ES2272737T3 - Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas. - Google Patents
Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2272737T3 ES2272737T3 ES02745602T ES02745602T ES2272737T3 ES 2272737 T3 ES2272737 T3 ES 2272737T3 ES 02745602 T ES02745602 T ES 02745602T ES 02745602 T ES02745602 T ES 02745602T ES 2272737 T3 ES2272737 T3 ES 2272737T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- amino
- formula
- pyrrolidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
Un derivado de quinolina de la **Fórmula**, en la que Z es un grupo O, S, SO, SO2, N(R2) o C(R2)2, en los que cada grupo R2, que puede ser igual o diferente, es hidrógeno o alquilo (C1-6); m es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada grupo R1, que puede ser igual o diferente, se selec- ciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, al- quilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)- sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N, N- di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)- alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcanoil (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)- sulfonilamino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de quinolina y su uso como inhibidores
de tirosina quinasas.
La invención se refiere a ciertos derivados de
quinolina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen
actividad antitumoral y, en consecuencia, son útiles en métodos de
tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se
refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de
quinolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de
medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades
debidas a tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como
el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales
para las enfermedades de proliferación celular, tales como psoriasis
y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Tales
compuestos generalmente son tóxicos para las células, pero su efecto
tóxico sobre las células que se dividen rápidamente, tales como
células tumorales, puede ser beneficioso. Los enfoques alternativos
a los agentes antitumorales, que actúan mediante mecanismos
distintos de la inhibición de la síntesis del ADN, tienen el
potencial de desempeñar una mejor selectividad de acción.
En años recientes se ha descubierto que una
célula se convierte en cancerosa en virtud de la transformación de
una parte de su ADN en un oncogén, es decir, un gen que, con la
activación, conduce a la formación de células tumorales cancerosas
(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Varios de tales
oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que son receptores
para factores de crecimiento. La activación del complejo del
receptor del factor de crecimiento conduce subsiguientemente a un
aumento en la proliferación celular. Por ejemplo, se sabe que varios
oncogenes codifican las enzimas de tirosina quinasas, y que ciertos
receptores de factor de crecimiento también son enzimas de tirosina
quinasas (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988,
57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med.
Chem., 1989, Capt. 13). El primer grupo de tirosina quinasas que
se identificó surgió de oncogenes víricos, por ejemplo tirosina
quinasa pp60^{v-Src} (conocida de otro modo como
v-Src), y las tirosina quinasas correspondientes en
células normales, por ejemplo tirosina quinasa
pp60^{c-Src} (conocida de otro modo como
c-Src).
Las tirosina quinasas receptoras son importantes
en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación
celular. Son grandes enzimas que ocupan la membrana celular y poseen
un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento, tales
como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y una porción
intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar
aminoácidos de tirosina en proteínas y por tanto influir en la
proliferación celular. Se conocen diversas clases de tirosina
quinasas receptoras (Wilks, Advances in Cancer Research,
1993, 60, 43-73) basadas en familias de
factores de crecimiento que se unen a diferentes tirosina quinasas
receptoras. La clasificación incluye las tirosina quinasas
receptoras de clase I que comprenden la familia de EGF de tirosina
quinasas receptoras, tales como los receptores EGF, TGF\alpha, Neu
y erbB; las tirosina quinasas receptoras de clase II que comprenden
la familia de la insulina de tirosina quinasas receptoras, tales
como los receptores de la insulina y de IGFI y el receptor
relacionado con la insulina (IRR), y las tirosina quinasas
receptoras de clase III, que comprenden la familia de tirosina
quinasas receptoras del factor del crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), tales como los receptores PDGF\alpha, PDGF\beta y del
factor 1 estimulante de las colonias (CSF1).
También se sabe que ciertas tirosina quinasas
pertenecen a la clase de tirosina quinasas no receptoras que están
localizadas intracelularmente y están implicadas en la transmisión
de señales bioquímicas, tales como las que influyen en la movilidad
de las células tumorales, la diseminación y la capacidad de invasión
y subsiguientemente del crecimiento de tumores metastásicos (Ullrich
et al., Cell, 1990, 61,
203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992,
6, 3403-3409, Brickell et al.,
Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3,
401-406, Bohlen et al., Oncogene,
1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et
al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5,
239-246, Lauffenburger et al., Cell,
1996, 84, 359-369, Hanks et al.,
BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons
et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997,
9, 187-192, Brown et al.,
Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287,
121-149 y Schlaepfer et al., Progress in
Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71,
435-478). Se conocen diversas clases de tirosina
quinasas no receptoras, incluyendo la familia de Src tales como las
tirosina quinasas Src, Lyn, y Yes, la familia de Abl tal como Abl y
Arg, y la familia Jak, tal como Jak 1 y
Tyk 2.
Tyk 2.
Se sabe que la familia de Src de tirosina
quinasas no receptoras está muy regulada en células normales y, en
ausencia de estímulos extracelulares, se conservan en una
conformación inactiva. Sin embargo, algunos miembros de la familia
de Src, por ejemplo la tirosina quinasa de c-Src,
frecuentemente se activan de forma significativa (cuando se compara
con los niveles celulares normales) en cánceres comunes de seres
humanos, tales como cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer de
colon, rectal y de estómago (Cartwright et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 y
Mao et al., Oncogene, 1997, 15,
3083-3090), y cáncer de mama (Muthuswamy et
al., Oncogene, 1995, 11,
1801-1810). La familia de Src de tirosina quinasas
no receptoras también ha sido localizada en otros cánceres
habituales de seres humanos, tales como cánceres de hepatocitos no
pequeños (NSCLC), incluyendo adenocarcinomas y cáncer de células
escamosas del pulmón (Mazurenko et al., European
Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7),
cáncer de vejiga (Fanning et al., Cancer Research,
1992, 52, 1457-62), cáncer esofágico
(Jankowski et al., Gut, 1992, 33,
1033-8), cáncer de próstata, cáncer ovárico (Wiener
et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5,
2164-70) y cáncer pancreático (Lutz et al.,
Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243,
503-8). A medida que se analizan otros tejidos
tumorales humanos para detectar la familia de Src de tirosina
quinasas no receptoras, es de esperar que se establecerá su
extensión.
extensión.
También se sabe que el papel predominante de la
tirosina quinasa no receptora de c-Src es regular el
ensamblaje de los complejos de adhesión focal mediante la
interacción con un número de proteínas citoplásmicas que incluyen,
por ejemplo, la quinasa de adhesión focal y paxilina. Además, la
c-Src se acopla a rutas de señalización que regulan
el citoesqueleto de actina que facilita la movilidad celular.
Igualmente, las tirosina quinasas no receptoras de
c-Src, c-Yes y c-Fyn
desempeñan papeles importantes en la señalización mediada por
integrinas y en la interrupción de las uniones de célula con célula
dependientes de cadherina (Owens et al., Molecular Biology
of the Cell, 2000, 11, 51-64 y
Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18,
2459-2471). La movilidad celular es obligatoriamente
necesaria para que un tumor localizado progrese a través de las
etapas de diseminación en el torrente sanguíneo, la invasión de
otros tejidos y la iniciación del crecimiento de tumor metastásico.
Por ejemplo, se ha correlacionado la progresión del tumor de colon
de enfermedad metastásica invasiva, localizada adiseminada, con la
actividad de tirosina quinasa no receptora de c-Src
(Brunton et al., Oncogene, 1997, 14,
283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998,
17, 81-92 y Verbeek et al., Exp.
Cell Research, 1999, 248, 531-537).
En consecuencia, se ha reconocido que un
inhibidor de tales tirosina quinasas no receptoras sería valioso
como inhibidor selectivo de la movilidad de células tumorales y como
un inhibidor selectivo de la diseminación y de la capacidad invasiva
de células cancerígenas de mamíferos que condujera a la inhibición
del crecimiento de tumor metastásico. En particular, un inhibidor de
tales tirosina quinasas no receptoras sería valioso como un agente
anti-invasivo para uso en la contención y/o
tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
Ahora se ha encontrado que, sorprendentemente,
ciertos derivados de quinolina poseen actividad antitumoral potente.
Sin que se desee suponer que los compuestos descritos en la presente
invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto
sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos
proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición de una o
más de las proteína quinasas específicas de tirosina no receptoras
que están implicadas en las etapas de transducción de señales que
conducen a la capacidad de invasión y migratoria de células
tumorales que se metastatizan. En particular, se cree que los
compuestos de la presente invención proporcionan un efecto
antitumoral mediante la inhibición de la familia de Src de tirosina
quinasas no receptoras, por ejemplo mediante la inhibición de una o
más de c-Src, c-Yes y
c-Fyn.
También se sabe que la enzima de tirosina
quinasa no receptora de c-Src está implicada en el
control de la resorción ósea impulsada por osteoclastos (Soriano
et al., Cell, 1991, 64,
693-702; Boyce et al., J. Clin.
Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda
et al., J. Clin. Invest., 1993, 91,
2791-2795 y Missbach et al., Bone,
1999, 24, 437-49). Por lo tanto, un inhibidor
de tirosina quinasa no receptora de c-Src es valioso
en la prevención y tratamiento de osteopatías tales como
osteoporosis, enfermedad de Paget, enfermedad metastásica en los
huesos, e hipercalcemia inducida por tumo-
res.
res.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles inhibiendo la proliferación celular descontrolada que
surge de diversas enfermedades no cancerígenas tales como
enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y
enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedades fibróticas (por
ejemplo, cirrosis hepática y fibrosis pulmonar), glomerulonefritis,
esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de
la piel, enfermedades de los vasos sanguíneos (por ejemplo,
aterosclerosis y restenosis), asma alérgica, diabetes dependiente de
insulina, retinopatía diabética y nefropatía diabética.
Generalmente, los compuestos de la presente
invención poseen una potente actividad inhibidora frente a la
familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo
inhibiendo c-Src y/o c-Yes,
mientras que poseen una actividad inhibidora menos potente frente a
otras enzimas de tirosina quinasas tales como las tirosina quinasas
receptoras, por ejemplo tirosina quinasa receptora de EGF y/o
tirosina quinasa receptora de VEGF. Además, ciertos compuestos de la
presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor frente
a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo
c-Src y/o c-Yes, que frente a
tirosina quinasa receptora de EGF o tirosina quinasa receptora de
VEGF. Tales compuestos poseen suficiente potencia frente a la
familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo
c-Src y/o c-Yes, de forma que se
pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir, por ejemplo,
c-Src y/o c-Yes, mientras que
demuestran poca actividad frente a tirosina quinasa receptora de
VEGF.
En la Solicitud de Patente Internacional WO
98/43960 se afirma que es útil un intervalo de derivados de
3-cianoquinolinas en el tratamiento del cáncer. Se
afirma que algunos de los compuestos son inhibidores de tirosina
quinasa receptora de EGF, se afirma de otros que son inhibidores de
la ruta de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), y se
afirma de otros que son inhibidores de factores de crecimiento,
tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). No
existe allí ninguna descripción de ninguno de los derivados de
3-cianoquinolina que contienen
2,3-metilendioxifenilo.
En la Solicitud de Patente Internacional WO
00/18761 se establece que ciertos derivados de
3-cianoquinolina son inhibidores de las tirosina
quinasas proteínicas, que son útiles como agentes antineoplásicos y
en el tratamiento de nefropatía policística. Los compuestos
descritos incluyen derivados de 3-cianoquinolina,
sustituidos en la posición 4 mediante un grupo arilamino bicíclico o
heteroarilamino bicíclico, en el que el anillo heteroarílico
contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En el ejemplo
98 se presenta la descripción de un
4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)quinolin-3-carbonitrilo
que se podría describir de otro modo como un derivado de
3-ciano-4-(3,4-metilendioxianilino)quinolina.
No existe descripción de ningún derivado de
3-ciano-4-(2,3-metilendioxianilino)-quino-
lina.
lina.
En la Solicitud de Patente Internacional WO
00/68201 se establece que también es útil en el tratamiento del
cáncer un abanico de derivados de 3-cianoquinolina.
Se afirma que algunos de los compuestos son inhibidores de MEK, una
MAPK quinasa. No hay ninguna descripción allí de derivados de
3-cianoquinolina que contengan
2,3-metilendioxifenilo.
En Journal Medicinal Chemistry, 2001,
44, 822-833, se describe que ciertos
derivados de
4-anilino-3-cianoquinolina
son útiles para la inhibición de la proliferación celular
dependiente de Src. No hay ninguna descripción allí de ningún
derivado de
4-(2,3-metilendioxi-anilino)-3-cianoquinolina.
Según un aspecto de la invención, se proporciona
un derivado de quinolina de la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es un grupo O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{2}) o C(R^{2})_{2}, en los
que cada grupo R^{2}, que puede ser igual o diferente, es
hidrógeno o alquilo
(C1-6);
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o
diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano,
isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi,
carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi
(C2-6), alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, alquenoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)-amino, alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo,
alcanoil (C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}),
CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}),
N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}),
N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2},
SC(R^{4})_{2} y
N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen
(C1-3)-dioxi,
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) en un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}),
CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y
C\equivC en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-6) o, cuando el grupo insertado es
N(R^{5}), R^{5} puede ser también alcanoilo
(C2-6),
y en la que cualquier grupo
CH_{2}=CH- o HC\equivC- en un sustituyente
R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv
terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi,
carbamoilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo,
N-alquil (C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
amino-alquilo (C1-6), alquil
(C1-6)-amino-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el
que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{2}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
\newpage
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dichos grupos CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente
seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi
(C1-6), alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo (C2-6), alcanoil
(C2-6)-oxi, alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo,
alcano (C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}),
CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}),
N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}),
N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O,
C(R^{7})_{2}S y
N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que
R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, dentro de un sustituyente en R^{1}, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alquenilo
(C2-6)-oxi, alquinil
(C2-6)-oxi, alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo (C2-6), alcanoil
(C2-6)-oxi, alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil
(C1-6)]-sulfamoilo, alcano
(C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9}
es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)amino-alquilo
(C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), alcanoil
(C2-6)-amino-alquilo
(C1-6) o alcoxi
(C1-6)-carbonilamino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace
directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi
(C1-6),
en la que cualquier grupo heterociclilo, dentro
de un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
R^{3} es halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil
(C2-6)-oxi, alquinil
(C2-6)-oxi, alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo (C2-6), alcanoil
(C2-6)-oxi, alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, alquenoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)-amino, alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo,
alcano (C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{11}
en la que X^{6} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{12}), en el que
R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{11}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)-amino-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{7}-Q^{5}
en la que X^{7} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{13}),
CO, CH(OR^{13}), CON(R^{13}),
N(R^{13})CO, SO_{2}N(R^{13}),
N(R^{13})SO_{2}, C(R^{13})_{2}O,
C(R^{13})_{2}S y
N(R^{13})C(R^{13})_{2}, en los que
R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), Q^{5} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier
grupo heterociclilo dentro de Q^{5} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o
tioxo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En esta memoria descriptiva, el término genérico
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de
cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y
terc-butilo y también grupos cicloalquilo
(C3-7) tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo, las
referencias a grupos alquilo individuales, tales como
"propilo", son específicas para la versión de cadena lineal
solamente; las referencias a grupos alquilo individuales de cadena
ramificada, tales como "isopropilo", son específicas para la
versión de cadena ramificada solamente; y las referencias a grupos
cicloalquilo individuales, tales como "ciclopentilo", son
específicas para ese anillo de 5 mimbros solamente. Lo mismo se
aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi
(C1-6) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y
ciclopentiloxi, alquilamino (C1-6) incluye
metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y
di-[alquil (C1-6)]amino incluye dimetilamino,
dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y
N-ciclohexil-N-etilamino.
Se entenderá que, puesto que ciertos compuestos
de la Fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas
ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de
carbono asimétricos, la invención incluye en su definición
cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que
posean la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de formas
ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas
estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por
ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida
ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. De
forma similar, la actividad anteriormente mencionada se puede
evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares citadas en lo
sucesivo.
Los valores adecuados para los radicales
genéricos citados anteriormente incluyen aquellos expuestos a
continuación.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es arilo, o para el grupo
arilo en un grupo "Q" es, por ejemplo, fenilo o naftilo,
preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1} ó Q^{3}) cuando es cicloalquilo
(C3-7), o para el grupo cicloalquilo
(C3-7) en un grupo "Q", es, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
biciclo[2.2.1]heptilo, y un valor adecuado para uno
cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} o Q^{3}) cuando es
cicloalquenilo (C3-7), o para el grupo
cicloalquenilo (C3-7) en un grupo "Q", es, por
ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es heteroarilo, o para el
grupo heteroarilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, un anillo
monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático, o un anillo bicíclico de 9
ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionado de
oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo,
oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo,
benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1} a Q^{5}) cuando es heterociclilo, o para
el grupo heterociclilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, un
anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros saturado o
parcialmente saturado no aromático con hasta cinco heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo,
oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo,
tetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo,
tetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, azetidinilo,
pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o
tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo,
piperidinilo o piperazinilo. Un valor adecuado para tal grupo que
tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo,
2-oxopirrolidinilo,
2-tioxopirrolidinilo,
2-oxoimidazolidinilo,
2-tioxoimidazolidinilo,
2-oxopiperidinilo,
2,5-dioxopirrolidinilo,
2,5-dioxoimidazolidinilo o
2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando
es heteroaril-alquilo (C1-6) es, por
ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y
3-heteroarilpropilo. La invención comprende valores
adecuados correspondientes para grupos "Q" cuando está
presente, por ejemplo, en vez de un grupo
heteroaril-alquilo (C1-6), un grupo
aril-alquilo (C1-6), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenil
(C3-7)-alquilo
(C1-6) o heterociclil-alquilo
(C1-6).
En la Fórmula I estructural existe una toma de
hidrógeno en la posición 2 del anillo de quinolina. De ese modo, se
entiende que los sustituyentes R^{1} pueden estar localizados sólo
en las posiciones 5, 6, 7 u 8 en el anillo de quinolina, es
decir, que la posición 2 permanece sin sustituir. Se entiende
además que el grupo R^{3}, que puede estar presente en el grupo
2,3-metilendioxifenilo dentro de la Fórmula I
estructural, puede estar localizado sobre el anillo fenílico o sobre
el grupo metilénico dentro del grupo
2,3-metilendioxi. Prefereiblemente, cualquier grupo
R^{3} que está presente en el grupo
2,3-metilendioxifenílico en el Fórmula I estructural
está localizado en su anillo fenílico.
Valores adecuados para cualquiera de los grupos
"R" (R^{1} a R^{13}), o para diversos grupos dentro de un
sustituyente R^{1} o R^{3}, incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
Un valor adecuado para (R^{1})_{m}
cuando es un grupo alquilendioxi (C1-3) es, por
ejemplo, metilendioxi o etilendioxi, y los átomos de oxígeno del
mismo ocupan posiciones anulares adyacentes.
Cuando, como se define aquí anteriormente, un
grupo R^{1} forma un grupo de la fórmula
Q^{1}-X^{1}- y, por ejemplo, X^{1}
es un grupo enlazante OC(R^{4})_{2}, es el átomo
de carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante
OC(R^{4})_{2} el que está unido al anillo de
quinolina, y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q^{1}. De
forma similar, cuando, por ejemplo un grupo CH_{3} dentro de un
sustituyente R^{1} tiene un grupo de la fórmula
-X^{3}-Q^{3}, y, por ejemplo, X^{3}
es un grupo enlazante C(R^{7})_{2}O, es el átomo
de carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante
C(R^{7})_{2}O el que está unido al grupo CH_{3},
y el átomo de oxígeno está enlazado al grupo Q^{3}. Se aplica una
convención similar a la unión de los grupos de las fórmulas
Q^{2}-X^{2}- y
X^{7}-Q^{5}.
Como se ha definido aquí anteriormente, los
átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica
(C2-6), dentro de un sustituyente R^{1}, pueden
estar separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de
un grupo tal como O, CON(R^{5}) o C=C. Por ejemplo, la
inserción de un grupo C\equivC en la cadena etilénica dentro de un
grupo 2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo
4-morfolinobut-2-iniloxi,
y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena etilénica
dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por
ejemplo, un grupo
2-(2-metoxiacetamido)etoxi.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC-, dentro de un
sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o
HC\equiv terminal un sustituyente tal como un grupo de la fórmula
Q^{2}-X^{2}- en la que X^{2} es,
por ejemplo, NHCO y Q^{2} es un grupo
heterociclil-alquilo (C1-6), los
sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo,
grupos N-[heterociclil-alquil
(C1-6)]carbamoilvinílicos tales como
N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoilvinilo
o grupos N-[heterociclil-alquil
(C1-6)]carbamoiletinílicos, tales como
N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoiletinilo.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente
R^{1}, opcionalmente tiene en cada uno de dicho grupo CH_{2} o
CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo
(C1-6), hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6) presentes en cada uno de
dicho grupo CH_{2}, y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 de tales
sustituyentes presentes en cada uno de dicho grupo CH_{3}.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente
R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o
CH_{3} un sustituyente como se define aquí anteriormente, los
sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo,
grupos heterociclil-alcoxi (C1-6)
hidroxisustituidos tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropoxi
y
2-hidroxi-3-morfolinopropoxi,
grupos amino-alcoxi (C2-6)
hidroxisustituidos tales como
3-amino-2-hidroxipropoxi,
grupos alquilamino (C1-6)-alcoxi
(C2-6) hidroxisustituidos tales como
2-hidroxi-3-metilaminopropoxi,
grupos di-[alquil
(C1-6)]amino-alcoxi
(C2-6) hidroxisustituidos tales como
3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi,
grupos heterociclil-alquilamino
(C1-6) hidroxisustituidos tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropilamino
y
2-hidroxi-3-morfolinopropilamino,
grupos amino-alquilamino (C2-6)
hidroxisustituidos tales como
3-amino-2-hidroxipropilamino,
grupos alquilamino
(C1-6)-alquilamino
(C2-6) hidroxisustituidos tales como
2-hidroxi-3-metilaminopropilamino,
grupos di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilamino
(C2-6) hidroxisustituidos tales como
3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino,
grupos alcoxi (C1-6) hidroxisustituidos tales como
2-hidroxietoxi, grupos alcoxi (C1-6)
sustituidos con alcoxi (C1-6) tales como
2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi,
grupos alcoxi (C1-6) sustituidos con alquilsulfonilo
(C1-6) tales como
2-metilsulfoniletoxi, y grupos alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) sustituidos con heterociclilo tales como
2-morfolinoetilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilaminometilo
y 3-morfolinopropilaminometilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de
adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o
maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que
es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o
alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal
de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Los nuevos compuestos particulares de la
invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinolina de la
Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
los que, excepto que se establezca de otro modo, cada uno de Z, m,
R^{1}, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos
aquí anteriormente o en los párrafos (a) a (s) en lo sucesivo:
- (a)
- Z es O, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o NH;
- (b)
- Z es O;
- (c)
- Z es NH;
- (d)
- m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino y N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
- en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO y OC(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6) y Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquil-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o, cuando el grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} puede igualmente ser alcanoilo (C2-6),
- y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC-, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
- en la que X^{2} es un enlace directo, o es CO o N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{2} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos halógeno o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino y N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
- en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{6}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO y C(R^{7})_{2}O, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), N-alquil (C1-6)-carbamoilo y N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
\newpage
- en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-amino-alquilo (C1-6), o alcoxi (C1-6)-carbonilamino-alquilo (C1-6), y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
- en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que puede opcionalmente tener 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (e)
- m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido, propionamido, acrilamido y propiolamido, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
- en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y OCH_{2}, y Q^{1} es fenilo, bencilo, ciclopropilmetilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazolil)etilo, 3-(1,2,3-triazolil)propilo, 2-(1,2,4-triazolil)etilo, 3-(1,2,4-triazolil)propilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- o 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- o 4-piridil)propilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3- o 4-tetrahidropiranilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3-o 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- o 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- o 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, 2-piperidin-3-iletilo, 3-piperidin-3-ilpropilo, 2-piperidin-4-iletilo, 3-piperidin-4-ilpropilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 4-piperazin-1-ilbutilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homo-piperazin-1-ilpropilo,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C\equivC,
- y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo o 4-dimetilaminobutilo, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
- en la que X^{2} es un enlace directo, o es CO, NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es piridilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más grupos fluoro o cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
- en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{3} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-il-metilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
- y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, N-metilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo,
- o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
- en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y NH, y R^{8} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
- en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH y CO, y Q^{4} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (f)
- m es 1, y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7, o m es 2 y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, está localizado en las posiciones 5 y 7, o en las posiciones 6 y 7, y R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 4-pirrolidin-1-ilbutilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 4-morfolinobutilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 4-piperidinobutilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 4-piperazin-1-ilbutilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} sustituyente, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C=C,
- y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
- en la que X^{2} es un enlace directo, o es NHCO o N(Me)CO, Q^{2} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos fluoro o cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido,
- y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo o heterociclilo, dentro de un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo y metoxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente N-sustituido con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (g)
- m es 1, y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7, y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-il-metoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H -1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino y acetoxi,
- y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (h)
- n es 0;
- (i)
- n es 1 ó 2, y los grupos R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en la posición 5 y/o 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6);
- (j)
- n es 1 ó 2, y los grupos R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en la posición 5 y/o 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, metoxi y etoxi;
\newpage
- (k)
- n es 1, y el grupo R^{3} está localizado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, especialmente en la posición 6, y se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
- (l)
- m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino y N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
- en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO y OC(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquil-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, CH=CH y C=C, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o, cuando el grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} también puede ser alcanoilo (C2-6),
- y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
- en la que X^{2} es un enlace directo, o es CO o N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{2} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos halógeno, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino y N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
- en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{6}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO y C(R^{7})_{2}O, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
- y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-sulfonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo y alcanoilo (C2-6), o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
- en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-amino-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)-carbonilamino-alquilo (C1-6), y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
- en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R_{10}) y CO, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que puede tener 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (m)
- m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, alilo, but-3-enilo, pent-4-enilo, hex-5-enilo, etinilo, 2-propinilo, but-3-inilo, pent-4-inilo, hex-5-inilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, aliloxi, but-3-eniloxi, pent-4-eniloxi, hex-5-eniloxi, etiniloxi, 2-propiniloxi, but-3-iniloxi, pent-4-iniloxi, hex-5-iniloxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido, propionamido, acrilamido y propiolamido, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
- en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y OCH_{2}, y Q^{1} es fenilo, bencilo, ciclopropilmetilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazolil)etilo, 3-(1,2,3-triazolil)propilo, 2-(1,2,4-triazolil)etilo, 3-(1,2,4-triazolil)propilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- o 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- o 4-piridil)propilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3- o 4-tetrahidropiranilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- o 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- o 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- o 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, 2-piperidin-3-iletilo, 3-piperidin-3-ilpropilo, 2-piperidin-4-iletilo, 3-piperidin-4-ilpropilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 4-piperazin-1-ilbutilo, 2-homopiperazin-1-iletil o 3-homopiperazin-1-ilpropilo,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CONH, NHCO, CH=CH y C\equivC,
- y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo o 4-dimetilaminobutilo, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
- en la que X^{2} es un enlace directo, o es CO, NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es piridilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} no o más grupos fluoro o cloro o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
- en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{3} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-il-metilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
- y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, alilo, 2-propinilo, metoxi, metilsulfonilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo y acetilo, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
- en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y NH, y R^{8} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometil o terc-butoxicarbonilaminometilo, y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
- en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH y CO, y Q^{4} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes;
- (n)
- m es 1, y el grupo R^{1} está localizado en la posición 5, 6 ó 7, o m es 2 y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, está localizado en las posiciones 5 y 7 o en las posiciones 6 y 7, y R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, but-3-eniloxi, pent-4-eniloxi, hex-5-eniloxi, but-3-iniloxi, pent-4-iniloxi, hex-5-iniloxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 4-pirrolidin-1-ilbutilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 4-morfolinobutilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 4-piperidinobutilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 4-piperazin-1-ilbutilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} sustituyente, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CH=CH y C\equivC,
- y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
- en la que X^{2} es un enlace directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{2} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos fluoro o cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido,
- y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo y metoxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo dentro de un sustituyente R^{1} está opcionalmente N-sustituido con alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (o)
- m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoil (C2-6)-amino y N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
- en la que X^{1} se selecciona de O, N(R^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO y OC(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquil-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o X^{1} es un enlace directo y Q^{1} es aril-alquilo (C1-6), cicloalquil-alquilo (C1-6), heteroaril-alquilo (C1-6) o heterociclil-alquilo (C1-6),
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6) o, cuando el grupo insertado es N(R^{5}), R^{5} puede ser también alcanoilo (C2-6),
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos halógeno o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino y N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
- en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{6}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO y C(R^{7})_{2}O, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
- y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-sulfonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo y alcanoilo (C2-6), o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
- en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-amino-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)-carbonilamino-alquilo (C1-6), y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
- en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (p)
- m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido, propionamido, acrilamido y propiolamido, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
- en la que X^{1} se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y OCH_{2} y Q^{1} es fenilo, bencilo, ciclopropilmetilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazolil)etilo, 3-(1,2,3-triazolil)propilo, 2-(1,2,4-triazolil)etilo, 3-(1,2,4-triazolil)propilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- o 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- o 4-piridil)propilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3- o 4-tetrahidropiranilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- o 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- o 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- o 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, 2-piperidin-3-iletilo, 3-piperidin-3-ilpropilo, 2-piperidin-4-iletilo, 3-piperidin-4-ilpropilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 4-piperazin-1-ilbutilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-1-il-propilo, o en la que X^{1} es un enlace directo, y Q^{1} es bencilo, ciclopropilmetilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazolil)etilo, 3-(1,2,3-triazolil)propilo, 2-(1,2,4-triazolil)etilo, 3-(1,2,4-triazolil)propilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- o 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- o 4-piridil)propilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- o 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- o 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, 2-piperidin-3-iletilo, 3-piperidin-3-ilpropilo, 2-piperidin-4-iletilo, 3-piperidin-4-ilpropilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 4-piperazin-1-ilbutilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-1-ilpropilo,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CONH, NHCO, CH=CH y C\equivC,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos fluoro o cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
- en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{3} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-il-metilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
- y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, alilo, 2-propinilo, metoxi, metilsulfonilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo y acetilo, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
- en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y NH, y R^{8} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
- en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, NH y CO, y Q^{4} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (q)
- m es 1, y el grupo R^{1} está localizado en la posición 5, 6 ó 7, o m es 2 y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, está localizado en las posiciones 5 y 7 o en las posiciones 6 y 7, y R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 4-pirrolidin-1-ilbutilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 4-morfolinobutilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 4-piperidinobutilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 4-piperazin-1-ilbutilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} sustituyente, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CH=CH y C=C,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos fluoro o cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, acetoxi, acetamido y N-metilacetamido,
- y en la que cualquier grupo fenilo, imidazolilo, triazolilo, piridil o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo y metoxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo dentro de un sustituyente R^{1} está opcionalmente N-sustituido con alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
- (r)
- n es 1 ó 2, y los grupos R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 4, 5 y/o 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo y alquil (C1-6)-sulfonilo, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{11}
- en la que X^{6} es un enlace directo, y R^{11} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) o 3 di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{5}
- en la que X^{7} es un enlace directo, y Q^{5} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6); y
- (s)
- n es 1 ó 2, y los grupos R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 4, 5 y/o 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, fenilo, bencilo, 5-isoxazolilo y morfolinometilo.
Otros compuestos nuevos particulares de la
invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinolina de la
Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
los que, excepto que se establezca de otro modo, cada uno de Z, m,
R^{1}, n y R^{3} tiene cualquiera de los significados definidos
aquí anteriormente, con la condición de que:
- (A)
- los sustituyentes R^{1} sólo pueden estar localizados en las posiciones 5, 6 y/o 7 sobre el anillo de quinolina, es decir, las posiciones 2 y 8 permanecen sin sustituir; o
- (B)
- los sustituyentes R^{1} sólo pueden estar localizados en las posiciones 6 y/o 7 sobre el anillo de quinolina, es decir, las posiciones 2, 5 y 8 permanecen sin sustituir.
Un compuesto particular de la invención es un
derivado de quinolina de la Fórmula I, en la que:
- Z es O o NH;
- m es 1, y el grupo R^{1} está localizado en las posiciones 5, 6 ó 7, o m es 2 y cada grupo R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 5 y 7, o en las posiciones 6 y 7, y R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pent-4-iniloxi, hex-5-iniloxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CH=CH y C\equivC,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino y acetoxi;
- y en la que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, N-metilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo dentro de un sustituyente R^{1} está opcionalmente N-sustituido con alilo, metilsulfonilo, acetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletil o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metil y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; y
- n es 0 ó 1, y el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en las posiciones 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en la
que:
- Z es O o NH;
- m es 2, y el primer grupo R^{1} está localizado en la posición 6, y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi y propoxi, y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7, y se selecciona de 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 4-hidroxibutoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 4-metoxibutoxi, 2-(2-hidroxietoxi)etoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 4-dimetilaminobutoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 4-dietilaminobutoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-diisopropilaminopropoxi, 4-dilsopropilaminobutoxi, 2-(N-isopropil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isopropil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-alilamino)etoxi, 3-(N-alilamino)propoxi, 2-(N-alil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-alil-N-metilamino)propoxi, 2-(N-prop-2-inilamino)etoxi, 3-(N-prop-2-inilamino)propoxi, 2-(N-metil-N-prop-2-inilamino)etoxi, 3-(N-metil-N-prop-2-inilamino)propoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-alilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-cianometilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-cianometilpiperazin-1-il)butoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-metilsulfoniletoxi y 3-metilsulfonilpropoxi,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del segundo grupo R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi o un grupo acetoxi en dicho grupo CH_{2},
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del segundo grupo R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, hidroxi, metilo y oxo; y
- n es 0 o n es 1, el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, etinilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en la
que:
- Z es O o NH;
- m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7, y se selecciona de 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 4-dimetilaminobutoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 4-dietilaminobutoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-diisopropilaminopropoxi, 4-diisopropilaminobutoxi, 2-(N-isopropil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isopropil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-isobutil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isobutil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-alil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-alil-N-metilamino)propoxi, 2-(N-prop-2-inilamino)etoxi, 3-(N-prop-2-inilamino)propoxi, 2-(N-metil-N-prop-2-inilamino)etoxi, 3-(N-metil-N-prop-2-inilamino)propoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, N-cianometilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, N-cianometilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 4-homopiperidin-1-ilbutoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-alilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-cianometilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-cianometilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(2-piperazin-1-iletoxi)etoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-tetrahidropiran-4-iletoxi, 3-tetrahidropiran-4-ilpropoxi, 2-pirrol-1-iletoxi, 3-pirrol-1-ilpropoxi, 2-(2-piridiloxi)etoxi, 3-(2-piridiloxi)propoxi, 2-(3-piridiloxi)etoxi, 3-(3-piridiloxi)propoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-(4-piridiloxi)propoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del segundo grupo R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2},
- y en la que cualquier grupo heteroarilo dentro del segundo grupo R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de cloro, ciano, hidroxi y metilo, y cada grupo heterociclilo dentro del segundo grupo R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, hidroxi, metilo y oxo; y
- n es 0 o n es 1, y el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de fluoro, cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en la
que:
- Z es NH;
- m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-cianometilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 3-cloropropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi; y
- n es 0 o n es 1, y el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en el
que:
- Z es NH o O;
- m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7, y se selecciona de hidroxi, metoxi, 2-bromoetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, 2-(2-hidroxietoxi)etoxi, 2-prop-2-inilaminoetoxi, 2-(N-metil-N-prop-2-inilamino)etoxi, 3-(N-metil-N-prop-2-inilamino)propoxi, 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)propoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-(3-fluoropirrolidin-1-il)propoxi, 3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi, 3-(2,5-dimetil-3-pirrolin-1-il)propoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, 2-fluoro-3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-(4-fluoropiperidin-1-il)propoxi, 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 3-cloropropoxi y 3-bromopropoxi; y
- n es 0, 1 ó 2, y cada grupo R^{3}, si está presente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, etinilo, metiltio, metilsulfonilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-cianoetilo, dimetilaminometilo, fenilo, bencilo, 5-oxazolilo y morfolinometilo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la fórmula I, en la que:
- Z es O o NH;
- m es 1, y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7, o m es 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, está localizado en las posiciones 5 y 7, o en las posiciones 6 y 7, y R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino y acetoxi;
- y en la que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, N-metilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1} está opcionalmente N-sustituido con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; y
- n es 0 ó 1, y el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en la
que:
- Z es O o NH;
- m es 2, y el primer grupo R^{1} está localizado en la posición 6, y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi y propoxi, y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7, y se selecciona de 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 4-dimetilaminobutoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 4-dietilaminobutoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-diisopropilaminopropoxi, 4-diisopropilaminobutoxi, 2-(N-isopropil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isopropil-N-metilamino)butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-cianometilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-cianometilpiperazin-1-il)butoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-metilsulfoniletoxi y 3-metilsulfonilpropoxi,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del segundo grupo R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi o un grupo acetoxi en dicho grupo CH_{2},
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del segundo grupo R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; y
- n es 0 o n es 1, y el grupo R^{3} está localizado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, etinilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en la
que:
- Z es O o NH;
- m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7, y se selecciona de 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 4-dimetilaminobutoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 4-dietilaminobutoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-diisopropilaminopropoxi, 4-diisopropilaminobutoxi, 2-(N-isopropil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isopropil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-isobutil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isobutil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-alil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-alil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-alil-N-metilamino)butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, N-cianometilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, N-cianometilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 4-homopiperidin-1-ilbutoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-cianometilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-cianometilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(2-piperazin-1-iletoxi)etoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-tetrahidropiran-4-iletoxi, 3-tetrahidropiran-4-ilpropoxi, 2-pirrol-1-iletoxi, 3-pirrol-1-ilpropoxi, 2-(2-piridiloxi)etoxi, 3-(2-piridiloxi)propoxi, 2-(3-piridiloxi)etoxi, 3-(3-piridiloxi)propoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-(4-piridiloxi)propoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del segundo grupo R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2},
- y en la que cualquier grupo heteroarilo dentro del segundo grupo R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de cloro, ciano, hidroxi y metilo,
- y cualquier grupo heterociclilo dentro del segundo grupo R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metilo y oxo; y
- n es 0 o n es 1, y el grupo R^{3} está localizado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en la
que:
- Z es NH;
- m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7, y se selecciona de 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-cianometilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 3-cloropropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi; y
- n es 0 o n es 1, y el grupo R^{3} está localizado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en la
que:
- Z es NH;
- m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7, y se selecciona de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi o 3-cloropropoxi,
- n es 1, y el grupo R^{3} es un grupo cloro o bromo localizado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto adicional particular de la
invención es, por ejemplo, un derivado quinazolínico de la Fórmula I
seleccionado de:
- 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina y
- 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina,
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto adicional particular de la
invención es, por ejemplo, un derivado quinazolínico de la Fórmula I
descrito en lo sucesivo en los Ejemplos 4(1) a 4(9),
4(11), 4(12), 4(14), 4(27), 10(1)
a 10(3), 10(16), 14 y 15.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en la
que:
- m es 2, y el primer grupo R^{1} está localizado en la posición 5 y se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotien-3-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, N-metilazetidin-3-iloxi, N-etilazetidin-3-iloxi, N-isopropilazetidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-alilpiperidin-4-iloxi, N-prop-2-inilpiperidin-4-iloxi, N-acetilpiperidin-4-iloxi, N-metilsulfonilpiperidin-4-iloxi, N-(2-metoxietil)piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
- y el segundo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-tetrahidropiran-4-iletoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi y 3-cianopirid-4-ilmetoxi;
- y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
- y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
- n es 0 o n es 1, y el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, etinilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en la
que:
- m es 2, y el primer grupo R^{1} está localizado en la posición 5 y se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi y N-metilpiperidin-4-ilmetoxi,
- y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi y 3-metilsulfonilpropoxi;
- n es 0 o n es 1, y el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, en la
que:
- m es 2, y el primer grupo R^{1} está localizado en la posición 5 y se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi y N-metilpiperidin-4-ilmetoxi,
- y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, piperidin-4-ilmetoxi y N-metilpiperidin-4-ilmetoxi;
- n es 0 o n es 1, y el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular adicional de la
invención es un derivado quinolínico de la Fórmula I, seleccionado
de:
- 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinolina,
- 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina,
- 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina,
- 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina,
- 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina,
- 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina y
- 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un derivado de quinolina de la Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar
mediante cualquier procedimiento conocido aplicable para la
preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales
procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de
quinolina de la Fórmula I, se proporcionan como una característica
adicional de la invención, y se ilustran mediante las siguientes
variantes representativas del procedimiento en las que, excepto que
se establezca de otro modo, m, R^{1}, Z, n y R^{3} tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente. Los
materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante
procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de
tales materiales de partida se describe en conjunción con las
siguientes variantes representativas del procedimiento y dentro de
los Ejemplos que se acompañan. Como alternativa, los materiales de
partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos
análogos a los ilustrados que están dentro de la pericia normal del
químico orgánico.
\newpage
(a) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Z es O, S o un grupo N(R^{2}),
hacer reaccionar una quinolina de la Fórmula II
en la que L es un grupo
desplazable, y m y R^{1} tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional
está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es O, S o
N(R^{2}), y n, R^{3} y R^{2} tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier
grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después
cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios
convencionales.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia
de un ácido adecuado, o en presencia de una base adecuada. Un ácido
adecuado es, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como, por ejemplo,
cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno. Una base adecuada es,
por ejemplo, una base de tipo amina orgánica tal como, por ejemplo,
piridina, 2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio, o, por ejemplo, un amiduro de metal alcalino, por ejemplo
hexametildisilazano sódico, o, por ejemplo, un hidruro de metal
alcalino, por ejemplo hidruro de sodio.
Un grupo desplazable L adecuado es, por ejemplo,
un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un
grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi,
metanosulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi. La reacción se
lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o
diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol o éster tal como
metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente
halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro
de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como
tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 250ºC,
preferiblemente en el intervalo de 0 a 120ºC.
Típicamente, la quinolina de la Fórmula II se
puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula III en
presencia de un disolvente aprótico, tal como
N,N-dimetilformamida, convenientemente en presencia de
una base, por ejemplo carbonato de potasio o hexametildisilazano de
sodio, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a
150ºC, preferiblemente a la temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 0 a 70ºC.
El derivado de quinolina de la Fórmula I se
puede obtener a partir de este procedimiento en forma de la base
libre o, como alternativa, se puede obtener en forma de una sal con
el ácido de la fórmula H-L, en la que L tiene el
significado definido aquí anteriormente. Cuando se desea obtener la
base libre a partir de la sal, ésta se puede tratar con una base
adecuada, por ejemplo, una base de tipo amina orgánica tal como, por
ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio.
Los grupos protectores se pueden escoger en
general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o
conocidos por el químico experto como apropiados para la protección
del grupo en cuestión, y se pueden introducir por métodos
convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante
cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o
es conocido por el químico experto como apropiado para la
eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose tales
métodos para que efectúen la eliminación del grupo protector con la
perturbación mínima de cualesquiera otros grupos en la molécula.
Más abajo se dan ejemplos específicos de grupos
protectores en aras de la conveniencia, en los que "inferior",
como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al
que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de
carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando
más abajo se den ejemplos específicos de métodos para la eliminación
de grupos protectores, éstos serán similarmente no exhaustivos. El
uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados
específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la
invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto
de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster, o de un
silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol
preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de
grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo
(C1-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo
isopropilo, y terc-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo,
etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y
pivaloiloximetil); grupos alcoxicarboniloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo
1-metoxicarboniloxietilo y
1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo
inferior-alquilo inferior (por ejemplo bencilo,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo,
4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos
tri(alquilo inferior)silil-alquilo
inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo
(C2-6) (por ejemplo alilo). Los métodos
particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores
de carboxilo incluyen, por ejemplo, la separación mediante ruptura
catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos
alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferior
(por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior
(por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos
arilo-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y
arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino
incluyen formilo, grupos arilo-alquilo inferior (por
ejemplo bencilo y bencilo sustituido,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos
di-4-anisilmetilo y furilmetilo;
alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo);
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos
arilo-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); trialquilsililo (por
ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo);
alquilideno (por ejemplo metilideno) y bencilideno, y bencilideno
sustituido.
Los métodos apropiados para la eliminación de
grupos protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, la
hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente
para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo; la
hidrogenación para grupos tales como bencilo; y fotolíticamente para
grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo.
Se le emplaza al lector a que repase Advanced
Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicada por John Wiley
& Sons 1992, para una guía general sobre condiciones de reacción
y reactivos, y Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición,
de T. Green et al., también publicada por John Wiley &
Sons, para una guía general sobre grupos protectores.
Los materiales de partida quinolínicos de la
Fórmula II se pueden obtener mediante procedimientos convencionales
tales como los descritos en la Solicitudes de Patentes
Internacionales WO 98/43960 y WO 00/68201. Por ejemplo, una
1,4-dihidroquinolin-4-ona
de Fórmula IV
en la que n y R^{1} tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto
que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, se puede
hacer reaccionar con un agente halogenante, tal como cloruro de
tionilo, cloruro de fosforilo, o una mezcla de tetracloruro de
carbono y trifenilfosfina, con lo que después cualquier grupo
protector que este presente se elimina por medios
convencionales.
La 4-cloroquinolina así obtenida
se puede convertir, si se requiere, en una
4-pentafluorofenoxiquinolina haciendo reaccionar con
pentafluorofenol en presencia de una base adecuada, tal como
carbonato de potasio, y en presencia de un disolvente adecuado tal
como N,N-dimetilformamida.
Los materiales de partida de
2,3-metilendioxianilino (Fórmula III, por ejemplo
cuando Z es NH) y los materiales de partida de
2,3-metilendioxifenol (Fórmula III cuando Z es O) se
pueden obtener mediante procedimientos convencionales según se
ilustra en los Ejemplos. Los materiales de partida de
2,3-metilendioxitiofenol (Fórmula III, cuando Z es
S) correspondientes se pueden obtener mediante procedimientos
convencionales.
(b) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que al menos un grupo R^{1} es un grupo de la
Fórmula
Q^{1}-X^{1}-
en la que Q^{1} es un grupo
aril-alquilo (C1-6), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroaril-alquilo
(C1-6) o heterociclil-alquilo
(C1-6), o un grupo alquilo opcionalmente sustituido,
y X^{1} es un átomo de oxígeno, acoplar, convenientemente en
presencia de un agente deshidratante adecuado, una quinolina de la
\hbox{Fórmula
V}
en la que m, R^{1}, Z, n y
R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí
anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si
es necesario, con un alcohol apropiado, en el que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario, con lo que después se elimina
por medios convencionales cualquier grupo protector que este
presente.
Un agente deshidratante adecuado es, por
ejemplo, un reactivo de carbodiimida, tal como
diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
o una mezcla de un azocompuesto, tal como azodicarboxilato de
dietilo o de di-terc-butilo, y una fosfina, tal como
trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, y a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o
próxima a ella.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, y a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o
próxima a ella.
(c) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) sustituido con amino (tal como
2-homopiperidin-1-iletoxi
o 3-dimetilaminopropoxi), hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) sustituido con halógeno, con un compuesto
heterociclilo o con una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente o vehículo inerte adecuado
como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el
intervalo de 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura
ambiente o próxima a ella.
(d) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo hidroxi, romper mediante
escisión un derivado de quinolina de la Fórmula I en la que R^{1}
es un grupo alcoxi (C1-6) o arilmetoxi.
La reacción de ruptura se puede llevar a cabo
convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos
conocidos para tal transformación. La reacción de ruptura de un
compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6), se puede llevar a cabo, por ejemplo,
mediante tratamiento del derivado quinolínico con un alquil
(C1-6)-sulfuro de metal alcalino,
tal como etanotiolato sódico, o, por ejemplo, mediante tratamiento
con un diarilfosfuro de metal alcalino, tal como difenilfosfuro de
litio. Como alternativa, la reacción de ruptura se puede llevar a
cabo convenientemente, por ejemplo, mediante tratamiento del
derivado quinolínico con un trihaluro de boro o de aluminio, tal
como tribromuro de boro. La reacción de ruptura de un compuesto de
la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo arilmetoxi, se puede
llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación del derivado
quinolínico en presencia de un catalizador metálico adecuado, tal
como paladio, o mediante reacción con un ácido orgánico o
inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético. Tales reacciones se
llevan a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente o
diluyente inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC,
preferiblemente a la temperatura ambiente o próxima a ella.
(e) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo amino
primario o secundario, romper mediante escisión el compuesto
correspondiente de la Fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene
un grupo amino primario o secundario protegido.
Los grupos protectores adecuados para un grupo
amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores
descritos aquí anteriormente para un grupo amino. Los métodos
adecuados para la ruptura de tales grupos protectores de amino
también se describen aquí anteriormente. En particular, un grupo
protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un
grupo terc-butoxicarbonilo que se puede romper mediante
condiciones de reacción convencionales tales como mediante
hidrólisis catalizada por ácidos, por ejemplo en presencia de ácido
trifluoroacético.
(f) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi
(C1-6) o un grupo alcoxi (C1-6)
sustituido, o un grupo alquilamino (C1-6) o
alquilamino (C1-6) sustituido, alquilar,
convenientemente en presencia de una base adecuada como se define
aquí anteriormente, un derivado quinolínico de la Fórmula I en la
que el grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi o un grupo amino
primario o secundario según sea apropiado.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de
hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de amino
a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un haluro de
alquilo o de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o
yoduro de alquilo (C1-6), o un cloruro, bromuro o
yoduro de alquilo (C1-6) sustituido,
convenientemente en presencia de una base adecuada como se define
aquí anteriormente, en un disolvente o diluyente inerte adecuado
como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el
intervalo de, por ejemplo, 10 a 140ºC, convenientemente a la
temperatura ambiente o próxima a ella.
Se puede emplear convenientemente una reacción
de aminación reductora para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo alquilamino
(C1-6) o un grupo alquilamino (C1-6)
sustituido. Por ejemplo, para la producción de aquellos compuestos
de la Fórmula I, en la que R^{1} contiene un grupo
N-metilo, se puede hacer reaccionar al compuesto
correspondiente que contiene un grupo N-H con
formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente
reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de tipo
hidruro, por ejemplo un hidruro de metal alcalino y aluminio, tal
como hidruro de litio y aluminio, o, preferiblemente, un borohidruro
de metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de
sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y
triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza
convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por
ejemplo tetrahidrofurano y éter dietílico para los agentes
reductores más poderosos, tales como hidruro de litio y aluminio, y,
por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente prótico, tal como
metanol y etanol, para los agentes reductores menos potentes, tales
como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La
reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 10 hasta 80ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o
próxima a ella.
(g) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) disustituido con amino y con hidroxi (tal
como
2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi
o
3-[N-alil-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi),
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que el grupo
R^{1} contiene un grupo alcoxi (C1-6) sustituido
con epoxi, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define
aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta
150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próxima a
ella.
(h) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi,
romper mediante escisión el compuesto correspondiente de la Fórmula
I, en la que el grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi
protegido.
Los grupos protectores adecuados para un grupo
hidroxi son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores
descritos aquí anteriormente. También se describen aquí
anteriormente métodos adecuados para la ruptura de tales grupos
protectores de hidroxi. En particular, un grupo protector adecuado
es un grupo alcanoilo inferior, tal como un grupo acetilo, que se
puede escindir en condiciones de reacción convencionales tales como
en condiciones catalizadas por bases, por ejemplo en presencia de
amoniaco.
(i) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Z es un grupo SO o SO_{2}, en la que un
sustituyente R^{1} o R^{3} es un grupo alquilsulfinilo
(C1-6) o alquilsulfonilo (C1-6), o
en la que un sustituyente R^{1} o R^{3} contiene un grupo SO o
SO_{2}, oxidar un compuesto de Fórmula I, en la que Z es un grupo
S, o en la que un sustituyente R^{1} o R^{3} es un grupo
alquiltio (C1-6), o en la que un sustituyente
R^{1} o R^{3} contiene un grupo S, según sea apropiado.
Los reactivos de oxidación convencionales y las
condiciones de reacción para tal oxidación parcial o completa del
átomo de azufre son bien conocidos por el químico orgánico.
(j) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo alcoxi
(C1-6) o un grupo alcoxi (C1-6)
sustituido, o un grupo alquilamino (C1-6) o un grupo
alquilamino (C1-6) sustituido, hacer reaccionar,
convenientemente en presencia de una base adecuada como se define
aquí anteriormente, un derivado de quinolina de la Fórmula VI
en la que L es un grupo desplazable
como se define aquí anteriormente, y Z, n y R^{3} tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto
que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un
alcohol o amina según sea
apropiado.
(k) Convertir un compuesto de la Fórmula I, en
la que un sustituyente R^{1} o R^{3} es un grupo halógeno, en un
compuesto adicional de la Fórmula I, en la que el sustituyente
R^{1} o R^{3} es, por ejemplo, un grupo ciano, etinilo o
fenilo.
Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, en la
que un sustituyente R^{1} o R^{3} es un grupo halógeno, se puede
hacer reaccionar con un cianuro metálico para formar un compuesto de
la Fórmula I en la que un sustituyente R^{1} o R^{3} es un grupo
ciano. Convenientemente, la reacción se puede llevar a cabo en
presencia de un catalizador adecuado. Un cianuro metálico adecuado,
es, por ejemplo, un cianuro de metal pesado, tal como cianuro de
zinc. Un catalizador adecuado es, por ejemplo, un reactivo
organometálico, por ejemplo un compuesto de organohierro tal como
difenilfosfinoferroceno. La reacción de conversión se lleva acabo
convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte
adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en
el intervalo de 10 hasta 150ºC, preferiblemente a 100ºC o próxima a
100ºC.
Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula I, en la que un sustituyente R^{1} o
R^{3} es un grupo halógeno, con un alquileno
(C2-6) para formar un compuesto de la Fórmula I en
la que un sustituyente R^{1} o R^{3} es un grupo alquinilo
(C2-6) tal como un grupo etinilo. La reacción se
puede llevar a cabo convenientemente en presencia de una base
adecuada como se define aquí anteriormente, y en presencia de un
catalizador adecuado. Para esta conversión, un catalizador adecuado
es, por ejemplo, un reactivo organometálico, por ejemplo un
compuesto de organopaladio, tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La
reacción de conversión se lleva acabo convenientemente en presencia
de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define aquí
anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta
150ºC, preferiblemente a 60ºC o próxima a 60ºC.
Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula I, en la que un sustituyente R^{1} o
R^{3} es un grupo halógeno, con un reactivo de arilboro para
formar un compuesto de la Fórmula I en la que un sustituyente
R^{1} o R^{3} es un grupo arilo, tal como un grupo fenilo. Un
reactivo de arilboro adecuado es, por ejemplo, un ácido
arilborónico. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en
presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, un compuesto de
organopaladio, tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La
reacción de conversión se lleva acabo convenientemente en presencia
de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define aquí
anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta
150ºC, preferiblemente a 80ºC o próxima a 80ºC.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinolina de la Fórmula I, por ejemplo
una sal de adición de ácidos, se puede obtener, por ejemplo,
haciendo reaccionar dicho derivado de quinolina con un ácido
adecuado, usando un procedimiento convencional.
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir
los efectos de los compuestos de la presente invención como
inhibidores de tirosina quinasa c-Src, como
inhibidores in vitro de la proliferación de fibroblastocitos
transfectados con c-Src, como inhibidores in
vitro de la migración de células tumorales A549 de pulmón
humano, y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones
atímicos de xenotransplantes de tejido A549.
Se determinó la capacidad de los compuestos de
ensayo para inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico
que contiene tirosina, mediante la enzima quinasa de
c-Src, usando un ensayo convencional de Elisa.
Se añadió una disolución sustrato [100 \mul de
una disolución de 20 \mug/ml del poliaminoácido Poly(Glu,
Tyr) 4:1 (número de catálogo de Sigma P0275) en disolución salina
tamponada con fosfato (PBS) que contiene 0,2 mg/ml de azida sódica]
a cada pocillo de un número de inmunoplacas de 96 pocillos Nunc
(Número de Catálogo 439454), y las placas se cerraron herméticamente
y se almacenaron a 4ºC durante 16 horas. El exceso de disolución de
sustrato se desechó, y se transfirieron partes alícuotas de
seroalbúmina bovina (BSA; 150 \mul de una disolución al 5% en PBS)
en cada pocillo de ensayo revestido con sustrato, y se incubaron
durante 1 hora a temperatura ambiente para bloquear la unión no
específica. Los pocillos de las placas de ensayo se lavaron por
turnos con PBS que contiene 0,05% v/v de Tween 20 (PBST) y con
tampón Hepes pH 7,4 (50 mM, 300 \mul/pocillo) antes de secar por
transferencia.
Cada compuesto de ensayo se disolvió en
dimetilsulfóxido y se diluyó con agua destilada para dar una serie
de diluciones (de 100 \muM hasta 0,001 \muM). Se transfirieron
porciones (25 \mul) de cada dilución de compuesto de ensayo a
pocillos en placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control
"totales" contenían DMSO diluido en lugar de compuesto. Se
añadieron a todos los pocillos de ensayo partes alícuotas (25
\mul) de una disolución acuosa de cloruro de magnesio (80 mM) que
contiene adenosin-5'-trifosfato
(ATP; 40 \muM), excepto a los pocillos del control "blancos",
que contenían cloruro de magnesio sin ATP.
La quinasa c-Src humana activa
(enzima recombinante expresada en células Sf9 de insectos; obtenida
de Upstate Biotechnology Inc. producto 14-117) se
diluyó inmediatamente antes del uso por un factor de 1:10.000 con un
diluyente de enzimas que comprendía 100 mM de tampón Hepes pH 7,4,
0,2 mM de ortovanadato de sodio, 2 mM de ditiotreitol y 0,02% de
BSA. Para comenzar las reacciones, se añadieron a cada pocillo
alícuotas (50 \mul) de enzima recientemente diluida, y las placas
se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se descartó
el líquido sobrenadante en cada pocillo, y los pocillos se lavaron
dos veces con PBST. Se diluyó el anticuerpo
anti-fosfotirosina de IgG de ratón (producto de
Upstate Biotechnology Inc. 05-321; 100 \mul) por
un factor de 1:6000 con PBST que contiene 0,5% p/v de BSA, y se
añadió a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se descartó el líquido sobrenadante, y cada
pocillo se lavó con PBST (x 4). Se diluyó anticuerpo
anti-Ig de ratón de oveja enlazado a peroxidasa de
rábano picante (HRP) (número de catálogo de Amersham NXA 931; 100
\mul) por un factor de 1:500 con PBST que contiene 0,5% p/v de
BSA, y se añadió a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1
hora a temperatura ambiente. Se descartó el líquido sobrenadante, y
los pocillos se lavaron con PBST (x 4).
Se disolvió una cápsula de PCSB (número de
catálogo de Sigma P4922) en agua destilada (100 ml) para
proporcionar un tampón de fosfato-citrato de pH 5
(50 mM) que contiene perborato de sodio al 0,03%. Una parte alícuota
(50 ml) de este tampón se mezcló con un comprimido de 50 mg de
2,2'-azinobis(ácido
3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico)
(ABTS; número de catálogo de Boehringer 1204 521). Las partes
alícuotas (100 \mul) de la disolución resultante se añadieron a
cada pocillo. Las placas se incubaron durante 20 hasta 60 minutos a
temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de los
pocillos de control "total", medido a 405 nm usando un
espectrofotómetro lector de placas, fue aproximadamente 1,0. Los
valores del control del "blanco" (sin ATP) y del "total"
(sin compuesto) se usaron para de-
terminar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo, que dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática.
terminar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo, que dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática.
Este ensayo determinó la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de células de
fibroblastos 3T3 de ratón del National Institute of Health (NIH) que
se habían transfectado de forma estable con un mutante activante
(Y530F) de c-Src humana.
Usando un procedimiento similar al descrito por
Shalloway et al., Cell, 1987, 49,
65-73, las células 3T3 de NIH se transfectaron con
un mutante activante (Y530F) de c-Src humana. Las
células c-Src 3T3 resultantes se sembraron
típicamente a 1,5 x 10^{4} células por pocillo en placas de ensayo
transparentes de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejido (Costar)
que contienen cada una un medio de ensayo que contiene medio de
Eagle modificado con Dulbecco (DMEM; Sigma) más 0,5% de suero fetal
de ternero (FCS), 2 mM de glutamina, 100 unidades/ml de penicilina y
0,1 mg/ml de estreptomicina en disolución acuosa al 0,9% de cloruro
sódico. Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en una
incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de aire).
Los compuestos del ensayo se solubilizaron en
DMSO para formar una disolución madre 10 mM. Se diluyeron partes
alícuotas de la disolución madre con el medio DMEM descrito
anteriormente, y se añadieron a los pocillos apropiados. Se
realizaron diluciones en serie para dar un intervalo de
concentraciones de ensayo. En cada placa se incluyeron pocillos de
control a los que no se añadió compuesto de ensayo. Las placas se
incubaron toda la noche a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5%
de CO_{2}:95% de aire).
Se diluyó al reactivo marcador BrdU (número de
catálogo de Boehringer Mannheim 647 229) por un factor de 1:100 en
medio DMEM que contiene 0,5% de FCS, y se añadieron partes alícuotas
(20 \mul) a cada pocillo para dar una concentración final de 10
\muM. las placas se incubaron a 37ºC durante 2 horas. El medio se
decantó. Se añadió a cada pocillo una disolución desnaturalizante
(disolución FixDenat, número de catálogo de Boehringer Mannheim 647
229; 50 \mul), y las placas se colocaron en un agitador de placas
a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sobrenadante se
decantó, y los pocillos se lavaron con PBS (200 \mul por pocillo).
Se diluyó disolución anti-peroxidasa de BrdU (número
de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229) por un factor de 1:100
en PBS que contiene 1% de BSA y 0,025% de leche desnatada seca
(Marvel (marca registrada), Premier Beverages, Stafford, GB), y se
añadió a cada pocillo una parte alícuota (100 \mul) de la
disolución resultante. Las placas se colocaron en un agitador de
placas a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los pocillos se
lavaron con PBS (x 5) para asegurar la eliminación del conjugado de
anticuerpo no unido. Las placas se secaron por transferencia y se
añadió a cada pocillo disolución de sustrato de tetrametilbencidina
(número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229; 100 \mul). Las
placas se agitaron suavemente en un agitador de placas mientras el
color se desarrollaba durante un período de 10 a 20 minutos. La
absorbancia de los pocillos se midió a 690 nm. Se determinó el grado
de inhibición de la proliferación celular a un intervalo de
concentraciones de cada compuesto de ensayo, y se derivó un valor de
IC_{50} antiproliferativo.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la migración de estirpes celulares
de mamífero adherentes, por ejemplo la estirpe celular A549 de tumor
humana.
Se calentó medio RPMI (Sigma), que contiene 10%
de FCS, 1% de L-glutamina y 0,3% de agarosa (número
de catálogo de Difco 0142-01) hasta 37ºC en un baño
de agua. Una disolución madre de agar acuoso al 2% se sometió a
autoclave y se almacenó a 42ºC. Se añadió una parte alícuota (1,5
ml) de la disolución de agar al medio RPMI (10 ml) inmediatamente
antes de su uso. Se suspendieron células A549 (número de acceso ATCC
CCL 185) a una concentración de 2 x 10^{7} células/ml en el medio,
y se mantuvieron a una temperatura de 37ºC.
Se transfirió mediante una pipeta una gotita (2
\mul) de la mezcla de célula/agarosa al centro de cada pocillo de
un número de placas de microtitulación de fondo plano y de 96
pocillos no tratadas con cultivo de tejidos (número de catálogo de
Bibby Sterilin 642000). Las placas se colocaron brevemente en hielo
para acelerar la gelificación de las gotitas que contienen agarosa.
Se transfirieron partes alícuotas (90 \mul) de medio que se había
enfriado hasta 4ºC a cada pocillo, teniendo cuidado de no perturbar
las microgotitas. Se diluyeron compuestos de ensayo a partir de una
disolución madre 10 mM en DMSO usando medio RPMI como se describe
anteriormente. Las partes alícuotas (10 \mul) de los compuestos de
ensayo diluidos se transfirieron a los pocillos, teniendo cuidado
nuevamente de no perturbar las microgotitas. Las placas se incubaron
a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de aire)
durante alrededor de 48 horas.
La migración se determinó visualmente, y se
midió la distancia de la migración hasta el borde de la gotita de
agar. Se derivó una IC_{50} inhibidora de la migración
representando gráficamente la medida media de la migración frente a
la concentración del compuesto de ensayo.
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos
para inhibir el crecimiento del carcinoma humano A549 que se hace
crecer como un tumor en ratones atímicos (raza un/un Alderley Park).
Se inyectaron subcutáneamente un total de alrededor de 5 x 10^{6}
células A549 en matrigel (número de catálogo de Beckton Dickinson
40234) en el flanco izquierdo de cada ratón de ensayo, y se dejaron
crecer los tumores resultantes durante alrededor de 14 días. El
tamaño del tumor se midió dos veces a la semana usando calibradores,
y se calculó el volumen teórico. Los animales se seleccionaron para
proporcionar grupos de control y de tratamiento de aproximadamente
un volumen medio igual de tumores. Los compuestos de ensayo se
prepararon como una suspensión molida por bolas en un vehículo de
polisorbato al 1%, y se dosificaron oralmente una vez al día durante
un período de alrededor de 28 días. Se determinó el efecto sobre el
crecimiento del tumor.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como es
de esperar, en general la actividad poseída por los compuestos de la
Fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o
dosis en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d)
anteriores:
- Ensayo (a):
- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,001-10 \muM
- Ensayo (b):
- IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,01-20 \muM
- Ensayo (c):
- actividad en el intervalo, por ejemplo, 0,01-25 \muM
- Ensayo (d):
- actividad en el intervalo, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día
No se observó toxicidad fisiológicamente
inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis eficaz para compuestos
ensayados de la presente invención. En consecuencia, no son de
esperar efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
define aquí anteriormente, se administra a los intervalos de
dosificación definidos en lo sucesivo.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
quinolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos,
pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o
un aerosol líquido), para la administración mediante insuflación
(por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para
administración parenteral (por ejemplo, como una disolución estéril
acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea o
intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este
modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
individual necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado
y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una
formulación destinada a la administración oral a seres humanos
generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg hasta 0,5 g de agente
activo (más adecuadamente, de 0,5 hasta 100 mg, por ejemplo de 1
hasta 30 mg) en composición con una cantidad apropiada y conveniente
de excipientes que puede variar desde alrededor de 5 hasta alrededor
de 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente
según la naturaleza y gravedad de las afecciones, según la edad y
sexo del animal o paciente, y según la ruta de administración, de
acuerdo con principios bien conocidos de medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula I con fines
terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de forma
que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1
mg/kg hasta 75 mg/kg de peso corporal, dada, si se requiere, en
dosis divididas. En general, cuando se emplee una ruta parenteral se
administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para
administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el
intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg hasta 30 mg/kg de peso
corporal. De forma similar, para la administración por inhalación,
se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg hasta
25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la
administración oral, particularmente en forma de comprimido.
Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán
alrededor de 0,5 mg hasta 0,5 g de un compuesto de esta
invención.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un derivado quinolínico de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal mediante terapia.
Como se ha señalado anteriormente, se sabe que
el papel predominante de la tirosina quinasa no receptora
c-Src es regular la movilidad celular que se
requiere necesariamente para que progrese un tumor localizado a
través de las etapas de diseminación en el torrente sanguíneo,
invasión de otros tejidos e iniciación de crecimiento metastásico
tumoral. Se ha encontrado que los derivados quinolínicos de la
presente invención poseen una potente actividad antitumoral que se
cree se obtiene mediante la inhibición de una o más de las proteína
quinasas específicas de tirosina no receptoras tales como
c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la invasión y capacidad
migratoria de células tumorales metastatizantes.
En consecuencia, los derivados quinolínicos de
la presente invención son valiosos como agentes antitumorales, en
particular como inhibidores selectivos de la movilidad, diseminación
y capacidad de invasión de células cancerígenas de mamíferos, lo que
conduce a la inhibición del crecimiento tumoral metastásico.
Particularmente, los derivados quinolínicos de la presente invención
son valiosos como agentes anti-invasivos en la
contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores
sólidos. Particularmente, es de esperar que los compuestos de la
presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de
aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de
las múltiples tirosina quinasas no receptoras, tales como
c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y
migratoria de células tumorales metastatizantes. Además, es de
esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en
la prevención o tratamiento de aquellos tumores que están mediados
sólo o en parte por la inhibición de la enzima
c-Src, es decir, los compuestos se pueden
usar para producir un efecto inhibidor de la enzima
c-Src en un animal de sangre caliente que necesite
de tal tratamiento. Específicamente, es de esperar que los
compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o
tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
De este modo, según este aspecto de esta
invención, se proporciona un derivado quinolínico de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, para uso como agente anti-invasivo en
la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores
sólidos.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado
quinolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de
un medicamento para uso como un agente anti-invasivo
en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores
sólidos.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado quinolínico de la Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la
prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos
en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado quinolínico de la Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la
prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la
inhibición de tirosina quinasas no receptoras, tales como
c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la invasión y capacidad
migratoria de células tumorales metastatizantes.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado quinolínico de la Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la
provisión de un efecto inhibidor de c-Src
quinasa.
El tratamiento anti-invasivo
definido aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia única,
o puede implicar, además del derivado quinolínico de la invención,
cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal
quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías
de agentes antitumorales:
- (i)
- otros agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno de uroquinasa);
- (ii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea nº 562734 tales como ácido (2S)-2-{o-fluoro-p-[N-{2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilmetil}-N-(prop-2-inil)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-il)butírico); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina).
- (iii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasa de EGFR N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (CP 358774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; y
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular, tales como los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354, y aquellos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrina y angiostatina).
Tal tratamiento conjunto se puede lograr
mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los
componentes individuales del tratamiento. Tales productos de
combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación descrito aquí anteriormente y los otros
agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de
dosificación aceptado.
Según este aspecto de la invención, se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado
quinolínico de la Fórmula I como se define aquí anteriormente, y un
agente antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para
el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son
valiosos principalmente como agentes terapéuticos para uso en
animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son
útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de
c-Src. De este modo, son útiles como estándares
farmacológicos en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos, y en
la investigación de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora en los
siguientes Ejemplos en los que, generalmente:
- (i)
- las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25ºC, y a una atmósfera de gas inerte, tal como argón, excepto que se establezca de otro modo;
- (ii)
- las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales mediante filtración;
- (iii)
- la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 de Merck (Art. 9303) obtenido de E. Merck. Darmstadt, Alemania, o la cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) se llevó a cabo en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa de 60 \ring{A} C-18 Dynamax;
- (iv)
- los rendimientos, cuando están presentes, no son necesariamente los máximos obtenibles;
- (v)
- en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o técnicas espectrales de masas; los datos espectrales de masas mediante bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, se recogieron los datos con iones positivos o datos con iones negativos; los valores de desplazamiento químico de RMN se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética protónica se determinaron usando un espectrómetro Jeol JNM EX 400 que funciona a un campo de 400 MHz, un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a un campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM300 que funciona a un campo de 300 MHz]; se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho;
- (vi)
- los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó mediante análisis cromatográfico de capa fina, mediante HPLC, infrarrojo (IR) y/o mediante análisis de RMN;
- (vii)
- los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron usando un aparato automático de puntos de fusión Mettler SP62 o un baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de la cristalización en un disolvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solos o en mezcla;
- (viii)
- se usaron las siguientes abreviaturas:
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| DMSO | dimetilsulfóxido |
| THF | tetrahidrofurano |
| DMA | N,N-dimetilacetamida |
Se añadió hexametildisilazano sódico (disolución
1M en THF; 3,34 ml) a una disolución de
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(0,573 g) en DMF (12 ml) que se enfrió hasta 0ºC, y la mezcla se
agitó durante 5 minutos. Se añadió una disolución de
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina
(0,5 g) en DMF (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
resto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de
etilo como eluyente. De este modo, se obtuvo el compuesto del título
como un sólido (0,62 g). Espectro de RMN: (DMSOd_{6} a
60ºC) 2,32 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,1 (s,
2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,42 (s,
1H), 9,32 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 446 y
448.
La
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina,
usada como material de partida, se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
4-cloro-3-ciano-7-hidroxi-6-metoxiquinolina
(0,2 g, preparada como se describe en la Solicitud de Patente
Internacional WO 00/68201, descrita como compuesto (7) en la
Preparación 1 allí), terc-butóxido de potasio (0,1 g) y DMF
(8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió
1-bromo-3-cloropropano
(0,134 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se
repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa de
bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó usando sulfato de
magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más
polares de acetato de etilo y hexano. De ese modo, se obtuvo el
material de partida requerido (0,131 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H),
7,42 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 311.
La
6-cloro-2,3-metilendioxianilina,
usada como material de partida, se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (72,5
ml), durante 1,7 horas, a una mezcla agitada de benzodioxol (100 g),
tricloruro de aluminio (0,43 g) y sulfuro de difenilo (0,55 ml). Una
vez que la reacción comenzó con el desprendimiento de dióxido de
azufre, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua hasta una
temperatura de aproximadamente 22ºC. Después de terminar la adición,
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45
minutos. La mezcla de reacción se desgasificó a vacío y se filtró, y
el filtrado se destiló a presión atmosférica usando una columna de
destilación Vigreux. De este modo, se obtuvo
5-cloro-1,3-benzodioxol;
p.e. 185-187ºC; Espectro de RMN: (CDCl_{3})
6,0 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 6,75-6,9 (m, 2H).
Una mezcla de diisopropilamina (4,92 ml) y THF
(100 ml) se enfrió hasta -78ºC, y se añadió gota a gota
n-butil-litio (2,5 M en hexano, 14
ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se
añadió
5-cloro-1,3-benzodioxol
(3,73 ml) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 30 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono
gaseoso seco en la mezcla de reacción durante 30 minutos. La mezcla
de reacción resultante se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente, y se agitó durante otra hora. Se añadió agua, y se evaporó
el disolvente orgánico. El residuo se acidificó hasta pH 2 mediante
adición de disolución 2 N de ácido clorhídrico acuoso. El sólido
resultante se aisló y se lavó por turnos con agua y con éter
dietílico. De ese modo, se obtuvo el ácido
5-cloro-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(5,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,15 (s, 2H), 7,0 (m,
2H), 13,7 (br s, 1H).
Una porción (1 g) del material así obtenido se
disolvió en 1,4-dioxano (15 ml), y se añadieron por
turnos terc-butanol anhidro (4 ml), azida difenilfosforílica
(1,12 ml) y trietilamina (0,73 ml). La mezcla resultante se agitó y
se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa
al 5% de ácido cítrico. La fase orgánica se lavó por turnos con
agua, con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
una mezcla 9:1 de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y
acetato de etilo como eluyente. De este modo, se obtuvo
N-(5-cloro-1,3-benzodioxol-4-il)carbamato
de terc-butilo (1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,75 (s,
1H).
Una mezcla del material así obtenido (1,1 g),
ácido trifluoroacético (6 ml) y cloruro de metileno (20 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y
el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este
modo, se obtuvo
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(0,642 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,15 (s, 2H), 6,0
(s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).
Una mezcla de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina
(0,1 g), N-metilpiperazina (0,075 ml) y DMF (2 ml) se agitó y
se calentó hasta 60ºC durante 24 horas. La mezcla enfriada se
evaporó, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de
cloruro de metileno y una disolución de amoníaco metanólico acuosa
como eluyente. De este modo, se obtuvo el compuesto del título
(0,051 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
2,35 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,2-4,0
(m, 8H), 4,02 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 6,15 (m, 2H), 7,08 (d, 1H),
7,15 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Espectro
de masas: M+H^{+} 511.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina
con 2,3-metilendioxianilina para dar el compuesto
del título como un sólido (0,62 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,4 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,95
(s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8-7,0 (m, 2H),
7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H); Espectro
de masas: M+H^{+} 412.
La 2,3-metilendioxianilina usada
como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de ácido
2,3-dihidroxibenzoico (5 g), metanol (50 ml) y ácido
sulfúrico concentrado (10 gotas) se agitó y se calentó hasta 60ºC
durante 24 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se recogió en
acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con disolución
saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó para dar 2,3-dihidroxibenzoato de metilo
(2,19 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,95 (s, 3H), 5,7 (s,
1H), 6,8 (t, 1H), 7,15 (d, H), 7,35 (d, H).
Después de la repetición de la reacción previa,
se agitó una mezcla de 2,3-dihidroxibenzoato de
metilo (2,8 g), fluoruro de potasio (4,8 g) y DMF (45 ml) a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió dibromometano
(1,28 ml), y la mezcla se calentó hasta 120ºC durante 3 horas. La
mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua y
se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando como
eluyente una mezcla 9:1 de éter de petróleo (p.e.
40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo, se obtuvo
2,3-metilendioxibenzoato de metilo (2,3 g) como un
sólido; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,95 (s, 3H), 6,1 (s,
2H), 6,85 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una mezcla del material así obtenido, una disolución acuosa 2 N de
hidróxido potásico (15,5 ml) y metanol (40 ml). La disolución se
concentró hasta alrededor de un cuarto del volumen original, y se
enfrió en un baño de hielo. La mezcla se acidificó hasta pH 3,5
mediante adición de una disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico.
El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó por
turnos con agua y con éter dietílico. De este modo, se obtuvo ácido
2,3-metilendioxibenzoico (1,87 g); Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 6,1 (s, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3
(d, 1H), 13,0 (br s, 1H).
El material así obtenido se suspendió en dioxano
anhidro (30 ml), y se añadieron azida difenilfosforílica anhidra
(2,45 ml), trietilamina (1,6 ml) y terc-butanol (9 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió
hasta la temperatura ambiente, se concentró mediante evaporación y
se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó por turnos
con una disolución acuosa al 5% de ácido cítrico, con agua, con una
disolución acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera, y se secó
sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como
eluyente una mezcla 19:1 de éter de petróleo (p.e.
40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo, se obtuvo
N-(2,3-metilendioxifenil)carbamato de
terc-butilo (1,98 g) como un sólido; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,55 (s, 9H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (br s, 1H), 6,55 (d,
1H), 6,8 (t, 1H), 7,45 (d, 1H).
Se añadió una disolución acuosa 5 N de ácido
clorhídrico (30 ml) a una disolución de
N-(2,3-metilendioxifenil)carbamato de
terc-butilo (1,9 g) en etanol (38 ml), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El etanol
se evaporó, y la fase acuosa residual se lavó con éter dietílico y
se neutralizó hasta pH 7 mediante adición de hidróxido potásico
sólido. La mezcla resultante se filtró, y la fase acuosa se extrajo
con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo, se obtuvo
2,3-metilendioxianilina (1,0 g) como un aceite;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,0 (br s, 2H), 5,9 (s, 2H),
6,3 (m, 2H), 7,25 (t, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 2, se hizo reaccionar la
7-(\omega-haloalcoxi)-3-cianoquinolina
apropiada con la amina o heterociclo apropiado, para dar los
compuestos descritos en la Tabla I. Excepto que se establezca de
otro modo, cada compuesto descrito en la Tabla I se obtuvo como una
base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Notas:
[1] Se usó 4-hidroxipiperidina
como el agente reaccionante heterocíclico. El producto de reacción
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase
inversa, usando mezclas cada vez menos polares de acetonitrilo y una
disolución al 1% de ácido acético en agua. El material así obtenido
se disolvió en cloruro de metileno, y la disolución se secó sobre
sulfato de magnesio. Se filtró la disolución, el filtrado se
evaporó, y el residuo se trituró en una mezcla de pentano y éter
dietílico. El precipitado resultante se aisló y se secó a vacío. El
producto contenía un equivalente de ácido acético, y dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,5-1,7 (m, 1H),
1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 1H),
2,2-2,35 (m, 2H), 3,05 (m, 1H),
3,15-3,45 (m, 4H), 3,55 (d, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,0
(s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,15 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45
(s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 511.
[2] Se usó morfolina como el agente reaccionante
heterocíclico. El producto dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,35 (m,
2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,05 (s,
3H), 4,08 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,2 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (d,
1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 497 y 499.
[3] Se usó piperidina como el agente
reaccionante heterocíclico. El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 1,45 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 3H),
1,9 (d, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,6 (d, 2H),
4,05 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 6,2 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H),
7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 495 y 497.
[4] Se usó pirrolidina como el agente
reaccionante heterocíclico. El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 2H),
2,35 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,75
(m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,2 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2
(d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 481 y 483.
[5] Se usó 1-acetilpiperazina
como el agente reaccionante heterocíclico. El producto dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,1 (s, 3H), 2,38 (m, 2H),
2,95-3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 1H),
3,35-3,55 (m, 3H), 3,65 (d, 2H), 4,08 (s, 3H),
4,05-4,15 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,58 (d, 1H), 6,2
(d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 538.
[6] Se usó
1-metilsulfonilpiperazina como el agente
reaccionante heterocíclico. El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,08 (s, 3H),
3,12-3,35 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,75 (d, 2H), 3,85
(d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,2 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,2
(d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 574 y 576.
La 1-metilsulfonilpiperazina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de mesilo (0,966 ml) gota a
gota a una mezcla agitada de 1-bencilpiperazina (2
g), trietilamina (1,74 ml) y cloruro de metileno (30 ml), la cual se
enfrió hasta 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se
repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó
con agua y con salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio, y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 7:3 de cloruro de
metileno y acetato de etilo. De este modo, se obtuvo
1-bencil-4-metilsulfonilpiperazina
(2,5 g) como un sólido; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,6 (m,
4H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,3 (m, 5H);
Espectro de masas: M+H^{+} 255.
Una mezcla del material así obtenido,
ciclohexeno (30 ml), óxido de paladio sobre catalizador de carbón
(20%; 0,5 g) y etanol (70 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC
durante 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el
disolvente se evaporó para dar
1-metilsulfonilpiperazina (1,58 g) como un sólido;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,8 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,2
(m, 4H); Espectro de masas: M+H^{+} 165.
[7] Se usó
1-cianometilpiperazina como el agente reaccionante
heterocíclico. El producto dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
2,3-2,4 (m, 2H), 2,65-2,8 (m, 2H),
3,05-3,15 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 2H),
3,4 (m, 2H), 3,7 (br s, 2H), 3,9 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (m, 2H),
6,2 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H),
9,2 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 535 y 537.
La 1-cianometilpiperazina usada
como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (5 g),
2-cloroacetonitrilo (1,9 ml), carbonato potásico (4
g) y DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando éter
dietílico como eluyente. De este modo, se obtuvo
1-(terc-butoxicarbonil)-4-cianometilpiperazina
como un sólido (5,7 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45
(s, 9H), 2,5 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 2H).
Una mezcla del material así obtenido, ácido
trifluoroacético (20 ml) y cloruro de metileno (25 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó, se
añadió tolueno y la mezcla se evaporó nuevamente. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como
eluyente una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol. De este
modo, se obtuvo la sal de trifluoroacetato de
1-cianometilpiperazina, que se trató con bicarbonato
sódico sólido en una mezcla de cloruro de metileno, acetato de etilo
y metanol para dar la forma de base libre (2,9 g); Espectro de
RMN: (CDCl_{3} y DMSOd_{6}) 2,7 (m, 4H), 3,2 (m, 4H), 3,6
(s, 2H), 6,2 (br s, 1H).
[8] Se usó 1-alilpiperazina como
el agente reaccionante heterocíclico. El producto dio los siguientes
datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H),
3,45-3,9 (m, 8H), 3,95 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,38
(m, 2H), 5,6-5,7 (m, 2H), 5,9-6,0
(m, 1H), 6,2 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s,
1H), 9,2 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 536 y 538.
[9] Se usó 1-metilpiperazina
como el agente reaccionante heterocíclico. El producto dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,25-2,4 (m, 2H),
2,97 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 4,0 (s,
3H), 4,32 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 3H),
7,45 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 476.
[10] El producto de la reacción se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa,
usando mezclas cada vez menos polares de acetonitrilo y una
disolución al 1% de ácido acético en agua. El producto contenía un
equivalente de ácido acético, y dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D)1,5-1,7 (m, 1H),
1,7-1,95 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 1H),
2,2-2,4 (m, 2H), 3,02 (m, 2H),
3,15-3,45 (m, 4H), 3,55 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0
(s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95-7,05 (m,
3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 477.
[11] El producto de la reacción se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa,
usando mezclas cada vez menos polares de acetonitrilo y una
disolución al 1% de ácido acético en agua. El producto contenía 0,5
equivalentes de ácido acético, y dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 2,1 (s, 3H), 2,35 (m, 2H),
2,9-3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 1H),
3,3-3,5 (m, 3H), 3,65 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07
(m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 6,12 (s, 2H),
7,0-7,1 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,2 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 504.
[12] El producto de la reacción se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa,
usando mezclas cada vez menos polares de acetonitrilo y una
disolución al 1% de ácido acético en agua. El producto contenía 0,9
equivalentes de ácido acético, y dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,0 (s, 3H),
3,1-3,3 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,8 (d,
2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,1 (s, 2H),
6,95-7,05 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,12
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 540.
[13] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 2,25-2,4 (m, 2H),
2,6-2,75 (m, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,38
(m, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,9 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,12
(s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,15 (s, 1H),
9,18 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 501.
[14] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 2,25-2,4 (m, 2H),
3,2-3,9 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,02
(s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,55-5,65 (m, 2H),
5,85-6,0 (m, 1H), 6,1 (s, 2H),
6,95-7,1 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,15
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 502.
[15] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-bromopropoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(obtenida como se describe en el Ejemplo 8) y
N-metil-N-prop-2-inilamina,
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. El material así obtenido se disolvió se disolvió en éter
dietílico, y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en
éter dietílico (1 M, 2 ml). El sólido resultante se lavó con éter
dietílico. De ese modo, el producto se obtuvo como una sal de
dihidrocloruro, y dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,3 (m, 2H), 2,82 (s, 3H),
3,23-3,39 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,15
(d, 2H), 4,3 (t, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,92-7,0 (m,
3H), 7,54 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,93 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 445.
[16] Se usó
7-(2-bromoetoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(obtenida como se describe en el Ejemplo 9) como agente
reaccionante, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas, en lugar de calentarla hasta 60ºC. El
producto dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,12 (s, 3H),
2,24-2,36 (m, 4H), 2,45-2,55 (m,
4H), 2,75 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 5,97 (s, 2H),
6,8-6,93 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,41
(s, 1H), 9,48 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 462.
[17] Se usó
7-(2-bromoetoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
como el agente reaccionante, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. El material así obtenido se
disolvió en éter dietílico, y se añadió una disolución de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico (1 M, 2 ml). El sólido resultante se
lavó con éter dietílico. De ese modo, el producto se obtuvo como una
sal de dihidrocloruro, y dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,04 (s,
3H), 3,0-3,64 (m, 8H), 3,69 (m, 2H), 4,0 (s, 3H),
4,68 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,94-7,01 (m, 3H), 7,53
(s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 477.
[18] Se usó
7-(2-bromoetoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
como el agente reaccionante, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. El material así obtenido se
disolvió en éter dietílico, y se añadió una disolución de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico (1 M, 2 ml). El sólido resultante se
lavó con éter dietílico. De ese modo, el producto se obtuvo como una
sal de dihidrocloruro, y dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,3-3,82 (m,
12H), 4,02 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 5,48-5,6 (m, 2H),
5,9-6,03 (m, 1H), 6,04 (s, 2H),
6,93-7,0 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,98
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 488.
[19] Se usó
7-(2-bromoetoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
como el agente reaccionante, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. El material así obtenido se
disolvió en éter dietílico, y se añadió una disolución de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico (1 M, 2 ml). El sólido resultante se
lavó con éter dietílico. De ese modo, el producto se obtuvo como una
sal de dihidrocloruro, y dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,5 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 4,0
(s, 5H), 4,54 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,9-7,0 (m,
3H), 7,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 417.
[20] Se usó
7-(2-bromoetoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
como el agente reaccionante, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. El material así obtenido se
disolvió en éter dietílico, y se añadió una disolución de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico (1 M, 2 ml). El sólido resultante se
lavó con éter dietílico. De ese modo, el producto se obtuvo como una
sal de dihidrocloruro, y dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,92 (s, 3H), 3,69 (m, 2H),
3,85 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,67 (t, 2H), 6,04 (s,
2H), 6,92-7,0 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,34 (s, 1H),
8,95 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 431.
[21] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-bromopropoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(0,25 g), hidrocloruro de 3-fluoropirrolidina
(Synthetic Letters, 1995, 1, 55-57; 0,134 g)
y N,N-diisopropil-N-etilamina (0,4 ml), en
2-metoxietanol (5 ml), y la mezcla se agitó y se
calentó hasta 85ºC durante 24 horas. El producto (0,1 g) dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,26 (t, 2H), 1,95-2,25 (m, 4H),
2,44-2,51 (m, 1H), 2,68-2,74 (m,
3H), 2,79-2,95 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,25 (t, 2H),
5,06-5,28 (m, 1H), 5,94 (s, 2H),
6,62-6,65 (m, 2H), 6,73(d, 1H), 6,83 (t, 1H),
6,97 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 465.
[22] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-bromopropoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(0,25 g), hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina
(Synthetic Letters, 1995, 1, 55-57;
0,1 g) y N,N-diisopropil-N-etilamina (0,4 ml),
en 2-metoxietanol (5 ml), y la mezcla se agitó y se
calentó hasta 85ºC durante 24 horas. El producto de reacción se
disolvió en éter dietílico, y se añadió una disolución de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico (4 M). El sólido resultante se lavó con
éter dietílico. De ese modo, el producto se obtuvo como una sal de
dihidrocloruro (0,16 g), y dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,21-2,38 (m,
2H), 2,54-2,74 (m, 2H), 3,43 (t, 2H),
3,62-4,26 (m, 5H), 4,32 (t, 2H), 6,06 (s, 2H),
6,94-7,03 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,98
(s, 1H), 11,22 (br s, 1H), 11,83-12,58 (m, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 483.
[23] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-bromopropoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(0,25 g), hidrocloruro de 4-fluoropiperidina (J.
Org. Chem., 1979, 44, 771-777; 0,17 g) y
N,N-diisopropil-N-etilamina (0,4 ml), en
2-metoxietanol (5 ml), y la mezcla se agitó y se
calentó hasta 85ºC durante 24 horas. El producto (0,13 g) dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,8-2,0 (m, 4H),
2,07-2,14 (m, 2H), 2,37-2,44 (m,
2H), 2,52-2,63 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 4,24 (t, 2H),
4,56-4,79 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,68
(s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,38 (s, 1H),
8,61 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 479.
[24] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-bromopropoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(0,25 g), 4,4-difluoropiperidina
(Tetrahedron, 1977, 33, 1707-1710; 0,154 g) y
N,N-diisopropil-N-etilamina (0,4 ml), en
2-metoxietanol (5 ml), y la mezcla se agitó y
calentó hasta 85ºC durante 24 horas. El producto (0,16 g) dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,93-2,17 (m, 6H),
2,54-2,62 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,94
(s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,98
(s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 497.
[25] Los agentes reaccionantes fueron
4-(4-bromo-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina
y morfolina, y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante
12 horas. El producto dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,96 (m, 2H),
2,4-2,55 (m, 6H), 3,56 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,18
(t, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,74
(s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 541 y 543.
La
4-(4-bromo-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-cloro-propoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió N-bromosuccimida (0,23 g) a una
disolución de 2,3-metilendioxianilina (0,17 g) en
acetonitrilo (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada
vez más polares de hexano y cloruro de metileno como eluyente. De
este modo, se obtuvo
4-bromo-2,3-metilendioxianilina
como un sólido (0,14 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,04
(s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,02 (d, 1H), 6,7 (d, 1H).
Una mezcla de
4-bromo-2,3-metilendioxianilina
(0,91 g),
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina
(1,2 g) y 1-propanol (20 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 7 horas. El sólido resultante se aisló y se lavó con
éter dietílico. De este modo se obtuvo
4-(4-bromo-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina
como un sólido (1,45 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,28
(m, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 6,13 (s, 2H),
6,92 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,95 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 490.
[26] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
y 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina. Además, se usó
2-metoxietanol en lugar de DMF, y la mezcla de
reacción se calentó hasta 110ºC durante 12 horas. El producto dio
los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,53 (t, 2H),
2,83 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 5,94 (s, 2H),
6,61-6,88 (m, 4H), 6,98 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,64
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 562.
[27] Los agentes reaccionantes fueron la sal de
hidrocloruro de
7-(4-clorobutoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
y 1-metilpiperazina. Además, se usó
1-propanol en lugar de DMF, y la mezcla de reacción
se calentó hasta 90ºC durante 18 horas. El producto de reacción se
disolvió en acetato de etilo, y se añadió una disolución de cloruro
de hidrógeno en éter dietílico (4 M, 1 ml). El sólido resultante se
aisló y se lavó con éter dietílico. De ese modo, el producto se
obtuvo como una sal de dihidrocloruro, y dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,9-1,95 (m, 4H), 2,81 (br s, 3H),
3,2-3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,22 (br s, 2H),
6,04 (s, 2H), 6,93-7,01 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,26
(s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,28 (br s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 490.
La sal de hidrocloruro de
7-(4-clorobutoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina,
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
4-cloro-7-(4-clorobutoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina
(J. Medicinal Chemistry. 2001, 44,
3965-3977; 1,0 g),
2,3-metilendioxianilina (0,46 g) y
1-propanol (25 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC
durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente, y el precipitado se aisló y se lavó por turnos con
1-propanol frío (25 ml) y éter dietílico (2 x 25
ml). El sólido se secó a vacío. De este modo, se obtuvo el material
de partida requerido (1,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,9-1,98 (m, 4H), 3,74 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,04
(s, 2H), 6,94-7,01 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,18 (s,
1H), 8,96 (s, 1H), 11,11 (br s, 1H).
[28] Los agentes reaccionantes fueron la sal de
hidrocloruro de
7-(4-clorobutoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
y 1-acetilpiperazina. Además, se usó
1-propanol en lugar de DMF, y la mezcla de reacción
se calentó hasta 90ºC durante 18 horas. El producto de reacción se
disolvió en acetato de etilo, y se añadió una disolución de cloruro
de hidrógeno en éter dietílico (1 M, 1 ml). El sólido resultante se
aisló y se lavó con éter dietílico. De ese modo, el producto se
obtuvo como una sal de dihidrocloruro, y dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,88-1,95 (m, 4H), 2,03 (s, 3H),
2,8-3,22 (m, 5H), 3,4-3,64 (m, 3H),
3,91-4,06 (m, 4H), 4,22 (br s, 2H),
4,37-4,42 (m, 1H), 6,05 (s, 2H),
6,92-7,02 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,01
(s, 1H), 11,21 (br s, 1H), 11,43 (br s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 518.
[29] Se usó
1,2,3,6-tetrahidropiridina como el agente
reaccionante heterocíclico. Además, se usó
2-metoxietanol en lugar de DMF, y la mezcla de
reacción se calentó hasta 90ºC durante 5 horas. El producto dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,97 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,95 (s,
2H), 3,95 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 5,68 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,87
(m, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,42 (s, 1H),
9,49 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 459.
[30] Se usó 2-metoxietanol en
lugar de DMF, y la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante
2 horas. El producto dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,74 (m, 2H), 1,95 (m, 2H),
2,18 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,7 (s, 3H),
4,18 (t, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,64 (d,
1H), 6,73 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,33 (s,
1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
473.
473.
[31] Se usó 2,5-dimetilpirrol
como el agente reaccionante heterocíclico. Además, se usó
2-metoxietanol en lugar de DMF, y la mezcla de
reacción se calentó hasta 95ºC durante 12 horas. El producto dio los
siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 2,16-2,32 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 3,72
(s, 3H), 4,04 (t, 2H), 4,14 (t , 2H), 5,77 (s, 2H), 5,95 (s, 2H),
6,63 (m, 2H), 6,76 (d ,1H), 6,86 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,33 (s,
1H), 8,61 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 471.
[32] Se usó
2,5-dimetil-3-pirrolina
como el agente reaccionante heterocíclico, obteniéndose el material
comercialmente como una mezcla de isómeros cis y trans
basándose en la relación estereoquímica de los grupos metilo. Se usó
2-metoxietanol en lugar de DMF, y la mezcla de
reacción se calentó hasta 95ºC durante 12 horas. Se obtuvieron dos
productos isoméricos, basándose en la relación estereoquímica de los
grupos metilo. Los isómeros se separaron durante la etapa de
purificación cromatográfica, y dieron los siguientes datos
caracterizantes;
- Isómero 1: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,16 (d, 6H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Espectro de masas: M-H^{-} 471.
- Isómero 2: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,16 (br s, 6H), 2,08-2,13 (br s, 2H), 2,91 (br s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,9 (br s, 2H), 4,27 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,62-6,88 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de masas: M-H^{-} 471.
[33] Los agentes reaccionantes fueron
7-[(2R)-3-cloro-2-fluoropropoxi]-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxi-anilino)quinolina
y 1,2,3,6-tetrahidropiridina. Además, se usó
2-metoxietanol en lugar de DMF, y la mezcla de
reacción se calentó hasta 100ºC durante 12 horas. El producto de
reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y una disolución 7 M de amoníaco en metanol. El material
así obtenido se disolvió en acetato de etilo, y se añadió una
disolución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (1 M, 1 ml). El
sólido resultante se lavó con éter dietílico para dar el producto
requerido como una sal de dihidrocloruro, que dio los siguientes
datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
3,18-3,96 (m, 8H), 4,05 (s, 3H),
4,46-4,63 (m, 2H), 5,68-6,0 (m, 3H),
6,07 (s, 2H), 6,92-7,02 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,33
(s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,28 (br s, 2H); Espectro de masas:
M+H^{+} 477.
La
7-[(2R)-3-cloro-2-fluoropropoxi]-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió tetracloruro de carbono (0,26 ml) a
una mezcla de
(2S)-3-benciloxi-2-fluoropropan-1-ol
(J. Org. Chem., 1997, 62, 7546-7547;
0,44 g), trifenilfosfina (0,69 g) y cloruro de metileno (10 ml), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se
añadió una porción adicional de trifenilfosfina (0,3 g), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como
eluyente una mezcla 9:1 de hexano y acetato de etilo. De este modo
se obtuvo cloruro de
(2R)-3-benciloxi-2-fluoropropilo
como un aceite (0,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
3,66-3.81 (m, 4H), 4,55-4,62 (m,
2H), 4,71-4,87 (m, 1H), 7,28-7,38
(m, 5H).
Una disolución de cloruro
(2R)-3-benciloxi-2-fluoropropilo
(0,65 g) en cloruro de metileno (15 ml) se enfrió hasta
-78ºC, y se añadió tricloruro de boro (disolución 1 M en
cloruro de metileno; 4,8 ml). La mezcla se agitó a -78ºC
durante 3 horas. La mezcla se vertió en una disolución acuosa 1 N de
ácido clorhídrico (50 ml), y se extrajo con cloruro de metileno. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró
mediante evaporación hasta un volumen de aproximadamente 20 ml. De
este modo, se obtuvo una disolución de
(2R)-3-cloro-2-fluoropropan-1-ol
que se usó sin purificación adicional.
Se añadieron, por turnos, trifenilfosfina (1 g)
y
4-cloro-3-ciano-7-hidroxi-6-metoxiquinolina
(0,83 g) a la disolución de
(2R)-3-cloro-2-fluoropropan-1-ol
en cloruro de metileno. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo
(0,6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas. La mezcla se vertió en agua y se separó la fase orgánica, se
lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto bruto así
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando como eluyente una mezcla 1:1 de isohexano y acetato de etilo.
De este modo, se obtuvo
4-cloro-7-[(2R)-3-cloro-2-fluoropropoxi]-3-ciano-6-metoxiquinolina
(0,66 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,02 (s, 3H),
3,9-4,12 (m, 2H), 4,42-4,64 (m, 2H),
5,09-5,31 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,44
(br s, 1H), 8,98 (s, 1H).
Una mezcla de
4-cloro-7-[(2R)-3-cloro-2-fluoropropoxi]-3-ciano-6-metoxiquinolina
(0,27 g), 2,3-metilendioxianilina (0,13 g) y
1-propanol se agitó y se calentó hasta 90ºC durante
18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente.
El precipitado se aisló y se lavó, por turnos, con
1-propanol frío (10 ml) y con éter dietílico (2 x 10
ml). De ese modo, se obtuvo
7-[(2R)-3-cloro-2-fluoropropoxi]-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(0,26 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,01 (s, 3H),
3,93-4,14 (m, 2H), 4,38-4,58 (m,
2H), 5,14-5,32 (m, 1H), 6,05 (s, 2H),
6,92-7,01 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,95
(s, 1H), 11,09 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
430.
[34] Los agentes reaccionantes fueron
7-[(2R)-3-cloro-2-fluoropropoxi]-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxi-anilino)quinolina
y morfolina. Además, se usó 2-metoxietanol en lugar
de DMF, y la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 12
horas. El producto de la reacción se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más
polares de cloruro de metileno y una disolución 7 M de amoníaco en
metanol. El material así obtenido se disolvió en acetato de etilo, y
se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico
(1 M, 1 ml). El sólido resultante se lavó con éter dietílico para
dar el producto requerido como una sal de dihidrocloruro, que dio
los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 3,25-3,37 (m, 4H),
3,52-3,72 (m, 2H), 3,89-3,97 (m,
4H), 4,02 (s, 3H), 4,40-4,65 (m, 2H),
5,55-5,81 (m, 1H), 6,0 (s, 2H),
6,88-6,96 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,69
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 481.
[35] Los agentes reaccionantes fueron
7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxi-4-[4-(2-metoxietil)-2,3-metilendioxi-anilino]quinolina
(descrita como en el Ejemplo 10(26) más abajo) y morfolina.
El producto de la reacción se trató con una disolución 1 M de
cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El sólido resultante se lavó
con éter dietílico para dar el producto requerido como una sal de
dihidrocloruro, que dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de masas: M-H^{-} 519.
Una mezcla de
4-cloro-3-ciano-7-hidroxi-6-metoxiquinolina
(5 g), 2,3-metilendioxianilina (3,07 g) y propanol
(100 ml) se agitó y se calentó hasta 115ºC durante 18 horas. El
precipitado resultante se aisló, se lavó por turnos con propanol y
éter dietílico, y se secó a vacío. De ese modo, se obtuvo el
compuesto del título (5,51 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
3,99 (s, 3H), 6,06 (s, 2H), 6,93-7,0 (m, 3H), 7,48
(s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 336.
Una mezcla de
3-ciano-7-hidroxi-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(0,2 g), 2-bromoetil-metil-éter
(0,09 g), carbonato de potasio (0,22 g) y DMA (5 ml) se agitó y se
calentó hasta 60ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica
se lavó por turnos con agua, con una disolución acuosa 2 N de
hidróxido sódico y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de
cloruro de metileno y acetato de etilo. El material así obtenido se
disolvió en éter dietílico, y se añadió una disolución de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico (1 M, 2 ml). El sólido resultante se
lavó con éter dietílico. De este modo, se obtuvo el compuesto del
título sólido como una sal de monohidrocloruro (0,135 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,32 (s, 3H), 3,76 (m, 2H),
3,99 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,49 (s,
1H), 8,15 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); Espectro de masas:
M-H^{-} 392.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 6, se hizo reaccionar la
3-ciano-7-hidroxiquinolina
apropiada con el haluro de alquilo apropiado para dar los compuestos
descritos en la Tabla II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Notas
[1] Se usó
2-(2-cloroetoxi)etanol como el haluro de
alquilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 18
horas. Sin embargo, a diferencia del Ejemplo 6, el producto no se
trató con una disolución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico,
y, en consecuencia, el producto se obtuvo como una base libre. El
producto dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 3,51 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 3,93 (s, 3H),
4,28 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,8-6,91
(m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+}
424.
424.
[2] Se usó 2-cloroetanol como el
haluro de alquilo. El producto se trató con una disolución de
cloruro de hidrógeno en éter dietílico. La sal de monohidrocloruro
así obtenida dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro
de RMN: (DMSOd_{6}) 3,81 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,2 (t, 2H),
6,04 (s, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,94 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 380.
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (0,29 g) a una suspensión agitada de
3-ciano-7-hidroxi-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(0,4 g), 3-bromopropanol (0,25 g), trifenilfosfina
(0,44 g) y cloruro de metileno (15 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y
acetato de etilo como eluyente. La goma así obtenida se trituró con
éter dietílico. De este modo, se obtuvo el compuesto del título como
un sólido (0,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,32 (m,
2H), 3,68 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 5,98 (s, 2H),
6,8-6,92 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,42
(s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 458.
M+H^{+} 458.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 8, se hizo reaccionar
3-ciano-7-hidroxi-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
con 2-bromoetanol para dar el compuesto del título
con un rendimiento de 82%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
3,88 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,51 (t, 2H), 5,96 (s, 2H),
6,8-6,93 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,8 (s,1H), 8,42 (s,
1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 444.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar la
4-cloro-3-cianoquinolina
apropiada con la 2,3-metilendioxianilina apropiada
para dar los compuestos descritos en la Tabla 3. Excepto que se
establezca de otro modo, cada producto se obtuvo como una base
libre.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Notas
[1] Se usó
4-cloro-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina
(Solicitud de Patente Internacional WO 98/43960) como material de
partida. El producto dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 4,02 (s,
3H), 4,05 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H),
7,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 350.
[2] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 4,04 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,2 (d, 2H), 7,12 (d,
1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,2 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 384 y 386.
[3] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,2 (s, 2H), 7,1 (d,
1H), 7,35 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,18 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 428 y 430.
La
6-bromo-2,3-metilendioxianilina,
usada como material de partida, se preparó a partir de
5-bromo-1,3-benzodioxol
(Aldrich Chemical Company) usando procedimientos análogos a los
descritos en la parte del Ejemplo 1 anterior que se refiere a la
preparación de
6-cloro-2,3-metilendioxianilina.
De este modo, se obtuvo por turnos: ácido
5-bromo-1,3-benzodioxol-4-carboxílico;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 6,15 (s,
2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H); Espectro de masas:
[M-H]^{-} 243;
N-(5-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)carbamato
de terc-butilo; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,45
(s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,70 (s, 1H); y
6-bromo-2,3-metilendioxianilina;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,05 (s, 2H), 6,0 (s, 2H),
6,25 (d, 1H), 6,9 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 216 y
218.
[4] El producto de la reacción se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente
mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución
saturada de amoníaco metanólico. El material así obtenido se
disolvió en éter dietílico, y se añadió una disolución de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico (1 M, 2 ml). El sólido resultante se
lavó con éter dietílico para dar el producto requerido como una sal
de dihidrocloruro, que dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,12 (m,
2H), 2,85 (s, 3H), 3,27-3,88 (m, 10H), 4,0 (s, 3H),
4,32 (t, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,52 (s, 1H),
8,16 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
494.
La
6-fluoro-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de diisopropilamina (4,92 ml) y THF
(100 ml) se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a gota
n-butil-litio (2,5 M en THF, 14 ml).
La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió
gota a gota
4-fluoro-1,2-dimetoxibenceno
(5 g), y la mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante
20 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono gaseoso seco en la mezcla
de reacción, durante 15 minutos. La mezcla de reacción resultante se
dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante otra
hora. Se añadió agua, y se evaporó el disolvente orgánico. El
residuo se acidificó hasta pH 2 mediante adición de disolución
acuosa 2 N de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con una
mezcla de éter dietílico y acetato de etilo. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporo. El sólido así obtenido
se lavó con pentano, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo ácido
6-fluoro-2,3-dimetoxibenzoico
(3,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 3,85
(s, 3H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (m, 1H).
Una mezcla de ácido
6-fluoro-2,3-dimetoxibenzoico
(14 g), ácido bromhídrico acuoso concentrado (47%, 230 ml) y ácido
acético (200 ml) se agitó y se calentó hasta 140ºC durante 1 hora.
La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se repartió entre
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y son
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar
ácido
6-fluoro-2,3-dihidroxibenzoico
(9,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,55 (t, 1H), 6,9 (m,
1H), 9,3 (br s, 2H).
Se añadió cloruro tionilo (6 ml) gota a gota a
una disolución de ácido
6-fluoro-2,3-dihidroxibenzoico
(9,3 g) en metanol (80 ml), que se había enfriado hasta 0ºC. La
mezcla resultante se agitó, se calentó hasta 60ºC durante 24 horas.
La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, eluyendo con mezclas cada vez más polares
de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de
etilo como eluyente. De este modo, se obtuvo
6-fluoro-2,3-dihidroxibenzoato
de metilo (7,2 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 4,0 (s, 3H),
5,45 (s, 1H), 6,5 (t, 1H), 7,0 (m, 1H).
Se añadió fluoruro de potasio (11,2 g) a una
disolución de
6-fluoro-2,3-dihidroxibenzoato
de metilo (7,2 g) en DMF (110 ml), y la mezcla se agitó y se calentó
hasta 100ºC durante 15 minutos. Se añadió diyodometano (3,43 ml), y
la mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 75 minutos. La
mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
como eluyente mezclas cada vez más polares de éter de petróleo (p.e.
40-60ºC) y acetato de etilo. De este modo, se obtuvo
6-fluoro-2,3-metilendioxibenzoato
de metilo (4,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,85 (s,
3H), 6,2 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,15 (m, 1H).
Una suspensión del material así obtenido, una
disolución acuosa 2N de hidróxido potásico (23 ml) y metanol (60 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se disolvió en agua, y la disolución se
acidificó hasta pH 2 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 6
N. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó
toda la noche a vacío sobre pentóxido de fósforo. De este modo, se
obtuvo ácido
6-fluoro-2,3-metilendioxibenzoico
(4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,15 (s, 2H), 6,75 (m,
1H), 7,05 (m, 1H).
El material así obtenido se disolvió en
1,4-dioxano (60 ml), y se añadieron por turnos
terc-butanol anhidro (17 ml), azida difenilfosforílica (5 ml)
y trietilamina (3,8 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó
hasta 100ºC durante 4,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó, y el
residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y una
disolución acuosa al 5% de ácido cítrico. La fase orgánica se lavó
por turnos con agua, con una disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
y se evaporó. De este modo, se obtuvo
N-(5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-il)carbamato
de terc-butilo (4,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,5 (s, 9H), 5,95 (br s, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,55 (m, 2H).
Una mezcla de una porción (2,5 g) del material
así obtenido, ácido trifluoroacético (15 ml) y cloruro de metileno
(55 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El
disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. De este modo, se obtuvo
6-fluoro-2,3-metilendioxianilina
(1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,0 (br s, 2H), 5,95
(s, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,55 (m, 1H).
[5] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,1 (m, 2H),
2,28 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 8H), 2,55 (t, 2H), 3,78
(s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H),
6,97 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 554 y 556.
La
5-bromo-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de ácido
6-bromo-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
[Khim. Geterotsikl. Soedin 1979, 9,
1183-8 (Chemical Abstracts 92, 94280); 0,92
g], azida difenilfosforílica (1,08 g), terc-butanol (3 ml),
trietilamina (0,34 g) y tolueno (15 ml) se agitó y se calentó a
100ºC durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo
se repartió entre metil-terc-butil-éter y una disolución
acuosa al 5% de ácido acético. La fase orgánica se lavó con agua y
con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite residual se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como
eluyente una mezcla 5:1 de isohexano y acetato de etilo. De este
modo, se obtuvo
N-(6-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)carbamato
de terc-butilo (0,6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,52 (s, 9H), 5,95 (s, 2H), 6,39 (br s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,73 (br
s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, ácido
trifluoroacético (3 ml) y cloruro de metileno (8 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y el
residuo se repartió entre metil-terc-butil-éter y una
disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica
se lavó con una disolución saturada de salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una
mezcla 4:1 de isohexano y acetato de etilo. De este modo, se obtuvo
5-bromo-2,3-metilendioxianilina
(0,318 g) como un sólido incoloro; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 3,6 (br s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,27 (m, 2H).
[6] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,96 (m, 2H),
2,15 (s, 3H), 2,25-2,5 (m, 10H), 3,94 (s, 3H), 4,18
(t, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,74
(s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,52 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 554 y 556.
[7] Se usó
4-cloro-3-ciano-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinolina
(Solicitud de Patente Internacional WO 00/68201, página 52) como
material de partida. El producto de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas
cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol. El material
así obtenido se disolvió en éter dietílico, y se añadió una
disolución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (1 M). El
sólido resultante se lavó con éter dietílico para dar el producto
requerido como una sal de dihidrocloruro, la cual dio los siguientes
datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 2,26-2,37 (m, 2H),
3,04-3,16 (m, 2H), 3,26-3,34 (t,
2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,72-3,87
(m, 2H), 3,94-4,03 (m, 5H), 4,31 (t, 2H), 6,04 (s,
2H), 6,94-6,99 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,14 (s, 1H),
8,96 (s, 1H); Espectro de masas: M-H^{-}
461.
[8] La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
2 horas. El producto de la reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas
cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución 7 M de
amoníaco en metanol. El material así obtenido se disolvió en acetato
de etilo, y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico (1 M, 1 ml). El sólido resultante se lavó con éter
dietílico para dar el producto requerido como una sal de
dihidrocloruro, que dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,81 (s, 3H),
3,0-3,63 (m, 10H), 4,05 (s, 3H),
4,42-4,57 (m, 2H), 5,39-5,52 (m,
1H), 6,08 (s, 2H), 6,96-7,1 (m, 3H), 7,61 (s, 1H),
8,29 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 11,30 (br s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 494.
La
4-cloro-3-ciano-7-[(2S)-2-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de cloruro de
(2R)-3-benciloxi-2-fluoropropilo
(0,4 g), 1-metilpiperazina (2,2 ml) y
2-metoxietanol (5 ml) se agitó y se calentó hasta
80ºC durante 12 horas, y después hasta 110ºC durante 6 horas. La
mezcla resultante se vertió en una mezcla de agua (50 ml) y en una
disolución saturada acuosa de cloruro sódico (50 ml), y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente
mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución
7 N de amoníaco. De este modo, se obtuvo
bencil-(2S)-2-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)propil-éter
como un aceite (0,27 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,28
(s, 3H), 2,33-2,75 (m, 10H),
3,61-3,68 (m, 2H), 4,58 (s, 2H),
4,73-4,91 (m, 1H), 7,28-7,38 (m,
5H).
El material así obtenido se disolvió en metanol
(10 ml), y se añadieron paladio al 10% sobre carbón (0,77 g) y
formiato de amonio (0,65 g), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 5 horas. Se añadió una porción adicional de formiato de
amonio (0,7 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas.
La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se
filtró. El filtrado se evaporó, y el producto bruto así obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como
eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una
disolución 7 N de amoníaco. De este modo, se obtuvo
(2S)-2-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ol
como un aceite (0,082 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,28
(s, 3H), 2,3-2,71 (m, 8H), 2,74 (d, 1H), 2,79 (m,
1H), 3,84 (t, 1H), 3,89 (d, 1H), 4,59-4,75 (m, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 177.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 8, se hizo reaccionar
(2S)-2-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ol
(0,082 g) con
4-cloro-3-ciano-7-hidroxi-6-metoxiquinolina
(0,14 g) para dar
4-cloro-3-ciano-7-[(2S)-2-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinolina.
[9] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,77 (s, 3H),
3,81 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,93 (s, 1H),
7,7 (s, 1H), 7,83 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
476.
La
4-yodo-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió dicloroyodato de benciltrimetilamonio
(2,8 g) en porciones durante 10 minutos a una mezcla agitada de
2,3-metilendioxianilina (1 g), carbonato de calcio
(0,95 g), metanol (5 ml) y cloruro de metileno (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La
mezcla resultante se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de
metileno. La fase orgánica se lavó con agua y con disolución
saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de
isohexano y cloruro de metileno. De este modo, se obtuvo
4-yodo-2,3-metilendioxianilina
como un sólido (1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,04
(br s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,13 (d, 1H), 6,8 (d, 1H).
[10] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 6H),
6,18 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,44 (s,
1H), 9,45 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 510.
La
6-cloro-4-yodo-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó haciendo reaccionar
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
y dicloroyodato de benciltrimetilamonio, en una manera análoga a la
descrita en la Nota [9] inmediatamente anterior. El material así
obtenido dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 6,04 (s, 2H), 7,0 (s, 1H).
[11] El producto de
6-yodo-2,3-metilendioxianilino
requerido se obtuvo como la porción principal de una mezcla 4:1,
siendo la porción minoritaria el compuesto
4,6-diyodo-2,3-metilendioxianilino.
La mezcla de materiales dio los siguientes datos caracterizantes;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,98 (s, 6H), 6,09 (s, 2H),
6,87 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,41 (s,
1H), 9,42 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 476 y
602.
La mezcla 4:1 de
6-yodo-2,3-metilendioxianilina
y
4,6-diyodo-2,3-metilendioxianilina,
usada como material de partida, se preparó según lo siguiente:
Se añadió dicloroyodato de benciltrimetilamonio
(12 g) en porciones durante 20 minutos a una mezcla agitada de
2,3-metilendioxianilina (4 g), carbonato de calcio
(3,77 g), metanol (20 ml) y cloruro de metileno (40 ml). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla resultante se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de
metileno. La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución
saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de
isohexano y cloruro de metileno. De este modo, se obtuvo
4-yodo-2,3-metilendioxianilina
(2,7 g) y una mezcla 4:1 (1,6 g) de
4-yodo-2,3-metilendioxianilina
y
4,6-diyodo-2,3-metilendioxianilina;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,03 (s, 2H), 7,33 (s,
1H).
[12] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,96 (s, 3H),
3,97 (s, 3H), 6,08 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,3 (s, 1H),
7,75 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 428 y 430.
[13] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,83 (s, 3H),
4,05 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,9 (br s,
1H), 7,06 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,64 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 428 y 430.
[14] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,81 (s, 3H),
4,05 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,64 (br s,
1H), 7,01 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 368.
La
5-fluoro-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
5-bromo-2,3-metilendioxianilina
(2,0 g),
1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (2,09
g), trietilamina (1,96 g) y dicloruro de metileno (50 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 88 horas. La mezcla resultante se lavó
con una disolución acuosa al 5% de dihidrogenofosfato de sodio, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite así obtenido
se purificó mediante cromatografía en columna sobre alúmina neutra,
usando isohexano como eluyente. De este modo, se obtuvo
N-(5-bromo-2,3-metilendioxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidina
como un aceite (2,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 0,13
(s, 12H), 0,86 (s, 4H), 5,87 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,67 (d,
1H).
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M en THF, 1,1 ml)
a una disolución de
N-(5-bromo-2,3-metilendioxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidina
(0,6 g) en THF (10 ml) que se había enfriado hasta -70ºC,
y La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se añadió
una disolución de N-fluorobencenosulfonimida (1,0 g) en THF
(3 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta 0ºC durante 3 horas. La
mezcla se agitó a 0ºC durante a otra hora. La mezcla se vertió en
una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico enfriada, y se agitó
durante 5 minutos y se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se
basificó con una disolución acuosa al 40% de hidróxido sódico, y se
extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con una
disolución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó. De este modo, se obtuvo
5-fluoro-2,3-metilendioxianilina
como un aceite (0,12 g), que se usó sin purificación adicional.
[15] Los agentes reaccionantes fueron
4-cloro-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina
(0,082 g) y
4-terc-butildimetil-
sililoximetil-2,3-metilendioxianilina (0,1 g), y el producto inicial fue 4-(4-terc-butildimetilsililoximetil-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina (0,115 g), que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 0,1 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 3,71 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 494. Una disolución de ese material (0,38 g), en THF (6 ml), se trató con fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 M en THF; 1,5 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de hexano y acetato de etilo. El producto así obtenido se trituró en éter dietílico. De este modo, se obtuvo el producto requerido como un sólido (0,197 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,92 (d, 6H), 4,48 (d, 2H), 5,2 (t, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,48 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 380.
sililoximetil-2,3-metilendioxianilina (0,1 g), y el producto inicial fue 4-(4-terc-butildimetilsililoximetil-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina (0,115 g), que dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 0,1 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 3,71 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 494. Una disolución de ese material (0,38 g), en THF (6 ml), se trató con fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 M en THF; 1,5 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de hexano y acetato de etilo. El producto así obtenido se trituró en éter dietílico. De este modo, se obtuvo el producto requerido como un sólido (0,197 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,92 (d, 6H), 4,48 (d, 2H), 5,2 (t, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,48 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 380.
La
4-terc-butildimetilsililoximetil-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
2,3-dihidroxi-4-nitrobenzaldehído
(J. Med. Chem., 1992, 35, 4584-4588;
7,4 g), bromoclorometano (12,7 ml), carbonato de cesio (25,4 g) y
DMF (95 ml) se agitó y se calentó hasta 110ºC durante 3 horas. Se
añadió una porción adicional de bromoclorometano (6,0 ml), y la
mezcla se calentó adicionalmente hasta 110ºC durante 3 horas. Se
añadió una tercera porción de bromoclorometano (3,0 ml), y la mezcla
se calentó adicionalmente hasta 110ºC durante 1 hora. La mezcla se
vertió en disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (500 ml), y se
agitó durante 15 minutos. Se añadió acetato de etilo (500 ml), y la
mezcla se filtró. La capa orgánica se lavó con una disolución
saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 1:1 de
isohexano y acetato de etilo. De este modo, se obtuvo
2,3-metilendioxi-4-nitrobenzaldehído
como un sólido amarillo (5,3 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 6,49 (s, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 10,10 (br s,
1H).
Se añadió borohidruro de sodio (0,75 g) en
porciones a una mezcla enfriada con hielo de
2,3-metilendioxi-4-nitrobenzaldehído
(1,3 g) en metanol (35 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2
horas y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa 2N de ácido
clorhídrico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y
se evaporó. De este modo se obtuvo el alcohol
2,3-metilendioxi-4-nitrobencílico
como un sólido (0,93 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 4,67
(d, 2H), 5,43 (t, 1H), 6,18 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).
Se añadió cloruro de
terc-butildimetilsililo (0,462 g) a una mezcla de alcohol
2,3-metilendioxi-4-nitrobencílico
(0,55 g), trietilamina (0,47 g),
N,N-dimetilaminopiridina (0,01 g) y DMF (5 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
resultante se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y una disolución acuosa diluida de ácido cítrico. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
como eluyente mezclas cada vez más polares de hexano y acetato de
etilo. De este modo, se obtuvo
terc-butildimetilsilil-2,3-metilendioxi-4-nitrobencil-éter
como un sólido (0,68 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 0,1
(s, 6H), 0,95 (s, 9H), 4,74 (s, 2H), 6,22 (s, 2H), 7,08 (d, 1H),
7,62 (d, 1H).
El material así obtenido se añadió a una mezcla
agitada de hidrato de hidrazina (0,36 ml), níquel Raney (dispersión
al 50% en agua; 0,18 g) y metanol (24 ml), y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas
cada vez más polares de hexano y acetato de etilo. De este modo, se
obtuvo
4-terc-butildimetilsililoximetil-2,3-metilendioxianilina
como un aceite (0,56 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 0,1
(s, 6H), 0,92 (s, 9H), 3,52 (br s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,92 (s, 2H),
6,31 (d, 1H), 6,73 (d, 1H).
[16] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H),
3,93 (2 s, 6H), 5,97 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,78 (s,
1H), 8,4 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
364.
La
4-metil-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de alcohol
2,3-metilendioxi-4-nitrobencílico
(0,35 g), isocianato de isopropilo (2 ml), tolueno (2 ml) y
acetonitrilo (2 ml) se calentó hasta 70ºC durante 12 horas. La
mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en hexano. De este modo,
se obtuvo N-isopropilcarbamato de
2,3-metilendioxi-4-nitrobencilo
como un sólido (0,37 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,18
(d, 6H), 3,83 (m, 1H), 4,6 (br s, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,25 (s, 2H),
6,95 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).
Una mezcla de una porción (0,2 g) del material
así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,05 g) y
acetato de etilo (5 ml) se agitó en una presión de una atmósfera de
hidrógeno durante 12 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se
evaporó. De este modo, se obtuvo
4-metil-2,3-metilendioxianilina
como un aceite (0,089 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,13
(s, 3H), 3,45 (br s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,51 (d,
1H).
[17] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,52 (s, 3H),
3,93 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,66 (s, 1H),
6,67 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,28-7,3 (m, 5H), 7,34
(s, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 440.
La
4-bencil-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
4-yodo-2,3-metilendioxianilina
(3,0 g),
1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (2,57
g), trietilamina (2,33 g) y dicloruro de metileno (60 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 88 horas. La mezcla resultante se
evaporó. Se añadió isohexano al residuo, y la mezcla se filtró. El
filtrado se evaporó, y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna sobre alúmina neutra, usando isohexano como
eluyente. De este modo se obtuvo
N-(4-yodo-2,3-metilendioxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidina
como un sólido (2,85 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 0,1
(s, 12H), 0,82 (s, 4H), 5,9 (s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,98 (d, 1H).
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M en THF, 1,35
ml) a una disolución de
N-(4-yodo-2,3-metilendioxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidina
(0,8 g) en THF (12 ml), que se había enfriado hasta
-70ºC, y La mezcla se agitó a -70ºC durante 30
minutos. Se añadió benzaldehído (0,23 g), y la mezcla se agitó a
-70ºC durante 2 horas, y después se dejó calentar hasta
0ºC. La mezcla resultante se vertió en una disolución acuosa 1 N de
ácido clorhídrico enfriada, y se agitó durante 5 minutos y se
extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se basificó con una
disolución acuosa al 40% de hidróxido sódico, y se extrajo con éter
dietílico. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 1:4 de isohexano y
terc-butil-metil-éter. De este modo, se
obtuvo
4-(a-hidroxibencil)-2,3-metilendioxianilina
como un aceite (0,213 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,4
(s, 1H), 3,54 (br s, 2H), 5,9 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,26 (d, 1H),
6,6 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,4 (d, 2H).
Una mezcla del material así obtenido,
catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,02 g) y etanol (10
ml) se agitó a temperatura ambiente en una presión de una atmósfera
de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla se filtró, y el residuo se
evaporó. De este modo, se obtuvo
4-bencil-2,3-metilendioxianilina
como un aceite incoloro (0,137 g); Espectro de masas:
M+H^{+} 228.
[18] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,48 (s, 3H),
3,75 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,66 (br s,
1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,62 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 396.
La
4-metiltio-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M en hexano, 1,28
ml), durante 10 minutos, a una disolución de
N-(4-yodo-2,3-metilendioxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidina
(0,75 g) en THF (25 ml), que se había enfriado hasta
-78ºC, y la mezcla se agitó a -78ºC durante 25
minutos. Se añadió disulfuro de dimetilo (0,288 g), y la mezcla se
agitó a -78ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se
dejó calentar hasta 0ºC. Se añadió una disolución acuosa 1 N de
ácido clorhídrico (25 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos.
La mezcla se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se basificó
hasta pH 11 mediante adición de una disolución acuosa concentrada de
hidróxido sódico, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto
orgánico se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El material
así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice de fase inversa, usando como eluyente un gradiente cada vez
menos polar de acetonitrilo en agua (más ácido trifluoroacético al
0,1%). De este modo, se obtuvo
4-metiltio-2,3-metilendioxianilina
como un aceite, que cristalizó al dejar reposar (0,13 g);
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,38 (s, 3H), 3,59 (br s, 2H),
5,98 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,74 (d, 1H).
[19] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,96 (m, 2H),
2,18 (s, 3H), 2,25-2,5 (m, 10H), 3,94 (s, 3H), 4,22
(t, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,75 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Espectro de masas:
M-H^{-} 600.
La
4-cloro-3-ciano-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota una disolución de
azodicarboxilato de diisopropilo (12,1 ml) en cloruro de metileno
(50 ml), durante 30 minutos, a una mezcla agitada de
4-cloro-3-ciano-7-hidroxi-6-metoxiquinolina
(12 g),
1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina
(9,7 g), trifenilfosfina (16,1 g) y dicloruro de metileno (200 ml),
que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla resultante se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente, y después se agitó durante 1
hora. Se añadieron porciones adicionales de azodicarboxilato de
diisopropilo (1,2 ml) y de trifenilfosfina (1,6 g), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla se vertió
en agua, y la capa orgánica se separó, se lavó con una disolución
saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más
polares de cloruro de metileno y metanol. De este modo, se obtuvo el
material de partida requerido como un sólido (14,5 g); Espectro
de RMN: (DMSOd_{6}) 1,95 (m, 2H), 2,13 (s, 3H),
2,24-2,5 (m, 10H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,43
(s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 375 y 377.
[20] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,88 (m, 2H),
3,37 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,93 (s,
2H), 6,64 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,37
(s, 1H), 8,61 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 408.
La
4-(2-metoxietil)-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió terc-butóxido potasio
(disolución 1 M en THF; 1,35 ml) a una mezcla de cloruro de
metoximetiltrifenilfosfonio (0,42 g) y THF (3 ml), y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se
añadió una disolución de
2,3-metilendioxi-4-nitrobenzaldehído
(0,12 g) en THF (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con una
disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas
cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. De
este modo, se obtuvo
4-(2-metoxietenil)-2,3-metilendioxi-1-nitrobenceno
como un sólido (0,108 g) en forma de una mezcla 2,7:1 de isómeros
Z y E; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,77 (s,
3H), 5,72 (d, 1H), 6,24 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,56
(d, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, paladio al
10% sobre carbón (0,02 g) y acetato de etilo (4 ml) se agitó en una
presión de una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante
12 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
como eluyente mezclas cada vez más polares de hexano y acetato de
etilo. De este modo, se obtuvo
4-(2-metoxietil)-2,3-metilendioxianilina
como un aceite (0,05 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,78
(t, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,48 (br s, 2H), 3,57 (t, 2H), 5,92 (s, 2H),
6,27 (d, 1H), 6,54 (d, 1H).
[21] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,49 (t, 4H),
3,5 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,94 (s, 2H),
6,64 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,37 (s,
1H), 8,61 (s, 1H); Espectro de masas:
M-H^{-} 447.
La
2,3-metilendioxi-4-morfolinometilanilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,06
g) a una mezcla agitada de
2,3-metilendioxi-4-nitrobenzaldehído
(0,7 g), morfolina (0,34 g), ácido acético (0,23 ml) y THF (20 ml),
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una disolución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente
mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución
saturada de amoníaco metanólico. De este modo, se obtuvo
2,3-metilendioxi-4-morfolinometil-1-nitrobenceno
como un sólido (0,62 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,5
(t, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,22 (s, 2H), 7,02 (d, 1H),
7,59 (d, 1H).
Se añadió
2,3-metilendioxi-4-morfolinometil-1-nitrobenceno
(0,1 g) a mezcla agitada de níquel Raney (50% en agua, 0,03 g),
hidrato de hidrazina (0,074 g) y metanol (4 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró,
y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas
cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. De
este modo, se obtuvo
2,3-metilendioxi-4-morfolinometilanilina
(0,085 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,49 (t, 4H), 3,43
(s, 2H), 3,71 (t, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,66 (d, 1H).
[22] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,26 (s, 6H),
3,46 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,63 (d,
1H), 6,68 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,62
(s, 1H); Espectro de masas: M-H^{-}
405.
La
4-dimetilaminometil-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó a partir de
2,3-metilendioxi-4-nitrobenzaldehído
y dimetilamina, usando procedimientos análogos a los descritos en la
Nota [21] inmediatamente anterior. El material de partida requerido
dio los siguientes datos caracterizantes; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 2,24 (s, 6H), 3,35 (s, 2H), 3,51 (br s, 2H), 5,95 (s,
2H), 6,28 (d, 1H), 6,60 (d, 1H).
[23] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,98 (s,
6H), 6,17 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46
(s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,5 (d, 2H), 9,64 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 417.
La
2,3-metilendioxi-4-oxazol-5-ilanilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
2,3-metilendioxi-4-nitrobenzaldehído
(0,1 g), isocianuro de tosilmetilo (0,109 g), carbonato de potasio
(0,078 g) y metanol (5 ml) se agitó y se calentó hasta 50ºC durante
1 hora. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. De
este modo, se obtuvo
2,3-metilendioxi-4-oxazol-5-il-1-nitrobenceno
como un sólido (0,13 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,48
(s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,63 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, paladio al
10% sobre carbón (0,03 g), metanol (1 ml) y acetato de etilo (3 ml)
se agitó a temperatura ambiente en una presión de una atmósfera de
hidrógeno, durante 12 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se
evaporó. De este modo, se obtuvo
2,3-metilendioxi-4-oxazol-5-ilanilina
como un sólido (0,048 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 5,18
(s, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,35 (d,1H), 6,93 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 8,28
(s, 1H).
[24] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,96 (m, 2H),
2,15 (s, 3H), 2,4-2,72 (m, 10H), 2,79 (t, 2H), 3,22
(s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 5,98 (s, 2H),
6,79 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,45 (s, 1H);
Espectro de masas: M-H^{-} 532.
[25] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,98 (m, 2H),
2,68 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,93 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 3,28
(s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 5,99 (s, 2H),
6,81 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,45 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 569.
La
4-cloro-3-ciano-7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-tiazin-4-il)propoxi]-6-metoxiquinolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
3-aminopropan-1-ol
(0,65 ml) y divinilsulfona (1 g) se calentó a 110ºC durante 45
minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
como eluyente una mezcla 19:1 cloruro de metileno y metanol. De este
modo, se obtuvo
4-(3-hidroxipropil)-1,1-dioxotetrahidro-4H-tiazina
(0,8 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25
(s, 1H), 3,78 (t, 2H); Espectro de masas: M+H^{+} 194.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (1,72 g)
gota a gota a una suspensión de
4-cloro-3-ciano-7-hidroxi-6-metoxiquinolina
(1 g),
4-(3-hidroxipropil)-1,1-dioxotetrahidro-4H-tiazina
(1,23 g), trifenilfosfina (1,45 g) y cloruro de metileno (10 ml), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla resultante se lavó con agua y con una disolución de salmuera
saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno, acetato de etilo y una disolución saturada de amoníaco
metanólico, como eluyente. El material así obtenido se trituró en
éter dietílico. De este modo, se obtuvo
4-cloro-3-ciano-7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-tiazin-4-il)propoxi]-6-metoxiquinolina
(0,15 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,96 (m, 2H), 2,64
(t, 2H), 2,88-2,93 (m, 4H),
3,07-3,12 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,44
(s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 410.
[26] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,25 (m, 2H),
2,78 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,93 (s,
3H), 4,28 (t, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,77
(s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 470.
[27] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,25 (s, 3H),
3,74 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,56 (d, 1H),
6,78 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,6 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 364.
La
5-metil-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota
n-butil-litio (1,6 M en hexano; 1,1
ml) a una disolución de
N-(5-bromo-2,3-metilendioxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidina
(0,6 g) en THF (12 ml), que se había enfriado hasta
-70ºC, y la mezcla se agitó a -70ºC durante 1
hora. Se añadió yoduro de metilo (0,285 g), y la mezcla se agitó y
se dejó calentar hasta 0ºC durante 2 horas. Se añadió una disolución
acuosa 1 N de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se agitó a
0ºC durante 5 minutos. La mezcla se lavó con éter dietílico. La fase
acuosa se basificó mediante adición de disolución acuosa al 40% de
hidróxido sódico, y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica
se lavó con una disolución saturada de salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó. El material así obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase
inversa, usando como eluyente mezclas cada vez menos polares de
acetonitrilo y una disolución al 1% de ácido trifluoroacético en
agua. De este modo, se obtuvo
5-metil-2,3-metilendioxianilina
(0,086 g) como un aceite incoloro; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 2,2 (s, 3H), 3,08 (br s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,13 (d,
1H), 6,18 (d, 1H).
[28] El producto dio los siguientes datos
caracterizantes; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,32 (s, 3H),
3,77 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,63 (d,
1H), 6,72 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,61
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 394.
La
5-metoximetil-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M en hexano; 1,1
ml) gota a gota a una disolución de
N-(5-bromo-2,3-metilendioxifenil)-2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidina
(0,6 g) en THF (12 ml), que se había enfriado hasta
-70ºC, y la mezcla se agitó a -70ºC durante 1
hora. Se añadió bromometil-metil-éter (0,314 g), y
la mezcla se agitó y se dejó calentar hasta 0ºC durante 2 horas. Se
añadió una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, y la mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos. La mezcla se lavó con
éter dietílico. La fase acuosa se basificó mediante adición de
disolución acuosa al 40% de hidróxido sódico, y se extrajo con éter
dietílico. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 4:1 de
terc-butil-metil-éter e isohexano. De este
modo, se obtuvo
5-metoximetil-2,3-metilendioxianilina
(0,163 g) como un aceite incoloro; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 3,34 (s, 3H), 3,58 (br s, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,91 (s,
2H), 6,31 (d, 1H), 6,34 (d, 1H).
Una mezcla de
3-ciano-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(0,1 g), morfolina (0,11 g) y propanol (5 ml) se agitó y se calentó
hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y metanol. El material así obtenido se trituró en éter
dietílico para dar el compuesto del título (0,04 g); Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 2,35-2,52 (m, 6H), 3,56 (m,
4H), 3,93 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,17 (m, 1H),
4,9 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,9-6,92 (m, 3H), 7,33
(s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,48 (br s, 1H); Espectro de
masas: M-H^{-} 477.
La
3-ciano-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió tosilato de
(2R)-(-)-glicidilo (0,52 g) a una mezcla de
3-ciano-7-hidroxi-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(0,67 g), carbonato potásico (0,87 g) y DMA (15 ml), y la mezcla se
agitó y se calentó hasta 60ºC durante 3 horas. La mezcla resultante
se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y
agua. La fase orgánica se lavó con agua y con disolución saturada de
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y
metanol. De este modo, se obtuvo
3-ciano-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
como un sólido (0,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,75
(m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,95 (s, 3H),
3,95-4,01 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,98 (s, 2H),
6,8-6,92 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,41
(s, 1H), 9,51 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 392.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 11, se hizo reaccionar la
3-ciano-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
con 1-acetilpiperazina para dar el compuesto del
título con un rendimiento de 35%; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,96 (s, 3H), 2,34-2,54 (m, 6H),
3,35-3,45 (m, 4H), 3,94 (s, 3H),
4,0-4,1 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 1H),
4,94 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,80-6,92 (m, 3H), 7,23
(s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,49 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 520.
Una mezcla de
3-ciano-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinolina
(0,1 g), una disolución de metóxido sódico metanólico (25%, 1 ml) y
metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y
se lavó con agua y con disolución saturada de salmuera, y se secó
sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se evaporó, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y
metanol. La goma resultante se trituró en éter dietílico para dar el
compuesto del título como un sólido (0,035 g); Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 3,29 (s, 3H), 3,32-3,49 (m,
2H), 3,94 (s, 3H), 3,98-4,17 (m, 3H), 5,15 (m, 1H),
5,98 (s, 2H), 6,89-6,92 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,78
(s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,48 (br s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 424.
Se añadió carbonato potásico (0,055 g) a una
disolución de 2,3-metilendioxifenol (0,041 g) en
DMF (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. Se añadió
4-cloro-3-ciano-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina
(0,1 g), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 95ºC durante 2
horas. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente,
y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando inicialmente
como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y
metanol, seguido de mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico. De este
modo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido (0,069 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
2,3-2,4 (m, 2H), 3,0 (s, 3H),
3,2-4,0 (m, 8H), 3,5 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (m,
2H), 6,05 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,62 (s,
1H), 9,1 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 477.
La
4-cloro-3-ciano-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 3-bromopropanol
(20 ml), N-metilpiperazina (29 ml), carbonato potásico (83 g)
y etanol (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas.
La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El
filtrado se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. La
mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se
purificó mediante destilación a alrededor de 60-70ºC
a una presión de alrededor de 0,2 mm Hg, para dar
1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina
(17 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s,
3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3
(br s, 1H).
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,25 g)
gota a gota a una suspensión de
4-cloro-3-ciano-7-hidroxi-6-metoxiquinolina
(0,2 g),
1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina
(0,202 g), trifenilfosfina (0,447 g) y cloruro de metileno (5 ml), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
resultante se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando inicialmente como
eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y
acetato de etilo, seguido de mezclas cada vez más polares de
cloruro de metileno, acetato de etilo y una disolución saturada de
amoníaco metanólico. El material así obtenido se trituró en éter
dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío para dar
el material de partida requerido (0,15 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,95-2,05 (m, 2H),
2,2 (s, 3H), 2,25-2,5 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,3
(m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 375 y 377.
El 2,3-metilendioxifenol usado
como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (70% puro; 10,3 g) a una
disolución de 2,3-metilendioxibenzaldehído (3 g) en
cloroformo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La fase
orgánica se lavó por turnos con una disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, con agua y con una disolución saturada de
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Una mezcla
del material así obtenido, ácido clorhídrico acuoso 6 N (90 ml) y
metanol (90 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 30 minutos.
La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró
por evaporación del grueso del disolvente. El residuo se repartió
entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua y con una
disolución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó. El producto bruto así obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una
mezcla 9:1 de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y
acetato de etilo. De este modo, se obtuvo
2,3-metilendioxifenol como un sólido (1,7 g);
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 4,85 (br s, 1H), 5,95 (s, 2H),
6,45 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (t, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 14, se hizo reaccionar
4-cloro-3-ciano-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina
con
6-bromo-2,3-metilendioxifenol
para dar el compuesto del título como un sólido, con un rendimiento
de 52%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
2,25-2,4 (m, 2H), 2,95 (s, 3H),
3,2-4,0 (m, 8H), 3,48 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,35
(m, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,6
(d, 2H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 555 y
557.
El
6-bromo-2,3-metilendioxifenol
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió una disolución de bromo (0,074 ml) en
cloroformo (2 ml), gota a gota, a una mezcla agitada de
2,3-metilendioxifenol (0,2 g), trifluoroacetato de
plata (0,32 g) y cloroformo (3 ml), y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el
filtrado adsorbió sobre sílice, y se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 9:1 de éter
de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo. De
este modo, se obtuvo el material deseado (0,217 g) como un sólido;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 5,35 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,4
(d, 1H), 6,95 (d, 1H); Espectro de masas:
[M-H]^{-} 215 y 217.
Una mezcla de
7-[3-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)propoxi]-3-ciano-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-quinolina
(0,2 g) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 40 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se
repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada
de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, y se evaporó. El residuo se trituró en una mezcla 1:1 de
éter dietílico e isohexano. De este modo, se obtuvo el compuesto del
título como un sólido (0,076 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,93 (m, 2H), 2,4-2,64 (m, 6H), 3,1
(s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 5,98 (s, 2H),
6,8-6,95 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,43
(s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 9,54 (s, 1H); Espectro de masas:
M-H^{-} 460.
Se añadió
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,039 g) a una
mezcla de una mezcla 4:1 (0,25 g) de
3-ciano-4-(6-yodo-2,3-metilendioxianilino)-6,7-dimetoxiquinolina
y
3-ciano-4-(4,6-diyodo-2,3-metilendioxianilino)-6,7-dimetoxi-quinolina
(Ejemplo 10, Nota [11]), cianuro de cinc (0,092 g),
difenilfosfinoferroceno (0,046 g), polvo de cinc (0,017 g) y DMA (15
ml), y la mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 110ºC
durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y
se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente
mezclas cada vez más polares de hexano y acetato de etilo. De este
modo, se obtuvo por turnos:
3-ciano-4-(6-ciano-2,3-metilendioxianilino)-6,7-dimetoxiquinolina
como un sólido (0,082 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,96
(s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,17 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,47
(d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 375; y
3-ciano-4-(4,6-diciano-2,3-metilendioxianilino)-6,7-dimetoxiquinolina
como un sólido (0,012 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,89
(s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,24 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,45
(s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
400.
Se añadió
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,0073 g) a una
mezcla de
3-ciano-4-(4-yodo-2,3-metilendioxianilino)-6,7-dimetoxiquinolina
(0,05 g), cianuro de cinc (0,015 g), difenilfosfinoferroceno (0,009
g), polvo de cinc (0,0035 g) y DMA (2 ml), y la mezcla resultante se
agitó y se calentó hasta 110ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió
hasta la temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo
y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice usando como eluyente mezclas cada vez más polares de
hexano y acetato de etilo. El material así obtenido se trituró en
éter dietílico. De este modo, se obtuvo
3-ciano-4-(4-ciano-2,3-metilendioxianilino)-6,7-dimetoxiquinolina
como un sólido (0,014 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,84
(s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,16 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,75 (s, 1H),
6,99 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 375.
Se añadió
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,039 g) a una
mezcla de
4-(6-cloro-4-yodo-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina
(0,268 g), cianuro de cinc (0,086 g), difenilfosfinoferroceno (0,046
g), polvo de cinc (0,0017 g) y DMA (15 ml), y la mezcla resultante
se agitó y se calentó hasta 110ºC durante 1 hora. La mezcla se
enfrió hasta la temperatura ambiente, y se repartió entre acetato
de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice usando como eluyente mezclas cada vez más
polares de hexano y acetato de etilo. El material así obtenido se
trituró en éter dietílico. De este modo, se obtuvo
3-ciano-4-(4-ciano-2,3-metilendioxianilino)-6,7-dimetoxiquinolina
como un sólido (0,11 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,94
(s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,21 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,79
(s, 1H), 8,36 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 409 y
411.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 19, se hizo reaccionar
3-ciano-4-(4-yodo-2,3-metilendioxianilino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina
(0,316 g) con cianuro de cinc (0,086 g) para dar el compuesto del
título como un sólido (0,014 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,96 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,25-2,5
(m, 10H), 3,94 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,16 (s, 2H), 6,94 (d, 1H),
7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,87 (br s,
1H); Espectro de masas: M-H^{-} 499.
Una mezcla de
3-ciano-4-(4-yodo-2,3-metilendioxianilino)-6,7-dimetoxiquinolina
(0,2 g), trimetilsililacetileno (0,11 ml),
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(0,05 g), yoduro cuproso (0,01 g) y N,N-dietilamina (4
ml) se agitó y se calentó hasta 60ºC durante 4 horas. La mezcla de
reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de
metileno y una disolución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El
precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó con
cloruro de metileno y se secó. De este modo, se obtuvo
3-ciano-6,7-dimetoxi-4-(2,3-metilendioxi-4-trimetilsililetinilanilino)quinolina
como un sólido (0,08 g); Espectro de masas: M+H^{+}
446.
Una mezcla del material así obtenido, carbonato
de potasio (0,07 g), agua (1 ml) y metanol (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de
cloruro de metileno y acetato de etilo. El material así obtenido se
disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y éter dietílico y se
añadió disolución 1 M de cloruro hidrógeno en éter dietílico. El
sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó. De
este modo, se obtuvo el compuesto del título como una sal de
hidrocloruro (0,055 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,99
(s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 6,22 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,04
(d, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 374.
Una mezcla de
3-ciano-4-(4-yodo-2,3-metilendioxianilino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina
(0,15 g), ácido fenilborónico (0,046 g),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,01 g),
una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 ml) y
1,2-dimetoxietano (18 ml) se agitó y se calentó
hasta 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo y agua.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice
usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y metanol. El material así obtenido se trituró en éter
dietílico. De este modo, se obtuvo el compuesto del título como un
sólido (0,085 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,95 (m,
2H), 2,17 (s, 3H), 2,24-2,59 (m, 10H), 3,96 (s, 3H),
4,17 (t, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,3 (s, 1H),
7,37 (t, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,43 (s,
1H), 9,55 (s, 1H); Espectro de masas:
M-H^{-} 550.
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (70% de grado técnico; 0,05
g), de una sola vez, a una disolución agitada de
3-ciano-6,7-dimetoxi-4-(2,3-metilendioxi-4-metil-tioanilino)quinolina
(0,04 g) en cloroformo (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta
sequedad a presión reducida, mientras se enfriaba hasta 0ºC. El
material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de
cloruro de metileno y metanol. De este modo, se obtuvo el compuesto
del título como un sólido (0,016 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 3,13 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,05 (s,
2H), 6,62 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,1 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 428.
Una mezcla de
3-[4-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)-2,3-metilendioxifenil]acrilonitrilo
(0,15 g), paladio al 10% sobre carbón (0,025 g), metanol (2 ml) y
acetato de etilo (3 ml) se agitó a temperatura ambiente en una
presión de una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. Se añadió
DMF (1,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó en una presión de una
atmósfera de hidrógeno durante otras 12 horas. La mezcla se filtró,
y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas
cada vez más polares de hexano y acetato de etilo. El material así
obtenido se trituró en éter dietílico. De este modo, se obtuvo el
compuesto del título como un sólido (0,085 g); Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 2,75-2,89 (m, 4H), 3,91 (s,
3H), 3,93 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 6,78-6,88 (m, 2H),
7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,46 (s, 1H); Espectro
de masas: M+H^{+}
403.
403.
El
3-[4-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)-2,3-metilendioxifenil]acrilonitrilo
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
3-ciano-4-(4-yodo-2,3-metilen-dioxianilino)-6,7-dimetoxiquinolina
(0,2 g), acrilonitrilo (0,2 ml), trietilamina (0,2 ml), acetato de
paladio(II) (0,01 g) y DMF (2 ml) se agitó y se calentó hasta
115ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
como eluyente mezclas cada vez más polares de hexano y acetato de
etilo. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. De
este modo, se obtuvo el material de partida requerido, en forma de
una mezcla 4:1 de isómeros trans y cis, y como un
sólido amarillo (0,095 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6},
datos que se refieren al isómero trans principal) 3,91 (s, 3H), 3,93
(s, 3H), 6,12 (s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,14 (d, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,7 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 401.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 19, excepto que la mezcla de reacción se calentó hasta
110ºC durante 4 horas, se hizo reaccionar
4-(5-bromo-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina
(0,25 g) con cianuro de cinc (0,082 g), para dar el compuesto del
título como un sólido (0,14 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,35 (d,
1H), 7,39 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,71
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 375.
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina
con 2,3-etilidendioxianilina para dar el compuesto
del título; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,55 (d, 3H), 3,95
(s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,34 (q, 1H), 6,75-6,9 (m,
3H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,45 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 364.
La 2,3-etilidendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 3-nitrocatecol
(J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 625; 1,6 g),
1,1-dibromoetano (1,4 ml), carbonato de cesio (5 g)
y DMF (30 ml) se agitó y se calentó hasta 110ºC durante 1 hora. Se
añadieron cada hora, durante otras 5 horas, cantidades adicionales
de carbonato de cesio (5 g) y 1,1-dibromoetano (1,4
ml), y la mezcla resultante se agitó a 110ºC durante otras 0,5
horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con
una disolución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, usando como eluyente una mezcla 9:1 de isohexano y acetato
de etilo. De este modo, se obtuvo
2,3-etilidendioxi-1-nitrobenceno
como un sólido amarillo (0,853 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,8 (d, 3H), 6,5 (q, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,0 (d, 1H),
7,58 (d, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, paladio al
10% sobre carbón (0,083 g) y acetato de etilo (33 ml) se agitó a
temperatura ambiente en una presión de una atmósfera de hidrógeno,
durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración y se
evaporó el disolvente. De este modo, se obtuvo
2,3-etilidendioxianilina (0,683 g) como un aceite;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,68 (d, 3H), 3,5 (s, 2H), 6,2
(q, 1H), 6,28 (d, 2H), 6,63 (t, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
4-cloro-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina
con 2,3-propilidendioxianilina para dar el compuesto
del título; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 0,95 (t, 3H), 1,9
(m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,07 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,67
(s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,63
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 378.
La 2,3-propilidendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 3-nitrocatecol
(1,3 g), 1,1-dicloropropano (1,35 ml), carbonato de
cesio (4,4 g) y DMF (27 ml) se agitó y se calentó hasta 90ºC durante
1 hora. Manteniendo esta temperatura de reacción, se añadieron cada
hora, durante otras 14 horas, cantidades adicionales de carbonato de
cesio (4,4 g) y 1,1-dicloroetano (1,35 ml), y,
además, se añadió bromuro de potasio (2,5 g) después de 4 horas y 7
horas, respectivamente. La mezcla resultante se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se lavó con una disolución saturada de salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, usando como eluyente una mezcla
9:1 de isohexano y acetato de etilo. De este modo, se obtuvo
2,3-propilidendioxi-1-nitrobenceno
como un sólido amarillo (0,126 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,1 (t, 3H), 2,1 (m, 2H), 6,37 (t, 1H), 6,88 (t, 1H),
7,0 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, paladio al
10% sobre carbón (0,011 g) y acetato de etilo (5 ml) se agitó la
temperatura ambiente en una presión de una atmósfera de hidrógeno,
durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y se
evaporó el disolvente. De este modo, se obtuvo
2,3-etilidendioxianilina (0,1 g) como un aceite;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,1 (t, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,5
(s, 2H), 6,05 (t, 1H), 6,28 (2d, 2H), 6,62 (t, 1H).
Lo siguiente ilustra formas representativas de
dosificaciones farmacéuticas de la invención según se define aquí
(denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para uso
terapéutico o profiláctico en seres humanos:
| (a) | Comprimido I | mg/comprimido |
| Compuesto X | 100 | |
| Lactosa Ph. Eur. | 182,75 | |
| Croscarmelosa sódica | 12,0 | |
| Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) | 2,25 | |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (b) | Comprimido II | mg/comprimido |
| Compuesto X | 50 | |
| Lactosa Ph. Eur. | 223,75 | |
| Croscarmelosa sódica | 6,0 | |
| Almidón de maíz | 15,00 | |
| Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) | 2,25 | |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (c) | Comprimido III | mg/comprimido |
| Compuesto X | 1,0 | |
| Lactosa Ph. Eur. | 93,25 | |
| Croscarmelosa sódica | 4,0 | |
| Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) | 0,75 | |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (d) | Cápsula | mg/cápsula |
| Compuesto X | 10 | |
| Lactosa Ph. Eur. | 488,5 | |
| Estearato de magnesio | 1,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (e) | Inyección I | (50 mg/ml) |
| Compuesto X | 5,0% p/v | |
| Disolución 1 M de hidróxido sódico | 15,0% p/v | |
| Ácido clorhídrico 0,1 M (para ajustar pH hasta 7,6) | ||
| Polietilenglicol 400 | 4,5% p/v | |
| Agua para inyección hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
| (f) | Inyección II | (10 mg/ml) |
| Compuesto X | 1,0% p/v | |
| fosfato sódico BP | 3,6% p/v | |
| Disolución 0,1 M de hidróxido sódico | 15,0% p/v | |
| Agua para inyección hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
| (g) | Inyección III | (1 mg/ml, tamponado |
| hasta pH 6) | ||
| Compuesto X | 0,1% p/v | |
| Fosfato sódico BP | 2,26% p/v | |
| Ácido cítrico | 0,38% p/v | |
| Polietilenglicol 400 | 3,5% p/v | |
| Agua para inyección hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
| (h) | Aerosol I | mg/ml |
| Compuesto X | 10,0 | |
| Trioleato de sorbitán | 13,5 | |
| Triclorofluorometano | 910,0 | |
| Diclorodifluorometano | 490,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (i) | Aerosol II | mg/ml |
| Compuesto X | 0,2 | |
| Trioleato de sorbitán | 0,27 | |
| Triclorofluorometano | 70,0 | |
| Diclorodifluorometano | 280,0 | |
| Diclorotetrafluoroetano | 1094,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (j) | Aerosol III | mg/ml |
| Compuesto X | 2,5 | |
| Trioleato de sorbitán | 3,38 | |
| Triclorofluorometano | 67,5 | |
| Diclorodifluorometano | 1086,0 | |
| Diclorotetrafluoroetano | 191,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (k) | Aerosol IV | mg/ml |
| Compuesto X | 2,5 | |
| Lecitina de soja | 2,7 | |
| Triclorofluorometano | 67,5 | |
| Diclorodifluorometano | 1086,0 | |
| Diclorotetrafluoroetano | 191,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (l) | Ungüento | ml |
| Compuesto X | 40 mg | |
| Etanol | 300 \mul | |
| Agua | 300 \mul | |
| 1-Dodecilazacicloheptan-2-ona | 50 \mul | |
| Propilenglicol | hasta 1 ml |
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato
de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) se pueden usar
en conjunción con dispensadores estándares de aerosoles de dosis
medidas, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y
lecitina de soja se pueden sustituir por un agente de suspensión
alternativo, tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de
sorbitán, polisorbato 80, oleato de poliglicerol o ácido
oleico.
Claims (12)
1. Un derivado de quinolina de la Fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es un grupo O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{2}) o C(R^{2})_{2}, en los
que cada grupo R^{2}, que puede ser igual o diferente, es
hidrógeno o alquilo
(C1-6);
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o
diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano,
isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi,
carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi
(C2-6), alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, alquenoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)-amino, alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo,
alcanoil (C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}),
CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}),
N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}),
N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2},
SC(R^{4})_{2} y
N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen
(C1-3)-dioxi,
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) en un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}),
CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y
C\equivC en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-6), o, cuando el grupo insertado es
N(R^{5}), R^{5} puede ser también alcanoilo
(C2-6),
y en la que cualquier grupo
CH_{2}=CH- o HC=C- en un sustituyente
R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv
terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi,
carbamoilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo,
N-alquil (C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
amino-alquilo (C1-6), alquil
(C1-6)-amino-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el
que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{2}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno
de dichos grupos CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente
seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alcoxi
(C1-6), alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo (C2-6), alcanoil
(C2-6)-oxi, alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)amino, N-alquil
(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo,
alcano (C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}),
CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}),
N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}),
N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O,
C(R^{7})_{2}S y
N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que
R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, dentro de un sustituyente en R^{1}, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alquenilo
(C2-6)-oxi, alquinil
(C2-6)-oxi, alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo (C2-6), alcanoil
(C2-6)-oxi, alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil
(C1-6)]-sulfamoilo, alcano
(C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9}
es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)amino-alquilo
(C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), alcanoil
(C2-6)-amino-alquilo
(C1-6) o alcoxi
(C1-6)-carbonilamino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace
directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi
(C1-6),
en la que cualquier grupo heterociclilo, dentro
de un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
R^{3} es halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil
(C2-6)-oxi, alquinil
(C2-6)-oxi, alquil
(C1-6)-tio, alquil
(C1-6)-sulfinilo, alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)-carbonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo (C2-6), alcanoil
(C2-6)-oxi, alcanoil
(C2-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, alquenoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquenoil
(C3-6)-amino, alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-alquinoil
(C3-6)-amino, N-alquil
(C1-6)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo,
alcano (C1-6)-sulfonilamino y
N-alquil (C1-6)-alcano
(C1-6)-sulfonilamino, o a partir de
un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{11}
en la que X^{6} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{12}), en el que
R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{11}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)-amino-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{7}-Q^{5}
en la que X^{7} es un enlace
directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{13}),
CO, CH(OR^{13}), CON(R^{13}),
N(R^{13})CO, SO_{2}N(R^{13}),
N(R^{13})SO_{2}, C(R^{13})_{2}O,
C(R^{13})_{2}S y
N(R^{13})C(R^{13})_{2}, en los que
R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), Q^{5} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier
grupo heterociclilo dentro de Q^{5} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o
tioxo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
2. Un derivado de quinolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en el que:
m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser
igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo,
hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6), alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo,
alcanoil (C2-6)-amino y
N-alquil (C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, o a partir de un grupo
de la fórmula:
Q^{1}-X^{1}-
en la que X^{1} se selecciona de
O, N(R^{4}), CON(R^{4}),
N(R^{4})CO y OC(R^{4})_{2}, en los
que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquil-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6), o
X^{1} es un enlace directo y Q^{1} es
aril-alquilo (C1-6),
cicloalquil-alquilo (C1-6),
heteroaril-alquilo (C1-6) o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes, en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O,
N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-6) o, cuando el grupo insertado es
N(R^{5}), R^{5} puede ser también alcanoilo
(C2-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos halógeno, o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi
(C1-6), alquil
(C1-6)-sulfonilo, alquil
(C1-6)-amino, di-[alquil
(C1-6)]amino, alcanoil
(C2-6)-oxi, alcanoil
(C2-6)-amino y N-alquil
(C1-6)-alcanoil
(C2-6)-amino, o a partir de un grupo
de la fórmula:
-X^{3}-Q^{3}
en la que X^{3} es un enlace
directo, o se selecciona de O, N(R^{6}),
CON(R^{7}), N(R^{7})CO y
C(R^{7})_{2}O, en los que R^{7} es hidrógeno o
alquilo (C1-6), y Q^{3} es heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi,
amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alquil
(C1-6)-sulfonilo, N-alquil
(C1-6)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo y
alcanoilo (C2-6), o tiene opcionalmente 1
sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9}
es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquil
(C1-6)-amino-alquilo
(C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), alcanoil
(C2-6)-amino-alquilo
(C1-6) o alcoxi
(C1-6)-carbonilamino-alquilo
(C1-6), y a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{5}-Q^{4}
en la que X^{5} es un enlace
directo, o se selecciona de O, N(R^{10}) y CO, en el que
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
alquilo (C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo.
3. Un derivado de quinolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en el que los sutituyentes R^{1} pueden
estar localizados sólo en las posiciones 5, 6 y/o 7 sobre el anillo
de quinolina.
4. Un derivado de quinolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en el que:
- Z es O o NH;
- m es 1, y el grupo R^{1} está localizado en las posiciones 5, 6 ó 7, o m es 2 y cada grupo R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 5 y 7, o en las posiciones 6 y 7, y R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pent-4-iniloxi, hex-5-iniloxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CH=CH y C\equivC,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino y acetoxi;
- y en la que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, N-metilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo dentro de un sustituyente R^{1} está opcionalmente N-sustituido con alilo, metilsulfonilo, acetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletil o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metil y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; y
- n es 0 ó 1, y el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en las posiciones 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un derivado de quinolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en el que:
- Z es O o NH;
- m es 1, y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7, o m es 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, está localizado en las posiciones 5 y 7, o en las posiciones 6 y 7, y R^{1} se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
- y en la que átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más grupos cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino y acetoxi;
- y en la que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, N-metilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo o homopiperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1} está opcionalmente N-sustituido con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
- y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; y
- n es 0 ó 1, y el grupo R^{3}, si está presente, está localizado en la posición 5 ó 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un derivado de quinolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en el que:
- Z es O o NH;
- m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7, y se selecciona de 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 4-dimetilaminobutoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 4-dietilaminobutoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-diisopropilaminopropoxi, 4-diisopropilaminobutoxi, 2-(N-isopropil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isopropil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-isobutil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-isobutil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-isobutil-N-metilamino)butoxi, 2-(N-alil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-alil-N-metilamino)propoxi, 4-(N-alil-N-metilamino)butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, N-cianometilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, N-cianometilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 4-homopiperidin-1-ilbutoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-cianometilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-cianometilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(2-piperazin-1-iletoxi)etoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-tetrahidropiran-4-iletoxi, 3-tetrahidropiran-4-ilpropoxi, 2-pirrol-1-iletoxi, 3-pirrol-1-ilpropoxi, 2-(2-piridiloxi)etoxi, 3-(2-piridiloxi)propoxi, 2-(3-piridiloxi)etoxi, 3-(3-piridiloxi)propoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-(4-piridiloxi)propoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi,
- y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del segundo grupo R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2},
- y en la que cualquier grupo heteroarilo dentro del segundo grupo R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de cloro, ciano, hidroxi y metilo, y cada grupo heterociclilo dentro del segundo grupo R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metilo y oxo; y
- n es 0 o n es 1, y el grupo R^{3} está localizado en la posición 6 del grupo 2,3-metilendioxifenilo, y se selecciona de cloro y bromo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un derivado de quinolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en el que:
- Z es NH o O;
- m es 2, y el primer grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi, y el segundo grupo R^{1} está localizado en la posición 7, y se selecciona de hidroxi, metoxi, 2-bromoetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, 2-(2-hidroxietoxi)etoxi, 2-prop-2-inilaminoetoxi, 2-(N-metil-N-prop-2-inilamino)etoxi, 3-(N-metil-N-prop-2-inilamino)propoxi, 3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)propoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-(3-fluoropirrolidin-1-il)propoxi, 3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi, 3-(2,5-dimetil-3-pirrolin-1-il)propoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, 2-fluoro-3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-(4-fluoropiperidin-1-il)propoxi, 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 3-cloropropoxi y 3-bromopropoxi; y
- n es 0, 1 ó 2, y cada grupo R^{3}, si está presente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, etinilo, metiltio, metilsulfonilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-cianoetilo, dimetilaminometilo, fenilo, bencilo, 5-oxazolilo y morfolinometilo;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de quinolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, que comprende:
(a) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Z es O, S o un grupo N(R^{2}), hacer
reaccionar una quinolina de la Fórmula II
en la que L es un grupo
desplazable, y m y R^{1} tienen cualquiera de los significados
definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula
III
en la que Z es O, S o
N(R^{2}), y n, R^{3} y R^{2} tienen cualquiera de los
significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier
grupo funcional se protege si es necesario, con lo que después
cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios
convencionales;
(b) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que al menos un grupo R^{1} es un grupo de la
Fórmula
Q^{1}-X^{1}-
en la que Q^{1} es un grupo
aril-alquilo (C1-6), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroaril-alquilo
(C1-6) o heterociclil-alquilo
(C1-6), o un grupo alquilo opcionalmente sustituido,
y X^{1} es un átomo de oxígeno, acoplar una quinolina de la
Fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, Z, n y
R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege
si es necesario, con un alcohol apropiado, en el que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario, con lo que después se elimina
por medios convencionales cualquier grupo protector que este
presente;
(c) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) sustituido con amino, hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) sustituido con halógeno, con un compuesto
heterociclilo o con una amina apropiada;
(d) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo hidroxi, romper mediante
escisión un derivado de quinolina de la Fórmula I en la que R^{1}
es un grupo alcoxi (C1-6) o arilmetoxi;
(e) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo amino
primario o secundario, romper mediante escisión el compuesto
correspondiente de la Fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene
un grupo amino primario o secundario protegido;
(f) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo alcoxi
(C1-6) o un grupo alcoxi (C1-6)
sustituido, o un grupo alquilamino (C1-6) o
alquilamino (C1-6) sustituido, alquilar un derivado
quinolínico de la Fórmula I en la que el grupo R^{1} contiene un
grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea
apropiado;
(g) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6) disustituido con amino y con hidroxi, hacer
reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que el grupo R^{1}
contiene un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con
epoxi, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada;
(h) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que un grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi,
romper mediante escisión el compuesto correspondiente de la Fórmula
I, en la que el grupo R^{1} contiene un grupo hidroxi
protegido;
(i) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Z es un grupo SO o SO_{2}, en la que un
sustituyente R^{1} o R^{3} es un grupo alquilsulfinilo
(C1-6) o alquilsulfonilo (C1-6), o
en la que un sustituyente R^{1} o R^{3} contiene un grupo SO o
SO_{2}, oxidar un compuesto de Fórmula I, en la que Z es un grupo
S, o en la que un sustituyente R^{1} o R^{3} es un grupo
alquiltio (C1-6), o en la que un sustituyente
R^{1} o R^{3} contiene un grupo S, según sea apropiado;
(j) para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} contiene un grupo alcoxi
(C1-6) o un grupo alcoxi (C1-6)
sustituido, o un grupo alquilamino (C1-6) o un grupo
alquilamino (C1-6) sustituido, hacer reaccionar un
derivado de quinolina de la Fórmula VI
en la que L es un grupo
desplazable, y Z, n y R^{3} tienen cualquiera de los significados
definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario, con un alcohol o amina según
sea apropiado;
o
(k) convertir un compuesto de la Fórmula I, en
la que un sustituyente R^{1} o R^{3} es un grupo halógeno, en un
compuesto adicional de la Fórmula I, en la que el sustituyente
R^{1} o R^{3} es un grupo ciano, etinilo o fenilo;
y cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinolina de la Fórmula I, se puede
obtener haciendo reaccionar dicho derivado de quinolina con un ácido
adecuado, usando un procedimiento convencional.
9. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado quinolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. Un derivado quinolínico de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la
reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal mediante terapia.
11. El uso de un derivado quinolínico de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso como
un agente anti-invasivo en la contención y/o
tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
12. El uso de un derivado quinolínico de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en la
prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos
en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01401895 | 2001-07-16 | ||
| EP01401895 | 2001-07-16 | ||
| EP01403123 | 2001-12-05 | ||
| EP01403123 | 2001-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2272737T3 true ES2272737T3 (es) | 2007-05-01 |
Family
ID=26077248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02745602T Expired - Lifetime ES2272737T3 (es) | 2001-07-16 | 2002-07-10 | Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7501516B2 (es) |
| EP (1) | EP1409481B1 (es) |
| JP (1) | JP4326328B2 (es) |
| AT (1) | ATE341545T1 (es) |
| DE (1) | DE60215178T2 (es) |
| ES (1) | ES2272737T3 (es) |
| HK (1) | HK1063185A1 (es) |
| WO (1) | WO2003008409A1 (es) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080027400A (ko) | 2000-08-21 | 2008-03-26 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
| EP1326860A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| AU2001292138A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
| JP2004514718A (ja) | 2000-11-02 | 2004-05-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗癌剤としての置換キノリン類 |
| EP1381599B1 (en) | 2001-04-19 | 2008-09-24 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives |
| AU2002347359A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
| TWI275390B (en) * | 2002-04-30 | 2007-03-11 | Wyeth Corp | Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles |
| GB0215823D0 (en) * | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| ATE429230T1 (de) | 2002-07-09 | 2009-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung |
| GB0225579D0 (en) | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1562955B1 (en) | 2002-11-04 | 2008-02-27 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors |
| WO2004069250A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors |
| WO2004069249A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors |
| GB0318422D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EA013904B1 (ru) * | 2003-12-18 | 2010-08-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Пиридо- и пиримидопиримидиновые производные в качестве антипролиферативных агентов |
| US7842701B2 (en) | 2004-02-19 | 2010-11-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazoloquinolone derivative and use thereof |
| NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
| JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
| BRPI0714211B8 (pt) * | 2006-07-13 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de mtki quinazolina, sua utilização e composição farmacêutica que os compreende |
| CL2008002384A1 (es) | 2007-08-15 | 2009-07-17 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de quinoliniloxipiperidina y pirrolidina, composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alergicas del tracto respiratorio. |
| WO2009151910A2 (en) * | 2008-05-25 | 2009-12-17 | Wyeth | Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer |
| KR101562347B1 (ko) * | 2010-06-09 | 2015-10-22 | 티안진 헤메이 바이오-텍 컴퍼니 리미티드 | 시아노퀴놀린 유도체 |
| US11920164B2 (en) | 2014-07-30 | 2024-03-05 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Media for culturing naive human pluripotent stem cells |
| US20190112317A1 (en) | 2015-10-05 | 2019-04-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies |
| WO2019165003A1 (en) * | 2018-02-20 | 2019-08-29 | Dawei Zhang | Substituted quinolines useful as kinase inhibitors |
| EP3914698A1 (en) | 2019-01-23 | 2021-12-01 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Culture media for pluripotent stem cells |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT100905A (pt) | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
| JP2000510866A (ja) | 1996-05-20 | 2000-08-22 | ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド | Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド |
| DE69738949D1 (de) | 1996-05-20 | 2008-10-09 | Darwin Discovery Ltd | Chinolincarboxamide als tnf-inhibitoren und als pde-iv inhibitoren |
| AU733551B2 (en) | 1996-09-25 | 2001-05-17 | Astrazeneca Ab | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
| GB9712761D0 (en) | 1997-06-17 | 1997-08-20 | Chiroscience Ltd | Quinolines and their therapeutic use |
| DE69723863T2 (de) | 1996-11-06 | 2004-04-15 | Darwin Discovery Ltd., Slough | Chinoline und deren therapeutische verwendung |
| UA73073C2 (uk) * | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
| NZ510551A (en) | 1998-09-29 | 2003-03-28 | American Cyanamid Co | Substituted 3-cyanoquinolines useful as protein tyrosine kinases inhibitors |
| US6288082B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| IL144745A0 (en) * | 1999-02-10 | 2002-06-30 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
| GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
| GB9910577D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CA2380904C (en) | 1999-08-12 | 2009-02-10 | American Cyanamid Company | Nsaid and efgr kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer |
| AU2001228638A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AR035851A1 (es) | 2000-03-28 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas |
| UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| KR20080027400A (ko) | 2000-08-21 | 2008-03-26 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
| AU2001292138A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
| EP1326860A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| US20040063733A1 (en) | 2000-10-25 | 2004-04-01 | Lambert Christine Marie Paul | Quinazoline derivatives |
| JP2004514718A (ja) | 2000-11-02 | 2004-05-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗癌剤としての置換キノリン類 |
| WO2002036570A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Astrazeneca Ab | 4-substituted quinolines as antitumor agents |
| EP1381599B1 (en) | 2001-04-19 | 2008-09-24 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives |
| WO2003000266A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
| AU2002347359A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
| WO2003048159A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
| GB0129099D0 (en) | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0215823D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
-
2002
- 2002-07-10 US US10/483,782 patent/US7501516B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-10 AT AT02745602T patent/ATE341545T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-10 ES ES02745602T patent/ES2272737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 JP JP2003513968A patent/JP4326328B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-10 DE DE60215178T patent/DE60215178T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 EP EP02745602A patent/EP1409481B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 WO PCT/GB2002/003177 patent/WO2003008409A1/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-08-10 HK HK04106001A patent/HK1063185A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1063185A1 (en) | 2004-12-17 |
| DE60215178T2 (de) | 2007-08-23 |
| JP2004536860A (ja) | 2004-12-09 |
| EP1409481A1 (en) | 2004-04-21 |
| US20050009867A1 (en) | 2005-01-13 |
| WO2003008409A1 (en) | 2003-01-30 |
| EP1409481B1 (en) | 2006-10-04 |
| DE60215178D1 (de) | 2006-11-16 |
| JP4326328B2 (ja) | 2009-09-02 |
| US7501516B2 (en) | 2009-03-10 |
| ATE341545T1 (de) | 2006-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2272737T3 (es) | Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas. | |
| ES2225545T3 (es) | Derivados de quinazolina para el tratamiento de tumores. | |
| RU2267489C2 (ru) | Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US6849625B2 (en) | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity | |
| ES2312557T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
| AU2001278609A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| JP2006501185A (ja) | Ｍｅｋ阻害剤である置換された３−シアノキノリン | |
| US20040044015A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| ES2300619T3 (es) | Derivados de quinolina como inhibidores de src tirosina quinasa. | |
| RU2276151C2 (ru) | Хиназолиновые производные для лечения опухолей |