DE60215178T2 - Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase - Google Patents

Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft bestimmte neue Chinolinderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die Antitumorwirkung besitzen und demgemäß zur Verwendung bei Methoden zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers geeignet sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei therapeutischen Methoden, beispielsweise bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Bei vielen der derzeitigen Behandlungsschemata für Zellproliferationskrankheiten wie Psoriasis und Krebs kommen Verbindungen zum Einsatz, die die DNA-Synthese inhibieren. Derartige Verbindungen sind zwar generell zelltoxisch, jedoch kann sich ihre toxische Wirkung auf sich schnell teilende Zellen wie Tumorzellen als vorteilhaft erweisen. Alternative Ansätze für Antitumormittel, die ihre Wirkung nicht über die Inhibierung der DNA-Synthese, sondern über andere Mechanismen entfalten, weisen potentiell erhöhte Wirkselektivität auf.
  • In den letzten Jahren wurde entdeckt, daß eine Zelle dadurch kanzerös werden kann, daß ein Teil ihrer DNA in ein Oncogen transformiert wird, d.h. ein Gen, das bei Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Einige solche Oncogene führen zur Produktion von Peptiden, die Rezeptoren für Wachstumsfaktoren darstellen. Die Aktivierung des Komplexes aus Wachstumsfaktor und Rezeptor führt anschließend zu einem Anstieg der Zellproliferation. So ist beispielsweise bekannt, daß einige Oncogene Tyrosinkinase-Enzyme codieren und bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren auch Tyrosinkinase-Enzyme sind (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Kap. 13). Aus derartigen viralen Oncogenen wurde die erste Gruppe von Tyrosinkinasen identifiziert, beispielsweise pp60v-Src-Tyrosinkinase (die auch unter der Bezeichnung v-Src bekannt ist) und die entsprechenden Tyrosinkinasen in normalen Zellen, beispielsweise pp60c-Src-Tyrosinkinase (die auch unter der Bezeichnung c-Src bekannt ist).
  • Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen, die die Zellvermehrung auslösen, von Bedeutung. Es handelt sich dabei um große, die Zellmembran durchspannende Enzyme mit einer extrazellulären Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren wie epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und einem intrazellulären Teil, der als Kinase zur Phosphorylierung von Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen fungiert und somit die Zellproliferation beeinflußt. Es sind verschiedene Klassen von Rezeptortyrosinkinasen bekannt (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43–73), die auf den Familien von Wachstumsfaktoren, die an verschiedene Rezeptortyrosinkinasen binden, basieren. Die Klassifizierung beinhaltet Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen, die die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie die EGF-, TGFα-, Neu- und erbB-Rezeptoren umfassen, Klasse-II-Rezeptortyrosinkinasen, die die Insulinfamilie der Rezeptortyrosinkinasen wie die Insulin-, IGFI- und IRR-Rezeptoren (IRR = insulin-related receptor) umfassen, und Klasse III-Rezeptortyrosinkinasen, die die PDGF-Familie (PDGF = platelet-derived growth factor) der Rezeptortyrosinkinasen wie die PDGFα-, PDGFβ- und CSF1-Rezeptoren (CSF1 = colony-stimulating factor 1) umfassen.
  • Es ist auch bekannt, daß bestimmte Tyrosinkinasen zur Klasse der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen gehören, die sich in den Zellen befinden und an der Übertragung von biochemischen Signalen, wie denjenigen, die die Motilität, Dissemination und Invasivität von Tumorzellen und das anschließende metastatische Tumorwachstum beeinflussen, beteiligt sind (Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203–212, Bolen et al., FASEB J., 1992; 6, 3403–3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401–406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025–2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239–246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359–369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137–145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187–192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121–149, und Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435–478). Es sind verschiedene Klassen von Nicht-Rezeptortyrosinkinasen bekannt, u.a. die Src-Familie, wie die Src-, Lyn- und Yes-Tyrosinkinasen, die AbI-Familie, wie AbI und Arg, und Jak-Familie, wie Jak 1 und Tyk 2.
  • Die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen wird in normalen Zellen sehr stark reguliert und in Abwesenheit extrazellulärer Stimuli in inaktiver Konformation gehalten. Einige Mitglieder der Src-Familie, beispielsweise c-Src-Tyrosinkinase, werden jedoch bei geläufigen Krebserkrankungen des Menschen, wie Gastrointestinalkrebserkrankungen, beispielsweise Kolon-, Rektum- und Magenkarzinom (Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558–562, und Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083–3090), und Brustkrebs (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801–1810) häufig in wesentlichem Maße aktiviert (im Vergleich zu normalen Zellkonzentrationen). Die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen wurde auch in anderen geläufigen Krebserkrankungen des Menschen, wie nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) einschließlich Adenokarzinomen und Plattenepithel-Bronchialkarzinom (Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372–7), Blasenkrebs (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457–62), Speiseröhrenkrebs (Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033–8), Prostatakrebs, Eierstockkrebs (Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164–70) und Pankreaskrebs (Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503–8) gefunden. Es wird erwartet, daß sich bei weiteren Tests von menschlichen Tumorgeweben auf die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen herausstellen wird, daß sie weit verbreitet ist.
  • Es ist ferner bekannt, daß die wichtigste Rolle der c-Src-Nicht-Rezeptortyrosinkinase in der Regulierung der Bildung von Fokaladhäsionskomplexen durch Wechselwirkung mit einer Reihe von Cytoplasmaproteinen einschließlich beispielsweise Fokaladhäsionskinase und Paxillin besteht. Darüber hinaus ist c-Src an Signalübertragungswege gekoppelt, die das Actin-Zytoskelett, das die Zellenmotilität fördert, regulieren. Wichtige Rollen spielen die c-Src, c-Yes und c-Fyn-Nicht-Rezeptortyrosinkinasen auch bei der integrinvermittelten Signalübertragung und bei der Zerstörung von Cadherin-abhängigen Zell-Zell-Verbindungen (Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51–64, und Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459–2471). Damit ein lokalisierter Tumor die Stufen der Dissemination in den Blutstrom, der Invasion anderer Gewebe und der Initiierung von metastatischem Tumorwachstum durchlaufen kann, ist zwingend Zellmotilität erforderlich. So wurde beispielsweise die Kolontumorprogression von einer lokalisierten zu einer disseminierten, invasiven metastatischen Erkrankung mit der Aktivität von c-Src-Nicht-Rezeptortyrosinkinase korreliert (Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283–293, Fincham et al., EMBO J., 1998, 17, 81–92, und Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531–537).
  • Demgemäß hat man erkannt, daß ein Inhibitor derartiger Nicht-Rezeptortyrosinkinasen als selektiver Inhibitor der Motilität von Tumorzellen und als selektiver Inhibitor der Dissemination und Invasivität von Säugetierkrebszellen, die zur Inhibierung von metastatischem Tumorwachstum führt, wertvoll sein sollte. Insbesondere sollte ein Inhibitor derartiger Nicht-Rezeptortyrosinkinasen als antiinvasives Mittel zur Verwendung bei der Eingrenzung und/oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor wertvoll sein.
  • Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Chinolinderivate starke Antitumorwirkung besitzen. Ohne andeuten zu wollen, daß die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen nur Dank eines Effekts auf einen einzelnen biologischen Prozeß pharmakologische Wirkung besitzen, wird angenommen, daß die Verbindungen eine Antitumorwirkung bereitstellen, indem sie eine oder mehrere der tyrosinspezifischen Nichtrezeptorproteinkinasen, die an den Signalübertragungsschritten, die zur Invasivität und Migrationsfähigkeit von metastasierenden Tumorzellen führen, beteiligt sind, hemmen. Insbesondere wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Antitumorwirkung sorgen, indem sie die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen hemmen, beispielsweise durch Hemmung von c-Src, c-Yes und/oder c-Fyn.
  • Es ist auch bekannt, daß c-Src-Nicht-Rezeptortyrosinkinaseenzym an der Steuerung der osteoclastgetriebenen Knochenresorption beteiligt ist (Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693–702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622–1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791–2795, und Missbach et al., Bone, 1999, 24, 437–49). Ein Inhibitor der c-Src-Nicht-Rezeptortyrosinkinase ist daher bei der Prävention und Behandlung von Knochenerkrankungen, wie Osteoporose, Morbus Paget, metastatischer Erkrankung im Knochen und tumorinduzierter Hypercalcämie wertvoll.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Verwendung bei der Hemmung der unkontrollierten Zellvermehrung, die sich aus verschiedenen nicht-malignen Erkrankungen ergibt, wie z.B. entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise rheumatoider Arthritis und entzündlicher Darmerkrankung), fibrotischen Erkrankungen (beispielsweise Leberzirrhose und Lungenfibrose), Glomerulonephritis, multipler Sklerose, Psoriasis, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Blutgefäßerkrankungen (beispielsweise Atherosklerose und Restenose), allergischem Asthma, insulinabhängigem Diabetes, diabetischer Retinopathie und diabetischer Nephropathie.
  • Im allgemeinen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen große Hemmwirkung gegen die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, beispielsweise durch Inhibierung von c-Src und/oder c-Yes, und gleichzeitig weniger große Hemmwirkung gegen andere Tyrosinkinaseenzyme, wie die Rezeptortyrosinkinasen, beispielsweise EGF-Rezeptortyrosinkinase und/oder VEGF-Rezeptortyrosinkinase. Des weiteren besitzen bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen wesentlich bessere Wirkung gegen die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, beispielsweise c-Src und/oder c-Yes, als gegen VEGF-Rezeptortyrosinkinase. Derartige Verbindungen besitzen eine so große Wirkung gegen die Src-Familie der Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, beispielsweise c-Src und/oder c-Yes, daß sie in einer zur Hemmung von beispielsweise c-Src und/oder c-Yes ausreichenden Menge verwendet werden können und dabei nur eine geringe Wirkung gegen VEGF-Rezeptortyrosinkinase zeigen.
  • In der internationalen Patentanmeldung WO 98/43960 wird angegeben, daß eine Reihe von 3-Cyanochinolinderivaten zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs geeignet sind. Bei bestimmten dieser Verbindungen soll es sich um Inhibitoren der EGF-Rezeptortyrosinkinase, bei anderen um Inhibitoren des MAPK-Wegs (MAPK = mitogenaktivierte Proteinkinase) und bei anderen um Inhibitoren von Wachstumsfaktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor) handeln. Dort werden keine 2,3-Methylendioxyphenyl enthaltenden 3-Cyanochinolinderivate beschrieben.
  • In der internationalen Patentanmeldung WO 00/18761 wird angegeben, daß es sich bei bestimmten 3-Cyanochinolinderivaten um Proteintyrosinkinaseinhibitoren handelt, die zur Verwendung als Antineoplastika und bei der Behandlung von polyzystischer Nierenerkrankung geeignet sind. Zu den beschriebenen Verbindungen gehören 3-Cyanochinolinderivate, die in 4-Position durch eine bicyclische Arylaminogruppe oder eine bicyclische Heteroarylaminogruppe, worin der Heteroarylring 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, substituiert sind. In Beispiel 98 wird ein 4-(Benzo-[1,3]dioxol-5-ylamino)chinolin-3-carbonitril beschrieben, das auch als 3-Cyano-4-(3,4-methylendioxyanilino)chinolin-Derivat beschrieben werden könnte. Es werden keine 3-Cyano-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin-Derivate beschrieben.
  • In der internationalen Patentanmeldung WO 00/68201 wird angegeben, daß eine Reihe von 3-Cyanochinolinderivaten zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs geeignet sind. Bei bestimmten dieser Verbindungen soll es sich um Inhibitoren von MEK, einer MAPK-Kinase, handeln. Dort werden keine 2,3-Methylendioxyphenyl enthaltenden 3-Cyanochinolinderivate beschrieben.
  • Gemäß Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 822–833, sollen bestimmte 4-Anilino-3-cyanochinolin-Derivate zur Verwendung zur Inhibierung von Src-abhängiger Zellproliferation geeignet sein. Dort werden keine 4-(2,3-Methylendioxyanilino)-3-cyanochinolin-Derivate beschrieben.
  • Gegenstand der Erfindung ist nach einer Ausgestaltung ein Chinolinderivat der Formel I
    Figure 00080001
    worin Z für eine O-, S-, SO-, SO2-, N(R2) – oder C(R2)2-Gruppe, wobei jede Gruppe R2, die gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht;
    m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl) amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q1-X1 worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4) CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und
    Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist oder (R1)m für C1-3-Alkylendioxy steht, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder für den Fall, daß es sich bei der eingeschobenen Gruppe um N(R5) handelt, auch für C2-6-Alkanoyl stehen kann, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q2-X2- worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q2 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6- Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl) sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q3 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7) CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S und N(R7)C(R7) 2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählte Substituenten trägt,
    und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-alkyl]carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q4 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R10) und CO, worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
    n für 0, 1, 2 oder 3 steht und
    R3 für Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino steht oder aus einer Gruppe der Formel: -X6-R11 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R12), worin R12 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R11 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-[C1-6-alkyl]amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q5 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R13), CO, CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(R13)2O, C(R13)2S und N(R13)C(R13)2, worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, und jede Heterocyclylgruppe in Q5 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt, steht, ausgewählt ist,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der generische Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen, wie Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl und auch C3-7-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie „Isopropyl" ist ausschließlich die verzweigtkettige Variante gemeint, und bei Bezugnahme auf einzelne Cycloalkylgruppen wie „Cyclopentyl" ist ausschließlich dieser 5-gliedrige Ring gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe, beispielsweise schließt C1-6-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyloxy und Cylcopentyloxy ein, C1-6-Alkylamino Methylamino, Ethylamino, Cyclobutylamino und Cyclohexylamino ein und Di(C1-6-alkyl)amino Dimethylamino, Diethylamino, N-Cyclobutyl-N-methylamino und N-Cyclohexyl-N-ethylamino ein.
  • Es versteht sich, daß die Erfindung, soweit bestimmte Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition auf Grund von einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in optisch aktiven oder racemischen Formen existieren können, in ihrer Definition alle derartigen optisch akiven oder racemischen Formen mit der oben angegebenen Wirkung einschließt. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach gutbekannten Standardmethoden der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch Trennung einer racemischen Form. Ganz ähnlich kann die oben aufgeführte Wirkung mit Hilfe der standardmäßigen Labortechniken, auf die nachstehend Bezug genommen wird, beurteilt werden.
  • Geeignete Werte für die oben angesprochenen generischen Reste sind die nachstehend aufgeführten Werte.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q1 bis Q5), wenn es sich um Aryl handelt, oder für die Arylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q1 oder Q3), wenn es sich um C3-7-Cycloalkyl handelt, oder für die C3-7-Cycloalkylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Bicyclo[2.2.1]heptyl, und ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q1 oder Q3), wenn es sich um C3-7-Cycloalkenyl handelt, oder für die C3-7-Cycloalkenylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q1 bis Q5), wenn es sich um Heteroaryl handelt, oder für die Heteroarylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise ein aromatischer 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 9- oder 10-gliedriger bicyclischer Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazenyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl oder Naphthyridinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q1 bis Q5), wenn es sich um Heterocyclyl handelt oder die Heterocyclylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise ein nichtaromatischer gesättigter oder teilweise gesättigter 3- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Ring mit bis zu fünf unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, beispielsweise Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxepanyl, Tetrahydrothienyl, 1,1-Dioxotetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, Azetidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl oder Tetrahydropyrimidinyl, vorzugsweise Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl. Ein geeigneter wert für eine derartige Gruppe mit 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten ist beispielsweise 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Thioxopyrrolidinyl, 2-Oxoimidazolidinyl, 2-Thioxoimidazolidinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2,5-Dioxoimidazolidinyl oder 2,6-Dioxopiperidinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine „Q"-Gruppe, wenn es sich um Heteroaryl-C1-6-alkyl handelt, ist beispielsweise Heteroarylmethyl, 2-Heteroarylethyl und 3-Heteroarylpropyl. Die Erfindung umfaßt entsprechende geeignete Werte für „Q"-Gruppen, wenn beispielsweise anstelle einer Heteroaryl-C1-6-alkylgruppe eine Aryl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl- oder Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe vorliegt.
  • In Strukturformel I steht in der 2-Position des Chinolinrings ein Wasserstoffatom. Es versteht sich, daß die Substituenten R1 nur in der 5-, 6-, 7- oder 8-Position des Chinolinrings stehen können, d.h. daß die 2-Position unsubstituiert bleibt. Es versteht sich ferner, daß die Gruppe R3, die an der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe in Strukturformel I vorliegen kann, am Phenylring oder an der Methylengruppe in der 2,3-Methylendioxygruppe stehen kann. Vorzugsweise befindet sich eine Gruppe R3, die an der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe in Strukturformel I vorliegt, an deren Phenylring.
  • Geeignete Werte für jede der „R"-Gruppen (R1 bis R13) oder für verschiedene Gruppen in einem Substituenten R1 oder R3 sind u.a.:
    Für Halogen für C1-6-Alkyl Fluor, Chlor, Brom und Iod; Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl;
    für C2-8-Alkenyl Vinyl, Isopropenyl, Allyl und But-2-enyl;
    für C2-8-Alkinyl Ethinyl, 2-Propinyl und But-2-inyl;
    für C1-6-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
    für C2-6-Alkenyloxy Vinyloxy und Allyloxy;
    für C2-6-Alkinyloxy Ethinyloxy und 2-Propinyloxy;
    für C1-6-Alkylthio Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
    für C1-6-Alkylsulfinyl Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl;
    für C1-6-Alkylsulfonyl Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl;
    für C1-6-Alkylamino Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino und Butylamino;
    für Di(C1-6-alkyl)amino Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino und Diisopropylamino;
    für C1-6-Alkoxycarbonyl Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl;
    für N-C1-6-Alkylcarbamoyl N-Methylcarbamoyl, N- Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
    für N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl- N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
    für C2-6-Alkanoyl Acetyl und Propionyl;
    für C2-6-Alkanoyloxy Acetoxy und Propionyloxy;
    für C2-6-Alkanoylamino Acetamido und Propionamido;
    für N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino N-Methylacetamido und N- Methylpropionamido;
    für N-C1-6-Alkylsulfamoyl N-Methylsulfamoyl und N- Ethylsulfamoyl;
    für N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl N,N-Dimethylsulfamoyl;
    für C1-6-Alkansulfonylamino Methansulfonylamino und Ethansulfonylamino;
    für N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino N-Methylmethansulfonylamino und N-Methylethansulfonylamino;
    für C3-6-Alkenoylamino Acrylamido, Methacrylamido und Crotonamido;
    für N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino N-Methylacrylamido und N- Methylcrotonamido;
    für C3-6-Alkinoylamino Propiolamido;
    für N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino N-Methylpropiolamido;
    für Amino-C1-6-alkyl Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
    für C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl Methylaminomethyl, Ethylamino- methyl, 1-Methylaminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Ethylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl;
    für Di(C1-6-alkyl)-amino-C1-6-alkyl Dimethylaminomethyl, Diethyl aminomethyl, 1-Dimethylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl;
    für Halogen-C1-6-alkyl Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 1-Chlorethyl und 3-Chlorpropyl;
    für Hydroxy-C1-6-alkyl Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl;
    für C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1- Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl;
    für Cyano-C1-6-alkyl Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 1-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl;
    für C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl Acetamidomethyl, Propionamidomethyl und 2-Acetamidoethyl; und
    für C1-6-Alkoxy-carbonylamino-C1-6-alkyl Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl, tert.-Butoxycarbonylaminomethyl und 2-Methoxycarbonylaminoethyl.
  • Ein geeigneter Wert für (R1)m, wenn es sich um eine C1-3-Alkylendioxygruppe handelt, ist beispielsweise Methylendioxy oder Ethylendioxy, und die Sauerstoffatome davon besetzen benachbarte Ringpositionen.
  • Wenn, wie oben definiert, eine Gruppe R1 eine Gruppe der Formel Q1-X1- bildet und beispielsweise X1 für eine OC(R4)2-Brückengruppe steht, ist das Kohlenstoffatom, nicht das Sauerstoffatom, der OC(R4)2-Brückengruppe an den Chinolinring angebunden und das Sauerstoffatom ist an die Gruppe Q1 gebunden. Ähnlich ist, wenn beispielsweise eine CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 eine Gruppe der Formel -X3-Q3 trägt und beispielsweise X3 für eine C(R7)2O-Brückengruppe steht, das Kohlenstoffatom und nicht das Sauerstoffatom der C(R7)2O-Brückengruppe an die CH3-Gruppe gebunden und das Sauerstoffatom an die Gruppe Q3 gebunden. Eine analoge Konvention gilt für die Anbindung der Gruppen der Formeln Q2-X2- und -X7-Q5.
  • Wie oben definiert, können benachbarte Kohlenstoffatome in einer C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer Gruppe wie O, CON(R5) oder C=C in die Kette getrennt sein. So führt beispielsweise der Einschub einer C≡C-Gruppe in die Ethylenkette in einer 2-Morpholinoethoxygruppe zu einer 4-Morpholinobut-2-inyloxygruppe und beispielsweise der Einschub einer CONH-Gruppe in die Ethylenkette in einer 3-Methoxypropoxygruppe beispielsweise zu einer 2-(2-Methoxyacetamido)ethoxygruppe.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position einen Substituenten, wie eine Gruppe der Formel Q2-X2-, worin X2 beispielsweise für NHCO steht und Q2 für eine Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe steht, trägt, so gehören zu den so gebildeten Substituenten R1 beispielsweise N-(Heterocyclyl-C1-6-alkyl)carbamoylvinylgruppen wie N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoylvinyl oder N-(Heterocyclyl-C1-6-alkyl)carbamoylethinylgruppen wie N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoylethinyl.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkylsubstituenten trägt, so liegen an jeder CH2-Gruppe zweckmäßigerweise 1 oder 2 Halogen- oder C1-6-Alkylsubstituenten und an jeder CH3-Gruppe zweckmäßigerweise 1, 2 oder 3 derartige Substituenten vor.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen wie oben definierten Substituenten trägt, gehören zu den so gebildeten geeigneten Substituenten R1 beispielsweise hydroxysubstituierte Heterocyclyl-C1-6-Alkoxygruppen, wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy und 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, hydroxysubstituierte Amino-C2-6-Alkoxygruppen, wie 3-Amino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte C1-6-Alkylamino-C2-6-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy, hydroxysubstituierte Di-(C1-6-alkyl)amino-C2-6-alkoxygruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte Heterocyclyl-C1-6-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropylamino und 2-Hydroxy-3-morpholinopropylamino, hydroxysubstituierte Amino-C2-6-alkylaminogruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropylamino, hydroxysubstituierte C1-6-Alkylamino-C2-6-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropylamino, hydroxysubstituierte Di-(C1-6-alkyl)amino-C2-6-alkylaminogruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, hydroxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Hydroxyethoxy, C1-6-alkoxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Methoxyethoxy und 3-Ethoxypropoxy, C1-6-alkylsulfonylsubtituierte C1-6-Alkoxygruppen wie 2-Methylsulfonylethoxy und heterocyclylsubstituierte C1-6-Alkylamino-C1-6-alkylgruppen wie 2-Morpholinoethylaminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl und 3-Morpholinopropylaminomethyl.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure; oder beispielsweise ein Salz einer ausreichend sauren Verbindung der Formel I, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
  • Besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise Chinolinderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei Z, m, R1, n und R3 jeweils eine der oben oder in den nachstehenden Absätzen (a) bis (s) angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt:
    • (a) Z steht für O, S, SO, SO2, CH2 oder NH;
    • (b) Z steht für O;
    • (c) Z steht für NH;
    • (d) m steht für 1 oder 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino und N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino oder einer Gruppe der Formel: Q1-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R4), CON(R4), N(R4) CO und OC(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R5), CON(R), N(R5)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder für den Fall, daß es sich bei der eingeschobenen Gruppe um N(R5) handelt, auch für C2-6-Alkanoyl stehen kann, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N,-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q2-X2 worin X2 für eine direkte Bindung oder für CO oder N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q2 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q3 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R7), CON(R7), N(R7)CO und C(R7)2O, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substiuenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N-C1-6- Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 aus einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Hydroxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl und einer Gruppe der Formel: -X5-Q4 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R10), worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (e) m steht für 1 oder 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Propionamido, Acrylamido und Propiolamido oder aus einer Gruppe der Formel: Q1-X1 worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und OCH2 ausgewählt ist und Q1 für Phenyl, Benzyl, Cyclopropylmethyl, 2-Thienyl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-(1,2,3-Triazolyl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazolyl)propyl, 2-(1,2,4-Triazol)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol)propyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)ethyl, 3-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)propyl, Tefrahydrofuran-3-yl, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinyl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl, Morpholinomethyl, Piperidinomethyl, 3- oder 4-Piperidinylmethyl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 3-Piperidin-3-ylpropyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 3-Piperidin-4-ylpropyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 4-Piperazin-1-ylpropyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CONH, NHCO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡- Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl oder 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q2-X2 worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO, NHCO oder N(Me)CO ausgewählt ist und Q2 für Pyridyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diisopropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetoxy, Acetamido und N-Methylacetamido oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q3 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und CH2O ausgewählt ist und Q3 für Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, N-Methylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und R8 für 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanomethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Ethylaminoethyl, 3-Ethylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, Acetamidomethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl oder tert.-Butoxycarbonylaminomethyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X5-Q4 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH oder CO ausgewählt ist und Q4 für Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (f) m steht für 1 und die Gruppe R1 steht in 6- oder 7-Stellung oder m steht für 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, steht in 5- und 7-Stellung oder 6- und 7-Stellung und ist unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, Pyrid-4-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4- thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 3-Piperidin-4-ylproproxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 4-Piperazin-1-ylbutoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, 4-Pyrrolidin-1-ylbutylamino, Pyrrolidin-3-ylamino, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 4-Morpholinobutylamino, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, 4-Piperidinobutylamino, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-yl-propylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 4-Piperazin-1-ylbutylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino oder 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C=C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin für den Fall, daß R1 für eine Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, der Substituent R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylamino butyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl und 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q2-X2 worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter NHCO oder N(Me)CO ausgewählt ist und Q2 für Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylethyl, 3-Imidazolylpropyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, Piperazin-1-yl-methyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Fluor- oder Chlorgruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diisopropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-Nmethylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetoxy, Acetamido und N-Methylacetamido ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl und Methoxy ausgewählt sind und eine Pyrrolidin-2-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-yl-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls mit 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substiuenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (g) m steht für 1 und die Gruppe R1 steht in 6- oder 7-Stellung und ist unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Benzyloxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 2-(1,2,4-Trizol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbutoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Chlorgruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diisopropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino und Acetoxy ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substiuenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (h) n steht für 0;
    • (i) n steht für 1 oder 2 und die Gruppen R3, die gleich oder verschieden sein können, stehen in 5- und/oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe und sind unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt;
    • (j) n steht für 1 oder 2 und die Gruppen R3, die gleich oder verschieden sein können, stehen in 5- und/oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe und sind unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt;
    • (k) n steht für 1 und die Gruppe R3 steht in 5- und/oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe, insbesondere in der 6-Stellung, und ist unter Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt;
    • (l) m steht für 1 oder 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino und N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino oder einer Gruppe der Formel: Q1-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO und OC(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder für den Fall, daß es sich bei der eingeschobenen Gruppe um N(R5) handelt, auch für C2-6-Alkanoyl stehen kann, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡- Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N,-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q2-X2– worin X2 für eine direkte Bindung oder für CO oder N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht und Q2 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Halogengruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino und N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q3 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R6), CON(R7), N(R7)CO und C(R7)2O, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substiuenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl und C2-6-Alkanoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 aus einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl und einer Gruppe der Formel: -X5-Q4 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R10) und CO, worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (m) m steht für 1 oder 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Vinyl, Allyl, But-3-enyl, Pent-4-enyl, Hex-5-enyl, Ethinyl, 2-Propinyl, But-3-inyl, Pent-4-inyl, Hex-5-inyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Allyloxy, But-3-enyloxy, Pent-4-enyloxy, Hex-5-enyloxy, Ethinyloxy, 2-Propinyloxy, But-3-inyloxy, Pent-4-inyloxy, Hex-5-inyloxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Propionamido, Acrylamido und Propiolamido oder aus einer Gruppe der Formel: Q1-X1- worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und OCH2 ausgewählt ist und Q1 für Phenyl, Benzyl, Cyclopropylmethyl, 2-Thienyl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-(1,2,3-Triazolyl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazolyl)propyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl), 3-(1,2,4-Triazolylpropyl), 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)ethyl, 3-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)propyl, Tetrahydrofuran-3-yl, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinyl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl, Morpholinomethyl, Piperidinomethyl, 3- oder 4-Piperidinylmethyl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 3-Piperidin-3-ylpropyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 3-Piperidin-4-ylpropyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 4-Piperazin-1-ylbutyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, N(Me), CONH, NHCO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl oder 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q2-X2 worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO, NHCO oder N(Me)CO ausgewählt ist und Q2 für Pyridyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe eine oder mehrere Fluor- oder Chlorgruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diisopropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetoxy, Acetamido und N-Methylacetamido oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q3 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und CH2O ausgewählt ist und Q3 für Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Allyl, 2-Propinyl, Methoxy, Methylsulfonyl, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl und Acetyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und R8 für 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanomethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Ethylaminoethyl, 3-Ethylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, Acetamidomethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl oder tert.-Butoxycarbonylaminomethyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X5-Q4 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH und CO ausgewählt ist und Q4 für Pyrrolidin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl, welche jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (n) m steht für 1 und die Gruppe R1 steht in 5-, 6- oder 7-Stellung oder m steht für 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, steht in 5- und 7-Stellung oder 6- und 7-Stellung und ist unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, But-3-enyloxy, Pent-4-enyloxy, Hex-5-enyloxy, But-3-inyloxy, Pent-4-inyloxy, Hex-5-inyloxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Cyclobenzyloxy, Cyclohexyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, Pyrid-4-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-yl-propoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbutoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 2-Piperidin-4-yl-ethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 4-Piperazin-1-ylbutoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, 4-Pyrrolidin-1-ylbutylamino, Pyrrolidin-3-ylamino, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 4-Morpholinobutylamino, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, 4-Piperidinobutylamino, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 4-Piperazin-1-ylbutylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino oder 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, N(Me), CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin für den Fall, daß R1 für eine Vinyl- oder Ethinylgruppe steht, der Substituent R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl und 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q2-X2 worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter NHCO oder N(Me)CO ausgewählt ist und Q2 für Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylethyl, 3-Imidazolylpropyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, Piperazin-1-yl-methyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Fluor- oder Chlorgruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diisopropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetoxy, Acetamido und N-Methylacetamido ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl und Methoxy ausgewählt sind und eine Pyrrolidin-2-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls mit Allyl, 2-Propinyl, Methylsulfonyl, Acetyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substiuenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (o) m steht für 1 oder 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoylamino und N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino oder einer Gruppe der Formel: Q1-X1 worin X1 unter O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO und OC(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, oder X1 steht für eine direkte Bindung und Q1 für Aryl-C1-6-alkyl, Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, ausgewählt, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder für den Fall, daß es sich bei der eingeschobenen Gruppe um N(R5) handelt, auch für C2-6-Alkanoyl stehen kann, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Halogengruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino und N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q3 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R6), CON(R7), N(R7)CO und C(R7)2O, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substiuenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl und C2-6-Alkanoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 aus einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Hydroxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl und einer Gruppe der Formel: -X5-Q4 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R10) und CO, worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (p) m steht für 1 oder 2, und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, ist unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Propionamido, Acrylamido und Propiolamido oder aus einer Gruppe der Formel: Q1-X1 worin X1 unter O, NH, CONH, NHCO und OCH2 ausgewählt ist und Q1 für Phenyl, Benzyl, Cyclopropylmethyl, 2-Thienyl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3- Imidazol-1-ylpropyl, 2-(1,2,3-Triazolyl)ethyl, 3-(1;2,3-Triazolyl)propyl, 2-(1,2,4-Triazolyl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazolyl)propyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)ethyl, 3-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)propyl, Tetrahydrofuran-3-yl, 3- oder 4-Tetrahydrofuranpyranyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinyl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl, Morpholinomethyl, Piperidinomethyl, 3- oder 4-Piperidinylmethyl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 3-Piperidin-3-ylpropyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 3-Piperidin-4-ylpropyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 4-Piperazin-1-ylbutyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählt, oder worin X1 für eine direkte Bindung steht und Q1 für Benzyl, Cyclopropylmethyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-(1,2,3-Triazolyl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazolyl)propyl, 2-(1,2,4-Triazolyl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazolyl)propyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)ethyl, 3-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)propyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl, Morpholinomethyl, Piperidinomethyl, 3- oder 4-Piperidinylmethyl, 1-, 3- oder 4-Homopiperidinylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3- (1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 3-Piperidin-3-ylpropyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 3-Piperidin-4-ylpropyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, 4-Piperazin-1-ylbutyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl oder 3-Homopiperazin-1-ylpropyl steht, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CONH, NHCO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe eine oder mehrere Fluor- oder Chlorgruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diisopropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetoxy, Acetamido und N-Methylacetamido oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q3 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH, CONH, NHCO und CH2O ausgewählt ist und Q3 für Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Allyl, 2-Propinyl, Methoxy, Methylsulfonyl, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl und Acetyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 unter einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und R8 für 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanomethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Ethylaminoethyl, 3-Ethylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, Acetamidomethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl oder tert.-Butoxycarbonylaminomethyl steht, und einer Gruppe der Formel: -X5-Q4 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O und NH ausgewählt ist und Q4 für Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl, welche jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (q) m für 1 steht und die Gruppe R1 in 5-, 6- oder 7-Stellung steht oder m für 2 steht und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, in 5- und 7-Stellung oder 6- und 7-Stellung steht und R1 unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 3-Imidazol-1-ylpropopxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propoxy, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, Pyrid-4-ylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-yl-propoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbutoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 4-Piperazin-1-ylbutoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, 4-Pyrrolidin-1-ylbutylamino, Pyrrolidin-3-ylamino, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3- Pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 4-Morpholinobutylamino, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, 4-Piperidinobutylamino, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 4-Piperazin-1-ylbutylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino oder 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, N(Me), CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Fluor- oder Chlorgruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diisopropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetoxy, Acetamido und N-Methylacetamido ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Phenyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, N,N-Dimethylcarbanoyl N-Methylcarbamoyl, und Methoxy ausgewählt sind und eine Pyrrolidin-2-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls mit Allyl, 2-Propinyl, Methylsulfonyl, Acetyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanomethyl, Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substiuenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
    • (r) n steht für 1 oder 2, und die Gruppen R3, die gleich oder verschieden sein können, stehen in der 4-, 5- und/oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe und sind unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl und C1-6-Alkylsulfonyl oder einer Gruppe der Formel: -X6-R11 worin X6 für eine direkte Bindung steht und R11 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-[C1-6-alkyl]amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q5 worin X7 für eine direkte Bindung steht und Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, ausgewählt; und
    • (s) n steht für 1 oder 2, und die Gruppen R3, die gleich oder verschieden sein können, stehen in der 4-, 5- und/oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe und sind unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Phenyl, Benzyl, 5-Isoxazolyl und Morpholinomethyl ausgewählt.
  • Weitere besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise Chinolinderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei Z, m, R1, n und R3 jeweils eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt, mit der Maßgabe, daß:
    • (A) Substituenten R1 nur in 5-, 6- und/oder 7-Stellung am Chinolinring stehen können, d.h. die 2- und 8-Stellung unsubstituiert bleibt; oder
    • (B) Substituenten R1 nur in 6- und/oder 7-Stellung am Chinolinring stehen können, d.h. die 2-, 5- und 8-Stellung unsubstituiert bleibt.
  • Eine besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    Z für O oder NH steht;
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 5-, 6- oder 7-Stellung steht oder m für 2 steht und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, in 5- und 7-Stellung oder 6- und 7-Stellung steht und R1 unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pent-4-inyloxy, Hex-5-inyloxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-yl-butoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 4-Piperazin-1-ylbutoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, N(Me), CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe getrennt sind,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Chlorgruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino und Acetoxy ausgewählten Substituenten trägt;
    und worin jede Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, N-Methylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt sind und eine Pyrrolidin-2-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-yl-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls mit Allyl, Methylsulfonyl, Acetyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; und
    n für 0 oder 1 steht und die Gruppe R3, sofern vorhanden, in 5- oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    Z für O oder NH steht;
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 in 6-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Propoxy ausgewählt ist und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 4-Hydroxybutoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 4-Methoxybutoxy, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 4-Dimethylaminobutoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 4-Diethylaminobutoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Diisopropylaminopropoxy, 4-Diisopropylaminobutoxy, 2-(N-Isopropyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Isopropyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-Isopropyl-N-methylamino)butoxy, 2-(N-Allylamino)ethoxy, 3-(N-Allylamino)propoxy, 2-(N-Allyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Allyl-N-methylamino)propoxy, 2-(N-Prop-2-inylamino)ethoxy, 3-(N-Prop-2-inylamino)propoxy, 2-(N-Methyl-N-prop-2-inylamino)ethoxy, 3-(N-Methyl-N-prop-2-inylamino)propoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbutoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Allylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Allylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Allylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Methylsulfonyl piperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethoxy, 2-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy, 2-Chlorethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy und 3-Methylsulfonylpropoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2-Gruppe in der zweiten Gruppe R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe trägt,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der zweiten Gruppe R1 gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Hydroxy, Methyl und Oxo ausgewählte Substituenten trägt, und
    n für 0 steht oder n für 1 steht und die Gruppe R3, sofern vorhanden, in 5- oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    Z für O oder NH steht;
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 eine 6-Methoxygruppe ist und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 4-Dimethylaminobutoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 4-Diethylaminobutoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Diisopropylaminopropoxy, 4-Diiso propylaminobutoxy, 2-(N-Isopropyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Isopropyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-Isopropyl-N-methylamino)butoxy, 2-(N-Isobutyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Isobutyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-Isobutyl-N-methylamino)butoxy, 2-(N-Allyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Allyl-N-methylamino)propoxy, 2-(N-Prop-2-inylamino)ethoxy, 3-(N-Prop-2-inylamino)propoxy, 2-(N-Methyl-N-prop-2-inylamino)ethoxy, 3-(N-Methyl-N-prop-2-inylamino)propoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbutoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, N-Cyanomethylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-yl-methoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, N-Cyanomethylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 4-Homopiperidin-1-ylbutoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy; 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Piperazin-1-ylbutyoxy, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Allylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Allylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Allylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Acetylpiperazin-1- yl)propoxy, 4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(2-Piperazin-1-ylethoxy)ethoxy, 2-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy, 2-Chlorethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-Tetrahydropyran-4-ylethoxy, 3-Tetrahydropyran-4-ylpropoxy, 2-Pyrrol-1-ylethoxy, 3-Pyrrol-1-ylpropoxy, 2-(2-Pyridyloxy)ethoxy, 3-(2-Pyridyloxy)propoxy, 2-(3-Pyridyloxy)ethoxy, 3-(3-Pyridyloxy)propoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 3-(4-Pyridyloxy)propoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy und 4-Pyridylmethoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2-Gruppe in der zweiten Gruppe R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt,
    und worin jede Heteroarylgruppe in der zweiten Gruppe R1 gegebenenfalls 1 oder 2 unter Chlor, Cyano, Hydroxy und Methyl ausgewählte Substituenten trägt und jede Heterocyclylgruppe in der zweiten Gruppe R1 gegebenenfalls 1 oder 2 unter Fluor, Hydroxy, Methyl und Oxo ausgewählte Substituenten trägt, und
    n für 0 steht oder n für 1 steht und die Gruppe R3, sofern vorhanden, in 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Chlor und Brom ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    Z für NH steht;
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 eine 6-Methoxygruppe ist und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yl-methoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-yl-methoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Allylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Aeetylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 3-Pyridylmethoxy und 2-Cyanopyrid-4-ylmethoxy ausgewählt ist und
    n für 0 steht oder n für 1 steht und die Gruppe R3, sofern vorhanden, in 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Chlor und Brom ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    Z für O oder NH steht;
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 eine 6-Methoxygruppe ist und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, 2-Bromethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Hydroxy-3-methoxypropoxy, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy, 2-Prop-2-inylaminoethoxy, 2-(N-Methyl-N-prop-2-inylamino)ethoxy, 3-(N-Methyl-N-prop-2-inylamino)propoxy, 3-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)propoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 3-(3-Fluorpyrrolidin-1-yl)propoxy, 3-(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)propoxy, 3-(2,5-Dimethyl-3-pyrrolin-1-yl)propoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, 2-Fluor-3-morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-Fluorpiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)propoxy, 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl)propoxy, 2-Fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propoxy, 4-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl)butoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Allylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Allylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)butoxy, 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-Chlorpropoxy und 3-Bromopropoxy ausgewählt ist; und
    n für 0, 1 oder 2 steht und jede Gruppe R3, sofern vorhanden, unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Cyanoethyl, Dimethylaminomethyl, Phenyl, Benzyl, 5-Oxazolyl und Morpholinomethyl ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    Z für O oder NH steht;
    m für 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht oder m für 2 steht und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, in 5- und 7-Stellung oder 6- und 7-Stellung steht und R1 unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbutoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 4-Piperazin-1-ylbutoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist,
    und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe getrennt sind,
    und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Chlorgruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino und Acetoxy ausgewählten Substituenten trägt;
    und worin jede Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, N-Methylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt sind und eine Pyrrolidin-2-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-yl-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls mit 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; und
    n für 0 oder 1 steht und die Gruppe R3, sofern vorhanden, in 5- oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    Z für O oder NH steht;
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 in 6-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Propoxy ausgewählt ist und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 4-Dimethylaminobutoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 4-Diethylaminobutoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Diisopropylaminopropoxy, 4-Diisopropylaminobutoxy, 2-(N-Isopropyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Isopropyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-Isopropyl-N-methylamino)butoxy, 2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-yl-butoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-[2-(4- Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy, 2-Chlorethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy und 3-Methylsulfonylpropoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2-Gruppe in der zweiten Gruppe R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe trägt,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in der zweiten Gruppe R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt, und
    n für 0 steht oder n für 1 steht und die Gruppe R3 in 5- oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    Z für O oder NH steht;
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 eine 6-Methoxygruppe ist und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 4-Dimethylaminobutoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 4-Diethylaminobutoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Diisopropylaminopropoxy, 4-Diisopropylaminobutoxy, 2-(N-Isopropyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Isopropyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-Isopropyl-N-methylamino)butoxy, 2-(N-Isobutyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Isobutyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-Isobutyl-N-methylamino)butoxy, 2-(N-Allyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Allyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-Allyl-N-methylamino)butoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbutoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, N-Cyanomethylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, N-Cyanomethylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 4-Homopiperidin-1-ylbutoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Piperazin-1-ylbutoxy, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(2-Piperazin-1-ylethoxy)ethoxy, 2-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy, 2-Chlorethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-Tetrahydropyran-4-ylethoxy, 3-Tetrahydropyran-4-ylpropoxy, 2-Pyrrol-1-ylethoxy, 3-Pyrrol-1-ylpropoxy, 2-(2-Pyridyloxy)ethoxy, 3-(2-Pyridyloxy)propoxy, 2-(3-Pyridyloxy)ethoxy, 3-(3-Pyridyloxy)propoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 3-(4-Pyridyloxy)propoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy und 4-Pyridylmethoxy ausgewählt ist,
    und worin jede CH2-Gruppe in der zweiten Gruppe R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt,
    und worin jede Heteroarylgruppe in der zweiten Gruppe R1 gegebenenfalls 1 oder 2 unter Chlor, Cyano, Hydroxy und Methyl ausgewählte Substituenten trägt und jede Heterocyclylgruppe in der zweiten Gruppe R1 gegebenenfalls 1 oder 2 unter Hydroxy, Methyl und Oxo ausgewählte Substituenten trägt, und
    n für 0 steht oder n für 1 steht und die Gruppe R3 in 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Chlor und Brom ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    Z für NH steht;
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 eine 6-Methoxygruppe ist und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yl-methoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-yl-methoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Cyanoethylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(4- Pyridyloxy)ethoxy, 3-Pyridylmethoxy und 2-Cyanopyrid-4-ylmethoxy ausgewählt ist; und
    n für 0 steht oder n für oder 1 steht und die Gruppe R3 in 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Chlor und Brom ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    Z für NH steht;
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 eine 6-Methoxygruppe ist und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy oder 3-Chlorpropoxy ausgewählt ist,
    n für oder 1 steht und die Gruppe R3 eine Chlor- oder Bromgruppe in 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine besondere erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinolinderivat der Formel I, ausgewählt unter:
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin und
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxychinolin
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Weitere besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise die nachstehend in den Beispielen 4(1) bis 4(9), 4(11), 4(12), 4(14), 4(27), 10(1) bis 10(3), 10(16), 14 und 15 beschriebnen Chinolinderivate der Formel I.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 in 5-Stellung steht und unter Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrothien-3-yloxy, 1,1-Dioxotetrahydrothien-3-yloxy, Tetrahydrothiopyran-4-yloxy, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyran-4-yloxy, N-Methylazetidin-3-yloxy, N-Ethylazetidin-3-yloxy, N-Isopropylazetidin-3-yloxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yl-oxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 3-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, N-Allylpiperidin-4-yloxy, N-Prop-2-inylpiperidin-4-yloxy, N-Acetylpiperidin-4-yloxy, N-Methylsulfonylpiperidin-4-yloxy, N-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ausgewählt ist
    und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-Homopiperidin-1-yl-ethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-yl-ethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N-Methylcarbamoyl pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-Dimethylcarbamoylpyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-Tetrahydropyran-4-ylethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridiylmethoxy und 3-Cyanopyrid-4-ylmethoxy ausgewählt ist;
    und worin jede CH2-Gruppe in einem Substituenten R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt,
    und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    und worin jede CH2-Gruppe in einem Substituenten R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt,
    n für 0 steht oder n für 1 steht und die Gruppe R3, sofern vorhanden, in 5- oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 in 5-Stellung steht und unter Tetrahydropyran-4-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-4-ylmethoxy und N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy ausgewählt ist
    und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Methoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy und 3-Methylsulfonylpropoxy ausgewählt ist;
    n für 0 steht oder n für 1 steht und die Gruppe R3, sofern vorhanden, in 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Chlor und Brom, ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist ein Chinolinderivat der Formel I, worin:
    m für 2 steht und die erste Gruppe R1 in 5-Stellung steht und unter Tetrahydropyran-4-yloxy, 4-Piperidinyloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-4-ylmethoxy und N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy ausgewählt ist
    und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Benzyloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, Piperidin-4-ylmethoxy und N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy ausgewählt ist;
    n für 0 steht oder n für 1 steht und die Gruppe R3, sofern vorhanden, in 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Chlor und Brom, ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besondere erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinolinderivat der Formel I, ausgewählt unter:
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-7-methoxy-5-(N-Methylpiperidin-4-yloxy)chinolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinolin,
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinolin und
    4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-7-(Nmethylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinolin
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Zur Herstellung eines Chinolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Derartige Verfahren bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung, wenn sie zur Herstellung eines Chinolinderivats der Formel I angewandt werden, und werden an Hand der folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten erläutert, wobei m, R1, Z, n und R3 eine der oben definierten Bedeutungen aufweisen, sofern nicht anders vermerkt. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in Verbindung mit den folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten und in den beigefügten Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
    • (a) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Z für eine O-, S- oder N(R2)-Gruppe steht, Umsetzung eines Chinolins der Formel II
      Figure 00690001
      worin L für eine austauschbare Gruppe steht und m und R1 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel III
      Figure 00690002
      worin Z für O, S oder N(R2) steht und n, R3 und R2 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, umsetzt, und nachfolgende Abspaltung jeder vorhandenen Schutzgruppe mit üblichen Mitteln.
  • Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Säure oder in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden. Als Säure eignet sich beispielsweise eine anorganische Säure, wie beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. Als Base eignen sich beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0.]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid.
  • Als austauschbare Gruppe L eignet sich beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Pentafluorphenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Alkohols oder Esters, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels, wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 120°C.
  • In der Regel kann das Chinolin der Formel II in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumhexamethyldisilazan, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von bwz. 0 bis 70°C, mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden.
  • Bei diesem Verfahren kann das Chinolinderivat der Formel I in Form der freien Base oder auch in Form eines Salzes mit einer Säure der Formel H-L, worin L die oben definierte Bedeutung besitzt, erhalten werden. Will man aus dem Salz die freie Base erhalten, so kann man das Salz mit einer geeigneten Base behandeln, beispielsweise einer organischen Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Schutzgruppen können im allgemeinen unter allen Gruppen, die in der Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für den Schutz der betreffenden Gruppe geeignet bekannt sind, ausgewählt und nach üblichen Verfahren eingeführt werden. Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren, das in der Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für die Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe geeignet bekannt ist, abgespalten werden, wobei derartige Verfahren so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
  • Der Zweckmäßigkeit halber werden nachstehend spezielle Beispiele für Schutzgruppen aufgeführt, wobei „Nieder", wie beispielsweise in Niederalkyl, bedeutet, daß die so bezeichnete Gruppe vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn spezielle Beispiele für Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen unten aufgeführt werden, so sind diese ebenfalls nicht erschöpfend. Die Verwendung von nicht speziell aufgeführten Schutzgruppen und Entschützungsmethoden fällt natürlich in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Bei einer Carboxyschutzgruppe kann es sich um einen Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols handeln (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1–20 Kohlenstoffatome enthält). Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind gerade oder verzweigtkettige C1-12-Alkylgruppen (beispielsweise Isopropyl und tert.-Butyl); Niederalkoxyniederalkylgruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Isobutoxymethyl); Niederacyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silyl-Niederalkylgruppen (beispielsweise Trimethylsilylethyl); und C2-6-Alkenylgruppen (beispielsweise Allyl). Zu den für die Abspaltung von Carboxyschutzgruppen besonders gut geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Spaltung.
  • Beispiele für Hydboxyschutzgruppen sind Niederalkylgruppen (beispielsweise tert.-Butyl), Niederalkenylgruppen (beispielsweise Allyl); Niederalkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl).
  • Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl und substituiertes Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-4-anisylmethyl- und -furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Trialkylsilylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (beispielsweise Methyliden), Benzylidengruppen und substituierte Benzylidengruppen.
  • Zu den für die Abspaltung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Hydrierung für Gruppen wie Benzyl und die photolytische Abspaltung für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Der Leser wird für allgemeine Hinweise zu Reaktionsbedingungen und Reagenzien auf Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, von J. March, Verlag John Wiley & Sons 1992, und für allgemeine Hinweise zu Schutzgruppen auf Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, von T. Green et al., ebenfalls Verlag John Wiley & Sons, verwiesen.
  • Chinolin-Ausgangsstoffe der Formel II sind nach herkömmlichen Verfahrensweisen erhältlich, wie z.B. gemäß den internationalen Patentanmeldungen WO 98/43960 und WO 00/68201. So kann man beispielsweise ein 1,4-Dihydrochinolin-4-on der Formel IV
    Figure 00740001
    worin m und R1 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin, umsetzen und danach gegebenenfalls jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abspalten.
  • Das so erhaltene 4-Chlorchinolin kann gegebenenfalls durch Umsetzung mit Pentafluorphenol in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, in ein 4-Pentafluorphenoxychinolin umgewandelt werden.
  • 2,3-Methylendioxyanilino-Ausgangsstoffe (Formel III, beispielsweise wenn Z für NH steht) und 2,3-Methylendioxyphenol-Ausgangsstoffe (Formel III, wenn Z für O steht) sind nach herkömmlichen Verfahren erhältlich, wie in den Beispielen illustriert. Entsprechende 2,3-Methylendioxythiophenol-Ausgangsstoffe (Formel III, wenn Z für S steht) sind nach herkömmlichen Verfahren erhältlich.
    • (b) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin mindestens eine Gruppe R1 für eine Gruppe der Formel Q1-X1 worin Q1 für eine Aryl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl- oder Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe steht und X1 für ein Sauerstoffatom steht, Kupplung eines Chinolins der Formel V
      Figure 00750001
      worin m, R1, Z, n und R3 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem entsprechenden Alkohol, worin jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, und nachfolgende Abspaltung jeder vorhandenen Schutzgruppe mit üblichen Mitteln.
  • Als Dehydratisierungsmittel eignet sich beispielsweise ein Carbodiimid-Reagenz, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, oder eine Mischung aus einer Azoverbindung, wie Diethyl- oder Di-tert.-butylazodicarboxylat und einem Phosphin, wie Triphenylphosphin. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur.
    • (c) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine aminosubstituierte C1-6-Alkoxygruppe (wie 2-Homopiperidin-1-ylethoxy oder 3-Dimethylaminopropoxy) steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 für eine halogensubstituierte C1-6-Alkoxygruppe steht, mit einer Heterocyclylverbindung oder einem entsprechenden Amin.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels oder Trägers gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur.
    • (d) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine Hydroxylgruppe steht, Spaltung eines Chinolinderivats der Formel I, worin R1 für eine C1-6-Alkoxy- oder Arylmethoxygruppe steht.
  • Die Spaltungsreaktion kann zweckmäßigerweise nach einer der vielen für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweise durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Spaltungsreaktion einer Verbindung der Formel I, worin R1 für eine C1-6-Alkoxygruppe steht, durch Behandlung des Chinolinderivats mit einem Alkalimetall-C1-6-Alkylsulfid, wie Natriumethanthiolat, oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetalldiarylphosphid, wie Lithiumdiphenylphosphid, durchführen. Alternativ dazu kann man die Spaltungsreaktion zweckmäßigerweise beispielsweise durch Behandlung des Chinolinderivats mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalogenid, wie Bortribromid, durchführen. Die Spaltungsreaktion einer Verbindung der Formel I, worin R1 für eine Arylmethoxygruppe steht, kann beispielsweise durch Hydrierung des Chinolinderivats in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie Palladium, oder durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure, durchgeführt werden. Derartige Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur, durchgeführt.
    • (e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin eine Gruppe R1 eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, Spaltung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin die Gruppe R1 eine geschützte primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält.
  • Geeignete Schutzgruppen für eine Aminogruppe sind beispielsweise alle oben für eine Aminogruppe aufgeführten Schutzgruppen. Geeignete Methoden zur Abspaltung derartiger Aminoschutzgruppen sind ebenfalls oben aufgeführt. Eine geeignete Schutzgruppe ist insbesondere eine Niederalkoxycarbonylgruppe, wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, die unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen, wie unter säurekatalysierter Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann.
    • (f) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin eine Gruppe R1 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylaminogruppe enthält, Alkylierung eines Chinolinderivats der Formel I, worin die Gruppe R1 eine Hydroxylgruppe bzw. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition.
  • Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise alle in der Technik für die Alkylierung von Hydroxy zu gegebenenfalls substituiertem Alkoxy oder für die Alkylierung von Amino zu gegebenenfalls substituiertem Alkylamino bekannten Mittel, beispielsweise ein gegebenenfalls substituiertes Alkylhalogenid, beispielsweise ein gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 140°C, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur.
  • Zweckmäßigerweise kann man zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylaminogruppe enthält, eine reduktive Aminierungsreaktion anwenden. So kann man beispielsweise zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 eine N-Methylgruppe enthält, die entsprechende Verbindung mit einer N-H-Gruppe in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit Formaldehyd umsetzen. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise ein Hydrid-Reduktionsmittel, beispielsweise ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder vorzugsweise ein Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriethylborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran und Diethylether für die kräftigeren Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, und beispielsweise mit Methylenchlorid oder einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, für die weniger kräftigen Reduktionsmittel, wie Natriumtriacetoxyborhydrid und Natriumcyanoborhydrid. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 80°C, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur, durchgeführt.
    • (g) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine amino-hydroxy-disubstituierte C1-6-Alkoxygruppe (wie 2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy oder 3-[N-Allyl-N-methylamino]-2-hydroxypropoxy) steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppe R1 eine epoxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppe enthält, mit einer Heterocyclylverbindung oder einem geeigneten Amin.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Verdünnungsmittels oder Trägers gemäß obiger Definition und bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur.
    • (h) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin eine Gruppe R1 eine Hydroxylgruppe enthält, Spaltung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin die Gruppe R1 eine geschützte Hydroxylgruppe enthält. Als Schutzgruppen für eine Hydroxylgruppe eignen sich beispielsweise alle oben beschriebenen Schutzgruppen. Geeignete Methoden zur Abspaltung derartiger Hydroxyschutzgruppen sind ebenfalls oben beschrieben. Insbesondere ist eine geeignete Schutzgruppe eine Niederalkanoylgruppe, wie eine Acetylgruppe, die unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen, wie unter basenkatalysierten Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Ammoniak, abgespalten werden kann.
    • (i) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Z für eine SO- oder SO2-Gruppe steht, ein Substituent R1 oder R3 für eine C1-6-Alkylsulfinyl- oder C1-6-Alkylsulfonylgruppe steht oder ein Substituent R1 oder R3 eine SO- oder SO2-Gruppe enthält, Oxidation einer Verbindung der Formel I, worin Z für eine S-Gruppe steht, ein Substituent R1 oder R3 für eine C1-6-Alkylthiogruppe steht bzw. ein Substituent R1 oder R3 eine S-Gruppe enthält. Herkömmliche Oxidationsmittel und Reaktionsbedingungen für eine derartige partielle oder vollständige Oxidation eines Schwefelatoms sind dem organischen Chemiker gut bekannt.
    • (j) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin eine Gruppe R1 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylaminogruppe enthält, Umsetzung eines Chinolinderivat der Formel VI
      Figure 00800001
      worin L für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht und Z, n und R3 eine der oben definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Alkohol bzw. einem Amin.
    • (k) Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin ein Substituent R1 oder R3 für eine Halogengruppe steht, in eine weitere Verbindung der Formel I, worin der Substituent R1 oder R3 beispielsweise für eine Cyano-, Ethinyl- oder Phenylgruppe steht.
  • Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I, worin ein Substituent R1 oder R3 für eine Halogengruppe steht, mit einem Metallcyanid zu einer Verbindung der Formel I, worin ein Substituent R1 oder R3 für eine Cyanogruppe steht, umsetzen. Zweckmäßigerweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden. Als Metallcyanid eignet sich beispielsweise ein Schwermetallcyanid, wie Znikcyanid. Als Katalysator eignet sich beispielsweise ein Organometallreagenz, beispielsweise eine Organoeisenverbindung, wie Dipehnylphosphinoferrocen. Die Umwandlungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Verdünnungsmittels oder Trägers gemäß obiger Defintion und bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von 100°C, durchgeführt.
  • Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I, worin ein Substituent R1 oder R3 für eine Halogengruppe steht, mit einem C2-6-Alkin zu einer Verbindung der Formel I, worin ein Substituent R1 oder R3 für eine C2-6-Alkinylgruppe, wie eine Ethinylgruppe, steht, umsetzen. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß obiger Definition und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden. Als Katalysator für diese Umwandlung eignet sich beispielsweise ein Organometallreagenz, beispielsweise eine Organopalladiumverbindung, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Die Umwandlungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels oder Trägers gemäß obiger Defintion und bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von 60°C, durchgeführt.
  • Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I, worin ein Substituent R1 oder R3 für eine Halogengruppe steht, mit einem Arylborreagenz zu einer Verbindung der Formel I, worin ein Substituent R1 oder R3 für eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, steht, umsetzen. Als Arylborreagenz eignet sich beispielsweise eine Arylboronsäure. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise einer Organopalladiumverbindung, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), durchgeführt werden. Die Umwandlungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels oder Trägers gemäß obiger Defintion und bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder in der Nähe von 80°C, durchgeführt.
  • Ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinolinderivats der Formel I gewünscht, beispielsweise ein Säureadditionssalz, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung des Chinolinderivats mit einer geeigneten Säure nach einer herkömmlichen Vorgehensweise erhältlich.
  • Biologische Assays
  • Zur Messung der Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen als c-Src-Tyrosinkinase-Inhibitoren, als In-Vitro-Inhibitoren der Proliferation von c-Srctransfizierten Fibroblastenzellen, als In-Vitro-Inhibitoren der Migration von humanen A549-Lungentumorzellen und als In-Vivo-Inhibitoren des Wachstums von Xenografts von A549-Gewebe in Nacktmäusen können die folgenden Assays verwendet werden.
  • (a) In-Vitro-Enzymassay
  • Die Fähigkeit von Testverbindungen zur Inhibierung der Phosphorylierung eines tyrosinhaltigen Polypeptid- substrats durch das Enzym c-Src-Kinase wurde mit Hilfe eines herkömmlichen Elisa-Assays beurteilt.
  • Eine Substratlösung [100 μl einer Lösung der Polyaminosäure Poly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma Katalog-Nr. P0275) in einer Konzentration von 20 μg/ml in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) mit 0,2 mg/ml Natriumazid] wurde in jede Vertiefung einer Reihe von Immunoplatten von Nunc-Immunoplates mit 96 Vertiefungen (Katalog-Nr. 439454) gegeben, wonach die Platten verschlossen und 16 Stunden bei 4°C aufbewahrt wurden. Der Überschuß von Substratlösung wurde verworfen, wonach Aliquots von Rinderserumalbumin (BSA; 150 μl einer 5%igen Lösung in PBS) in jede substratbeschichtete Assayvertiefung transferiert und zur Blockierung der nichtspezifischen Bindung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur inkubiert wurden. Die Assayplattenvertiefungen wurden nacheinander mit PBS mit 0,05 Vol.-% Tween 20 (PBST) und mit Hepes-Puffer pH7,4 (50 mM, 300 μl/Vertiefung) gewaschen und dann trockengetupft.
  • Jede Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und zur Herstellung einer Verdünnungsreihe (von 100 μM bis 0,001 μM) mit destilliertem Wasser verdünnt. Portionen (25 μl) jeder Verdünnung von Testverbindung wurden in Vertiefungen in den gewaschenen Assayplatten transferiert. „Total"-Kontrollvertiefungen enthielten anstelle von Verbindung verdünntes DMSO. Aliquots (25 μl) einer wäßrigen Magnesiumchloridlösung (80 mM) mit Adenosin-5'-Triphosphat (ATP; 40 μM) wurden in alle Testvertiefungen mit Ausnahme der „Blind"-Kontrollvertiefungen, die Magnesiumchlorid ohne ATP enthielten, gegeben.
  • Aktive humane c-Src-Kinase (in Sf9-Insektenzellen exprimiertes rekombinantes Enzym; bezogen von Upstate Biotechnology Inc. Produkt 14-117) wurde unmittelbar vor der Verwendung mit einem Enzymverdünnungsmittel, das 100 mM Hepes-Puffer pH7,4, 0,2 mM Natriumorthovanadat, 2 mM Dithiothreitol und 0,02% BSA enthielt, 1:10000 verdünnt. Zur Initiierung der Reaktionen wurden Aliquots (50 μl) von frisch verdünntem Enzym in jede Vertiefung gegeben, wonach die Platten 20 Minuten bei Umgebungstemperatur inkubiert wurden. Die überstehende Flüssigkeit in jeder Vertiefung wurde verworfen, wonach die Vertiefungen zweimal mit PBST gewaschen wurden. Maus-IgG-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Upstate Biotechnology Inc. Produkt 05-321; 100 μl) wurde mit PBST mit 0,5% w/v BSA um einen Faktor von 1:6000 verdünnt und in jede Vertiefung gegeben. Die Platten wurden 1 Stunde bei Umgebungstemperatur inkubiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen, wonach jede Vertiefung mit PBST gewaschen wurde (4×). An Meerrettichperoxidase (HRP) gebundener Schaf-Anti-Maus-Ig-Antikörper (Amersham Katalog-Nr. NXA 931; 100 μl) wurde mit PBST mit 0,5% w/v BSA 1:500 verdünnt und zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platten wurden 1 Stunde bei Umgebungstemperatur inkubiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen, wonach die Vertiefungen mit PBST gewaschen wurden (4×).
  • Eine PCSB-Kapsel (Sigma Katalog-Nr. P4922) wurde zur Bereitstellung von Phosphatzitrat-Puffer pH5 (50 mM) mit 0,03% Natriumperborat in destilliertem Wasser (100 ml) gelöst. Ein Aliquot (50 ml) dieses Puffers wurde mit einer 50-mg-Tablette von 2,2'-Azinobis(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS; Boehringer Katalog-Nr. 1204 521) vermischt. Aliquots (100 μl) der erhaltenen Lösung wurden zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platten wurden 20–60 Minuten bei Umgebungstemperatur inkubiert, bis die bei 405 nm mit einem Plattenlese-Spektralfotometer gemessene optische Dichte der „Total"-Kontrollvertiefungen ungefähr 1,0 betrug. Der Verdünnungsbereich der Testverbindung, der 50% Inhibierung der Enzymaktivität ergab, wurde an Hand von „Blind"-Kontrollwerten (kein ATP) und „Total"-Kontrollwerten (keine Verbindung) bestimmt.
  • (b) In-Vitro-Assay der Proliferation von c-Src-transfizierten NIH-3T3-Fibroblasten (c-Src-3T3-Fibroblasten).
  • In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Proliferation von NIH-Maus-3T3-Fibroblastenzellen (NIH = National Institute of Health), die mit einer aktivierenden Mutante (Y530F) von humanem c-Src stabil transfiziert worden waren, bestimmt.
  • In Anlehnung an die Verfahrensweise von Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65–73, wurden NIH-3T3-Zellen mit einer aktivierenden Mutante (Y530F) von humanem c-Src transfiziert. Die erhaltenen c-Src-3T3-Zellen wurden in der Regel in einer Menge von 1,5 × 104 Zellen pro Vertiefung in gewebekulturbehandelte Klarassayplatten mit 96 Vertiefungen (Costar) eingeimpft, die jeweils ein Assaymedium mit Dulbecco's modified Eagle's Medium (DMEM; Sigma) plus 0,5% fötales Kälberserum (FCS), 2 mM Glutamin, 100 Einheiten/ml Penizillin und 0,1 mg/ml Streptomycin in 0,9%iger wäßriger Natriumchloridlösung enthielten. Die Platten wurden in einem befeuchteten Inkubator (7,5% CO2 : 95% Luft) über Nacht bei 37°C inkubiert.
  • Testverbindungen wurden zur Herstellung einer 10 mM Stammlösung in DMSO gelöst. Aliquots der Stammlösung wurden mit dem oben beschriebenen DMEM-Medium verdünnt und in entsprechende Vertiefungen gegeben. Zur Herstellung eines Bereichs von Testkonzentrationen wurden Reihenverdünnungen vorgenommen. Auf jeder Platte wurden Kontrollvertiefungen einbezogen, in die keine Testverbindung gegeben wurde. Die Platten wurden in einem befeuchteten Inkubator (7,5% CO2 : 95% Luft) über Nacht bei 37°C inkubiert.
  • BrdU-Markierungsreagenz (Boehringer Mannheim Katalog-Nr. 647 229) wurde in DMEM-Medium mit 0,5% FCS um einen Faktor von 1:100 verdünnt, wonach Aliquots (20 μl) in jede Vertiefung gegeben wurden, sodaß sich eine Endkonzentration von 10 μM ergab. Die Platten wurden 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Dann wurde das Medium abdekantiert. Eine Denaturierungslösung (FixDenat-Lösung, Boehringer Mannheim Katalog-Nr. 647 229; 50 μl) wurde in jede Vertiefung gegeben, wonach die Platten bei Umgebungstemperatur 45 Minuten auf einen Plattenschüttler gestellt wurden. Nach Abdekantieren des Überstands wurden die Vertiefungen mit PBS (200 μl pro Vertiefung) gewaschen. Anti-BrdU-Peroxidase-Lösung (Boehringer Mannheim Katalog-Nr. 647 229) wurde in PBS mit 1% BSA und 0,025% getrockneter entrahmter Milch (Marvel (eingetragenes Markenzeichen), Premier Beverages, Stafford, GB) um einen Faktor von 1:100 verdünnt, wonach ein Aliquot (100 μl) der erhaltenen Lösung in jede Vertiefung gegeben wurde. Die Platten wurden bei Umgebungstemperatur 90 Minuten auf einen Plattenschüttler gestellt. Die Vertiefungen wurden zur Gewährleistung der Entfernung von nichtgebundenem Antikörperkonjugat mit PBS gewaschen (5×). Die Platten wurden trockengetupft, wonach Tetramethylbenzidinsubstratlösung (Boehringer Mannheim Katalog-Nr. 647 229; 100 μl) in jede Vertiefung gegeben wurde. Während der Farbentwicklung über einen Zeitraum von 10–20 Minuten wurden die Platten auf einem Plattenschüttler vorsichtig bewegt. Die Extinktion der Vertiefungen wurde bei 690 nm gemessen. Dann wurde das Ausmaß der Inhibierung der Zellproliferation bei einem Bereich von Konzentrationen jeder Testverbindung bestimmt und ein antiproliferativer IC50-Wert abgeleitet.
  • (c) In-Vitro-Mikrotröpfchenmigrationsassay
  • In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Migration von adhärenten Säugetierzellinien, beispielsweise der humanen Tumorzellinie A549, bestimmt.
  • RPMI-Medium (Sigma) mit 10% FCS, 1% L-Glutamin und 0,3% Agarose (Difco Katalog-Nr. 0142-01) wurde in einem Wasserbad auf 37°C erwärmt. Eine 2%ige wäßrige Agar-Stammlösung wurde autoklaviert und bei 42°C aufbewahrt. Ein Aliquot (1,5 ml) der Agarlösung wurde unmittelbar vor der Verwendung zu RPMI-Medium (10 ml) gegeben. A549-Zellen (Zugangsnummer ATCC CCL185) wurden in einer Konzentration von 2 × 107 Zellen/ml in dem Medium suspendiert und bei einer Temperatur von 37°C gehalten.
  • Ein Tröpfchen (2 μl) der Mischung von Zellen und Agarose wurde mit Hilfe einer Pipette in die Mitte jeder Vertiefung einer Reihe von nichtgewebekulturbehandelten Flachbodenmikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Bibby Sterilin Katalog-Nr. 642000) transferiert. Die Platten wurden zur Beschleunigung der Gellierung der agarosehaltigen Tröpfchen kurz auf Eis gestellt. Aliquots (90 μl) von auf 4°C abgekühltem Medium wurden in jede Vertiefung transferiert, wobei darauf geachtet wurde, die Mikrotröpfchen nicht zu stören. Testverbindungen wurden ausgehend von einer 10 mM Stammlösung in DMSO mit RPMI-Medium wie oben beschrieben verdünnt. Aliquots (10 μl) der verdünnten Testverbindungen wurden in die Vertiefungen transferiert, wobei wiederum darauf geachtet wurde, die Mikrotröpfchen nicht zu stören. Die Platten wurden in einem befeuchteten Inkubator (7,5% CO2 : 95% Luft) etwa 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Die Migration wurde visuell beurteilt, und der Migrationsweg wurde bis zum Rand des Agartröpfchens zurück gemessen. Durch Auftragung der mittleren Migrationsmessung gegen die Testverbindungskonzentration wurde ein migratorischer inhibitorischer IC50-Wert ermittelt.
  • (d) In-Vivo-Assay von A549-Xenograft-Wachstum
  • In diesem Test wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Inhibierung des Wachstums des A549-Humankarzinoms als Tumor in athymischen Nacktmäusen (nu/nu-Stamm, Alderley Park) bestimmt. Insgesamt etwa 5 × 106 A549-Zellen in Matrigel (Beckton Dickinson Katalog-Nr. 40234) wurden subkutan in die linke Flanke jeder Testmaus injiziert, wonach die erhaltenen Tumore etwa 14 Tage wachsen gelassen wurden. Die Tumorgröße wurde zweimal pro Woche mit einem Tastzirkel bestimmt und daraus ein theoretisches Volumen errechnet. Die Tiere wurden in Kontroll- und Behandlungsgruppen mit ungefähr gleichem durchschnittlichem Tumorvolumen eingeteilt. Testverbindungen wurden als in der Kugelmühle vermahlene Suspension in 1%igem Polysorbat als Vehikel hergestellt und über einen Zeitraum von etwa 28 Tagen einmal täglich oral verabreicht. Die Wirkung auf das Tumorwachstum wurde beurteilt.
  • Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wie erwartet mit Strukturänderungen variieren, kann die Wirkung von Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen bei einem oder mehreren der obigen Tests (a), (b), (c) und (d) demonstriert werden:
    Test (a): IC50 im Bereich von beispielsweise 0,001–10 μM;
    Test (b): IC50 im Bereich von beispielsweise 0,01–20 μM;
    Test (c): Aktivität im Bereich von beispielsweise 0,01–25 μM;
    Test (d): Aktivität im Bereich von beispielsweise 1–200 mg/kg/Tag;
  • In Test (d) wurde bei der wirksamen Dosis für getestete erfindungsgemäße Verbindungen keine physiologisch bedenkliche Toxizität beobachtet. Demgemäß sind bei Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition in den nachstehend definierten Dosierungsbereichen keine toxikologischen Nebenwirkungen zu erwarten.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in geeigneter Form für die orale Verabreichung (beispielsweise als Tabletten, Pastillen, Hart- oder Weichkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die topische Verwendung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für die Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol), für die Verabreichung durch Insufflation (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für die parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung) oder für die rektale Verabreichung als Suppositorium vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung von an sich gut bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen erhältlich. So können Verbindungen für die orale Anwendung ein oder mehrere Farbmittel und/oder einen oder mehrere Süß-, Geschmacks- und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die mit einem oder mehreren Trägerstoffen zu einer Einzeldosisform vereinigte Wirkstoffmenge variiert notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. So wird eine für die orale Verabreichung an Menschen vorgesehene Formulierung im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 0,5 g Wirkstoff (zweckmäßiger 0,5 bis 100 mg, beispielsweise 1 bis 30 mg) in Abmischung mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge von Trägerstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, variieren kann, enthalten.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird natürlich gemäß an sich gut bekannter medizinischer Prinzipien je nach Art und Schwere der Leiden, dem Alter und Geschlecht des Tiers bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg variieren.
  • Bei einer Verwendung einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß die gegebenenfalls in Teildosen verabreichte Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,1 mg/kg bis 75 mg/kg Körpergewicht liegt. Bei parenteraler Verabreichung werden im allgemeinen niedrigere Dosen gegeben. So wird beispielsweise für die intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. Ganz analog wird bei inhalativer Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 mg/kg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet. Bevorzugt ist jedoch die orale Verabreichung, insbesondere in Tablettenform. In der Regel werden Dosierungseinheitsformen etwa 0,5 mg bis 0,5 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Chinolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  • Wie oben angegeben, besteht die hauptsächliche Rolle der c-Src-Nicht-Rezeptortyrosinkinase in der Regulierung der Zellenmotilität, die für einen lokalisierten Tumor zwingend notwendig ist, damit er die Stufen der Dissemination in den Blutstrom, der Invasion anderer Gewebe und der Initiierung von metastatischem Tumorwachstum durchlaufen kann. Nach eigenen Untersuchungen hat sich ergeben, daß die erfindungsgemäßen Chinolinderivate starke Antitumorwirkung besitzen, von der angenommen wird, daß sie durch Inhibierung einer oder mehrerer der nichtrezeptortyrosinspezifischen Proteinkinasen, wie c-Src-Kinase, die an den zur Invasivität und Migrationsfähigkeit von metastasierenden Tumorzellen führenden Signalübertragungsschritten beteiligt sind, erhalten wird.
  • Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Chinolinderivate als Antitumormittel, insbesondere als selektive Inhibitoren der Motilität, Dissemination und Invasivität von Säugetierkrebszellen, die zur Inhibierung von metastatischem Tumorwachstum führen, von Wert. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Chinolinderivate als antiinvasive Mittel bei der Eingrenzung und/oder der Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor von Wert. Insbesondere wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore geeignet sind, die gegenüber der Inhibierung eines oder mehrerer der vielen Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, wie c-Src-Kinase, die an den zur Invasivität und Migrationsfähigkeit von metastasierenden Tumorzellen führenden Signalübertragungsschritten beteiligt sind, empfindlich sind. Des weiteren wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore geeignet sind, die allein oder zum Teil durch Inhibierung des Enzyms c-Src vermittelt werden, d.h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer inhibitorischen Wirkung auf das c-Src-Enzym in Warmblütern, die einer derartigen Behandlung bedürfen, verwendet werden. Im einzelnen wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor geeignet sind.
  • Gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung wird daher ein Chinolinderivat der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition zur Verwendung als antiinvasives Mittel bei der Eingrenzung und/oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung eines Chinolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als antiinvasives Mittel bei der Eingrenzung und/oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor bereitgestellt.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung eines Chinolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung eines Chinolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore, die gegenüber der Inhibierung von Nicht-Rezeptortyrosinkinasen wie c-Src-Kinase, die an den zur Invasivität und Migrationsfähigkeit von metastasierenden Tumorzellen führenden Signalübertragungsschritten beteiligt sind, empfindlich sind, bereitgestellt.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung eines Chinolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer Hemmwirkung auf c-Src-Kinase.
  • Die oben definierte antiinvasive Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben dem erfindungsgemäßen Chinolinderivat herkömmliche Chirurgie oder Radiotherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln einschließen:
    • (i) andere Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivatorrezeptorfunktion);
    • (ii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen wie Alkylierungsmittel (beispielsweise Cis-Platin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Stickstoff-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan und Nitrosoharnstoffe); Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder beispielsweise einer der bevorzugten Antimetaboliten gemäß der europäischen Patentanmeldung Nr. 562734 wie (2S)-2-{o-Fluor-p-[N-{2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure); Antitumor-Antibiotika (beispiels weise Anthracycline wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin und Taxoide wie Taxol und Taxotere) und Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan und Camptothecin);
    • (iii) Cytostatika, wie Antiestrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Reloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen), Antiandrogene (beispielsweise Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (beispielsweise Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren von 5α-Reductase, wie Finasterid;
    • (iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinaseinhibitoren und Serin/Threoninkinaseinhibitoren, beispielsweise Inhibitoren der EPGF-Familie (beispielsweise die EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinolin-4-amin (ZD1839), N-3-(Ethinylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinolin-4-amin (CP 358774) und 6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin-4-amin (CI 1033)), beispielsweise Inhibitoren der Plättchenwachstumsfaktorfamilie und beispielsweise Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktorfamilie; und
    • (v) antiangiogene Mittel, beispielsweise diejenigen, die VEGF inhibieren, wie die Verbindungen gemäß den internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354, und diejenigen, die nach anderen Mechanismen arbeiten (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion und Angiostatin).
  • Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Bei derartigen Kombinationsprodukten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem oben beschriebenen Dosisbereich und die anderen pharmazeutischen Wirkstoffe in ihrem zugelassenen Dosisbereich verwendet.
  • Gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt, das ein Chinolinderivat der Formel I gemäß obiger Definition und ein zusätzliches Antitumormittel gemäß obiger Definition enthält, für die Kombinationsbehandlung von Krebs bereitgestellt.
  • Wenngleich die Verbindungen der Formel I in erster Linie als Therapeutika zur Verwendung in Warmblütern (einschließlich des Menschen) von Wert sind, eignen sie sich auch zur Verwendung überall dort, wo die Hemmung der Wirkungen von c-Src gewünscht ist. Somit eignen sie sich zur Verwendung als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung neuer biologischer Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, in denen im allgemeinen:
    • (i) Alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 17–25°C, und unter Inertgasatmosphäre, wie Argon, durchgeführt wurden, sofern nicht anders vermerkt;
    • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen durchgeführt wurden;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Umkehrphasen-Kieselgel Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) von E. Merck, Darmstadt, Deutschland vorgenommen wurden, oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an C18-Umkehrphasenkieselgel durchgeführt wurde, beispielsweise an einer präparativen Umkehrphasensäule Dynamax C-18 60A;
    • (iv) Ausbeuten, sofern sie angegeben sind, nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel I im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen aufweisen und ihre Strukturen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) und/oder Massenspektrometrie bestätigt wurden; FAB-Massenspektrometriedaten (FAB = Fast-Atom Bombardment) unter Verwendung eines Plattform-Spektrometers erhalten wurden und je nachdem entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt wurden; chemische Verschiebungen bei der NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen [Protonen-NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer der Bauart Jeol JNM EX 400 mit einer Feldstärke von 400 MHz, einem Spektrometer der Bauart Varian Gemini 2000 mit einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer der Bauart Bruker AM300 mit einer Feldstärke von 300 MHz aufgenommen]; es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: s: Singulett; d: Doublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett; br: breit;
    • (vi) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie, HPLC, Infrarot-Analyse (IR-Analyse) und/oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
    • (vii) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62 oder einer Ölbadapparatur bestimmt wurden; Schmelzpunkte für die Endprodukte der Formel I wurden nach Kristallisation aus einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, allein oder im Gemisch, bestimmt;
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: DMF N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid THF Tetrahydrofuran DMA N,N-Dimethylacetamid
  • Beispiel 1
  • 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxychinolin
  • Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,573 g) in DMF (12 ml) wurde mit Natriumhexamethyldilisazan (1 M Lösung in THF; 3,34 ml) versetzt, wonach die Mischung 5 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von 4-Chlor-7-(3-chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxychinolin (0,5 g) in DMF (3 ml) wurde die erhaltene Mischung 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,62 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 bei 60°C) 2,32 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,32 (s, 1H);); Massenspektrum: M+H+ 446 und 448.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-7-(3-chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxychinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung von 4-Chlor-3-cyano-7-hydroxy-6-methoxychinolin (0,2 g, hergestellt wie in der internationalen Patentanmeldung WO 00/68201 beschrieben, dort als Verbindung (7) unter Herstellung 1 bechrieben), Kalium-tert.-butoxid (0,1 g) und DMF (8 ml) wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1-Brom-3-chlorpropan (0,134 g) wurde die Reaktionsmischung 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Essigsäureethylester und Hexan als Elutionsmittel gereinigt. So wurde der benötigte Ausgangsstoff (0,131 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum : M+H+ 311.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine gerührte Mischung von Benzodioxol (100 g), Aluminiumtrichlorid (0,43 g) und Dipehnylsulfid (0,55 ml) wurde über einen Zeitraum von 1,7 Stunden tropfenweise mit Sulfurylchlorid (72,5 ml) versetzt. Nach dem Anspringen der Reaktion unter Entwicklung von Schwefeldioxid wurde die Reaktionsmischung im Wasserbad auf eine Temperatur von ungefähr 22°C abgekühlt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum entgast und filtriert, wonach das Filtrat unter Verwendung einer Vigreux-Destillationskolonne bei Normaldruck destilliert wurde. So wurde 5-Chlor-1,3-benzodioxol erhalten; Kp. 185–187°C; NMR-Spektrum: (CDCl3) 6,0 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,75–6,9 (m, 2H).
  • Eine Mischung von Diisopropylamin (4,92 ml) und THF (100 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 14 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt. Nach Zutropfen von 5-Chlor-1,3-benzodioxol (3,73 ml) wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten bei –78°C gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten trockenes Kohlendioxidgas in die Reaktionsmischung geblasen. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und noch eine Stunde gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäurelösung bis pH 2 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen. So wurde 5-Chlor-1,3-benzodioxol-4-carbonsäure (5,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,15 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 13,7 (br s, 1H).
  • Eine Portion (1 g) der so erhaltenen Substanz wurde in 1,4-Dioxan (15 ml) gelöst und nacheinander mit wasserfreiem tert.-Butanol (4 ml), Diphenylphosphorylazid (1,12 ml) und Triethylamin (0,73 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 5%iger wäßriger Citronensäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 40–60°C) und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5-Chlor-1,3-benzodioxol-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (1,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz (1,1 g), Trifluoressigsäure (6 ml) und Methylenchlorid (20 ml) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,642 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,15 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).
  • Beispiel 2
  • 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin
  • Eine Mischung von 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxychinazolin (0,1 g), N-Methylpiperazin (0,075 ml) und DMF (2 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden auf 60°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurde die Titelverbindung (0,051 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,2-4,0 (m, 8H), 4,02 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 6,15 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 511.
  • Beispiel 3
  • 7-(3-Chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde 4-Chlor-7-(3-chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxychinolin mit 2,3-Methylendioxyanilin umgesetzt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,062 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2, 4 (m, 2H), 3, 85 (m, 2H), 3, 95 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 412.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2,3-Dihydroxybenzoesäure (5 g), Methanol (50 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (10 Tropfen) wurde under Rühren 24 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 2,3-Dihydroxybenzoesäuremethylester (2,19 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,95 (s, 3H), 5,7 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,15 (d, H), 7,35 (d, H).
  • Nach Wiederholung der obigen Umsetzung wurde eine Mischung aus 2,3-Dihydroxybenzoesäuremethylester (2,8 g), Kaliumfluorid (4,8 g) und DMF (45 ml) 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Dibromethan (1,28 ml) wurde die Mischung 3 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 40–60°C) und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2,3-Methylendioxybenzoesäuremethylester (2,3 g) in Form eines Feststoffs erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,95 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 2 N wäßriger Kaliumhydroxidlösung (15,5 ml) und Methanol (40 ml) wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens eingeengt und in einem Eisbad gekühlt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäurelösung bis pH 3,5 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen. So wurde 2,3-Methylendioxybenzoesäure (1,87 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 6,1 (s, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 13,0 (br s, 1H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde in wasserfreiem Dioxan (30 ml) suspendiert und mit wasserfreiem Diphenylphosphorylazid (2,45 ml), Triethylamin (1,6 ml) und tert.-Btanol (9 ml) versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, durch Eindampfen auf konzentriert und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wurde wiederum mit 5%iger Citronensäurelösung, Wasser, wäßriger Natriumyhdrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 40–60°C) und Essigsäureethylester im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N-(2,3-Methylendioxyphenyl)carbamidsäure-tert.-butylester (1,98 g) in Form eines Feststoffs erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,55 (s, 9H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (br s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,45 (d, 1H).
  • Eine Lösung von N-(2,3-Methylendioxyphenyl)carbamidsäure-tert.-butylester (1,9 g) in Ethanol (38 ml) wurde mit 5 N wäßriger Salzsäurelösung (30 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die nach Abdampfen des Methanols verbleibende wäßrige Phase wurde mit Diethylether gewaschen und durch Zugabe von festem Kaliumhydroxid bis pH 7 neutralisiert. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, wonach die wäßrige Phase mit Diethylether extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 2,3-Methylendioxyanilin (1,0 g) in Form eines Öls erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,0 (br s, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,3 (m, 2H), 7,25 (t, 1H).
  • Beispiel 4
  • In Analogie zu Beispiel 2 wurde das entsprechende 7-(ω-Halogenalkoxy)-3-cyanochinolin mit dem entsprechenden Amin oder Heterocyclus zu den in Tabelle I beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Sofern nicht anders vermerkt, wurde jede in Tabelle I beschriebene Verbindung als freie Base erhalten. Tabelle I
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
  • Anmerkungen
    • [1] Als Heterocyclus-Reaktant wurde 4-Hydroxypiperidin verwendet. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Umkehrphasen-Siliciumdioxid unter Verwendung abnehmend polarer Mischungen aus Acetonitril und 2%iger Lösung von Essigsäure in Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Methylenchlorid gelöst, wonach die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die Lösung wurde filtriert, wonach das Filtrat unter einer Mischung aus Pentan und Diethylether trituriert wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt enthielt ein Äquivalent Essigsäure und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,5-1,7 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3, 15-3,45 (m, 4H), 3,55 (d, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,15 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 511.
    • [2] Als Heterocyclus-Reaktant wurde Morpholin verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,2 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 497 und 499.
    • [3] Als Heterocyclus-Reaktant wurde Piperidin verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,45 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 3H), 1,9 (d, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,6 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 495 und 497.
    • [4] Als Heterocyclus-Reaktant wurde Pyrrolidin verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,1 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3, 75 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,2 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 481 und 483.
    • [5] Als Heterocyclus-Reaktant wurde 1-Acetylpiperazin verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,1 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,35-3,55 (m, 3H), 3,65 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,05-4, 15 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,58 (d, 1H), 6,2 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 538.
    • [6] Als Heterocyclus-Reaktant wurde 1-Methylsulfonylpiperazin verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,12-3,35 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,75 (d, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,2 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 574 und 576.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Methylsulfonylpiperazin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine gerührte, auf 0°C abgekühlte Lösung von 1-Benzylpiperazin (2 g), Triethylamin (1,74 ml) und Methylenchlorid (30 ml) wurde tropfenweise mit Mesylchlorid (0,966 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wassser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester im Verhältnis 7:3 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1-Benzyl-4-methylsulfonylpiperazin (2,5 g) in Form eines Feststoffs erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,6 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,3 (m, 5H); Massenspektrum: M+H+ 255.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Cyclohexen (30 ml), Palladiumoxid auf Kohle als Katalysator (20%; 0,5 g) und Ethanol (70 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgedampft, was 1-Methylsulfonylpiperazin (1,58 g) in Form eines Feststoffs ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,8 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,2 (m, 4H); Massenspektrum: M+H+ 165.
    • [7] Als Heterocyclus-Reaktant wurde 1-Cyanomethylpiperazin verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,3-2,4 (m, 2H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,15-3, 3 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (br s, 2H), 3,9 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,2 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 535 und 537.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Cyanomethylpiperazin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 1-(tert.-Butoxycarbonyl)piperazin (5 g), 2-Chloracetonitril (1,9 ml), Kaliumcarbonat (4 g) und DMF (20 ml) wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-cyanomethylpiperazin in Form eines Feststoffs (5,7 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,45 (s, 9H), 2,5 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 2H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Trifluoressigsäure (20 ml) und Methylenchlorid (25 ml) wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Mischung wurde Toluol zugegeben und die Mischung erneut eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1-Cyanomethylpiperazin-Trifluoracetatsalz erhalten, welches in einer Mischung aus Methylenchlorid, Methylenchlorid und Methanol mit festem Natriumhydrogencarbonat behandelt wurde, was die Form der freien Base (2,9 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,7 (m, 4H), 3,2 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,2 (br s, 1H).
    • [8] Als Heterocyclus-Reaktant wurde 1-Allylpiperazin verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3, 45-3,9 (m, 8H), 3,95 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 5,6-5,7 (m, 2H), 5,9-6,0 (m, 1H), 6,2 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 536 und 538.
    • [9] Als Heterocyclus-Reaktant wurde 1-Methylpiperazin verwendet. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,25-2,4 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 476.
    • [10] Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Umkehrphasen-Siliciumdioxid unter Verwendung abnehmend polarer Mischungen aus Acetonitril und 1%iger Lösung von Essigsäure in Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt enthielt ein Äquivalent Essigsäure und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,5-1,7 (m, 1H), 1,7-1,95 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,15-3,45 (m, 4H), 3,55 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477.
    • [11] Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Umkehrphasen-Siliciumdioxid unter Verwendung abnehmend polarer Mischungen aus Acetonitril und 1%iger Lösung von Essigsäure in Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt enthielt 0,5 Äquivalente Essigsäure und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,1 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3, 2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,65 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 504.
    • [12] Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Umkehrphasen-Siliciumdioxid unter Verwendung abnehmend polarer Mischungen aus Acetonitril und 1%iger Lösung von Essigsäure in Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt enthielt 0,9 Äquivalente Essigsäure und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 540.
    • [13] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,25-2,4 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,9 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 501.
    • [14] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,25-2,4 (m, 2H), 3,2-3,9 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,55-5,65 (m, 2H), 5,85-6,0 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,95-7,1 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 502.
    • [15] Als Reaktanten dienten 7-(3-Brompropoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten) und N-Methyl-N-prop-2-inylamin, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die so erhaltene Substanz wurde in Diethylether gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 2 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. Dadurch wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,23-3,39 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,92-7,0 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,93 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 445.
    • [16] Als Reaktant diente 7-(2-Bromethoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (wie in Beispiel 9 beschrieben erhalten), und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und nicht auf 60°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,12 (s, 3H), 2,24-2,36 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,8-6,93 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,48 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 462.
    • [17] Als Reaktant diente 7-(2-Bromethoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die so erhaltene Substanz wurde in Diethylether gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 2 ml) versetzt.
  • Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. Dadurch wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,04 (s, 3H), 3,0-3,64 (m, 8H), 3,69 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,68 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,94-7,01 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477.
    • [18] Als Reaktant diente 7-(2-Bromethoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die so erhaltene Substanz wurde in Diethylether gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 2 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. Dadurch wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,3-3,82 (m, 12H), 4,02 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 5,48-5,6 (m, 2H), 5,9-6,03 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 6,93-7,0 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,98 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 488.
    • [19] Als Reaktant diente 7-(2-Bromethoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die so erhaltene Substanz wurde in Diethylether gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 2 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. Dadurch wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,5 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 4,0 (s, 5H), 4,54 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 417.
    • [20] Als Reaktant diente 7-(2-Bromethoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die so erhaltene Substanz wurde in Diethylether gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 2 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. Dadurch wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,92 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,67 (t, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,92-7,0 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 431.
    • [21] Als Reaktanten dienten 7-(3-Brompropoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,25 g), 3-Fluorpyrrolidin-hydrochlorid (Synthetic Letters, 1995, 1, 55-57; 0,134 g) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,4 ml) in 2-Methoxyethanol (5 ml), und die Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden auf 85°C erhitzt. Das Produkt (0,1 g) lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,26 (t, 2H), 1,95-2,25 (m, 4H), 2,44-2,51 (m, 1H), 2,68-2,74 (m, 3H), 2,79-2,95 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,06-5,28 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,62-6,65 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 465.
    • [22] Als Reaktanten dienten 7-(3-Brompropoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,25 g), 3,3-Difluorpyrrolidin-hydrochlorid (Synthetic Letters, 1995, 1, 55–57; 0,1 g) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,4 ml) in 2-Methoxyethanol (5 ml), und die Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden auf 85°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in Diethylether gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (4 M) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. Dadurch wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes (0,16 g) erhalten und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,21-2,38 (m, 2H), 2,54-2,74 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,62-4,26 (m, 5H), 4,32 (t, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 11,22 (br s, 1H), 11,83-12,58 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 483.
    • [23] Als Reaktanten dienten 7-(3-Brompropoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,25 g), 4-Fluorpiperidin-hydrochlorid (J. Org. Chem., 1979, 44, 771–777; 0,17 g) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,4 ml) in 2-Methoxyethanol (5 ml), und die Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden auf 85°C erhitzt. Das Produkt (0,13 g) lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8-2,0 (m, 4H), 2,07-2,14 (m, 2H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 4,56-4,79 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 479.
    • [24] Als Reaktanten dienten 7-(3-Brompropoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,25 g), 4,4-Difluorpiperidin (Tetrahedron, 1977, 33, 1707–1710; 0,154 g) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,4 ml) in 2-Methoxyethanol (5 ml), und die Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden auf 85°C erhitzt. Das Produkt (0,16 g) lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,93-2,17 (m, 6H), 2,54-2,62 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 497.
    • [25] Als Reaktanten dienten 4-(4-Brom-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxychinolin und Morpholin, und die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H), 2,4-2,55 (m, 6H), 3,56 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 541 und 543.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(4-Brom-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxychinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2,3-Methylendioxyalinin (0,17 g) in Acetonitril (10 ml) wurde mit N-Bromsuccinimid (0,23 g) versetzt, wonach die Mischung 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Hexan und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Brom-2,3-methylendioxyanilin in Form eines Feststoffs (0,14 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,04 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,02 (d, 1H), 6,7 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus 4-Brom-2,3-methylendioxyanilin (0,91 g), 4-Chlor-7-(3-chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxychinolin (1,2 g) und 1-Propanol (20 ml) wurde unter Rühren 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen. So wurde 3-(4-Brom-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxychinolin in Form eines Feststoffs (1,45 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,28 (m, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490.
    • [26] Als Reaktanten dienten 7-(3-Chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin und 1-(tert.-Butoxycarbonyl)piperazin. Außerdem wurde 2-Methoxyethanol anstelle von DMF verwendet und die Mischung 12 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Produkt (0,16 g) lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,48 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,83 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,61-6,88 (m, 4H), 6,98 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,64 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 562.
    • [27] Als Reaktanten dienten 7-(4-Chlorbutoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin-Hydrochloridsalz und 1-Methylpiperazin. Außerdem wurde 1-Propanol anstelle von DMF verwendet und die Reaktionsmischung 18 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (4 M, 1 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen. Dadurch wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9-1,95 (m, 4H), 2,81 (br s, 3H), 3,2-3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,22 (br s, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,93-7,01 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,28 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 7-(4-Chlorbutoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin-Hydrochloridsalz wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Chlor-7-(4-chlorbutoxy)-3-cyano-6-methoxychinolin (J. Medicinal Chemistry. 2001, 44, 3965–3977; 1,0 g), 2,3-Methylendioxyanilin (0,46 g) und 1-Propanol (25 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlenlassen auf Umgebungstemperatur wurde der Niederschlag isoliert und nacheinander mit kaltem 1-Propanol (25 ml) und Diethylether (2 × 25 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet. So wurde der benötigte Ausgangsstoff (1,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9-1,98 (m, 4H), 3,74 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,94- 7,01 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 11,11 (br s, 1H).
    • [28] Als Reaktanten dienten 7-(4-Chlorbutoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin-Hydrochloridsalz und 1-Acetylpiperazin. Außerdem wurde 1-Propanol anstelle von DMF verwendet und die Reaktionsmischung 18 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 1 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen. Dadurch wurde das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten und lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,88-1,95 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 2,8-3,22 (m, 5H), 3,4-4,06 (m, 4H), 4,22 (br s, 2H), 4,37-4,42 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,92-7,02 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 11,21 (br s, 1H), 11,43 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 518.
    • [29] Als Heterocyclus-Reaktant wurde 1,2,3,6-Tetrahydropyridin verwendet. Außerdem wurde 2-Methoxyethanol anstelle von DMF verwendet und die Reaktionsmischung 5 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,97 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 5,68 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,49 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 459.
    • [30] Es wurde 2-Methoxyethanol anstelle von DMF verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,74 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,7 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,6 (s, 1H)); Massenspektrum: M+H+ 473.
    • [31] Als Heterocyclus-Reaktant wurde 2,5-Dimethylpyrrol verwendet. Außerdem wurde 2-Methoxyethanol anstelle von DMF verwendet und die Reaktionsmischung 12 Stunden auf 95°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,16-2,32 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 4,04 (t, 2H), 5,77 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 6, 86 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 471.
    • [32] Als Heterocyclus-Reaktant wurde 2,5-Dimethyl-3-pyrrolin verwendet, wobei die Substanz im Handel als Gemisch von cis- und trans-Isomer auf der Basis der stereochemischen Beziehung der Methylgruppen bezogen wird. Es wurde 2-Methoxyethanol anstelle von DMF verwendet und die Reaktionsmischung 12 Stunden auf 95°C erhitzt. Es wurden zwei Isomere erhalten, basierend auf der stereochemischen Beziehung der Methylgruppen. Die Isomere wurden bei der chromatographischen Reinigung getrennt und lieferten die folgenden Charakterisierungsdaten: Isomer 1: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,16 (d, 6H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6 86 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Massenspektrum: M–H– 471. Isomer 2: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,16 (br s, 6H), 2,08-2,13 (br s, 2H), 2,91 (br s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,9 (br s, 2H), 4,27 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,62-6,88 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M–H– 471.
    • [33] Als Reaktanten dienten 7-[(2R)-3-Chlor-2-fluorpropoxy]-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanili no)chinolin und 1,2,3,6-Tetrahydropyridin. Außerdem wurde 2-Methoxyethanol anstelle von DMF verwendet und die Reaktionsmischung 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und 7 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 1 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, was das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes ergab, welches die folgenden Charakterisierungsdaten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,18-3,96 (m, 8H), 4,05 (s, 3H), 4,46-4,63 (m, 2H), 5,68-7,0 (m, 4H), 6,07 (s, 2H), 6,92-7,02 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,28 (br s, 2H); Massenspektrum: M+H+ 477.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 7-[(2R)-3-Chlor-2-fluorpropoxy]-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus (2S)-3-Benzyloxy-2-fluorpropan-1-ol (J. Org. Chem., 1997, 62, 7546–7547; 0,44 g), Triphenylphosphin (0,69 g) und Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Tetrachlorkohlenstoff (0,26 ml) versetzt, wonach die Mischung 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe einer weiteren Portion Triphenylphosphin (0,3 g) wurde die Mischung 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Hexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 1 ml) versetzt. So wurde (2R)-3-Benzyloxy-2-fluorpropylchlorid in Form eines Öls (0,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,66- 3,81 (m, 4H), 4,55-4,62 (m, 2H), 4,71-4,87 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H).
  • Eine Lösung von (2R)-3-Benzyloxy-2-fluorpropylchlorid (0,65 g) in Methylenchlorid (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Bortrichlorid (1 M Lösung in Methylenchlorid; 4,8 ml) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei –78°C wurde die Mischung in 1 N wäßrige Salzsäurelösung (50 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen auf ein Volumen von ungefähr 20 ml eingeengt. So wurde eine Lösung von (2R)-3-Chlor-2-fluorpropan-1-ol erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Die Lösung von (2R)-3-Chlor-2-fluorpropan-1-ol in Methylenchlorid wurde nacheinander mit Triphenylphosphin (2 g) und 4-Chlor-3-cyano-7-hydroxy-6-methoxychinolin (0,83 g) versetzt. Nach Zugabe von Diisopropylazodicarboxylat (0,6 ml) wurde die Mischung 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Isohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Chlor-7-[(2R)-3-chlor-2-fluorpropoxy]-3-cyano-6-methoxychinolin (0,66 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H), 3,9-4,12 (m, 2H), 4,42-4,64 (m, 2H), 5,09-5,31 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-7-[(2R)-3-chlor-2-fluorpropoxy]-3-cyano-6-methoxychinolin (0,27 g), 2,3-Methylendioxyanilin (0,13 g) und 1-Propanol wurde unter Rühren 18 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Der Nieder schlag wurde isoliert und nacheinander mit 1-Propnaol (10 ml) und Diethylether (2 × 10 ml) gewaschen. So wurde 7-[(2R)-3-Chlor-2-fluorpropoxy]-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,26 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H), 3,93-4,14 (m, 2H), 4,38-4,58 (m, 2H), 5,14-5,32 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,92-7,01 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,09 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 430.
    • [34] Als Reaktanten dienten 7-[(2R)-3-Chlor-2-fluorpropoxy]-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin und Morpholin. Außerdem wurde 2-Methoxyethanol anstelle von DMF verwendet und die Reaktionsmischung 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und 7 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 1 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, was das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes ergab, welches die folgenden Charakterisierungsdaten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,25-3,37 (m, 4H), 3,52-3,72 (m, 2H), 3,89-3,97 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,40-4,65 (m, 2H), 5,55-5,81 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,88-6,96 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 481.
    • [35] Als Reaktanten dienten 7-(3-Chlorpropoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-[4-(2-methoxyethyl)-2,3-methylendioxyanilino]chinolin (als Beispiel 10(26) beschrieben) und Morpholin. Das Reaktionsprodukt wurde mit 1 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, was das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes ergab, welches die folgenden Charakterisierungsdaten lieferte: Massenspektrum: M–H– 519.
  • Beispiel 5
  • 3-Cyano-7-hydroxy-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-3-cyano-7-hydroxy-6-methoxychinolin (5 g), 2,3-Methyldioxyanilin (3,07 g) und Propanol (100 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden auf 115°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Propanol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde die Titelverbindung (5,51 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H), 6,06 (s, 2H), 6,93-7,0 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 336.
  • Beispiel 6
  • 3-Cyano-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin
  • Eine Mischung aus 3-Cyano-7-hydroxy-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,2 g), 2-Bromethylmethylether (0,09 g), Kaliumcarbonat (0,22 g) und DMA (5 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 2 N Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methlenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Diethylether gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 2 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. So wurde die feste Titelverbindung in Form eines Monohydrochloridsalzes (0,135 g) erhalten; NMR- Spektrum: (DMSOd6) 3,2 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); Massenspektrum: M–H– 392.
  • Beispiel 7
  • In Analogie zu Beispiel 6 wurde das entsprechende 3-Cyano-7-hydroxychinolin mit dem entsprechenden Alkylhalogenid zu den in Tabelle II beschriebenen Verbindungen umgesetzt.
  • Tabelle II
    Figure 01230001
  • Anmerkungen
    • [1] Als Alkylhalogenid wurde 2-(2-Chlorethoxy)ethanol verwendet, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Produkt wurde jedoch im Gegensatz zu Beispiel 6 nicht mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, so daß das Produkt in Form einer freien Base erhalten wurde. Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,51 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,8-6,91 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 424.
    • [2] Als Alkylhalogenid wurde 2-Chlorethanol verwendet. Das Produkt wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. Das so erhaltene Monohydrochloridsalz lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,81 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 380.
  • Beispiel 8
  • 7-(3-Brompropoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin
  • Eine gerührte Suspension von 3-Cyano-7-hydroxy-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,4 g), 3-Brompropanol (0,25 g), Triphenylphosphin (0,44 g) und Methylenchlorid (15 ml) wurde tropfenweise mit Diisopropylazodicarboxylat (0,29 g) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene gummiartige Substanz wurde unter Diethylether trituriert. So wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,32 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,8-6,92 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,42 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 458.
  • Beispiel 9
  • 7-(2-Bromethoxy)-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin
  • In Analogie zu Beispiel 8 wurde 3-Cyano-7-hydroxy-6-methoxy-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin mit 2-Bromethanol umgesetzt, was in einer Ausbeute von 82% die Titelverbindung ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,88 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,51 (t, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,8-6,93 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 444.
  • Beispiel 10
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde das entsprechende 4-Chlor-3-cyanochinolin mit dem entsprechenden 2,3-Methylendioxyanilin zu den in Tabelle III beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Sofern nicht anders vermerkt, wurde jedes Produkt als freie Base erhalten.
  • Tabelle III
    Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Anmerkungen
    • [1] Als Ausgangsstoff diente 4-Chlor-3-cyano-6,7-dimethyoxychinolin (internationale Patentanmeldung WO 98/43960). Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 4,02 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 7,0- 7,1 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 350.
    • [2] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 4,04 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,2 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 384 und 386.
    • [3] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,2 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 428 und 430. Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Brom-2,3-methylendioxyanilin wurde aus 5-Brom-1,3-benzodioxol (Aldrich Chemical Company) in Analogie zu dem die Herstellung von 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin betreffenden Teil von Beispiel 1 oben hergestellt. So wurden nacheinander erhalten: 5-Brom-1,3-benzodioxol-4-carbonsäure; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H); Massenspektrum: [M–H]– 243; N-(5-Brom-1,3-benzodioxol-4-yl)carbamidsäure-tert.-butylester; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 8,70 (s, 1H); und 6-Brom-2,3-methylendioxyanilin; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,05 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,9 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 216 und 218.
    • [4] Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 2 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, was das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes ergab, welches die folgenden Charakterisierungsdaten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,12 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,27-3,88 (m, 10H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 494.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Fluor-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus Diisopropylamin (4,92 ml) und THF (100 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit n-Butyllithium (2,5 M in THF, 14 ml) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei –70°C wurde 4-Fluor-1,2-dimethoxybenzol (5 g) zugetropft und die Reaktionsmischung 20 Minuten bei –70°C gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten trockenes Kohlendioxidgase in die Reaktionsmischung geblasen. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und noch eine Stunde gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäurelösung bis pH 2 angesäuert, wonach die Mischung mit einer Mischung aus Diethylether und Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Pentan gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurde 6-Fluor-2,3-dimethoxybenzoesäure (3,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (m, 1H).
  • Eine Mischung aus 6-Fluor-2,3-dimethoxybenzoesäure (14 g), konzentrierter wäßriger Bromwasserstoffsäure (47%ig, 230 ml) und Essigsäure (200 ml) wurde unter Rühren 1 h auf 140°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 6-Fluor-2,3-dihydroxybenzoesäure (9,3 g) ergab; NMR- Spektrum: (DMSOd6) 6,55 (t, 1H), 6,9 (m, 1H), 9,3 (br s, 2H).
  • Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 6-Fluor-2,3-dihydroxybenzoesäure (9,3 g) in Methanol (80 ml) wurde tropfenweise mit Thionylchlorid (6 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumyhdrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Petrolether (KP. 40–60°C) und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-Fluor-2,3-dihydroxybenzoesäuremethylester (7,2 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,0 (s, 3H), 5,45 (s, 1H), 6,5 (t, 1H), 7,0 (m, 1H).
  • Eine Lösung von 6-Fluor-2,3-dihydroxybenzoesäuremethylester (7,2 g) in DMF (110 ml) wurde mit Kaliumfluorid (11,2 g) versetzt, wonach die Mischung 75 Minuten auf 100°C erhitzt wurde. Nach Zugabe von Diiodmethan (3,43 ml) wurde die Mischung unter Rühren 75 Minuten auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Petrolether (KP. 40–60°C) und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 6-Fluor-2,3-methylendioxybenzoesäuremethylester (4,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 6,2 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,15 (m, 1H).
  • Eine Suspension aus der so erhaltenen Substanz, 2 N Natronlauge (23 ml) und Methanol (60 ml) wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 6 N wäßriger Salzsäure bis pH 2 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Phosphorpentoxid getrocknet. So wurde 6-Fluor-2,3-methylendioxybenzoesäure (4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,15 (s, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,05 (m, 1H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde in 1,4-Dioxan (60 ml) gelöst und nacheinander mit wasserfreiem tert.-Butanol (17 ml), Diphenylphosphorylazid (5 ml) und Triethylamin (3,8 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 4,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der erhaltene Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 5%iger wäßriger Citronensäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumyhdrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde N-(5-Fluor-1,3-benzodioxol-4-yl)carbamidsäure-tert.-butylester (4,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,15 (s, 9H), 5,95 (br s, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,55 (m, 2H).
  • Eine Mischung aus einer Portion (2,5 g) der so erhaltenen Substanz, Trifluoressigsäure (15 ml) und Methylenchlorid (55 ml) wurde 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 6-Fluor-2,3-methylen dioxyanilin (1,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,0 (br s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,55 (m, 1H).
    • [5] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,1 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 8H), 2,55 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 554 und 556.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Brom-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 6-Brom-1,3-benzodioxol-4-carbonsäure [Khim. Geterotsikl. Soedin 1979, 9, 1183–8 (Chemical Abstracts 92, 94280); 0,92 g], Diphenylphosphorylazid (1,08 g), tert.-Butanol (3 ml), Triethylamin (0,34 g) und Toluol (15 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand zwischen Methyl-tert.-buylether und 5%iger wäßriger Citronensäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättiger wäßriger Natriumyhdrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Isohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 5:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N-(6-Brom-1,3-benzodioxol-4-yl)carbamidsäure-tert.-butylester (0,6 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,52 (s, 9H), 5,95 (s, 2H), 6,39 (br s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,73 (br s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Trifluoressigsäure (3 ml) und Methylenchlorid (8 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Methyl-tert.-butylether und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Isohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 4:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5-Brom-2,3-methylendioxyanilin (0,318 g) in Forme iner farblosen Flüssigkeit erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,6 (br s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,27 (m, 2H).
    • [6] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25-2,5 (m, 10H), 3,94 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,52 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 554 und 556.
    • [7] Als Ausgangsstoff wurde 4-Chlor-3-cyano-7-(3-morpholinopropoxy)chinolin (internationale Patentanmedlung WO 00/68201, Seite 52) verwendet. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde mit Diethylether gewaschen, was das benötigte Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes ergab, welches die folgenden Charakterisierungsdaten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,26-2,37 (m, 2H), 3,04-3,16 (m, 2H), 3,26-3,34 (t, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,72-3,87 (m, 2H), 3,94-4,03 (m, 5H), 4,31 (t, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,94-6,99 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); Massenspektrum: M–H– 461.
    • [8] Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und 7 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 1 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, was das Produkt in Form eines Dihydrochloridsalzes ergab, welches die folgenden Charakterisierungsdaten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,81 (s, 3H), 3,0-3,63 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,42-4,57 (m, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,96-7,1 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 11,30 (br s, 1H); Massenspektrum : M+H+ 494.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-3-cyano-7-[(2S)-2-fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus (2R)-3-Benzyloxy-2-fluorpropylchlorid (0,4 g), 1-Methylpiperazin (2,2 ml) und 2-Methoxyethanol (5 ml) wurde unter Rühren 12 Stunden auf 80°C und dann 6 Stunden auf 110°C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde in eine Mischung aus Wasser (50 ml) und gesättiger wäßriger Natriumchloridlösung (50 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und 7 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (2S)-2-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylether in Form eines Öls (0,27 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,28 (s, 3H), 2,33-2,75 (m, 10H), 3,61-3,68 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,73-4,91 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit 10% Palladium auf Kohle (0,77 g) und Ammoniumformiat (0,65 g) versetzt, wonach die Mischung 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe einer weiteren Portion Ammoniumformiat (0,7 g) wurde die Mischung 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das durch Eindampfen des Filtrats erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und 7 M Lösung von Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde (2S)-2-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol in Form eines Öls (0,082 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,28 (s, 3H), 2,3-2,71 (m, 8H), 2,74 (d, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,84 (t, 1H), 3,89 (d, 1H), 4,59-4,75 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 177.
  • In Analogie zu Beispiel 8 wurde (2S)-2-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol (0,082 g) mit 4-Chlor-6-cyano-7-hydroxy-6-methoxychinolin (0,14 g) zu 4-Chlor-3-cyano-7-[(2S)-2-fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinolin umgesetzt.
    • [9] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,83 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 476.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Iod-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine gerührte Mischung aus 2,3-Methylendioxyanilin (1 g), Calciumcarbonat (0,95 g), Methanol (5 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten portionsweise mit Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (2,8 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Isohexan und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Iod-2,3-methylendioxyanilin in Form eines Feststoffs (1,1 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,04 (br s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,13 (d, 1H), 6,8 (d, 1H).
    • [10] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 6H), 6,18 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 510.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Chlor-4-iod-2,3-methylendioxyanilin wurde durch Umsetzung von 6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin und Benzyltrimethylammoniumdichloriodat in Analogie zu der unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [9] hergestellt. Die so erhaltene Substanz lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,04 (s, 2H), 7,0 (s, 1H).
    • [11] Das benötigte Produkt 6-Iod-2,3-methylendioxyanilin wurde als Hauptteil eines 4:1-Gemischs erhalten, welches als kleineren Teil die Verbindung 4,6-Diiod-2,3-methylendioxyanilin enthielt. Das Gemisch dieser Substanzen lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 6H), 6,09 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 476 und 602.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4:1-Gemisch aus 6-Iod-2,3-methylendioxyanilin und 4,6-Diiod-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine gerührte Mischung aus 2,3-Methylendioxyanilin (4 g), Calciumcarbonat (3,77 g), Methanol (20 ml) und Methylenchlorid (40 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise mit Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (12 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Isohexan und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurden 4-Iod-2,3-methylendioxyanilin (2,7 g) und ein 4:1-Gemisch (1,6 g) aus 4-Iod-2,3-methylendioxyanilin und 4,6-Diiod-2,3-methylendioxyanilin erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,03 (s, 2H), 7,33 (s, 1H).
    • [12] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,08 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 428 und 430.
    • [13] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,83 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,9 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,39 (s, 11-1), 8,64 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 428 und 430.
    • [14] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,81 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,64 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 368.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Fluor-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 5-Brom-2,3-methylendioxyanilin (2,0 g), 1,2-Bis(chlordimethylsilyl)ethan (2,09 g), Triethylamin (1,96 g) und Methylenchlorid (50 ml) wurde 88 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 5%iger Natriumdihydrogenphosphat lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Isohexan als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N-(5-Brom-2,3-methylendioxyphenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin in Form eines Öls (2,4 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 0,13 (s, 12H), 0,86 (s, 4H), 5,87 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,67 (d, 1H).
  • Eine auf –70°C abgekühlte Lösung von N-(5-Brom-2,3-methylendioxyphenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin (0,6 g) in THF (10 ml) wurde mit n-Butyllithium (1,6 M in THF, 1,1 ml) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei –70°C gerührt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von N-Fluorbenzolsulfonimid (1,0 g) in THF (3 ml) wurde die Mischung über einen Zeitraum von 3 Stunden auf 0°C kommen gelassen und dann noch eine Stunde bei 0°C gerührt. Danach wurde die Mischung in gekühlte 1 N wäßrige Salzsäurelösung gegossen, 5 Minuten gerührt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 40%iger Natronlauge basisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 5-Fluor-2,3-methylendioxyanilin in Form eines Öls (0,12 g) erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • [15] Als Reaktanten dienten 4-Chlor-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin (0,082 g) und 4-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-2,3-methylendioxyanilin (0,1 g), und das zunächst erhaltene Produkt war 4-(4-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin (0,115 g), welches die folgenden Charakterisierungsdaten lieferte: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,1 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 3,71 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 494. Eine Lösung dieser Substanz (0,38 g) in THF (6 ml) wurde über einen Zeitraum von 5 Stunden bei Umgebungstemperatur mit Tetra-n-butylammoniumfluorid (1 M Lösung in THF; 1,5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Hexan und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde das benötigte Produkt in Form eines Feststoffs (0,197 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,92 (d, 6H), 4,48 (d, 2H), 5,2 (t, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,48 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 380.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2,3-Dihydroxy-4-nitrobenzaldehyd (J. Med. Chem., 1992, 35, 4584–4588; 7,4 g), Bromchlormethan (12,7 ml), Caesiumcarbonat (25,4 g) und DMF (95 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach Zugabe einer weiteren Portion Bromchlormethan (6,0 ml) wurde die Mischung noch 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Dann wurde die Mischung in 2 N wäßrige Salzsäurelösung (500 ml) gegossen und 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester (500 ml) wurde die Mischung filtriert. Die organische Schicht wurde mit gesättiger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Isohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2,3-Methylendioxy-4-nitrobenzaldehyd in Form eines gelben Feststoffs (5,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,49 (s, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 10,10 (br s, 1H).
  • Eine eisgekühlte Mischung aus 2,3-Methylendioxy-4-nitrobenzaldehyd (1,3 g) in Metanol (35 ml) wurde portionsweise mit Natriumborhydrid (0,75 g) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und 2 N wäßriger Salzsäurelösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 2,3-Methylendioxy-4-nitrobenzylalkohol in Form eines Feststoffs (0,93 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,67 (d, 2H), 5,43 (t, 1H), 6,18 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus 2,3-Methylendioxy-4-nitrobenzylalkohol (0,55 g), Triethylamin (0,47 g), N,N-Dimethylagminopyridin (0, 01 g) und DMF 8 5 ml) wurde mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid (0,462 g) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und verdünnter wäßriger Citronensäurelösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Magensiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Hexan und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde tert.-Butyldimethylsilyl-2,3-methylendioxy-4-nitrobenzylether in Form eines Feststoffs (0,68 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 0,1 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 4,74 (s, 2H), 6,22 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,62 (d, 1H).
  • Die so erhaltene Substanz wurde zu einer gerührten Mischung aus Hydrazinhydrat (0,36 g), Raney-Nickel (50%ige Dispersion in Wasser; 0,18 g) und Methanol (24 ml) gegeben, wonach die Reaktionsmischung 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Hexan und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-2,3-methylendioxyanilin in Form eines Öls (0,56 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 0,1 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 3,52 (br s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,31 (d, 1H), 6,73 (d, 1H).
    • [16] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,93 (2 s, 6H), 5,97 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); Massenspektrum : M+H+ 364.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Methyl-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2,3-Methylendioxy-4-nitrobenzylalkohol (0,35 g), Isopropylisocyanat (2 ml), Toluol (2 ml) und Acetonitril (2 ml) wurde 12 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand unter Hexan trituriert. So wurde N-Isopropylcarbamidsäure-2,3-methylendioxy-4-nitrobenzylester in Form eines Feststoffs (0,37 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,18 (d, 6H), 3,83 (m, 1H), 4,6 (br s, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus einem Teil (0,2 g) der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,05 g) und Essigsäureethylester (5 ml) wurde unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck 12 Stunden hydriert. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. So wurde 4-Methyl-2,3-methylendioxyanilin in Form eines Öls (0,089 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,13 (s, 3H), 3,45 (br s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,51 (d, 1H).
    • [17] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,52 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,23-7,3 (m, 5H), 7,34 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 440.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Benzyl-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 4-Iod-2,3-methylendioxyanilin (3,0 g), 1,2-Bis(chlordimethylsilyl)ethan (2,57 g), Triethylamin (2,33 g) und Methylenchlorid (60 ml) wurde 88 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isohexan versetzt, wonach die Mischung filtriert wurde. Nach Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Isohexan als Elutionsmittel gereinigt. So wurde N-(4-Iod-2,3-methylendioxyphenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin in Form eines Feststoffs (2,85 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 0,1 (s, 12H), 0,82 (s, 4H), 5,9 (s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,98 (d, 1H).
  • Eine auf –70°C abgekühlte Lösung von N-(4-Iod-2,3-methylendioxyphenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin (0,8 g) in THF (12 ml) wurde mit n-Butyllithium (1,6 M in THF, 1,35 ml) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei –70°C gerührt wurde. Nach Zugabe von Benzaldehyd (0,23 g) wurde die Mischung 2 Stunden bei –70°C gerührt und dann auf 0°C kommen gelassen. Die erhaltene Mischung wurde in gekühlte 1 N wäßrige Salzsäurelösung gegossen, 5 Minuten gerührt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 40%iger Natronlauge basisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene Substanz wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Isohexan und tert.-Butylmethylether im Verhältnis 1:4 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(a-Hydroxybenzyl)-2,3-methylendioxyanilin in Form eines Öls (0,213 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,4 (s, 1H), 3,54 (br s, 2H), 5,9 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,4 (d, 2H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (0,02 g) und Ethanol (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck 12 Stunden gerührt. Nach Filtration der Mischung wurde der Rückstand eigedampft. So wurde 4-Benzyl-2,3-methylendioxyanilin in Form eines farblosen Öls (0,137 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 228.
    • [18] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,48 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 396.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Methylthio-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf –78°C abgekühlte Lösung von N-(4-Iod-2,3-methylendioxyphenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin (0,75 g) in THF (25 ml) wurde mit n-Butyllithium (1,6 M in THF, 1,28 ml) versetzt, wonach die Mischung 25 Minuten bei –78°C gerührt wurde. Nach Zugabe von Dimethyldisulfid (0,288 g) wurde die Mischung 3 Stunden bei –78°C gerührt und dann auf 0°C kommen gelassen. Nach Zugabe von 1 N wäßriger Salzsäurelösung (25 ml) wurde die Mischung 10 Minuten gerührt und dann mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge bis pH 11 basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene Substanz wurde mittels Säulenchromatographie an Umkehrphasen-Siliciumdioxid unter Verwendung eines abnehmend polaren Gradienten von Acetonitril in Wasser (plus 0,1% Trifluoressigsäure) als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-Methylthio-2,3-methylendioxyanilin in Form eines Öls erhalten, das beim Stehen kristallisierte (0,13 g); NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,38 (s, 3H), 3,59 (br s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,74 (d, 1H).
    • [19] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,25-2,5 (m, 10H), 3,94 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Massenspektrum: M–H– 600.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf 5°C abgekühlte gerührte Mischung aus 4-Chlor-3-cyano-7-hydroxy-6-methoxychinolin (12 g), 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (9,7 g), Triphenylphosphin (16,1 g) und Methylenchlorid (200 ml) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (12,1 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe weiterer Portionen Diisopropylazodicarboxylat (1,2 ml) und Triphenylphosphin (1,6 g) wurde die Mischung nach 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene Substanz wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde der benötigte Ausgangsstoff in Form eines Feststoff (14,5 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,24-2,5 (m, 10H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 375 und 377.
    • [20] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,88 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 408.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(2-Methoxyethyl)-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (0,42 g) und THF (3 ml) wurde mit Kalium-tert.-butoxid (1 M Lösung in THF; 1,35 ml) versetzt, wonach die Mischung 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von 2,3-Methylendioxy-4-nitrobenzaldehyd (0,12 g) in THF (2 ml) wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(2-Methoxyethenyl)-2,3-methylendioxy-1-nitrobenzol als Feststoff (0,108 g) in Form eines Gemischs von Z- und E-Isomer im Verhältnis 2,7:1 erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,77 (s, 3H), 5,72 (d, 1H), 6,24 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,56 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Kohle (0,02 g). und Essigsäureethylester (4 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck 12 Stunden gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(2-Methoxyethyl)-2,3-methylendioxyanilin in Form eines Öls (0,05 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,78 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,48 (br s, 2H), 3,57 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,54 (d, 1H).
    • [21] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,49 (t, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3,76 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Massenspektrum: M–H– 447.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Methylendioxy-4-morpholinomethylanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine gerührte Lösung von 2,3-Methylendioxy-4-nitrobenzaldehyd (0,7 g), Morpholin (0,34 g), Essigsäure (0,23 ml) und THF (20 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,06 g) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid und gesättiger methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2,3-Methylendioxy-4-morpholinomethyl-1-nitrobenzol in Form eines Feststoffs (0,62 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,5 (t, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,22 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).
  • Eine gerührte Mischung aus Raney-Nickel (50%ig in Wasser, 0,03 g), Hydrazinhydrat (0,074 g) und Methanol (4 ml) wurde mit 2,3-Methylendioxy-4-morpholinomethyl-1-nitrobenzol versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2,3-Methylendioxy-4-morpholinomethylanilin (0,085 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,49 (t, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,66 (d, 1H).
    • [22] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,26 (s, 6H), 3,46 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); Massenspektrum: M–H– 405.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Dimethylaminomethyl-2,3-methylendioxyanilin wurde aus 2,3-Methylendioxy-4-nitrobenzaldehyd und Dimethylamin in Analogie zur unmittelbar vorhergehenden Anmerkung [21] hergestellt. Der benötigte Ausgangsstoff lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,24 (s, 6H), 3,35 (s, 2H), 3,51 (br s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,60 (d, 1H).
    • [23] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 6H), 6,17 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,5 (d, 2H), 9,64 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 417.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Methylendioxy-4-oxazol-5-ylanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 2,3-Methylendioxy-4-nitrobenzaldehyd (0,1 g), Tosylmethylisocyanid (0,109 g), Kaliumcarbonat (0,078 g) und Methanol (5 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 50°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So wurde 2,3-Methylendioxy-4-oxazol-5-yl-nitrobenzol in Form eines Feststoffs (0,13 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 6,48 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 6,63 (s, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Kohle (0,03 g), Methanol (1 ml) und Essigsäureethylester (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck 12 Stunden gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingedampft. So wurde 2,3-Methylendioxy-4-oxazol-5-ylanilin in Form eines Feststoffs (0,048 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 5,18 (s, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
    • [24] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,4-2,72 (m, 10H), 2,79 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massenspektrum: M–H– 532.
    • [25] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,93 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,81 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 569.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-3-cyano-7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-thiazin-4-yl)propoxy]-6-methoxychinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 3-Aminopropan-1-ol (0,65 ml) und Divinylsulfon (1 g) wurde 45 Minuten auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 19:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Hydroxypropyl)-1,1-dioxotetrahydro-4H-thiazin (0,8 g) erhalten; NMR-Spektrum: 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H); Massenspektrum: M+H+ 194.
  • Eine Suspension von 4-Chlor-3-cyano-7-hydroxy-6-methoxychinolin (1 g), 4-(3-Hydroxypropyl)-1,1-dioxotetrahydro-4H-thiazin (1,23 g), Triphenylphosphin (1,45 g) und Methylenchlorid (10 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1,72 g) versetzt, wonach die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättiger methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. So wurde 4-Chlor-3-cyano-7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-thiazin-4-yl)propoxy]-6-methoxychinolin (0,15 g) erhalten; NMR-Spektrum: 1,96 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,88-2,93 (m, 4H), 3,07-3,12 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,44 (s, 1H), 8.96 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 410.
    • [26] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,25 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 470.
    • [27] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,25 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,78 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 364.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Methyl-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf –70°C abgekühlte Lösung von N-(5-Brom-2,3-methylendioxyphenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin (0,6 g) in THF (12 ml) wurde mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan; 1,1 ml) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei –70°C gerührt wurde. Nach Zugabe von Methyliodid (0,285 g) wurde die Mischung unter Rühren über einen Zeitraum von 2 Stunden auf 0°C kommen gelassen. Nach Zugabe von 1 N wäßriger Salzsäurelösung wurde die erhaltene Mischung 5 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde die Mischung mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 40%iger Natronlauge basisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene Substanz wurde mittels Säulenchromatographie an Umkehrphasen-Siliciumdioxid unter Verwendung abnehmend polarer Mischungen aus Acetonitril und 1%iger Lösung von Trifluoressigsäure in Wasser als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5-Methyl-2,3-methylendioxyanilin (0,086 g) in Form eines farblosen Öls erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,2 (s, 3H), 3,08 (br s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,13 (d, 1H), 6,18 (d, 1H).
    • [28] Das Produkt lieferte die folgenden Charakterisierungsdaten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,32 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 394.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Methoxymethyl-2,3-methylendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine auf –70°C abgekühlte Lösung von N-(5-Brom-2,3-methylendioxyphenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin (0,6 g) in THF (12 ml) wurde mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan; 1,1 ml) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei –70°C gerührt wurde. Nach Zugabe von Brommethylmethylether (0,314 g) wurde die Mischung unter Rühren über einen Zeitraum von 2 Stunden auf 0°C kommen gelassen. Nach Zugabe von 1 N wäßriger Salzsäurelösung wurde die erhaltene Mischung 5 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde die Mischung mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 40%iger Natronlauge basisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene Substanz wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus tert.-Butylmethylether und Isohexan im Verhältnis 4:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5-Methoxymethyl-2,3-methylendioxyanilin (0,163 g) in Form eines farblosen Öls erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,34 (s, 3H), 3,58 (br s, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,31 (d, 1H), 6,34 (d, 1H).
  • Beispiel 11
  • 3-Cyano-7-[(2R)-2-hydroxy-3-morpholinopropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin
  • Eine Mischung aus 3-Cyano-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,1 g), Morpholin (0,11 g) und Propanol (5 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert, was die Titelverbindung (0,04 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,35-2,52 (m, 6H), 3,56 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,9-6,92 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,48 (br s, 1H); Massenspektrum: M–H– 477.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Cyano-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 3-Cyano-7-hydroxy-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,67 g), Kaliumcarbonat (0,87 g) und DMA (15 ml) wurde mit (2R)-(–)-Glycidyltosylat (0,52 g) versetzt, wonach die Mischung unter Rühren 3 Stunden auf 60°C erhitzt wurde. Nach Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättiger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 3-Cyano-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin in Form eines Feststoffs (0,3 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,75 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,95-4,01 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,8-6,92 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,51 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 392.
  • Beispiel 12
  • 7-[(2R)-3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy]-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin
  • In Analogie zu Beispiel 11 wurde 3-Cyano-7-hydroxy-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin mit 1-Acetylpiperazin umgesetzt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 35% ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,96 (s, 3H), 2,34-2,54 (m, 6H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 1H), 4,94 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,80-6,92 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,49 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 520.
  • Beispiel 13
  • 3-Cyano-7-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin
  • Eine Mischung aus 3-Cyano-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,1 g), methanolischer Natriummethoxidlösung (25%ig, 1 ml) und Methanol (5 ml) wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der organischen Phase wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die erhaltene gummiartige Substanz wurde unter Diethylether tritu riert, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,35 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,29 (s, 3H), 3,32-3,49 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,98-4,17 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,89-6,92 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,48 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 424.
  • Beispiel 14
  • 3-Cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyphenoxy)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin
  • Eine Lösung von 2,3-Methylendioxyphenol (0,041 g) in DMF (3 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,055 g) versetzt, wonach die Mischung 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin (0,1 g) wurde die Mischung unter Rühren 2 Stunden auf 95°C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol gefolgt von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,069 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 8H), 3,5 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin wurde folgendermaßen hergestellt.
  • Eine Mischung aus 3-Brompropanol (20 ml), N-Methylpiperazin (29 ml), Kaliumcarbonat (83 g) und Ethanol (200 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand unter Diethylether trituriert. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Destillation bei etwa 60–70°C unter etwa 0,2 mm Hg gereinigt, was 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (17 g) ergab; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
  • Eine Suspension von 4-Chlor-3-cyano-7-hydroxy-6-methoxychinolin (0,2 g), 1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (0,202 g), Triphenylphosphin (0,447 g) und Methylenchlorid (5 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (0,25 g) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester gefolgt von zunehmend polaren Mischungen aus Methylenchlorid, Essigsäureethylester und gesättigter methanolischer Ammoniaklösung als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert und unter Vakuum getrocknet, was den benötigten Ausgangsstoff (0,15 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,5 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 375 und 377.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Methylendioxyphenol wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von 2,3-Methylendioxybenzaldehyd (3 g) in Chloroform wurde mit 3-Chlorperbenzoesäure (70% rein; 10,3 g) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt wurde. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 6 N wäßriger Salzsäure (90 ml) und Methanol (90 ml) wurde unter Rühren 30 Minuten auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und durch Abdampfen eines großen Teils des Lösungsmittels aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättiger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 40–60°C) und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2,3-Methylendioxyphenol in Form eines Feststoffs erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 4,85 (br s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6, 75 (t, 1H).
  • Beispiel 15
  • 4-(6-Brom-2,3-methylendioxyphenoxy)-3-cyano-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin
  • In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin mit 6-Brom-2,3-methylendioxyphenol umgesetzt, was die Titelverbindung in Form eines Festsotffs in einer Ausbeute von 52% ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6 und CF3CO2D) 2,25-2,4 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 8H), 3,48 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,9 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 555 und 557.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Brom-2,3-methylendioxyphenol wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Lösung von Brom (0,074 ml) in Chloroform wurde zu einer gerührten Mischung von 2,3-Methylendioxyphenol (0,2 g), Silbertrifluoracetat (0,32 g) und Chloroform (3 ml) getropft, wonach die erhaltene Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Filtration der Mischung wurde das Filtrat auf Siliciumdioixd aufgezogen und mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Petrolether (Kp. 40–60°C) und Essigsäureethylester als Elutionsmittel im Verhältnis 9:1 gereinigt. So wurde die gewünschte Substanz (0,217 g) in Form eines Feststoffs erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 5,35 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,95 (d, 1H); Massenspektrum: [M–H]– 215 und 217.
  • Beispiel 16
  • 3-Cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-piperazin-1-ylpropoxy)chinolin
  • Eine Mischung aus 7-[3-(4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)propoxy]-3-cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinolin (0,2 g) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde 40 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter einer Mischung aus Diethylether und Isohexan im Verhältnis 1:1 trituriert. So wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,076 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,93 (m, 2H), 2,4-2,64 (m, 6H), 3,1 (s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,8-6,95 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 9,54 (s, 1H); Massenspektrum: M–H– 460.
  • Beispiel 17
  • 3-Cyano-4-(6-cyano-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin
  • Eine Mischung aus einem Gemisch (0,25 g) von 3-Cyano-4-(6-iod-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin und 3-Cyano-4-(4,6-diiod-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin im Verhältnis 4:1 (Beispiel 10, Anmerkung [11]), Zinkcyanid (0,092 g), Diphenylphosphinoferrocen (0,046 g), Zinkpulver (0,017 g) und DMA (15 ml) wurde mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,039 g) versetzt, wonach die erhaltene Mischung unter Rühren 1 Stunde auf 110°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Hexan und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt wurde. So wurden nacheinander erhalten:
    3-Cyano-4-(6-cyano-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin in Form eines Feststoffs (0,082 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3, 96 (s, 3H), 3, 98 (s, 3H), 6, 17 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 375; und 3-Cyano-4-(4,6-dicyano-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin in Form eines Feststoffs (0,012 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,24 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 400.
  • Beispiel 18
  • 3-Cyano-4-(4-cyano-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin
  • Eine Mischung von 3-Cyano-4-(4-iod-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin (0,05 g), Zinkcyanid (0,015 g), Diphenylphosphinoferrocen (0,009 g), Zinkpulver (0,0035 g) und DMA (2 ml) wurde mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,0073 g) versetzt, wonach die erhaltene Mischung unter Rühren 1 Stunde auf 110°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Hexan und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. So wurde 3-Cyano-4-(4-cyano-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin in Form eines Feststoffs (0,014 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 3,84 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,16 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 375.
  • Beispiel 19
  • 4-(6-Chlor-4-cyano-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin
  • Eine Mischung von 4-(6-Chlor-4-iod-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin (0,268 g), Zinkcyanid (0,086 g), Diphenylphosphinoferrocen (0,046 g), Zinkpulver (0,017 g) und DMA (15 ml) wurde mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,039 g) versetzt, wonach die erhaltene Mischung unter Rühren 1 Stunde auf 110°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Hexan und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. So wurde 3-Cyano-4-(4-cyano-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin in Form eines Feststoffs (0,11 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,94 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,21 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,36 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 409 und 411.
  • Beispiel 20
  • 3-Cyano-4-(4-cyano-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin
  • In Analogie zu Beispiel 19 wurde 3-Cyano-4-(4-iod-2,3-methylendioxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin (0,316 g) mit Zinkcyanid (0,086 g) umgesetzt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,014 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,25-2,5 (m, 10H), 3,94 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,16 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,87 (br s, 1H); Massenspektrum: M–H– 499.
  • Beispiel 21
  • 3-Cyano-4-(4-ethinyl-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin
  • Eine Mischung von 3-Cyano-4-(4-iod-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin (0,2 g), Trimethylsilylacetylen (0,11 ml), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,05 g), Kupfer(I)-iodid (0,01 g) und N,N-Diethylamin (4 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und 2 N wäßriger Salzsäurelösung verteilt. Der angefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewascehn und getrocknet. So wurde 3-Cyano-6,7-dimethoxy-4-(2,3-methylendioxy-4-trimethylsilylethinyl anilino)chinolin in Form eines Feststoffs (0,08 g) erhalten; Massenspektrum: M+H+ 446.
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Kaliumcarbonat (0,07 g), Wasser (1 ml) und Methanol wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid und Diethylether gelöst und mit 1 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. So wurde die Titelverbindung in Form eines Hydrochloridsalzes erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 6,22 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 374.
  • Beispiel 22
  • 3-Cyano-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxy-4-phenylanilino)7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin
  • Eine Mischung aus 3-Cyano-4-(4-iod-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]chinolin (0,15 g), Phenylboronsäure (0,046 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,01 g), gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (18 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. So wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,085 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,24-2,59 (m, 10H), 3,96 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 8, 43 (s, 1H), 9, 55 (s, 1H); Massenspektrum: M–H– 550.
  • Beispiel 23
  • 3-Cyano-6,7-dimethoxy-4-(2,3-methylendioxy-4-methylsulfonylanilino)chinolin
  • Eine gerührte Lösung von 3-Cyano-6,7-dimethoxy-4-(2,3-methylendioxy-4-methylthioanilino)chinolin (0,04 g) in Chloroform (5 ml) wurde in einer Portion mit 3-Chlorperbenzoesäure (70%ig, technisch; 0,05 g) versetzt, wonach die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Kühlung auf 0°C unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene Substanz wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,016 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,13 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,05 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 428.
  • Beispiel 24
  • 3-Cyano-4-[4-(2-cyanoethyl)-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin
  • Eine Mischung aus 3-[4-(2-Cyano-6,7-dimethoxychinolin-4-ylamino)-2,3-methylendioxyphenyl]acrylnitril (0,15 g), 10% Palladium auf Kohle (0,025 g), Methanol (2 ml) und Essigsäureethylester (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck 12 Stunden gerührt. Nach Zugabe von DMF (1,5 ml) wurde die Reaktionsmischung noch 12 Stunden unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Hexan und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. So wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,085 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,75-2,89 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 6,78-6,88 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,46 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 403.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 3-[4-(3-Cyano-6,7-dimethoxychinolin-4-ylamino)-2,3-methylendioxyphenyl]acrylnitril wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 3-Cyano-4-(4-iod-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin (0,2 g), Acrylnitril (0,2 ml), Triethylamin (0,2 ml), Palladium(II)-acetat (0,01 g) und DMF (2 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 115°C erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung zunehmend polarer Mischungen aus Hexan und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene Substanz wurde unter Diethylether trituriert. So wurde der benötigte Ausgangsstoff in Form eines Gemischs von trans- und cis-Isomer im Verhältnis 4:1 und in Form eines gelben Feststoffs (0,095 g) erhalten; NMR-Spektrum: (DMSOd6, Daten für das überwiegende trans-Isomer) 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 401.
  • Beispiel 25
  • 3-Cyano-4-(5-cyano-2,3-methylendioxyanilino)-6,7-dimethoxychinolin
  • In Analogie zu Beispiel 19, aber mit der Abwandlung, daß die Reaktionsmischung 4 Stunden auf 110°C erhitzt wurde, wurde 4-(5-Brom-2,3-methylendioxyanilino)-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin (0,25 g) mit Zinkcyanid (0,082 g) umgesetzt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,14 g) ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,71 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 375.
  • Beispiel 26
  • 3-Cyano-6,7-dimethoxy-4-(2,3-ethylidendioxyanilino)chinolin
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde 4-Chlor-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin mit 2,3-Ethylidendioxyanilin umgesetzt, was die Titelverbindung ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,55 (d, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,34 (q, 1H), 6,75-6,9 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 364.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Ethylidendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 3-Nitrocatechol (J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 625; 1,6 g), 1,1-Dibromethan (1,4 ml), Caesiumcarbonat (5 g) und DMF (30 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 110°C erhitzt. Dann wurden über einen Zeitraum von weiteren 5 Stunden jede Stunde weitere Mengen Caesiumcarbonat (5 g) und 1,1- Dibromethan (1,4 ml) zugegeben, wonach die erhaltene Mischung noch 0,5 Stunden bei 110°C gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Isohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2,3-Ethylidendioxy-1-nitrobenzol in Form eines gelben Feststoffs (0,853 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,8 (d, 3H), 6,5 (q, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Kohle (0,083 g) und Essigsäureethylester (33 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck 3 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgedampft. So wurde 2,3-Ethylidendioxyanilin (0,683 g) in Form eines Öls erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,68 (d, 3H), 3,5 (s, 2H), 6,2 (q, 1H), 6,28 (d, 2H), 6,63 (t, 1H).
  • Beispiel 27
  • 3-Cyano-6,7-dimethoxy-4-(2,3-propylidendioxyanilino)chinolin
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde 4-Chlor-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin mit 2,3-Propylidendioxyanilin umgesetzt, was die Titelverbindung ergab; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,95 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,07 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 378.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Propylidendioxyanilin wurde folgendermaßen hergestellt:
    Eine Mischung aus 3-Nitrocatechol (1,3 g), 1,1-Dichlorpropan (1,35 ml), Caesiumcarbonat (4,4 g) und DMF (27 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde auf 90°C erhitzt. Unter Einhaltung dieser Reaktionstemperatur wurden über einen Zeitraum von weiteren 14 Stunden jede Stunde weitere Mengen Caesiumcarbonat (4,4 g) und 1,1-Dichlorethan (1,35 ml) zugegeben, und außerdem wurde nach 4 Stunden bzw. 7 Stunden Kaliumbromid (2,5 g) zugegeben. Dann wurde die erhaltene Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung einer Mischung aus Isohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2,3-Propylidendioxy-1-nitrobenzol in Form eines gelben Feststoffs (0,126 g) erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,1 (t, 3H), 2,1 (m, 2H), 6,37 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
  • Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, 10% Palladium auf Kohle (0,011 g) und Essigsäureethylester (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck 3 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgedampft. So wurde 2,3-Ethylidendioxyanilin (0,1 g) in Form eines Öls erhalten; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,1 (t, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 6,05 (t, 1H), 6,28 (2d, 2H), 6, 62 (t, 1H).
  • Beispiel 28
  • Pharmazeutische Zusammensetzung
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosisformen der Erfindung gemäß der hier angegebenen Definition (unter Bezeichnung des Wirkstoffs als „Verbindung X") für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen illustriert:
    • (a) Tablette I mg/Tablette Verbindung X 100 Lactose Ph. Eur. 182,75 Croscarmellose-Natrium 12,0 Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25 Magnesiumstearat 3,0
    • (b) Tablette II mg/Tablette Verbindung X 50 Lactose Ph. Eur. 223,75 Croscarmellose-Natrium 6,0 Maisstärke 15,0 Polyvinylpyrrolidon (5% w/v Paste) 2,25 Magnesiumstearat 3,0
    • (c) Tablette III mg/Tablette Verbindung X 1,0 Lactose Ph. Eur. 93,25 Croscarmellose-Natrium 4,0 Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75 Magnesiumstearat 1,0
    • (d) Kapsel mg/Kapsel Verbindung X 10 Lactose Ph. Eur. 488,5 Magnesium 1,5
    • (e) Injektion I (50 mg/ml) Verbindung X 5,0% w/v 1M Natronlauge 15,0% v/v 0,1M Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts auf 7,6) Polyethylenglykol 400 4,5% w/v Wasser für Injektionszwecke ad 100 %
    • (f) Injektion II (10 mg/ml) Verbindung X 1,0% w/v Natriumphosphat BP 3,6% w/v 0,1M Natronlauge 15,0 v/v Wasser für Injektionszwecke ad 100 %
    • (g) Injektion III (1 mg/ml, gepuffert auf pH 6) Verbindung X 0,1% w/v Natriumphosphat BP 2,26 w/v Citronensäure 0,38% w/v Polyethylenglykol 400 3,5% w/v Wasser für Injektionszwecke ad 100 %
    • (h) Aerosol I mg/ml Verbindung X 10,0 Sorbitantrioleat 13,5 Trichlorfluormethan 910,0 Dichlordifluormethan 490,0
    • (i) Aerosol II mg/ml Verbindung X 0,2 Sorbitantrioleat 0,27 Trichlorfluormethan 70,0 Dichlordifluormethan 280,0 Dichlortetrafluorethan 1094,0
    • (j) Aerosol III mg/ml Verbindung X 2,5 Sorbitantrioleat 3,38 Trichlorfluormethan 67,5 Dichlordifluormethan 1086,0 Dichlortetrafluorethan 191,6
    • (k) Aerosol IV mg/ml Verbindung X 2,5 Sojalecithin 2,7 Trichlorfluormethan 67,5 Dichlordifluormethan 1086,0 Dichlortetrafluorethan 191,6
    • (l) Salbe ml Verbindung X 40 mg Ethanol 300 μl Wasser 300 μl 1-Dodecylazacycloheptan-2-on 50 μl Propylenglykol ad 1 ml
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen sind durch in der Pharmazie gut bekannte und übliche Verfahrensweisen erhältlich. Die Tabletten (a)–(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)–(k) können in Verbindung mit Standarddosieraerosoldispensern verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspendiermittel, wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglyzerinoleat oder Ölsäure, ersetzt werden.

Claims (12)

  1. Chinolinderivat der Formel I
    Figure 01690001
    worin Z für eine O-, S-, SO-, SO2-, N(R2)- oder C(R2)2-Gruppe, wobei jede Gruppe R2, die gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht; m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Isocyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: Q1-X1 worin X1 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4) CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist oder (R1)m für C1-3-Alkylendioxy steht, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder für den Fall, daß es sich bei der eingeschobenen Gruppe um N(R5) handelt, auch für C2-6-Alkanoyl stehen kann, und worin jede CH2=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R1 an der endständigen CH2=- oder HC≡-Position gegebenenfalls einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q2-X2 worin X2 für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R6)CO, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q2 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X3-O3 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7) CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S und N(R7)C(R7)2, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählte Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[C1-6-alkyl]carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkansulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q4 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R10) und CO, worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; n für 0, 1, 2 oder 3 steht und R3 für Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyloxy, C2-6-Alkinyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoyl, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino, N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, C3-6-Alkenoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkenoylamino, C3-6-Alkinoylamino, N-C1-6-Alkyl-C3-6-alkinoylamino, N-C1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)sulfamoyl, C1-6-Alkan sulfonylamino und N-C1-6-Alkyl-C1-6-alkansulfonylamino steht oder aus einer Gruppe der Formel: -X6-R11 worin X6 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R12), worin R12 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R11 für Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl oder Di-[C1-6-alkyl]amino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X7-Q5 worin X7 für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO2, N(R13), CO, CH (OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(R13)2O, C(R13)2S und N(R13)C(R13)2, worin R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q5 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, und jede Heterocyclylgruppe in Q5 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt, steht, ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Chinolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin m für 1 oder 2 steht und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl, C2-6-Alkanoylamino und N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino oder einer Gruppe der Formel: Q1-X1 worin X1 unter O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO, und OC(R4)2, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q1 für Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht oder X1 für eine direkte Bindung steht und Q1 für Aryl-C1-6-alkyl, Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe getrennt sind, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder für den Fall, daß es sich bei der eingeschobenen Gruppe um N(R5) handelt, auch für C2-6-Alkanoyl stehen kann, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Halogengruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, C2-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkanoylamino und N-C1-6-Alkyl-C2-6-alkanoylamino, oder einer Gruppe der Formel: -X3-Q3 worin X3 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R6), CON(R7), N(R7)CO und C(R7)2O, worin R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q3 für Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, ausgewählte Substituenten trägt, und worin jede Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C1-6-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylsulfonyl, N-C1-6-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C1-6-alkyl)carbamoyl und C2-6-Alkanoyl ausgewählt sind, oder gegebenenfalls 1 Substituenten trägt, der aus einer Gruppe der Formel: -X4-R8 worin X4 für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R9), worin R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R8 für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C2-6-Alkanoylamino-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonylamino-C1-6-alkyl steht, oder einer Gruppe der Formel: -X5-Q4 worin X5 für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R10) und CO, worin R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und Q4 für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-6-alkyl, welches gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt sind, trägt, steht, ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt.
  3. Chinolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin Substituenten R1 nur in 5-, 6- und/oder 7-Stellung am Chinolinring stehen können.
  4. Chinolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin: Z für O oder NH steht; m für 1 steht und die Gruppe R1 in 5-, 6- oder 7-Stellung steht oder m für 2 steht und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, in 5- und 7-Stellung oder 6- und 7-Stellung steht und R1 unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pent-4-inyloxy, Hex-5-inyloxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbutoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-yl-methoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 4-Piperazin-1-ylbutoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, N(Me), CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Chlorgruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methyl sulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino und Acetoxy ausgewählten Substituenten trägt; und worin jede Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, N-Methylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt sind und eine Pyrrolidin-2-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-yl-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls mit Allyl, Methylsulfonyl, Acetyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; und n für 0 oder 1 steht und die Gruppe R3, sofern vorhanden, in 5- oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  5. Chinolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin: Z für O oder NH steht; m für 1 steht und die Gruppe R1 in 6- oder 7-Stellung steht oder m für 2 steht und jede Gruppe R1, die gleich oder verschieden sein kann, in 5- und 7-Stellung oder 6- und 7-Stellung steht und R1 unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbutoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-yl-methoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 4-Piperazin-1-ylbutoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1ylpropoxy ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R1 gegebenenfalls durch Einschub einer unter O, NH, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe getrennt sind, und worin jede CH2- oder CH3-Gruppe in einem Substituenten R1 an jeder CH2- oder CH3-Gruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Chlorgruppen oder einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino und Acetoxy ausgewählten Substituenten trägt; und worin jede Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, N-Methylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt sind und eine Pyrrolidin-2-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-yl-Gruppe in einem Substituenten R1 gegebenenfalls mit 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Cyanomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Piperazin-1-ylethyl oder 3-Piperazin-1-ylpropyl N-substituiert ist, wobei die letzten 8 dieser Substituenten jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt; und n für 0 oder 1 steht und die Gruppe R3, sofern vorhanden, in 5- oder 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  6. Chinolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin: Z für O oder NH steht; m für 2 steht und die erste Gruppe R1 eine 6-Methoxygruppe ist und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 4-Dimethylaminobutoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 4-Diethylaminobutoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Diisopropylaminopropoxy, 4-Diisopropylaminobutoxy, 2-(N-Isopropyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Isopropyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-Isopropyl-N-methylamino)butoxy, 2-(N-Isobutyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Isobutyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-Isobutyl-N-methylamino)butoxy, 2-(N-Allyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-Allyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-Allyl-N-methylamino)butoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-Pyrrolidin-1-ylbutoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 4-Morpholinobutoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 4-Piperidinobutoxy, Piperidin-3-yloxy, N-Methylpiperidin-3-yloxy, Piperidin-4- yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy, N-Cyanomethylpiperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, N-Methylpiperidin-4-ylmethoxy, N-Cyanomethylpiperidin-4-ylmethoxy 2-Piperidin-3-yl-ethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-Methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 4-Homopiperidin-1-ylbutoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-Piperazin-1-ylbutoxy, 4-(4-Methylpiperazin-1yl)butoxy, 2-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)butoxy, 2-(2-Piperazin-1-ylethoxy)ethoxy, 2-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy, 2-Chlorethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Methylsulfonylethoxy, 3-Methylsulfonylpropoxy, 2-Tetrahydropyran-4-ylethoxy, 3-Tetrahydropyran-4-ylpropoxy, 2-Pyrrol-1-ylethoxy, 3-Pyrrol-1-ylpropoxy, 2-(2-Pyridyloxy)ethoxy, 3-(2-Pyridyloxy)propoxy, 2-(3-Pyridyloxy)ethoxy, 3-(3-Pyridyloxy)propoxy, 2-(4-Pyridyloxy)ethoxy, 3-(4-Pyridyloxy)propoxy, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy und 4-Pyridylmethoxy ausgewählt ist, und worin jede CH2-Gruppe in der zweiten Gruppe R1, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, an der CH2-Gruppe gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt, und worin jede Heteroarylgruppe in der zweiten Gruppe R1 gegebenenfalls 1 oder 2 unter Chlor, Cyano, Hydroxy und Methyl ausgewählte Substituenten trägt und jede Heterocyclylgruppe in der zweiten Gruppe R1 gegebenenfalls 1 oder 2 unter Hydroxy, Methyl und Oxo ausgewählte Substituenten trägt, und n für 0 steht oder n für 1 steht und die Gruppe R3 in 6-Stellung der 2,3-Methylendioxyphenylgruppe steht und unter Chlor und Brom ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  7. Chinolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, worin: Z für O oder NH steht; m für 2 steht und die erste Gruppe R1 eine 6-Methoxygruppe ist und die zweite Gruppe R1 in 7-Stellung steht und unter Hydroxy, Methoxy, 2-Bromethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Hydroxy-3-methoxypropoxy, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy, 2-Prop-2-inylaminoethoxy, 2-(N-Methyl-N-prop-2-inylamino)ethoxy, 3-(N-Methyl-N-prop-2-inylamino)propoxy, 3-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)propoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 3-(3-Fluorpyrrolidin-1-yl)propoxy, 3-(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)propoxy, 3-(2,5-Dimethyl-3-pyrrolin-1-yl)propoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, 2-Fluor-3-morpholinopropoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4-Fluorpiperidin-1-yl)propoxy, 3-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)propoxy, 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl)propoxy, 2-Fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propoxy, 4-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl)butoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl) butoxy, 2-(4-Allylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Allylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy, 4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)butoxy, 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy, 3-(4-Cyanomethylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-Chlorpropoxy und 3-Bromopropoxy ausgewählt ist; und n für 0, 1 oder 2 steht und jede Gruppe R3, sofern vorhanden, unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Cyanoethyl, Dimethylaminomethyl, Phenyl, Benzyl, 5-Oxazolyl und Morpholinomethyl ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  8. Verfahren zur Herstellung eines Chinolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1, bei dem man: (a) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Z für eine O-, S- oder N(R2)-Gruppe steht, ein Chinolin der Formel II
    Figure 01830001
    worin L für eine austauschbare Gruppe steht und m und R1 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 01840001
    worin Z für O, S oder N(R2) steht und n, R3 und R2 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, umsetzt, und danach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abspaltet; (b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin mindestens eine Gruppe R1 für eine Gruppe der Formel Q1-X1- worin Q1 für eine Aryl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl- oder Heterocyclyl-C1-6-alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe steht und X1 für ein Sauerstoffatom steht, ein Chinolin der Formel V
    Figure 01840002
    worin m, R1, Z, n und R3 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem entsprechenden Alkohol, worin jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, kuppelt und danach jede vorhandene Schutzgruppe mit üblichen Mitteln abspaltet; (c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine aminosubstituierte C1-6-Alkoxygruppe steht, eine Verbindung der Formel I, worin R1 für eine halogensubstituierte C1-6-Alkoxygruppe steht, mit einer Heterocyclylverbindung oder einem entsprechenden Amin umsetzt; (d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine Hydroxylgruppe steht, ein Chinolinderivat der Formel I, worin R1 für eine C1-6-Alkoxy- oder Arylmethoxygruppe steht, spaltet; (e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin eine Gruppe R1 eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin die Gruppe R1 eine geschützte primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, spaltet; (f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin eine Gruppe R1 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylaminogruppe enthält, ein Chinolinderivat der Formel I, worin die Gruppe R1 eine Hydroxylgruppe bzw. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, alkyliert; (g) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 für eine amino-hydroxydisubstituierte C1-6-Alkoxygruppe steht, eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe R1 eine epoxysubstituierte C1-6-Alkoxygruppe enthält, mit einer Heterocyclylverbindung oder einem geeigneten Amin umsetzt; (h) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin eine Gruppe R1 eine Hydroxylgruppe enthält, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin die Gruppe R1 eine geschützte Hydroxylgruppe enthält, spaltet; (i) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Z für eine SO- oder SO2-Gruppe steht, ein Substituent R1 oder R3 für eine C1-6-Alkylsulfinyl- oder C1-6-Alkylsulfonylgruppe steht oder ein Substituent R1 oder R3 eine SO- oder SO2-Gruppe enthält, eine Verbindung der Formel I, worin Z für eine S-Gruppe steht, ein Substituent R1 oder R3 für eine C1-6-Alkylthiogruppe steht bzw. ein Substituent R1 oder R3 eine S-Gruppe enthält, oxidiert; (j) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin eine Gruppe R1 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylaminogruppe enthält, ein Chinolinderivat der Formel VI,
    Figure 01860001
    worin L für eine austauschbare Gruppe steht und Z, n und R3 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einem Alkohol bzw. einem Amin umsetzt; oder (k) eine Verbindung der Formel I, worin ein Substituent R1 oder R3 für eine Halogengruppe steht, in eine weitere Verbindung der Formel I, worin der Substituent R1 oder R3 für eine Cyano-, Ethinyl- oder Phenylgruppe steht, umwandelt; und für den Fall, daß ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinolinderivats der Formel I erwünscht ist, dieses durch Umsetzung des Chinolinderivats mit einer geeigneten Säure nach einer üblichen Verfahrensweise erhältlich ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  10. Chinolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  11. Verwendung eines Chinolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als antiinvasives Mittel bei der Eingrenzung und/oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor.
  12. Verwendung eines Chinolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080027400A (ko) 2000-08-21 2008-03-26 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
EP1326860A1 (de) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazolin derivaten
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
JP2004514718A (ja) 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
EP1381599B1 (de) 2001-04-19 2008-09-24 Astrazeneca AB Chinazolin derivate
AU2002347359A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
TWI275390B (en) * 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
GB0215823D0 (en) * 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE429230T1 (de) 2002-07-09 2009-05-15 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1562955B1 (de) 2002-11-04 2008-02-27 Astrazeneca AB Chinazolinderivate als src-tyrosinkinaseinhibitoren
WO2004069250A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004069249A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EA013904B1 (ru) * 2003-12-18 2010-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиридо- и пиримидопиримидиновые производные в качестве антипролиферативных агентов
US7842701B2 (en) 2004-02-19 2010-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazoloquinolone derivative and use thereof
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
BRPI0714211B8 (pt) * 2006-07-13 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de mtki quinazolina, sua utilização e composição farmacêutica que os compreende
CL2008002384A1 (es) 2007-08-15 2009-07-17 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de quinoliniloxipiperidina y pirrolidina, composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alergicas del tracto respiratorio.
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
KR101562347B1 (ko) * 2010-06-09 2015-10-22 티안진 헤메이 바이오-텍 컴퍼니 리미티드 시아노퀴놀린 유도체
US11920164B2 (en) 2014-07-30 2024-03-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Media for culturing naive human pluripotent stem cells
US20190112317A1 (en) 2015-10-05 2019-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
WO2019165003A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Dawei Zhang Substituted quinolines useful as kinase inhibitors
EP3914698A1 (de) 2019-01-23 2021-12-01 Yeda Research and Development Co. Ltd Kulturmedien für pluripotente stammzellen

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
JP2000510866A (ja) 1996-05-20 2000-08-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド
DE69738949D1 (de) 1996-05-20 2008-10-09 Darwin Discovery Ltd Chinolincarboxamide als tnf-inhibitoren und als pde-iv inhibitoren
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9712761D0 (en) 1997-06-17 1997-08-20 Chiroscience Ltd Quinolines and their therapeutic use
DE69723863T2 (de) 1996-11-06 2004-04-15 Darwin Discovery Ltd., Slough Chinoline und deren therapeutische verwendung
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
NZ510551A (en) 1998-09-29 2003-03-28 American Cyanamid Co Substituted 3-cyanoquinolines useful as protein tyrosine kinases inhibitors
US6288082B1 (en) * 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
IL144745A0 (en) * 1999-02-10 2002-06-30 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2380904C (en) 1999-08-12 2009-02-10 American Cyanamid Company Nsaid and efgr kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer
AU2001228638A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR035851A1 (es) 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
KR20080027400A (ko) 2000-08-21 2008-03-26 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
EP1326860A1 (de) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazolin derivaten
US20040063733A1 (en) 2000-10-25 2004-04-01 Lambert Christine Marie Paul Quinazoline derivatives
JP2004514718A (ja) 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
WO2002036570A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
EP1381599B1 (de) 2001-04-19 2008-09-24 Astrazeneca AB Chinazolin derivate
WO2003000266A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
AU2002347359A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
WO2003048159A1 (en) 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
GB0129099D0 (en) 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

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