０ｍｌの熱ＤＭＦに溶解し、１２ｍｌのＴＨＦを添加し、Ｎ２下で０℃に冷やした。５０７μｌ（３.６４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３０３μｌ（３.６４ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを添加した。１５分後、氷浴を外し、１時間後、溶媒を除去した。残渣を希釈炭酸水素ナトリウムでスラリー化し、固体を収集し、水で洗浄した。酢酸エチルから再結晶し、真空乾燥して３６６ｍｇの橙色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３５７.１．
実施例３５６
６-アミノ-４-[(３-イソプロピルフェニル)アミノ]-３-キノリンカルボニトリル
Ｎ２下、０.５ｇの炭素上１０％ パラジウムをフラスコに添加し、２５０ｍｌのエタノールで覆った。これに４.８１８ｇ（１４.５ｍｍｏｌ）の４-[(３-イソプロピルフェニル)アミノ]-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリルおよび１.１４ｍｌ（３６.２ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンを添加し、加熱還流した。１.５時間後、セライトを通して、熱混合物を濾過し、溶媒を除去し、真空乾燥して４.３０ｇの黄色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３０３.１．
実施例３５７
４-[(３-イソプロピルフェニル)アミノ]-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル
５.００ｇ（２１.５ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル、２００ｍｌのエタノール、および３.４８ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）の３-イソプロピルアニリンの混合物を、Ｎ２下で加熱還流した。４時間後、加熱を止め、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールでアゼオトロープ化した。残渣をヘキサンでスラリー化し、固体を収集した。酢酸エチルに溶解し、ダルコ（Darco）と共に攪拌し、セライトを通して濾過し、溶媒を除去し、真空乾燥して５.２８９ｇの黄色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３３３.１．
実施例３５８
４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-６-(３-ピロリジン-１-イル-
プルピルアミノ)-キノリン-３-カルボニトリル
０.６４ｇ（３.６９ｍｍｏｌ）の３-(ピロリジン-１-イル)-プロピオンアルデヒドジメチルアセタールを１０ｍｌの水に溶解し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。９０分間、４０°に加熱し、加熱を止め、炭酸水素ナトリウムで中和した。５００ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）の６-アミノ-４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キノリン-３-カルボニトリルを１００ｍｌのエタノールに溶解し、ｐＨが３ないし４になるまで酢酸を添加した。当該脱保護したアルデヒドを当該アミン溶液に添加し、２５℃にて０.５時間攪拌した。９４ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に添加し、一晩攪拌した。溶媒を除去し、クロロホルムおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、先ず、１０％ メタノール/クロロホルム、次いで、２０％ メタノール/クロロホルム/１％ 水酸化アンモニウムで洗浄した。溶媒を除去し、真空乾燥して１４３ｍｇの黄茶色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４５０、４５２.１．
実施例３５９
４-(３-アジド-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-
キノリン-３-カルボニトリル
２５ｍｌの８０％ 酢酸中の６４３ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）の４-(３-アミノ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリルを水に溶解した。０℃に冷やし、２.２ｍｌの水中の１５２ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ）の硝酸ナトリウムを添加した。１０分後、２.２ｍｌの水中の１４４ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを添加した。１.５時間後、溶媒を除去し、残渣を熱酢酸エチルに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、６０％ 酢酸エチル/塩化メチレンに再溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、真空乾燥して５２６ｍｇの茶色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３４７.１．
実施例３６０
６-アミノ-４-[(４-クロロ-２-フルオロフェニル)アミノ]-
７-メトキシ-３-キノリンカルボニトリル
５００ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）の４-[(４-クロロ-２-フルオロフェニル)アミノ]-７-メトキシ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル、２０ｍｌのエタノールおよび１.５２ｍｌ（６.７１ｍｍｏｌ）の塩化スズ二水和物の混合物を、Ｎ２下で加熱還流した。３時間後、加熱を止め、氷水を添加し、炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。数時間攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、真空乾燥して３５０ｍｇの緑色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３４２.９、３４４.８．
実施例３６１
４-[(４-クロロ-２-フルオロフェニル)アミノ]-７-メトキシ-
６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル
５.０１７ｇ（１９.０ｍｍｏｌ）の４-クロロ-７-メトキシ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル、２５０ｍｌのエタノール、および２.５５ｍｌ（２２.８ｍｍｏｌ）の４-クロロ-２-フルオロアニリンの混合物を、Ｎ２下で加熱還流した。３.５時間後、加熱を止め、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールでアゼオトロープ化した。残渣をヘキサンでスラリー化し、固体を収集し、水で洗浄した。酢酸エチルに溶解し、ダルコと共に攪拌し、濾過し、溶媒を除去し、真空乾燥して６.５４ｇの黄色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３７２.８、３７４.８．
実施例３６２
４-[(３,４-ジクロロフェニル)アミノ]-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル
５.００ｇ（２１.５ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル、２５０ｍｌのエタノール、および４.１７ｇ（２５.６ｍｍｏｌ）の３,４-クロロアニリンの混合物を、Ｎ２下で加熱還流した。３.５時間後、加熱を止め、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、エタノールでアゼオトロープ化した。残渣をヘキサンでスラリー化し、固体を収集し、水で洗浄した。酢酸エチルに溶解し、ダルコと共に攪拌し、濾過し、溶媒を除去し、真空乾燥して２.１０６ｇの黄色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３５９.１、３６１.０．
実施例３６３
６-アミノ-４-[(３-メチルスルファニルフェニル)アミノ]-
３-キノリンカルボニトリル
４.５５ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）の４-[(３-メチルスルファニルフェニル)アミノ]-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル、２５０ｍｌのエタノール、０.４６ｇの炭素上１０％ パラジウム、および１.０６ｍｌ（３３.８ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンの混合物を加熱還流した。４時間後、０.５当量のヒドラジンを添加し、５時間後、該熱混合物をセライトを通して濾過した。該溶媒を除去し、真空乾燥して４.０６８ｇの茶色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３０７.１．
実施例３６４
４-[(３-メチルスルファニルフェニル)アミノ]-
６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル
５.００ｇ（２１.５ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル、２００ｍｌのエタノール、および３.１８ｍｌ（２５.８ｍｍｏｌ）の３-メチルスルファニルアニリンの混合物を、Ｎ２下で加熱還流した。２時間後、加熱を止め、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、風乾した。残渣をヘキサンで洗浄し、固体を収集し、水で洗浄した。酢酸エチルに溶解し、ダルコと共に攪拌し、溶媒を除去し、真空乾燥して４.８４８ｇの黄色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３３７.１．
実施例３６５
４-[(３-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]-
６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル
５.００ｇ（２１.５ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル、２００ｍｌのエタノール、および３.４ｍｌ（２５.３ｍｍｏｌ）の３-トリフルオロメトキシアニリンの混合物を加熱還流した。５時間後、加熱を止め、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。溶媒を除去し、残渣をヘキサンでスラリー化し、収集し、水で洗浄した。酢酸エチルに溶解し、ダルコと共に攪拌し、濾過し、溶媒を除去し、真空乾燥して４.５３７ｇの黄橙色固体を得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３７４.８．
実施例３６６
４-(３-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-
キノリン-３-カルボニトリル
１０ｍｌの２-メトキシエタノール中の１.２５グラム（５ｍｍｏｌｅ）部の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリルおよび１.０５グラム（５ｍｍｏｌｅ）部のＮ,Ｎ-ジメチル-１,３-フェニレンジアミンを１５４度の油浴中で２時間還流した。冷却して得た固体を水から再結晶して０.４グラム（１９％）の４-(３-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリルを得、それは２４６〜２４９℃にて融解した。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝３４９.２、
（Ｍ＋２Ｈ）＋２＝１７４.９．
実施例３６７
６,７-ジメトキシ-４-(４-メトキシ-２-メチル-フェニルアミノ)-
キノリン-３-カルボニトリル
１０ｍＬの２-メトキシエタノール中の２４８.７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、１６４.６ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）の４-メトキシ-２-メチル-アニリンおよび１１５.６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩の混合物を、Ｎ２下で３時間還流した。該溶媒を除去した後、該残渣を水で希釈し、希炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に中和した。該沈殿物を濾過し、水およびエーテルで洗浄した。真空乾燥後、２５０.２ｍｇ（７１.７％）の生成物が灰赤色固体として得られた。
融点：＞１３１℃（分解）；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３４９.９．
実施例３６８
３-(３-シアノ-６,７-ジメトキシ-キノリン-４-イルアミノ)-
２-メチル-安息香酸
実施例３６７に記載されたものに類似した手順を用い、２４８.７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリルを、１２ｍＬの２-エトキシエタノール中、１１５.６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩の存在下、１９６.５ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）の３-アミノ-２-メチル安息香酸と反応させて８９.６ｍｇ（２４.７％）の生成物を灰色固体として得た。
融点：２４２〜２４５℃；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３６４.０．
実施例３６９
４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシ-フェニルアミノ)-
６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
実施例３６７に記載されたものに類似した手順を用い、２４８.７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリルを、１０ｍＬの２-エトキシエタノール中、１１５.６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩の存在下、１６７.０ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）の５-アミノ-２-メトキシフェノールと反応させて３１３.３ｍｇ（８９.３％）の生成物を灰色固体として得た。
融点：２５４〜２５６℃；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５１.２．
実施例３７０
４-(３-クロロ-４-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-
３-カルボニトリル
実施例３６７に記載されたものに類似した手順を用い、２４８.７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリルを、１０ｍＬの２-エトキシエタノール中、１１５.６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩の存在下、１７０.０ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）の２-クロロ-４-アミノ-トルエンと反応させて３５０.９ｍｇ（９９.４％）の生成物を黄色固体として得た。
融点：＞２５０℃；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３５３.９、３５５.８．
実施例３７１
６,７-ジメトキシ-４-(４-フェノキシ-フェニルアミノ)-
キノリン-３-カルボニトリル
実施例３６７に記載されたものに類似した手順を用い、２４８.７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリルを、１２ｍＬの２-エトキシエタノール中、１１５.６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩の存在下、２２２.３ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）の４-フェノキシアニリンと反応させて２８３.０ｍｇ（７１.３％）の生成物を淡黄色固体として得た。
融点：２３９〜２４１℃；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３９７.９．
実施例３７２
４-(５-クロロ-２-メトキシ-フェニルアミノ)-
６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリル
実施例３６７に記載されたものに類似した手順を用い、２４８.７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリルを、１２ｍＬの２-エトキシエタノール中、１１５.６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩の存在下、１８９.１ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）の５-クロロ-ｏ-アニシジンと反応させて２４０.５ｍｇ（６５.０％）の生成物をクリーム色固体として得た。
融点：２００〜２０２℃；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３６９.９、３７１.８．
実施例３７３
４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-６,７-ジヒドロキシ-
キノリン-３-カルボニトリル
０.３５８ｇの４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリルおよび３ｇのピリジン塩酸塩の混合物を、窒素下、２１０〜２２０℃にて２０分間攪拌した。該混合物を冷却し、５０ｍｌの３％ 水酸化アンモニウム溶液に添加した。該生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥して０.３０２ｇの４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-６,７-ジヒドロキシ-キノリン-３-カルボニトリルを固体として得た。
融点：２７０〜２７２℃；
質量スペクトル：（ＥＩ、ｍ/ｅ）：Ｍ ３２９.０３６３．
実施例３７４
４-(３-ヒドロキシ-２-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-
キノリン-３-カルボニトリル
０.２４９ｇの４-クロロ-６,７-ジヒドロキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１２３ｇの３-アミノ-ｏ-クレゾール、２０ｍｇのピリジン塩酸塩、および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を、窒素下、還流温度にて３０分間攪拌した。該混合物を冷却し、４０ｍｌの水に添加した。この混合物に炭酸ナトリウムおよび濃塩化水素を添加してｐＨを７に調整した。該生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥して０.１７４ｇの４-(３-ヒドロキシ-２-メチル-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリルを固体として得た。
融点：２５５〜２５７℃；
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３３５.９．
実施例３７５
４-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-
キノリン-３-カルボニトリル
０.２４９ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.１５８ｇの３-クロロ-ｐ-アニシジン、２０ｍｇのピリジン塩酸塩、および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を、窒素下、還流温度にて３０分間攪拌した。該混合物を冷却し、４０ｍｌの水に添加した。この混合物に炭酸ナトリウムおよび濃塩化水素を添加してｐＨを７に調整した。該生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥して０.３２４ｇの４-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニルアミノ)-６,７-ジメトキシ-キノリン-３-カルボニトリルを固体として得た。
融点：２７８〜２８０℃；
質量スペクトル：（ＥＩ、ｍ/ｅ）：Ｍ ３６９.０８６０．
実施例３７６
６,７-ジメトキシ-４-(４-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-
キノリン-３-カルボニトリル
０.２４９ｇの４-クロロ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボニトリル、０.３２２ｇの４-(トリフルオロメチル)アニリン、２０ｍｇのピリジン塩酸塩、および１０ｍｌのエトキシエタノールの混合物を、窒素下、還流温度にて３０分間攪拌した。該混合物を冷却し、４０ｍｌの水に添加した。この混合物に炭酸ナトリウムおよび濃塩化水素を添加してｐＨを７に調整した。該生成物を収集し、水で洗浄し、乾燥して０.２６８ｇの６,７-ジメトキシ-４-(４-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-キノリン-３-カルボニトリルを固体として得た。
融点：１１６〜１１８℃；
質量スペクトル：（ＥＩ、ｍ/ｅ）：Ｍ ３７３.１０３１．
実施例３７７
４-(３,４-ジブロモフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリル
１６０ｍＬのＥｔＯＨ中の６.２０ｇ（２６.６ｍｍｏｌ）の４-クロロ-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリルおよび８.００ｇ（３１.９ｍｍｏｌ）の３,４-ジブロモアニリンの混合物を、Ｎ２下、還流温度にて５時間還流した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、揮発性物質を除去した。該残渣をヘキサンでスラリー化し、収集し、ヘキサンおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥した。不溶性物質を繰返し、沸騰ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、該溶液をシリカゲルを通して濾過した。該溶媒を除去して３.８０ｇの４-(３,４-ジブロモフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリルを緑色固体として得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４４８.９．
実施例３７８
６-アミノ-４-(３-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-
キノリン-３-カルボニトリル
２４０ｍＬのＥｔＯＨ中の６.０ｇ（１６.８ｍｍｏｌ）の６-ニトロ-４-(３-トリフルオロメチルフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルおよび１８.９ｇ（８３.８ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏの混合物を、Ｎ２下、１時間還流した。氷水を添加し、引き続きＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ８にした。該混合物を２時間攪拌し、次いで、ＣＨＣｌ３で抽出した。ダルコを添加し、該抽出物を無水ＭｇＳＯ４を通して濾過し、蒸発させた。該残渣をＣＨＣｌ３中１０％ ＭｅＯＨと共にシリカゲルを通して濾過した。溶媒蒸発および真空乾燥（４０℃）を行って、４.８７ｇの６-アミノ-４-(３-トリフルオロメチルフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルを茶色固体として得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３２９.１．
実施例３７９
６-アミノ-４-(３,４-ジブロモフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル
実施例３７８と同一の方法で、４.９０ｇの４-(３,４-ジブロモフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリルおよび１２.４ｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏから調製した。１.２５ｇの６-アミノ-(３,４-ジブロモフェニルアミノ)-キノリン-３-カルボニトリルを茶色固体として得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４１６.９、４１８.９．
実施例３８０
Ｎ-[３-シアノ-４-(３,４-ジブロモフェニルアミノ)キノリン-６-イル]
アクリルアミド
６-アミノ-４-(３,４-ジブロモフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル（０.７５０ｇ、１.７９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中、０℃にてＮ２下、０.１２７ｇ（２.１５ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび０.１９５ｇ（２.１５ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルで処理した。２５℃にて一晩攪拌後、該溶媒を蒸発させ、該残渣を水でスラリー化し、収集した。該残渣をＥｔＯＡｃで２回煮沸し、次いで、真空乾燥（５０℃）して０.６０９ｇのＮ-[３-シアノ-４-(３,４-ジブロモフェニルアミノ)キノリン-６-イル]アクリルアミドを茶色固体として得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：４７０.９、４７２.９．
実施例３８１
Ｎ-[４-(３-ブロモフェニルアミノ)-３-シアノキノリン-６-イル]
プロピオンアミド
実施例３８０と同一の方法で、１.００ｇの６-アミノ-４-(３-ブロモフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル、０.３５９ｇのＥｔ３Ｎおよび０.３２８ｇの塩化プロピオニルから調製した。Ｎ-[４-(３-ブロモフェニルアミノ)-３-シアノキノリン-６-イル]プロピオンアミドを、黄色の固体として、０.７２２ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３９５.１、３９７.０．
実施例３８２
(Ｅ)-ブト-２-エン酸[４-(３-ブロモフェニルアミノ)-
３-シアノキノリン-６-イル]アミド
２５ｍＬのＴＨＦ中の０.６３７ｇ（７.４０ｍｍｏｌ）のＥ-ブト-２-エン酸の溶液を、Ｎ２下、氷中で冷やす。クロロギ酸イソブチル（１.０１ｇ、７.４０ｍｍｏｌ）およびＮ-メチルモルホリン（０.７４７ｇ、７.４０ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を冷却して１０分間攪拌した。１５ｍＬのＴＨＦ中の１.００ｇ（２.９６ｍｍｏｌ）の６-アミノ-４-(３-ブロモフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルのスラリーを添加し、該混合物を２５℃にて一晩攪拌した。該混合物を蒸発させ、該残渣を水中でスラリー化し、収集し、乾燥した。該残渣をＥｔＯＡｃ中で２回煮沸し、真空乾燥（５０℃）して０.９６５ｇの(Ｅ)-ブト-２-エン酸[４-(３-ブロモフェニルアミノ)-３-シアノキノリン-６-イル]アミドを黄色の固体として得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４０６.９、４０８.９．
実施例３８３
Ｎ-[４-(３-ブロモフェニルアミノ)-３-シアノキノリン-６-イル]-
２-メチルアクリルアミド
実施例３８０と同一の方法で、０.５００ｇの６-アミノ-４-(３-ブロモフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル、０.１９４ｇのＥｔ３Ｎおよび０.２０２ｇの塩化メタクリロイルから調製した。０.３１７ｇのＮ-[４-(３-ブロモフェニルアミノ)-３-シアノキノリン-６-イル]-２-メチルアクリルアミドを黄色の固体として得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４０６.８、４０８.８．
実施例３８４
４-(３-フルオロフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリル
実施例３７７と同一の方法で、５.００ｇの４-クロロ-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリルおよび２.８６ｇの３-フルオロアニリンから調製した。該粗生成物を大量のＥｔＯＡｃに溶解し、ダルコで処理し、セライトを通して濾過した。溶媒除去および真空乾燥（５０℃）を行って、５.７７ｇの４-(３-フルオロフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリルを黄橙色固体として得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３０９.２．
実施例３８５
６-アミノ-４-(３-フルオロフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル
実施例３７８と同一の方法で、５.０４ｇの４-(３-フルオロフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-６-カルボニトリルおよび１８.５ｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏから調製した。シリカを通す濾過は不必要であった。４.３０ｇの６-アミノ-４-(３-フルオロフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルを黄茶色結晶として得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ２７９.１．
実施例３８６
４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリル
実施例３７７と同一の方法で、５.００ｇの４-クロロ-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリル、５.３８ｇの３-ジメチルアミノアニリン二塩酸塩および５.１７ｇのトリエチルアミンから調製した。該粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、ダルコで処理し、セライトを通して濾過し、蒸発させ、真空乾燥（５０℃）した。４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリルを、赤レンガ色結晶として、５.６２ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３３４.２．
実施例３８７
４-(４-ジメチルアミノフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリル
実施例３８６と同一の方法で、５.００ｇの４-クロロ-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリル、５.３８ｇの４-ジメチルアミノアニリン二塩酸塩および５.１７ｇのトリエチルアミンから調製した。４-(４-ジメチルアミノフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリルを、赤レンガ色結晶として、５.５８ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３３４.２．
実施例３８８
６-アミノ-４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル
２５０ｍＬのＥｔＯＨ中の５.００ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）の４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリル、１.２０ｇ（３７.５ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンおよび０.５ｇの１０％ Ｐｄ/ＣをＮ２下で１.３時間還流した。該反応物をセライトを通して濾過し、該セライトをＥｔＯＨで洗浄し、該濾液および洗浄物を合わせた。溶媒蒸発および真空乾燥（５０℃）を行って、６-アミノ-４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルを赤茶色固体として得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３０３.９．
実施例３８９
６-アミノ-４-(４-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル
実施例３８８ １５５１７９と同一の方法で、４-(４-ジメチルアミノフェニルアミ)-６-ニトロキノリン-３-カルボニトリル（５.００ｇ）、１.２０ｇの無水ヒドラジンおよび０.５００ｇの１０％ Ｐｄ/Ｃから調製した。先ず、ＭｅＯＨで洗浄した後（廃棄した）、該生成物をＤＭＦで溶出した。後者の溶媒を別に収集し、蒸発させ、該残渣を真空乾燥（５０℃）した。６-アミノ-４-(４-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルを、黄色固体として、４.００ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３０３.９．
実施例３９０
ブト-２-イン酸[４-(３-フルオロフェニルアミノ)-
３-シアノキノリン-６-イル]アミド
実施例３８２と同一の方法で、０.７５６ｇのブト-２-イン酸、１.２３ｇのクロロギ酸イソブチル、０.９０８ｇのＮ-メチルモルホリンおよび１.００ｇの６-アミノ-４-(３-フルオロフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルから調製した。ブト-２-イン酸[４-(３-フルオロフェニルアミノ)-３-シアノキノリン-６-イル]アミドを、黄色固体として、１.０７ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３４５.１．
実施例３９１
Ｎ-[３-シアノ-４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-
６-イル]アクリルアミド
実施例８８と同一の方法で、１.００ｇの６-アミノ-４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル、０.４００ｇのトリエチルアミンおよび０.３６０ｇの塩化アクリロイルから調製した。Ｎ-[３-シアノ-４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-６-イル]アクリルアミドを、橙色固体として、０.８８０ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３５８.１．
実施例３９２
Ｎ-[３-シアノ-４-(４-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-
６-イル]アクリルアミド
実施例３８０と同一の方法で、１.００ｇの６-アミノ-４-(４-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル、０.４００ｇのトリエチルアミンおよび０.３６０ｇの塩化アクリロイルから調製した。Ｎ-[３-シアノ-４-(４-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-６-イル]アクリルアミドを、茶橙色固体として、０.９９０ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：３５８.２．
実施例３９３
ブト-２-イン酸[３-シアノ-４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)-
キノリン-６-イル]アミド
実施例３８２と同一の方法で、０.６９４ｇのブト-２-イン酸、１.１３ｇのクロロギ酸イソブチル、０.８３３ｇのＮ-メチルモルホリンおよび１.００ｇの４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルから調製した。ブト-２-イン酸[３-シアノ-４-(３-ジメチルアミノフェニルアミノ)-キノリン-６-イル]アミドを、橙色固体として、０.９６７ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３７０.２．
実施例３９４
ブト-２-イン酸[３-シアノ-４-(４-ジメチルアミノフェニルアミノ)-
キノリン-６-イル]アミド
実施例３７７と同一の方法で、０.６９４ｇのブト-２-イン酸、１.１３ｇのクロロギ酸イソブチル、０.８３３ｇのＮ-メチルモルホリンおよび１.００ｇの６-アミノ-４-(４-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルから調製した。ブト-２-イン酸[３-シアノ-４-(４-ジメチルアミノフェニルアミノ)-キノリン-６-イル]アミドを、赤レンガ色固体として、１.１３ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３７０.２．
実施例３９５
４-(３-ブロモフェニルアミノ)-６-ジメチルアミノキノリン-
３-カルボニトリル塩酸塩
実施例３８２と同一の方法で、０.４００ｇの４-クロロ-６-ジメチルアミノキノリン-３-カルボニトリルおよび３-ブロモアニリンから調製した。該粗生成物をＥｔＯＡｃで２回煮沸し、真空乾燥（５０℃）した。４-(３-ブロモフェニルアミノ)-６-ジメチルアミノキノリン-３-カルボニトリル塩酸塩を、茶色粉末として、０.６２１ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３６６、３６８.９．
実施例３９６
６-ジメチルアミノ-４-(３-メトキシフェニルアミノ)キノリン-
３-カルボニトリル塩酸塩
実施例３９５と同一の方法で、０.４００ｇの４-クロロ-６-ジメチルアミノキノリン-３-カルボニトリルおよび０.２５６ｇの３-メトキシアニリンから調製した。６-ジメチルアミノ-４-(３-メトキシフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルを、茶色粉末として、０.５３２ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ３１８.９．
実施例３９７
２-ブロモ-Ｎ-[４-(３-ブロモフェニルアミノ)-
３-シアノキノリン-６-イル]アセトアミド
実施例３８０と同一の方法で、１.５０ｇの６-アミノ-４-(３-ブロモフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル、０．５３８ｇのトリエチルアミンおよび１.０８ｇの臭化ブロモアセチルから調製した。２-ブロモ-Ｎ-[４-(３-ブロモフェニルアミノ)-３-シアノキノリン-６-イル]アセトアミドを、黄茶色固体として、１.５５ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４５８.９、４６０.９．
実施例３９８
６-ヨード-４-(３-メトキシフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリル
実施例３７７と同一の方法で、１.００ｇの４-クロロ-６-ヨードキノリン-３-カルボニトリルおよび０.４６９ｇの３-メトキシアニリンから調製した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２０％ ＥｔＯＡｃと共にシリカゲルを通して濾過し、蒸発させ、真空乾燥（５０℃）した。６-ヨード-４-(３-メトキシフェニルアミノ)キノリン-３-カルボニトリルを、黄色結晶として、１.０９ｇ得た。
質量スペクトル：（エレクトロスプレー、ｍ/ｅ）：Ｍ＋Ｈ ４０１.９．

Claims (1)

  1. 式１５：
    Figure 0005086301
     ［式中、Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'は、各々独立して、水素、ハロゲノ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素数３〜１４のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数２〜１２のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイルであるか；あるいは隣接炭素原子上に位置する置換基Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'のいずれかは、共に、二価の基-Ｏ-Ｃ(Ｒ８)２-Ｏ-であり得る；
    Ｒ ８ は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ-シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ-シクロアルキル-Ｎ-アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ,Ｎ-ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ-Ｎ-アルキル(ここで、アルキル基は炭素数１〜６)、ピペリジノ-Ｎ-アルキル(ここで、アルキル基は炭素数１〜６)、Ｎ-アルキル-ピペラジノ-Ｎ-アルキル(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、炭素数３〜１１のアザシクロアルキル-Ｎ-アルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜８のアルコキシアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、クロロ、フルオロまたはブロモである］
    で示される化合物の製造方法であって、
    式１９：
    Figure 0005086301
     で示される化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと共に加熱して、式２０：
    Figure 0005086301
     で示される化合物を得、次いで、これを、塩基の存在下、アセトニトリルと反応させて、式１５で示される化合物を得ることからなる製造方法。
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