ES2225545T3 - Derivados de quinazolina para el tratamiento de tumores. - Google Patents

Derivados de quinazolina para el tratamiento de tumores.

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ES2225545T3 ES01934176T ES01934176T ES2225545T3 ES 2225545 T3 ES2225545 T3 ES 2225545T3 ES 01934176 T ES01934176 T ES 01934176T ES 01934176 T ES01934176 T ES 01934176T ES 2225545 T3 ES2225545 T3 ES 2225545T3
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Abstract

Un derivado quinazolínico de la **fórmula** en la que m es 0, 1, 2 ó 3; cada grupo R1, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6) alquiniloxi (C2- 6) alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N, N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2- 6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N- alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3- 6), N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), N- alquilsulfamoílo (C1-6), N, N-di-[alquil (C1- 6)]sulfamoilo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1- 6)-alcanosulfonilamino (C1-6).

Description

Derivados de quinazolina para el tratamiento de tumores.
La invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad antitumoral y, en consecuencia, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo, en la fabricación de medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades debidas a tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades de proliferación celular, tales como psoriasis y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Tales compuestos generalmente son tóxicos para las células, pero su efecto tóxico sobre las células que se dividen rápidamente, tales como células tumorales, puede ser beneficioso. Los enfoques alternativos a los agentes antitumorales, que actúan mediante mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis del ADN, tienen el potencial de desempeñar una mejor selectividad de acción.
En años recientes se ha descubierto que una célula se convierte en cancerosa en virtud de la transformación de una parte de su ADN en un oncogén, es decir, un gen que, con la activación, conduce a la formación de células tumorales cancerosas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Varios de tales oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que son receptores para factores de crecimiento. La activación del complejo del receptor del factor de crecimiento conduce subsiguientemente a un aumento en la proliferación celular. Por ejemplo, se sabe que varios oncogenes codifican las enzimas de tirosina quinasa, y que ciertos receptores de factor de crecimiento también son enzimas de tirosina quinasa (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Capt. 13). El primer grupo de tirosina quinasas que se identificó surgió de oncogenes víricos, por ejemplo tirosina quinasa pp60^{v-Src} (conocida de otro modo como v-Src), y las tirosina quinasas correspondientes en células normales, por ejemplo tirosina quinasa pp60^{c-Src} (conocida de otro modo como c-Src).
Las tirosina quinasas receptoras son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Son grandes enzimas que ocupan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar aminoácidos de tirosina en proteínas y por tanto influir en la proliferación celular. Se conocen diversas clases de tirosina quinasas receptoras (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) basadas en familias de factores de crecimiento que se unen a diferentes tirosina quinasas receptoras. La clasificación incluye las tirosina quinasas receptoras de clase I que comprenden la familia de EGF de tirosina quinasas receptoras, tales como los receptores EGF, TGF\alpha, Neu y erbB; las tirosina quinasas receptoras de clase II que comprenden la familia de la insulina de tirosina quinasas receptoras, tales como la insulina y los receptores de IGFI y el receptor relacionado con la insulina (IRR); y las tirosina quinasas receptoras de clase III, que comprenden la familia de tirosina quinasas receptoras del factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), tales como los receptores PDGF\alpha, PDGF\beta y del factor 1 estimulante de las colonias (CSF1).
También se sabe que ciertas tirosina quinasas pertenecen a la clase de tirosina quinasas no receptoras que están localizadas intracelularmente y están implicadas en la transmisión de señales bioquímicas, tales como las que influyen en la movilidad de las células tumorales, la diseminación y la capacidad de invasión y subsiguientemente del crecimiento de tumores metastásicos (Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 y Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Se conocen diversas clases de tirosina quinasas no receptoras, incluyendo la familia de Src tales como las tirosina quinasas Src, Lyn, Fyn e Yes, la familia de Abl tal como Abl y Arg, y la familia Jak, tal como Jak 1 y Tyk 2.
Se sabe que la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras está muy regulada en células normales y, en ausencia de estímulos extracelulares, se conservan en una conformación inactiva. Sin embargo, algunos miembros de la familia de Src, por ejemplo la tirosina quinasa de c-Src, frecuentemente se activan de forma significativa (cuando se compara con los niveles celulares normales) en cánceres comunes de seres humanos, tales como cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer de colon, rectal y de estómago (Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 y Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), y cáncer de mama (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). La familia de Src de tirosina quinasas no receptoras también ha sido localizada en otros cánceres habituales de seres humanos, tales como cánceres de hepatocitos no pequeños (NSCLC), incluyendo adenocarcinomas y cáncer de células escamosas del pulmón (Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), cáncer de intestino (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), cáncer esofágico (Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8), cáncer de próstata, cáncer ovárico (Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) y cáncer pancreático (Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). A medida que se analizan otros tejidos tumorales humanos para detectar la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, es de esperar que se establecerá su extensión.
También se sabe que el papel predominante de la tirosina quinasa no receptora de c-Src, es regular el montaje de los complejos de adhesión focal mediante la interacción con un número de proteínas citoplásmicas que incluyen, por ejemplo, la quinasa de adhesión focal y paxilina. Además, la c-Src se acopla a rutas de señalización que regulan el citoesqueleto de actina que facilita la movilidad celular. Igualmente, las tirosina quinasas no receptoras de c-Src, c-Yes y c-Fyn desempeñan papeles importantes en la señalización mediada por integrinas y en la interrupción de las uniones de célula con célula dependientes de cadherina (Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 y Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). La movilidad celular es obligatoriamente necesaria para que progrese un tumor localizado a través de las etapas de diseminación en el torrente sanguíneo, la invasión de otros tejidos y la iniciación del crecimiento de tumor metastásico. Por ejemplo, se ha correlacionado la progresión del tumor de colon de enfermedad metastásica invasiva, localizada adiseminada, con la actividad de tirosina quinasa no receptora de c-Src (Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92 y Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).
En consecuencia, se ha reconocido que un inhibidor de tales tirosina quinasas no receptoras sería valioso como inhibidor selectivo de la movilidad de células tumorales y como un inhibidor selectivo de la diseminación e invasión de células cancerígenas de mamíferos que condujera a la inhibición del crecimiento de tumor metastásico. En particular, un inhibidor de tales tirosina quinasa no receptoras sería valioso como un agente anti-invasivo para uso en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
Ahora se ha encontrado que, sorprendentemente, ciertos derivados de quinazolina poseen actividad antitumoral potente. Sin que se desee suponer que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición de una o más de las proteína quinasas específicas de tirosina no receptoras que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y migratoria de células tumorales que se metastatizan. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición de la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo mediante la inhibición de una o más de c-Src, c-Yes y c-Fyn.
También se sabe que la enzima de tirosina quinasa no receptora de c-Src está implicada en el control de la resorción ósea impulsada por osteoclastos (Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 y Missbach et al., Bone, 1999, 24, 437-49). Por lo tanto, un inhibidor de tirosina quinasa no receptora de c-Src es valioso en la prevención y tratamiento de enfermedades óseas tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, enfermedad metastásica en los huesos, e hipercalcemia inducida por tumores.
Los compuestos de la presente invención también son útiles inhibiendo la proliferación celular descontrolada que surge de diversas enfermedades no cancerígenas tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedades fibróticas (por ejemplo, cirrosis hepática y fibrosis pulmonar), glomerulonefritis, esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, enfermedades de los vasos sanguíneos (por ejemplo, aterosclerosis y restenosis), asma alérgica, diabetes dependiente de insulina, retinopatía diabética y nefropatía diabética.
Generalmente, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibidora frente a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo inhibiendo c-Src y/o c-Yes, mientras que poseen una actividad inhibidora menos potente frente a otras enzimas de tirosina quinasas tales como las tirosina quinasas receptoras, por ejemplo tirosina quinasa receptora de EGF y/o tirosina quinasa receptora de VEGF. Además, ciertos compuestos de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor frente a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo c-Src y/o c-Yes, que frente a tirosina quinasa receptora de EGF o tirosina quinasa receptora de VEGF. Tales compuestos poseen suficiente potencia frente a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo c-Src y/o c-Yes, de forma que se pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir, por ejemplo, c-Src y/o c-Yes, mientras que demuestran poca actividad frente a tirosina quinasa receptora de EGF o tirosina quinasa receptora de VEGF.
En la Solicitud de Patente Europea 0.566.226 se describe que ciertos derivados de quinazolina inhiben la proliferación de tejido tumoral mediante un mecanismo que se cree implica la inhibición de tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Los compuestos descritos incluyen la quinazolina sustituida en 5, 5-amino-6,7-dimetoxi-4-(3'-metilanilino)quinazolina.
En la Patente de los Estados Unidos nº 5.962.458 y en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/13354 se describe que ciertos derivados de quinazolina proporcionan un efecto antitumoral mediante un efecto reductor de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico basado en la inhibición de tirosina quinasa receptores del factor de crecimiento epitelial vascular (VEGF). Las descripciones permiten quinazolinas sustituidas en 5, pero no se describen específicamente tales compuestos.
En la Solicitud de Patente Internacional WO 99/61428 se describe que ciertos derivados de quinazolina y sus conjugados con EGF poseen actividad anticancerígena, en particular una potente citotoxicidad frente a tumores cerebrales humanos. El alcance de la descripción abarca quinazolinas sustituidas en 5 pero no se describen específicamente tales compuestos.
Según un aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I
1
en la que m es 0, 1, 2 ó 3;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en las que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilendioxi (C1-3),
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en cualquier cadena alquilénica (C2-6) con un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C=C, en las que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, en un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}), N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O, C(R^{7})_{2}S y N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en las que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es halógeno, alquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), cianoalquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)-carbonilaminoalquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace directo o se seleccionan de O, CO y N(R^{10}), en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
R^{3} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o, cuando Z es un enlace directo u O, Q^{1} puede ser alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), cianoalquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino alquilo (C1-6), alquiltio (C1-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfinil (C1-6)-alquilo (C1-6) o alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]aminoalquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}-
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{13})CO, en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-(C1-6) alquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo, dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
2
en la que G^{1} se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{19}), en la que R^{19} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{18} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{11}-Q^{10}
en la que X^{11} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{20}), CO, CH(OR^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO, SO_{2}N(R^{20}), N(R^{20})SO_{2}, C(R^{20})_{2}O, C(R^{20})_{2}S y N(R^{20})C(R^{20})_{2}, en las que R^{20} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{10} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6), y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{10} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo,
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno, tri-fluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil-amino (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de la fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros, formados cuando se enlazan G^{1} y G^{2}, tiene opcionalmente sobre la parte heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo,
y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, y
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6) y;
Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y N(R^{14})C(R^{14})_{2},en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonil (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, y
Z se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC(R^{11})_{2},
SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{1} es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonil (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I
3
en la que m es 0, 1, 2 ó 3;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en las que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilendioxi (C1-3),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en las que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6) amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en la que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}), N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O, C(R^{7})_{2}S y N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en las que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{10}), en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
R^{3} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o, cuando Z es un enlace directo u O, Q^{1} puede ser alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-(C1-6) alquilo, alquiltio (C1-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfinil (C1-6)-alquilo (C1-6) o alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6) amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}-
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{13})CO, en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
4
en la que G^{1} se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{19}), en la que R^{19} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{18} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{11}-Q^{10}
en la que X^{11} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{20}), CO, CH(OR^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO, SO_{2}N(R^{20}), N(R^{20})SO_{2}, C(R^{20})_{2}O, C(R^{20})_{2}S y N(R^{20})C(R^{20})_{2}, en las que R^{20} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{10} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6), y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{10} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo,
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6) amino y di-[alquil (C1-6)]amino,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros, formados cuando se enlazan G^{1} y G^{2}, tiene opcionalmente sobre la parte heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo,
y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, y
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, y
Z se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC
(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{1} es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.
En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente; las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Lo mismo se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi (C1-6) incluye metoxi y etoxi, alquilamino (C1-5) incluye metilamino y etilamino, y di-[alquil (C1-6)]amino incluye dimetilamino y dietilamino.
Se entenderá que, puesto que ciertos compuestos de la Fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posean la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. De forma similar, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares citadas en lo sucesivo.
Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente incluyen aquellos expuestos a continuación.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{10}) cuando es arilo, o para el grupo arilo en un grupo "Q" es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{8}) cuando es cicloalquilo (C3-7) o para el grupo cicloalquilo (C3-7) en un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo, y un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{8}) cuando es cicloalquenilo (C3-7), o para el grupo cicloalquenilo (C3-7) en un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{10}) cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo en un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{10})cuando es heterociclilo o para el grupo heterociclilo en un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente saturado no aromático con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo, piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo o piperazin-1-ilo. Un valor adecuado para tal grupo que tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando es heteroaril-alquilo (C1-6) es, por ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y 3-heteroarilpropilo. La invención comprende valores adecuados correspondientes para grupos "Q" cuando está presente, por ejemplo, en vez de un grupo heteroaril-alquilo (C1-6), un grupo aril-alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6) o heterociclil-alquilo (C1-6).
Valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (R^{1} a R^{20}), o para diversos grupos dentro de un sustituyente R^{1}, o para G^{1} o para diversos grupos dentro de G^{1}, o para cualquiera de los grupos "G" (G^{2} a G^{5}) dentro de Q^{2}, o para diversos grupos dentro de Q^{2}, o para Q^{1} o para diversos grupos dentro de Q^{1}, o para diversos grupos dentro del grupo Q^{1}-Z-, incluyen:
5
6
7
Un valor adecuado para (R^{1})_{m} cuando es un grupo alquilendioxi (C1-3) es, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi, y los átomos de oxígeno del mismo ocupan posiciones anulares adyacentes.
Cuando, como se define aquí anteriormente, un grupo R^{1} forma un grupo de la fórmula Q^{3}-X^{1}- y, por ejemplo, X^{1} es un grupo enlazante OC(R^{4})_{2}, es el átomo de carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante OC(R^{4})_{2} el que está unido al anillo quinazolínico, y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q^{3}. De forma similar, cuando, por ejemplo un grupo CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene un grupo de la fórmula -X^{3}-Q^{5}, y, por ejemplo, X^{3} es un grupo enlazante C(R^{7})_{2}O, es el átomo de carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante C(R^{7})_{2}O el que está unido al grupo CH_{3}, y el átomo de oxígeno está enlazado al grupo Q^{5}. Se aplica una convención similar a la unión de los grupos de las fórmulas Q^{4}-X^{2}- y X^{7}-Q^{7}.
Como se ha definido aquí anteriormente, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro de un sustituyente R^{1}, pueden estar separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R^{5}) o C\equivC. Por ejemplo, la inserción de un grupo C\equivC en la cadena etilénica dentro de un grupo 2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi, y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena etilénica dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxiacetamido)etoxi.
Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC-, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente tal como un grupo de la fórmula Q^{4}-X^{2}- en la que X^{2} es, por ejemplo, NHCO y Q^{4} es un grupo heterociclil-alquilo (C1-6), los sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos N-[heterociclil-alquil (C1-6)]carbamoilvinílicos tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoilvinilo o grupos N-[heterociclil-alquil (C1-6)]carbamoiletinílicos, tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoiletinilo.
Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente R^{1}, opcionalmente tiene en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) presentes en cada uno de dicho grupo CH_{2}, y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 de tales sustituyentes presentes en cada uno de dicho grupo CH_{3}.
Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se define aquí anteriormente, los sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi (C1-6) hidroxisustituidos tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi (C2-6) hidroxisustituidos tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquilamino (C1-6)-alcoxi (C2-6) hidroxisustituidos tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C2-6) hidroxisustituidos tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquilamino (C1-6) hidroxisustituidos tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos amino-alquilamino (C2-6) hidroxisustituidos tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquilamino (C1-6)-alquilamino (C2-6) hidroxisustituidos tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos di-[alquil (C1-6)]amino-alquilamino (C2-6) hidroxisustituidos tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, grupos alcoxi (C1-6) hidroxisustituidos tales como 2-hidroxietoxi, grupos alcoxi (C1-6)sustituidos con alcoxi (C1-6) tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, grupos (C1-6) sustituidos con alquilsulfonilo (C1-6) tales como 2-metilsulfoniletoxi, y grupos alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) sustituidos con heterociclilo tales como 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo.
Se aplican consideraciones similares a las uniones y sustituciones dentro del grupo -Z-Q^{1}.
Cuando, como se define aquí anteriormente, G^{1} y G^{2} forman juntos, por ejemplo, un grupo de fórmula -O-CH=
CH-, es el átomo de oxígeno, y no el átomo de carbono, el que está unido a la posición orto del anillo fenílico de fórmula Ia, y el átomo de carbono está unido a la posición meta adyacente del anillo fenílico de fórmula Ia.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados quinazolínicos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que, excepto que se establezca de otro modo, cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z, Q^{1} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en los párrafos (a) a (bb) en lo sucesivo:
(a)
m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6) y N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}
en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO y OC(R^{4})_{2} en las que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquil-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, CH=CH y C\equivC en las que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC=C- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) y di-[alquilamino (C1-6)]-alquilo (C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}
en la que X^{2} es un enlace directo o es CO o N(R^{6})CO, en la que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO y C(R^{7})_{2}O, en las que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} esheteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6) y N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)] amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{10}), en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(b)
m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, acetamido, propionamido, acrilamido y propiolamido, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y OCH_{2}, y Q^{3} esfenilo, bencilo, ciclopropilmetilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazolil)etilo, 3-(1,2,3-triazolil)propilo, 2-, 3- ó 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- ó 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3 ó 4-piridil)propilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- ó 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-1-ilpropilo,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo o 4-dimetilaminobutilo, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo o es CO, NHCO o N(Me)CO, y Q^{4} espiridilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{5} espiridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y R^{8} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y Q^{6} es pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(c)
m es 1 ó 2 y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 6 y/o 7 y se seleccionan de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} sustituyente, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoílo, N-(3-dimetilaminopropil)carbamoílo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{4} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier fenilo, piridilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, y un grupo piperidin-3-ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo dentro de un sustituyente R^{1} está opcionalmente N-sustituido con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(d)
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(e)
m es 0;
(f)
R^{2} es hidrógeno;
(g)
R^{3} es hidrógeno;
(h)
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO;
(i)
Z se selecciona de CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
(j)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-8), alquiniloxi (C2-8), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), halógeno-alcoxi (C1-6), hidroxi-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), ciano-alcoxi (C1-6), amino-alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6)-alcoxi (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C1-6),
o Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, CH=CH y C=C en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}-
en la que X^{6} es un enlace directo o es CO o N(R^{13})CO, en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO y C(R^{14})_{2}O, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), N-alquilcarbamoilo (C1-6) y N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(k)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi,
o Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2} y NH y Q^{1} esfenilo, bencilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazol-1-iletilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo, 2-, 3- ó 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- ó 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- ó 4-piridil)propilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3- ó 4-tetrahidropiranilo, 3- ó 4-oxepanilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- ó 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-1-ilpropilo,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{8} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y R^{15} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y Q^{9} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(l)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, fenoxi, feniltio, anilino, benciloxi, ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, 3- ó 4-tetrahidropiraniloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il) propoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, (2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, (piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, homopiperidin-3-ilamino, homopiperidin-4-ilamino, homopiperidin-3-ilmetilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, y un grupo piperidin-3-ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo dentro del grupo Q^{1}-Z está opcionalmente N-sustituido con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(m)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(n)
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO, en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} esarilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, CH=CH y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equivterminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}-
en la que X^{6} es un enlace directo o es CO o N(R^{13})CO, en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO y C(R^{14})_{2}O, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6) y N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(o)
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2} y NH, y Q^{1} es fenilo, bencilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo, 2-, 3- ó 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- ó 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- ó 4-piridil)propilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3- ó 4-tetrahidropiranilo, 3- ó 4-oxepanilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- ó 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-1-ilpropilo,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C=C,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{8} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y R^{15} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y Q^{9} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(p)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de fenoxi, feniltio, anilino, benciloxi, ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, 3- ó 4-tetrahidropiraniloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, homopiperidin-3-ilamino, homopiperidin-4-ilamino, homopiperidin-3-ilmetilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, y un grupo piperidin-3-ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo dentro del grupo Q^{1}-Z está opcionalmente N-sustituido con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(q)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(r)
Z se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO, en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, CH=CH y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO y C(R^{14})_{2}O, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6) y N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)] amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(s)
Z se selecciona de O, S, SO, SO_{2} y NH, y Q^{1} es oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3- ó 4-tetrahidropiranilo, 3- ó 4-oxepanilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- ó 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-1-ilpropilo,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH, NHCO, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{8} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y R^{15} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y Q^{9} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(t)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, 3- ó 4-tetrahidropiraniloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, homopiperidin-3-ilamino, homopiperidin-4-ilamino, homopiperidin-3-ilmetilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, y un grupo piperidin-3-ilmetilo o piperidin-4-ilmetilo dentro del grupo Q^{1}-Z está opcionalmente N-sustituido con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(u)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(v)
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
8
en la que G^{1} se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6),
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6);
(w)
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, metoxi y etoxi,
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, metoxi y etoxi;
(x)
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi,
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi;
(y)
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- o -O-CH_{2}-O-,
y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros, así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo,
y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
(z)
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-,
y el anillo heterocíclico bicíclico de 9 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heterocíclica del anillo bicíclico 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y el anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 oxo o tioxo grupos,
cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi,
y G^{5} se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo;
(aa)
m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alqui-noilamino (C3-6) y N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}
en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO y OC(R^{4})_{2} en las que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquil-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, CH=CH y C\equivC, en las que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo o es CO o N(R^{6})CO, en la que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO y C(R^{7})_{2}O, en las que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} esheteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), N-alquilcarbamoilo (C1-6) y N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{10}), en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; y
(bb)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-8), alquiniloxi (C2-8), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), halógeno-alcoxi (C1-6), hidroxi-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), ciano-alcoxi (C1-6), amino-alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6)-alcoxi (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C1-6),
o Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, CH=CH y C\equivC, en la que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}-
X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{10}), en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo; y
(ee)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-8), alquiniloxi (C2-8), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), halógeno-alcoxi (C1-6), hidroxi-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), ciano-alcoxi (C1-6), amino-alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6)-alcoxi (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C1-6),
o Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} esarilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, CH=CH y C\equivC, en la que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}
en la que X^{6} es un enlace directo o es CO o N(R^{13})CO, en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO y C(R^{14})_{2}O, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} esheteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6) y N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} eshidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo.
Como se establece aquí anteriormente, ciertos compuestos de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor frente a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo, c-Src y/o c-Yes, que fente a tirosina quinasa receptora de EGF o tirosina quinasa receptora de VEGF. Grupos particulares de nuevos compuestos de la invención que poseen tal selectividad incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, y:
(a)
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
9
en la que G^{1} es halógeno o trifluorometilo,
cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
G^{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6),
y G^{4} es halógeno o alcoxi (C1-6);
(b)
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} es fluoro, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo,
cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
G^{3} se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G^{4} es fluoro, cloro, bromo, metoxi o etoxi;
(c)
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-,
cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6), y G^{5} es halógeno; o
(d)
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-,
cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi,
y G^{5} se selecciona de fluoro, cloro o bromo.
Un compuesto preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 0 o m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1 ,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino;
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
10
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH-o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
11
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo y etinilo, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno, o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, fluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, benciloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-metoxietoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de isopropoxi, 2-metoxietoxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
12
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, cloro y metoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- o -O-CH_{2}-O-, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5} es hidrógeno;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 0 o m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
13
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
14
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo y etinilo, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno, o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, benciloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-metoxietoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi,3-morfolinopropoxi,3-(1 ,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
15
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, cloro y metoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- o -O-CH_{2}-O-, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5} es hidrógeno;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 0 o m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
16
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
17
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, y etinilo, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno, o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il) etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilimetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
18
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G^{5} es hidrógeno o metoxi,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula 1 en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-di-oxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il] etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-tetrahidropiran-4-iletoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi y 3-cianopirid-4-ilmetoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno;
y Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
19
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G^{5} es hidrógeno o metoxi,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, benciloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-metoxietoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, Nmetilpirrolidin-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
20
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, cloro y metoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- o -O-CH_{2}-O-, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5} es hidrógeno;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R1 está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
21
en la que G^{1} se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, G^{3} se selecciona de hidrógeno y cloro, G^{4} es metoxi, y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=C(Cl)-, -O-CH=C(Cl)- o -O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3} y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es hidrógeno o cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il) propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
22
en la que G^{1} se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, G^{3} se selecciona de hidrógeno y cloro, G^{4} es metoxi, y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH=CH-, -O-CH=C(Cl)- o -O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3} y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es hidrógeno o cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
23
en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3} y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
24
en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3} y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto particularmente preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado quinazolínico de la Fórmula I seleccionado de:
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina,
4-(5-cloronaft-1-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina y
4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional particularmente preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado quinazolínico de la Fórmula I seleccionado de:
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-isopropoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina y
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-isopropoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto particularmente preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado quinazolínico de la Fórmula I seleccionado de:
7-benciloxi-4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2,5-dimetoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(4-piridiloxietoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxiarulino)-7-(4-piridilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-metoxi-2-pirrolidin-1-ilanilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, y
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional particularmente preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado quinazolínico de la Fórmula I seleccionado de:
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-piridiloxi)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-piperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido aplicable para la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado quinazolínico de la Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante las siguientes variantes representativas del procedimiento en las que, excepto que se establezca de otro modo, Q^{1}, Z, m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en conjunción con las siguientes variantes representativas del procedimiento y dentro de los Ejemplos que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la pericia normal del químico orgánico.
(a) Hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, una quinazolina de la Fórmula II
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en la que L es un grupo desplazable y Q^{1}, Z, m, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una anilina de la Fórmula
Q^{2}NHR^{3}
en la que Q^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
Una base adecuada es, por ejemplo, una base de tipo amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio.
Un grupo desplazable L adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metanosulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 40 a 80ºC.
Típicamente, la quinazolina de la Fórmula II se puede hacer reaccionar con una anilina de la fórmula Q^{2}NHR^{3} en presencia de un disolvente prótico, tal como isopropanol, convenientemente en presencia de un ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico, o ácido clorhídrico, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 150ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo o próximo a ella del disolvente de la reacción.
El derivado quinazolínico de la Fórmula I se puede obtener a partir de este procedimiento en forma de la base libre o, como alternativa, se puede obtener en forma de una sal con el ácido de la fórmula H-L, en la que L tiene el significado definido aquí anteriormente. Cuando se desea obtener la base libre a partir de la sal, ésta se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo, una base de tipo amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
Los grupos protectores se pueden escoger en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o es conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose tales métodos para que efectúen la eliminación del grupo protector con la perturbación mínima de cualesquiera otros grupos en la molécula.
Más abajo se dan ejemplos específicos de grupos protectores en aras de la conveniencia, en los que "inferior", como, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando más abajo se den ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, éstos serán similarmente no exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster, o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1-12) de cadena lineal o ramificados (por ejemplo isopropilo, y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (C2-6) (por ejemplo, alilo). Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, la separación mediante ruptura catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); alquilidénicos (por ejemplo metilideno) y grupos bencilidénicos y bencilidénicos sustituidos.
Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, la hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo; la hidrogenación para grupos tales como bencilo; y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo.
Se le emplaza al lector a que repase Advanced Organic Chemistry, 4ª Edition, de J. March, publicada por John Wiley & Sons 1992, para una guía general sobre condiciones de reacción y reactivos, y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicada por John Wiley & Sons, para una guía general sobre grupos protectores.
Los materiales de partida quinazolínicos de la Fórmula II se pueden obtener mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una 3,4-dihidroquinazolin-4-ona de Fórmula III
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en la que m, R^{1}, Q^{1}, Z y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
La 4-cloroquinazolina así obtenida se puede convertir, si se requiere, en una 4-pentafluorofenoxiquinazolina mediante reacción con pentafluorofenol en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida.
(b) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Z es un átomo de oxígeno, acoplar, convenientemente en presencia de un agente deshidratante adecuado, un alcohol de la Fórmula
Q^{1}-OH
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una quinazolina de la Fórmula IV
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en la que m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
Un agente deshidratante adecuado es, por ejemplo, un reactivo de tipo carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, o una mezcla de un azocompuesto, tal como azodicarboxilato de dietilo o de di-terc-butilo, y una fosfina tal como trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
La quinazolina de la Fórmula IV se puede obtener por procedimientos convencionales. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una quinazolina de la Fórmula V
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en la que L es un grupo desplazable como se define aquí anteriormente, y m, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una anilina de la Fórmula
Q^{2}NHR^{3}
en la que Q^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
(c)
Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que m es 1 y R^{1} es un grupo de la fórmula
Q^{3}-X^{1}-
en la que Q^{3} es un grupo aril-alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroaril-alquilo (C1-6) o heterociclil-alquilo (C1-6), y X^{1} es un átomo de oxígeno, acoplar, convenientemente en presencia de un agente deshidratante adecuado como se define aquí anteriormente, una quinazolina de la Fórmula VI
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en la que Q^{1}, Z, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un alcohol apropiado en el que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(d) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo hidroxi, romper mediante escisión un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6) o arilmetoxi.
La reacción de ruptura se puede llevar a cabo convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. La reacción de ruptura de un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6), se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante tratamiento del derivado quinazolínico con un alquil (C1-6)-sulfuro de metal alcalino, tal como etanotiolato sódico, o, por ejemplo, mediante tratamiento con un diarilfosfuro de metal alcalino, tal como difenilfosfuro de litio. Como alternativa, la reacción de ruptura se puede llevar a cabo convenientemente, por ejemplo, mediante tratamiento del derivado quinazolínico con un trihaluro de boro o de aluminio, tal como tribromuro de boro. La reacción de ruptura de un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo arilmetoxi, se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación del derivado quinazolínico en presencia de un catalizador metálico adecuado, tal como paladio, o mediante reacción con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético. Tales reacciones se llevan a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(e) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo amino primario o secundario, romper mediante escisión el compuesto correspondiente de Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo amino primario o secundario protegido.
Los grupos protectores adecuados para un grupo amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores descritos aquí anteriormente para un grupo amino. Los métodos adecuados para la ruptura de tales grupos protectores de amino también se describen aquí anteriormente. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo terc-butoxicarbonilo que se puede romper mediante condiciones de reacción convencionales tales como mediante hidrólisis catalizada por ácidos, por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético.
(f) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) o un grupo alcoxi (C1-6) sustituido, o un grupo alquilamino (C1-6) o alquilamino (C1-6) sustituido, alquilar, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, un derivado quinazolínico de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea apropiado.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un haluro de alquilo o de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (C1-6), o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (C1-6) sustituido, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 140ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
Se puede emplear convenientemente una reacción de aminación reductora para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alquilamino (C1-6) o un grupo alquilamino (C1-6) sustituido. Por ejemplo, para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo N-metilo, se puede hacer reaccionar al compuesto correspondiente que contiene un grupo N-H con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de tipo hidruro, por ejemplo un hidruro de metal alcalino y aluminio, tal como hidruro de litio y aluminio, o, preferiblemente, un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y éter dietílico para los agentes reductores más poderosos, tales como hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente prótico, tal como metanol y etanol, para los agentes reductores menos potentes, tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 80ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(g) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) disustituido con amino y con hidroxi (tal como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi o 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi), hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con epoxi, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(h) Hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, una quinazolina de la Fórmula VII
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en la que L es un grupo desplazable como se define aquí anteriormente, y m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula
Q^{1}ZH
en la que Q^{1} y Z tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 150ºC, preferiblemente a 50ºC o próximo a ella.
(i) Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con amino (tal como 3-piperidinopropoxi, 3-metilaminopropoxi o 3-dimetilaminopropoxi), hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con halógeno, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos, se puede obtener, por ejemplo, mediante reacción de dicho derivado quinazolínico con un ácido adecuado usando un procedimiento convencional.
Ensayos biológicos
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de tirosina quinasa c-Src, como inhibidores in vitro de la proliferación de fibroblastocitos transfectados con c-Src, como inhibidores in vitro de la migración de células tumorales A549 de pulmón humano, y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones atímicos de xenotransplantes de tejido A549.
(a) Ensayo enzimático in vitro
Se determinó la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que contiene tirosina, mediante la enzima quinasa de c-Src, usando un ensayo convencional de Elisa.
Se añadió una disolución sustrato [100 \mul de una disolución de 20 \mug/ml del poliaminoácido Poly(Glu, Tyr) 4:1 (número de catálogo de Sigma P0275) en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene 0,2 mg/ml de azida sódica] a cada pocillo de un número de inmunoplacas de 96 pocillos Nunc (Número de Catálogo 439454) y las placas se cerraron herméticamente y se almacenaron a 4ºC durante 16 horas. El exceso de disolución de sustrato se desechó, y se transfirieron partes alícuotas de seroalbúmina bovina (BSA; 150 \mul de una disolución al 5% en PBS) en cada pocillo de ensayo revestido con sustrato, y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente para bloquear la unión no específica. Los pocillos de las placas de ensayo se lavaron por turnos con PBS que contiene 0,05% v/v de Tween 20 (PBST) y con tampón Hepes pH 7,4 (50 mM, 300 \mul/pocillo) antes de secar por transferencia.
Cada compuesto de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido y se diluyó con agua destilada para dar una serie de diluciones (de 100 \muM hasta 0,001 \muM). Se transfirieron porciones (25 \mul) de cada dilución de compuesto de ensayo a pocillos en placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control "totales" contenían DMSO diluido en lugar de compuesto. Se añadieron a todos los pocillos de ensayo partes alícuotas (25 \mul) de una disolución acuosa de cloruro de magnesio (80 mM) que contiene adenosin-5'-trifosfato (ATP; 40 \muM), excepto a los pocillos del control "blancos", que contenían cloruro de magnesio sin ATP.
La quinasa c-Src humana activa (enzima recombinante expresada en células Sf9 de insectos; obtenida de Upstate Biotechnology Inc. producto 14-117) se diluyó inmediatamente antes del uso por un factor de 1:10.000 con un diluyente de enzimas que comprendía 100 mM de tampón Hepes pH 7,4, 0,2 mM de ortovanadato de sodio, 2 mM de ditiotreitol y 0,02% de BSA. Para comenzar las reacciones, se añadieron a cada pocillo alícuotas (50 \mul) de enzima recientemente diluida, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se descartó el líquido sobrenadante en cada pocillo, y los pocillos se lavaron dos veces con PBST. Se diluyó el anticuerpo anti-fosfotirosina de IgG de ratón (producto de Upstate Biotechnology Inc. 05-321; 100 \mul) en un factor de 1:6000 con PBST que contiene 0,5% p/v de BSA, y se añadió a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se descartó el líquido sobrenadante, y cada pocillo se lavó con PBST (x 4). Se diluyó anticuerpo anti-Ig de ratón de oveja enlazado a peroxidasa de rábano picante (HRP) (número de catálogo de Amersham NXA 931; 100 \mul) en un factor de 1:500 con PBST que contiene 0,5% p/v de BSA, y se añadió a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se descartó el líquido sobrenadante, y los pocillos se lavaron con PBST (x 4).
Se disolvió una cápsula de PCBS (número de catálogo de Sigma P4922) en agua destilada (100 ml) para proporcionar un tampón de fosfato-citrato de pH 5 (50 mM) que contiene perborato de sodio al 0,03%. Una parte alícuota (50 ml) de este tampón se mezcló con un comprimido de 50 mg de 2,2'-azinobis(ácido 3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico) (ABTS; número de catálogo de Boehringer 1204 521). Las partes alícuotas (100 \mul) de la disolución resultante se añadieron a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 20 hasta 60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de los pocillos de control "total", medido a 405 nm usando un espectrofotómetro lector de placas, fue aproximadamente 1,0. Los valores del control del "blanco" (sin ATP) y del "total" (sin compuesto) se usaron para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo, que dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática.
(b) Ensayo in vitro de proliferación de fibroblastos NIH 3T3 transfectados con c-Src (c-src 3T3)
Este ensayo determinó la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de células de fibroblastos 3T3 de ratón del National Institute of Health (NIH) que se habían transfectado de forma estable con un mutante activante (Y530F) de c-Src humana.
Usando un procedimiento similar al descrito por Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73, las células 3T3 de NIH se transfectaron con un mutante activante (Y530F) de c-Src humana. Las células c-Src 3T3 resultantes se sembraron típicamente a 1,5 x 10^{4} células por pocillo en placas de ensayo transparentes de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejido (Costar) que contienen cada una un medio de ensayo que contiene medio de Eagle modificado con Dulbecco (DMEM; Sigma) más 0,5% de suero fetal de ternero (FCS), 2 mM de glutamina, 100 unidades/ml de penicilina y 0,1 mg/ml de estreptomicina en disolución acuosa al 0,9% de cloruro sódico. Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de aire).
Los compuestos del ensayo se solubilizaron en DMSO para formar una disolución madre 10 mM. Se diluyeron partes alícuotas de la disolución madre con el medio DMEM descrito anteriormente, y se añadieron a los pocillos apropiados. Se realizaron diluciones en serie para dar un intervalo de concentraciones de ensayo. En cada placa se incluyeron pocillos de control a los que no se añadió compuesto de ensayo. Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de aire).
Se diluyó al reactivo marcador BrdU (número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229) en un factor de 1:100 en medio DMEM que contiene 0,5% de FCS, y se añadieron partes alícuotas (20 \mul) a cada pocillo para dar una concentración final de 10 \muM. las placas se incubaron a 37ºC durante 2 horas. El medio se decantó. Se añadió a cada pocillo una disolución desnaturalizante (disolución FixDenat, número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229; 50 \mul), y las placas se colocaron en un agitador de placas a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sobrenadante se decantó, y los pocillos se lavaron con PBS (200 \mul por pocillo). Se diluyó disolución anti-peroxidasa de BrdU (número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229) en un factor de 1:100 en PBS que contiene 1% de BSA y 0,025% de leche desnatada seca (Marvel (marca registrada), Premier Beverages, Stafford, GB) y se añadió a cada pocillo una parte alícuota (100 \mul) de la disolución resultante. Las placas se colocaron en un agitador de placas a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los pocillos se lavaron con PBS (x 5) para asegurar la eliminación del conjugado de anticuerpo no unido. Las placas se secaron por transferencia y se añadió a cada pocillo disolución de sustrato de tetrametilbencidina (número de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229; 100 \mul). Las placas se agitaron suavemente en un agitador de placas mientras el color se desarrollaba durante un período de 10 a 20 minutos. La absorbancia de los pocillos se midió a 690 nm. Se determinó el grado de inhibición de la proliferación celular a un intervalo de concentraciones de cada compuesto de ensayo, y se derivó un valor de IC_{50} antiproliferativo.
(c) Ensayo in vitro de la migración de microgotitas
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la migración de estirpes celulares de mamífero adherentes, por ejemplo la estirpe celular A549 de tumor humana.
Se calentó medio RPNI (Sigma), que contiene 10% de FCS, 1% de L-glutamina y 0,3% de agarosa (número de catálogo de Difco 0142-01) hasta 37ºC en un baño de agua. Una disolución madre de agar acuoso al 2% se sometió a autoclave y se almacenó a 42ºC. Se añadió una parte alícuota (1,5 ml) de la disolución de agar al medio RPMI (10 ml) inmediatamente antes de su uso. Se suspendieron células A549 (número de acceso ATCC CCL 185) a una concentración de 2 x 10^{7} células/ml en el medio, y se mantuvieron a una temperatura de 37ºC.
Se transfirió mediante una pipeta una gotita (2 \mul) de la mezcla de célula/agarosa al centro de cada pocillo de un número de placas de microtitulación de fondo plano y de 96 pocillos no tratadas con cultivo de tejidos (número de catálogo de Bibby Sterilin 642000). Las placas se colocaron brevemente en hielo para acelerar la gelificación de las gotitas que contienen agarosa. Se transfirieron partes alícuotas (90 \mul) de medio que se había enfriado hasta 4ºC a cada pocillo, teniendo cuidado de no perturbar las microgotitas. Se diluyeron compuestos de ensayo a partir de una disolución madre 10 mM en DMSO usando medio RPMI como se describe anteriormente. Las partes alícuotas (10 \mul) de los compuestos de ensayo diluidos se transfirieron a los pocillos, teniendo cuidado nuevamente de no perturbar las microgotitas. Las placas se incubaron a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de aire) durante alrededor de 48 horas.
La migración se determinó visualmente, y se midió la distancia de la migración hasta el borde de la gotita de agar. Se derivó una IC_{50} inhibidora de la migración representando gráficamente la medida media de la migración frente a la concentración del compuesto de ensayo.
(d) Ensayo in vivo de crecimiento de xenoinjertos A549
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento del carcinoma humano A549 que se hace crecer como un tumor en ratones atímicos (raza un/un Alderley Park). Se inyectaron subcutáneamente un total de alrededor de 5 x 10^{6} células A549 en matrigel (número de catálogo de Beckton Dickinson 40234) en el flanco izquierdo de cada ratón de ensayo, y se dejaron crecer los tumores resultantes durante alrededor de 14 días. El tamaño del tumor se midió dos veces a la semana usando calibradores, y se calculó el volumen teórico. Los animales se seleccionaron para proporcionar grupos de control y de tratamiento de aproximadamente un volumen medio igual de tumores. Los compuestos de ensayo se prepararon como una suspensión molida por bolas en un vehículo de polisorbato al 1%, y se dosificaron oralmente una vez al día durante un período de alrededor de 28 días. Se determinó el efecto sobre el crecimiento del tumor.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como es de esperar, en general la actividad poseída por los compuestos de la Fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d) anteriores:
Ensayo (a): IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,001-10 \muM
Ensayo (b): IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,01-20 \muM
Ensayo (c): actividad en el intervalo, por ejemplo, 0,01-25 \muM
Ensayo (d): actividad en el intervalo, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día
No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis eficaz para compuestos ensayados de la presente invención. En consecuencia, no son de esperar efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, se administra a los intervalos de dosificación definidos en lo sucesivo.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una disolución estéril acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular) o como un supositorio para dosificación rectal.
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg hasta 0,5 g de agente activo (más adecuadamente, de 0,5 hasta 100 mg, por ejemplo de 1 hasta 30 mg) en composición con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las afecciones, según la edad y sexo del animal o paciente, y según la ruta de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dada, si se requiere, en dosis divididas. En general, cuando se emplee una ruta parenteral se administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de comprimido. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán alrededor de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Como se ha señalado anteriormente, se sabe que el papel predominante de la tirosina quinasa no receptora c-Src es regular la movilidad celular que se requiere necesariamente para que progrese un tumor localizado a través de las etapas de diseminación en el torrente sanguíneo, invasión de otros tejidos e iniciación de crecimiento metastásico tumoral. Se ha encontrado que los derivados quinazolínicos de la presente invención poseen una potente actividad antitumoral que se cree se obtiene mediante la inhibición de una o más de las proteína quinasas específicas de tirosina no receptoras tales como c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la invasión y capacidad migratoria de células tumorales metastatizantes.
En consecuencia, los derivados quinazolínicos de la presente invención son valiosos como agentes antitumorales, en particular como inhibidores selectivos de la movilidad, diseminación y capacidad de invasión de células cancerígenas de mamíferos lo que conduce a la inhibición del crecimiento tumoral metastásico. Particularmente, los derivados quinazolínicos de la presente invención son valiosos como agentes anti-invasivos en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos. Particularmente, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de las múltiples tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y migratoria de células tumorales metastatizantes. Además, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que están mediados sólo o en parte por la inhibición de la enzima c-Src, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de la enzima c-Src en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. Específicamente, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-invasivo mediante la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la invasión y capacidad migratoria de células tumorales metastatizantes.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la capacidad invasora y migratoria de células tumorales metastatizantes, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la provisión de un efecto inhibidor de c-Src quinasa.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de c-Src quinasa, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.
El tratamiento anti-invasivo definido aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia única, o puede implicar, además del derivado quinazolínico de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
otros agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno de uroquinasa);
(ii)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucil, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea nº 562734 tales como ácido (2S)-2-{o-fluoro-p-[N-{2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilmetil}-N-(prop-2-inil)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-il)butírico); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina).
(iii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasa de EGFR N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (CP 358774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; y
(v)
agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular, tales como los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 98/13354, y aquellos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrina y angiostatina).
Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí anteriormente y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosificación aceptado.
Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado quinazolínico de la Fórmula I como se define aquí anteriormente y un agente antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son valiosos principalmente como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de c-Src. De este modo, son útiles como estándares farmacológicos en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos, y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos en los que, generalmente:
(i)
las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25ºC, y a una atmósfera de gas inerte, tal como argón, excepto que se establezca de otro modo;
(ii)
las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales mediante filtración;
(iii)
la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 de Merck (Art. 9303) obtenido de E. Merck. Darmstadt, Alemania, o la cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) se llevó a cabo en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa de 60 \ring{A} C-18 Dynamax;
(iv)
los rendimientos, cuando están presentes, no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v)
en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (NMR) y/o técnicas espectrales de masas; los datos espectrales de masas mediante bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, se recogieron los datos con iones positivos o datos con iones negativos; los valores de desplazamiento químico de NMR se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética protónica se determinaron usando un espectrómetro Jeol JNM EX 400 que funciona a un campo de 400 MHz, un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a un campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM300 que funciona a un campo de 300 MHz]; se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho;
(vi)
los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó mediante análisis cromatográfico de capa fina, mediante HPLC, infrarrojo (IR) y/o mediante análisis de NMR;
(vii)
los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron usando un aparato automático de puntos de ebullición Mettler SP62 o un baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de la cristalización en un disolvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solos o en mezcla;
(viii)
se usaron las siguientes abreviaturas:
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
THF tetrahidrofurano
DMA N,N-dimetilacetamida
Ejemplo 1 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,208 g) a una mezcla agitada de 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina (0,2 g), 4-(3-hidroxipropil)morfolina (Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1117; 0,131 g), trifenilfosfina (0,237 g) y cloruro de metileno (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y una disolución de amoníaco metanólico saturada como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,12 g); NMR Spectrum: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,35 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 459 y 461; Analisis elemental: Encontrado C, 60,0; H, 6,0; N, 12,1; C_{23}H_{27}CIN_{4}O_{4} requiere C, 60,19; H, 5,93; N, 12,2%.
La 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó hasta reflujo durante 1,5 horas una mezcla de hidrocloruro de 3,5-dimetoxianilina (54,7 g), cloruro de oxalilo (54 ml) y metanol (500 ml). La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se aisló, se lavó a su vez con metanol y éter dietílico, y se secó a vacío para dar 4,6-dimetoxi-2,3-dioxoindolina (55 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H); 6,0 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+Na^{+} 230.
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (disolución al 30% en agua, 30 ml) a una disolución agitada de 4,6-dimetoxi-2,3-dioxoindolina (27 g) en una disolución acuosa concentrada de hidróxido sódico (33%, 220 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió hielo, y la basicidad de la mezcla se redujo hasta pH 9 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso concentrado, y después la mezcla se basificó hasta pH 3,5 mediante la adición de ácido acético glacial. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó toda la noche a vacío para dar ácido 2-amino-4,6-dimetoxibenzoico (15,9 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,7 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 5,92 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito por Lombardi et al., Chemistry & Industry, 1990, 708, se generó diazometano a partir de una mezcla de N-metil-N-nitroso-4-toluenosulfonamida (31 g), etanol (200 ml) y una disolución acuosa saturada de hidróxido sódico (35 ml), y se burbujeó a través de una disolución de ácido 2-amino-4,6-dimetoxibenzoico (15,9 g) en cloruro de metileno (280 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla de reacción resultante se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando cloruro de metileno como eluyente. De este modo se obtuvo 2-amino-4,6-dimetoxibenzoato de metilo (16,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,65 (s, 3H), 3,7 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,2 (br s, 2H).
Una mezcla de 2-amino-4,6-dimetoxibenzoato de metilo (16 g), acetato de formamidina (24 g) y 2-metoxietanol (330 ml) se agitó y se calentó a reflujo hasta que todo el material de partida hubo reaccionado. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua (100 ml). El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 5,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (14,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H).
Una mezcla de una porción (0,35 g) del material así obtenido, cloruro de fosforilo (0,95 ml) y acetonitrilo (8 ml) se agitó y se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadieron a su vez isopropanol (8 ml) y 2-cloro-5-metoxianilina (0,321 g). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo hidrocloruro de 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-dimetoxiquinazolina (0,365 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 346 y 348.
Una mezcla de 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-dimetoxiquinazolina (2,5 g), hidrocloruro de piridina (0,76 g) y piridina (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 9 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo se suspendió en agua, y la mezcla se basificó hasta pH 10 mediante la adición de una disolución acuosa de bicarbonato sódico. El precipitado sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua, con cloruro de metileno y con éter dietílico, y se secó toda la noche a vacío a 50ºC. De este modo se obtuvo 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,3-6,5 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,1 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H).
Ejemplo 2
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, la 5-hidroxiquinazolina apropiada se hizo reaccionar con el alcohol apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla I.
TABLA I
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Notas
[1] El producto de reacción se trituró en una mezcla de isopropanol y éter dietílico, y se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 3H), 3,2-3,7 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 472 y 474.
La 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 3-bromopropanol (20 ml), N-metilpiperazina (29 ml), carbonato de potasio (83 g) y etanol (200 ml) se agitó y se calentó hasta reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. La mezcla resultante se filtró, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante destilación para dar el material de partida requerido como un aceite; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
[2] El producto de reacción se disolvió en una mezcla de isopropanol y éter dietílico, y se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,65-1,9 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (br s, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,9 (br s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
[3] El producto de reacción se disolvió en una mezcla de isopropanol y éter dietílico, y se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
La N-(3-hidroxipropil)pirrolidina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 3-cloropropanol (66 g), pirrolidina (50 g), carbonato de potasio (145 g) y acetonitrilo (1 l) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante destilación para dar el material de partida requerido como un aceite (62 g); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,6-1,8 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,5 (br s, 1H).
[4] El producto se precipitó de la mezcla de reacción mediante adición de más cloruro de metileno. El producto se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. El producto así obtenido dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,82 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,8 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,9 (5, 1H), 7,05 (5, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 427 y 429.
El N^{1}-(2-hidroxietil)-1,2,4-triazol usado como material de partida se preparó según el procedimiento descrito en Ann. Pharm. Fr., 1977, 35, 503.
[5] El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,1 (m, 2H), 2,32 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (5, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 535 y 537.
La 7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de hidrocloruro de 3,5-dibenciloxianilina (J. Org. Chem., 1975, 40, 1556; 10 g) y cloruro de oxalilo (15 ml) se calentó hasta 170ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió metanol (45 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado se aisló, se lavó con metanol y se secó a vacío para dar 4,6-dibenciloxi-2,3-dioxoindolina (8,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,22 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,3-7,55 (m, 10H), 10,97 (s, 1H).
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (disolución al 30% en agua, 13 ml) a una disolución agitada de 4,6-dibenciloxi-2,3-dioxoindolina (14,3 g) en una disolución acuosa concentrada de hidróxido sódico (22,3 g en 90 ml de agua) que se había calentado hasta 70ºC. La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 30 minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió hielo, y la basicidad de la mezcla se redujo hasta pH 9 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N, y la mezcla se acidificó después hasta pH 3,7 mediante adición de ácido acético glacial. El precipitado resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo ácido 2-amino-4,6-dibenciloxibenzoico (8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,05 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 10H).
Usando un procedimiento análogo al descrito por Lombardi et al., Chemistry & Industry, 1990, 708, se generó diazometano a partir de una mezcla de N-metil-N-nitroso-4-toluenosulfonamida (11,5 g), etanol (60 ml) y una disolución acuosa saturada de hidróxido sódico (30 ml), y se burbujeó a través de una disolución de ácido 2-amino-4,6-dibenciloxibenzoico (8 g) en cloruro de metileno (170 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla de reacción resultante se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. De este modo se obtuvo 2-amino-4,6-dibenciloxibenzoato de metilo (7,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,74 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,25 (br s, 2H), 7,28-7,5 (m, 10H).
Una mezcla de 2-amino-4,6-dibenciloxibenzoato de metilo (7,7 g), acetato de formamidina (7,2 g) y 2-metoxietanol (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo hasta que todo el material de partida hubo reaccionado. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua (60 ml). El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 5,7-dibenciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,24 (s, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3-7,7 (m, 10H), 7,95 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H).
Una mezcla de una porción (6 g) del material así obtenido, cloruro de fosforilo (1,72 ml), diisopropiletilamina (7,3 ml) y 1,2-dicloroetano (60 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y una mezcla del residuo e isopropanol (80 ml) se enfrió hasta 10ºC, y se añadió a su vez 2-cloro-5-metoxianilina (3,4 g) y diisopropiletilamina (1,45 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo hidrocloruro de 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-dibenciloxiquinazolina (6,35 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 9H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 498 y 500.
Una mezcla de hidrocloruro de 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-dibenciloxiquinazolina (4,3 g), hidrocloruro de piridina (0,94 g) y piridina (90 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 9 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró en agua. El precipitado sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó toda la noche a vacío. El material se trituró después en metanol. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina (3,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,85 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,8 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
[6] El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,75 (br s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 519.
[7] El producto de reacción se trituró en éter dietílico, se añadió una disolución 6,3 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como una sal de dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,3-2,45 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 473 y 475.
La 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 5-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 9C/09294, páginas 28 y 29; 2,1 g), cloruro de fosforilo (1,23 ml), diisopropiletilamina (5,2 ml) y 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en isopropanol (20 ml) y 2-bromo-5-metoxianilina (J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 11797; 2,45 g), y a su vez se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol (0,33 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo hidrocloruro de 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-metoxiquinazolina (3,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,82 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,92 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 360 y 362.
Una mezcla de hidrocloruro de 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-metoxiquinazolina (3,5 g), hidrocloruro de piridina (2 g) y piridina (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se suspendió en agua. La mezcla se basificó hasta pH 11 mediante adición de una disolución de hidróxido amónico concentrada, y se agitó durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina (2,15 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,8 (s, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 346 y 348.
[8] Usando un tratamiento similar al descrito en la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,4-2,5 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (br s, 4H), 3,72-3,9 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 9,02 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 521 y 523.
El 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propan-1-ol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 3-aminopropan-1-ol (0,650 ml) y divinilsulfona (1 g) se calentó hasta 110ºC durante 45 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propan-1-ol (0,8 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H); Espectro de masa: M+H^{+} 194.
[9] Usando un tratamiento similar al descrito en la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 472 y 474.
La 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 2-bromoetanol (2,36 g), N-metilpiperazina (1,26 g), carbonato de potasio (5,0 g) y etanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró en una mezcla de cloruro de metileno y acetona. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó para dar el material de partida requerido como un aceite (0,87 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,18 (s, 3H), 2,3-2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
[10] Usando un tratamiento similar al descrito en la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,35-2,45 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 442 y 444.
[11] Usando un tratamiento similar al descrito en la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,82 (s, 3H), 4,85 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 396 y 398.
El N-(2-hidroxietil)imidazol usado como material de partida se preparó según el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1993, 25, 4052.
[12] la 4-hidroxi-1-metilpiperidina se añadió después de que los otros componentes de la reacción se hubieran agitado juntos a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se lavó con una disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La disolución orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 98:2 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró en una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como una sal de dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,85 (brs, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 429 y 431.
[13] Usando un tratamiento similar al descrito en la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) (se observaron dos isómeros conformacionales en una relación de alrededor de 3:2) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H confórmero segundario), 3,55-3,7 (d, 1H confórmero principal y 0,5H confórmero segundario), 2,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H confórmero principal), 5,2-5,3 (m, 1H confórmero segundario), 7,05 (m, 1H confórmero principal), 7,1 (m, 1H confórmero segundario), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,95 (s, 1H confórmero segundario), 9,0 (s, 1H confórmero principal); Espectro de masa: M+H^{+} 399 y 401.
[14] Usando un tratamiento similar al descrito en la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) (se observaron dos isómeros conformacionales en una relación de alrededor de 3:2) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,8 (s, 3H confórmero principal), 2,82 (s, 3H confórmero segundario), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 0,5H confórmero segundario), 3,5-3,7 (m, 0,5H confórmero segundario), 3,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H confórmero principal), 5,25 (br s, 1H confórmero segundario), 7,0 (m, 1H confórmero principal), 7,05 (m, 1H confórmero segundario), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,12 (m, 1H), 8,9 (s, 1H confórmero segundario), 9,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
[15] Usando un tratamiento similar al descrito en la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) (se observaron dos isómeros conformacionales en una relación de alrededor de 3:2) 2,15-2,3 (m, 2H), 2,4-2,52 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H confórmero segundario), 3,6-3,7 (m, 1H confórmero segundario, 0,5H confórmero segundario), 5,1-5,2 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H confórmero segundario), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,25 (m, 2H), 9,0 (s, 1H confórmero segundario), 9,1 (s, 1H confórmero principal); Espectro de masa: M+H^{+} 402 y 404.
La 4-(2,5-dicloroanilino)-5-hidroxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 5-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,8 g), cloruro de fosforilo (1,03 ml), diisopropiletilamina (4,4 ml) y 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en isopropanol (20 ml) y 2,5-dicloroanilina (1,95 g), y se añadió a su vez una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol (0,33 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo hidrocloruro de 4-(2,5-dicloroanilino)-5-metoxiquinazolina (3,2 g). Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,19 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,95 (s, 1H).
Una mezcla de hidrocloruro de 4-(2,5-dicloroanilino)-5-metoxiquinazolina (3,2 g), hidrocloruro de piridina (2,1 g) y piridina (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo se suspendió en agua, la mezcla se basificó hasta pH 11 mediante adición de una disolución concentrada de hidróxido amónico, y se agitó durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-(2,5-dicloroanilino)-5-hidroxiquinazolina (1,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 306 y 308.
[16] El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,66; (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 499 y 501.
La 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 5-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,1 g), cloruro de fosforilo (1,23 ml), diisopropiletilamina (5,2 ml) y 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en isopropanol (20 ml) y 2-cloro-5-metoxianilina (1,9 g), y se añadió a su vez una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol (0,33 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo hidrocloruro de 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-metoxiquinazolina (3,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,07 (m, 1H), 8,9 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, hidrocloruro de piridina (1,1 g) y piridina (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo se suspendió en agua, y la mezcla se basificó hasta pH 11 mediante adición de una disolución concentrada de hidróxido amónico, y se agitó durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavo con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina (1,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,83 (s, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 302 y 304.
El N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota una disolución de dicarbonado de di-terc-butilo (41,7 g) en acetato de etilo (75 ml) a una disolución agitada de piperidin-4-carboxilato de etilo (30 g) en acetato de etilo (150 ml) que se había enfriado a 0 hasta 5ºC en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en agua (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó a su vez con agua (200 ml), disolución acuosa 0,1 N de ácido clorhídrico (200 ml), disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo (48 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).
Una disolución del material así obtenido en THF (180 ml) se enfrió a 0ºC, y se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (disolución 1 M en THF; 133 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadieron a su vez agua (30 ml) y disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de tierra de diatomeas, y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó a su vez con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol (36,3 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).
[17) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2-1,35 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 543 y 545.
La 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina usada como material de partida se preparó a partir de 5-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona usando procedimientos análogos a los descritos en la parte de la Nota [16] inmediatamente anterior, excepto que se usó 2-bromo-5-metoxianilina en lugar de 2-cloro-5-metoxianilina.
[18] El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,25 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 10,64 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 390 y 392.
[19] El producto de reacción se trituró en una mezcla de isopropanol y éter dietílico, y se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,95-3,1 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 459 y 461.
La 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando procedimientos análogos a los descritos en el segundo último párrafo de la porción del Ejemplo 1 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 5,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3 g) con cloruro de fosforilo (1,5 ml), y el producto resultante se hizo reaccionar con 2-bromo-5-metoxianilina (3,53 g). De este modo se obtuvo hidrocloruro de 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5,7-dimetoxiquinazolina (5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 6,95 (m, 3H), 7,6 (br s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 391 y 393.
Una mezcla del material así obtenido, hidrocloruro de piridina (1,4 g) y piridina (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se añadió en porciones una segunda porción (2,8 g) de hidrocloruro de piridina, y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. El material así obtenido se trituró en agua. El precipitado se aisló y se lavó con cloruro de metileno (100 ml) durante 1 hora. El sólido se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina (39 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,75 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,75 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,58-7,7 (m, 2H), 8,8 (s, 1H).
[20] Se usó 4-hidroxitetrahidropirano como el alcohol apropiado. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,8 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 492 y 494.
[21] El producto de reacción se disolvió en éter dietílico, y se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (0,1 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como una sal de hidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 386 y 388.
[22] El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 477 y 479.
[23] El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 5H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 6,75-6,8 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 515 y 517.
[24] El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,12 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 528 y 530.
[25] El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,5 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 449 y 451.
[26] El producto de reacción se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) que contiene metanol (unas pocas gotas), y se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 equivalentes). Se añadió éter dietílico (50 ml), y el precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como una sal de dihidrocloruro (0,135 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,9-2,1, (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 460 y 462.
[27] El producto de reacción se trituró en una mezcla de, y se añadió una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 457 y 459.
La 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (2,7 ml) a una mezcla de 5,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1 g), diisopropiletilamina (2,27 ml) y 1,2-dicloroetano (20 ml), y la mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó. De este modo se obtuvo 4-cloro-5,7-dimetoxiquinazolina que se usó sin purificación adicional. El material así obtenido se suspendió en isopropanol (14 ml) y 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (Ejemplo 17, Nota [30]; 0,915 g), y se añadió a su vez una disolución 5 N de cloruro de hidrógeno en isopropanol (0,97 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. El material así obtenido se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y metanol, y se añadió una disolución de amoníaco metanólico saturada. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5,7-dimetoxiquinazolina (1,36 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
Se disolvió piridina (0,54 ml) en cloruro de metileno (5 ml), y se añadió una disolución 5 N de cloruro de hidrógeno en isopropanol (1,34 ml). Después de unos pocos minutos, la mezcla se evaporó. Se añadió piridina (24 ml) seguido de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5,7-dimetoxiquinazolina (1,2 g) y la mezcla de reacción se calentó hasta 125ºC durante 6 horas. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 7:3 de cloruro de metileno y acetonitrilo como eluyente. De este modo se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina (0,72 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 3,9 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
[28] El producto de reacción se trituró en una mezcla de, y se añadió una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,35 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 486 y 488.
Ejemplo 3 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,11 g), hidrocloruro de 2-bromo-5-metoxianilina (0,099 g) e isopropanol (8 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en el volumen mínimo de isopropanol. El sólido resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título como una sal de dihidrocloruro (0,06 g). Una muestra del material se trató con una disolución de amoníaco metanólico saturada. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título en forma de base libre; Espectro de RMN (CDCl_{3}): 2,15-2,25 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,64 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 473 y 475.
La 4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota piridina (40 ml) a bromuro de magnesio (3,6 g) que se había enfriado hasta 0ºC. Se añadió 5,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se agitó en una mezcla de ácido acético glacial (12 ml) y agua (80 ml) durante 10 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC. De este modo se obtuvo la 5-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,75 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
Una porción (1,8 g) del material así obtenido se añadió a una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,79 g de una dispersión al 60% en aceite mineral que se lavó con THF) en DMF (18 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (1,62 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en una mezcla de ácido acético glacial (50 ml) y agua (200 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó toda la noche a vacío. El sólido se trituró en pentano, se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
Una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,7 g) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió a una mezcla agitada de 5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,5 g), trifenilfosfina (1,9 g), 4-hidroxi-1-metilpiperidina (0,675 g) y cloruro de metileno (20 ml) que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y disolución de amoníaco metanólico saturada como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para dar 7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,75 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}): 1,2 (s, 9H), 2,05 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,42 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido y una disolución de amoníaco metanólico saturada (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en éter dietílico. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,855 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15-1,25 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H).
Una mezcla de 7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,65 g), trifenilfosfina (1,18 g), tetracloruro de carbono (0,45 ml) y cloruro de metileno (25 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y una disolución de amoníaco metanólico saturada como eluyente. El material así obtenido se trituró en pentano, y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,15 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
Ejemplo 4
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar a la 4-cloroquinazolina apropiada con la anilina apropiada para dar el compuesto descrito en la Tabla II.
TABLA 2
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Notas
[1] El producto de reacción se obtuvo como la sal de dihidrocloruro a partir de la cual se aisló la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,31(s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Espectro de masa M+H^{+} 463 y 465.
[2] El producto de reacción se obtuvo como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y NaOD) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,1-32 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 447 y 449.
La 4-cloro-2-fluoro-5-metoxianilina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota una disolución acuosa 6 N de hidróxido sódico (17 ml) a una disolución agitada de 4-cloro-2-fluoro-5-metoxicarboniloxi-1-nitrobenceno (J. Med. Chem., 1999, 42, 5369; 25 g) en metanol (200 ml) que se enfrió hasta 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución acuosa 12 N de ácido clorhídrico (8,5 ml), y la mezcla se evaporó. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-1-nitrobenceno (18,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 5,8 (br s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Se añadió sulfato de dimetilo (10,5 ml) a una mezcla agitada de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-1-nitrobenceno (14 g), carbonato de potasio (13 g) y DMF (70 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua (500 ml), y el precipitado resultante se aisló y se secó a vacío. El sólido así obtenido se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-1-nitrobenceno (14,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,94 (s, 3H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
Una mezcla de material así obtenido, óxido de platino (0,5 g) y etanol (250 ml) se agitó en una presión de 1,2 atmósferas de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtro, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando cloruro de metileno como eluyente. De este modo se obtuvo 4-cloro-2-fluoro-5-metoxianilina (8,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,7 (br s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,28 (s, 1H).
[3] El producto de reacción se obtuvo como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,85-2,0 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 495.
La 4-cloro-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se describe en el Ejemplo 19, Nota [6].
[4] El producto de reacción se obtuvo como la sal de dihidrocloruro a partir de la cual se aisló la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
[5] El producto de reacción se obtuvo como la sal de dihidrocloruro a partir de la cual se aisló la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,92-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 418 y 420.
La 4-cloro-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 3,5-difluoroanilina (10,8 g), en una mezcla de una disolución acuosa 12 N de ácido clorhídrico (7,5 ml) y agua (90 ml), se añadió a una mezcla agitada de hidrato de cloral (9,2 ml), sulfato de sodio decahidratado (240 g) y agua (210 ml). Después se añadió una disolución de hidrocloruro de hidroxilamina (18,6 g) en agua (90 ml), y la mezcla se calentó hasta 120ºC durante 45 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado se aisló y se secó a vacío. El material así obtenido se añadió a ácido sulfúrico concentrado (60 ml), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 80-90ºC durante 10 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla 1:1 de hielo y agua (600 ml). El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC para dar 4,6-difluoro-2,3-dioxoindolina (14 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,61 (m, 1H), 6,9 (m, 1H).
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (disolución al 35% en agua, 23 ml) a una disolución agitada de 4,6-difluoro-2,3-dioxoindolina (14 g) en una disolución acuosa concentrada de hidróxido sódico (33%, 115 ml) que se calentó hasta 70ºC. La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC, y después la mezcla se acidificó hasta pH 4 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico (12 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,25 (m, 1H), 6,38 (m, 1H).
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (26,7 ml) a una mezcla agitada de ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico (26,6 g), trifenilfosfina (45 g), metanol (9 ml) y cloruro de metileno (350 ml) que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una columna de cromatografía cargada con sílice, y se eluyó con cloruro de metileno. De este modo se obtuvo 2-amino-4,6-difluorobenzoato de metilo (25,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 6,3 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (br s, 2H); Espectro de masa: M+H^{+} 188.
Una mezcla de 2-amino-4,6-difluorobenzoato de metilo (47 g), acetato de formamidina (79 g) y 2-metoxietanol (750 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 10 horas. Se añadió una segunda porción (26 g) de acetato de formamidina, y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 2,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se lavó con éter dietílico y con agua, y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo. El filtrado se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. Los dos lotes de sólido se combinaron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (33,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,3-7,4 (m, 2H), 8,12 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 183.
Se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,6 g) a una disolución de 4-hidroxitetrahidropirano (0,78 g) en DMF (10 ml) que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se añadió 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,9 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y, con agitación vigorosa, se añadió ácido acético glacial para acidificar la mezcla hasta pH 5. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 265.
Una mezcla de 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1 g), cloruro de fosforilo (4 ml), diisopropiletilamina (1,5 ml) y 1,2-dicloroetano (15 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó para dar 4-cloro-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina que se usó sin purificación adicional.
[6] Se usó 2,3-etilendioxianilina (J. Med. Chem., 1995, 38, 4044) como un material de partida. El producto de reacción se obtuvo como la sal de dihidrocloruro. Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,8-2,0 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,58 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,94 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 493.
[7] El producto de reacción se obtuvo como la sal de dihidrocloruro a partir de la cual se aisló la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 423.
[8] Los agentes reaccionantes fueron 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloro-7-metoxiquinazolina y 2,3-etilendioxianilina. El precipitado procedente de la mezcla de reacción se aisló, se lavó a su vez con isopropanol, acetato de etilo y éter dietílico, y se secó a vacío. El material así obtenido se disolvió en una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. El producto de reacción así obtenido se obtuvo como una sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 409.
La 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloro-7-metoxiquinazolina usada como material de partida se describe en el Ejemplo 33.
Ejemplo 5 Dihidrocloruro de 4-(5-cloronaft-1-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,08 g), 5-cloro-1-naftilamina (0,055 g), cloruro de hidrógeno 6,2 M en isopropanol (0,044 ml), e isopropanol (3 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del titulo (0,129 g), una porción de la cual se trató con una disolución de amoníaco metanólico saturada. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,7 (br s, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 449 y 451.
Ejemplo 6 Dihidrocloruro de 4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar 4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina con 7-amino-3-clorobenzofurano para dar el compuesto del título, una porción de la cual se trató con una disolución de amoníaco metanólico saturada. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,4 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 439 y 441.
El 7-amino-3-clorobenzofurano usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Durante un período de 30 minutos, se burbujeó gas cloro a través de una disolución de 7-nitrobenzofurano (1,2 g) en ácido acético glacial (12 ml) que se había enfriado a 18ºC. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se lavó a su vez con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice para dar una mezcla de cis y trans-2,3-dicloro-7-nitro-2,3-dihidrobenzofurano. El material así obtenido se disolvió en etanol (2 ml), y se añadió una disolución de hidróxido potásico 0,8 M en etanol (2,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. La mezcla se evaporó para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua, y la mezcla se acidificó hasta pH 2 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo 3-cloro-7-nitrobenzofurano (0,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,63 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 197 y 199.
Una suspensión de hidrato de hidrazina (0,049 ml) y níquel Raney (0,01 g) en metanol (2 ml) se calentó hasta 60ºC y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-cloro-7-nitrobenzofurano (0,04 g) y metanol (4 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10 minutos, se filtró y se evaporó. Los residuos se repartieron entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y éter de petróleo como eluyente. De este modo se obtuvo 3-cloro-7-aminobenzofurano (0,021 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 6,65 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,2 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 167.
Ejemplo 7 Dihidrocloruro de 4-(2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Usando un procedimiento al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar 4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina con 2,3-metilendioxianilina (J. Med. Chem., 1979, 22, 1354) para dar el compuesto del título, una porción del cual se trató con una disolución de amoníaco metanólico saturada. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,01 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 409.
Ejemplo 8 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
Una mezcla de 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-(2-cloro-5-metoxianilino)quinazolina (0,2 g), una disolución acuosa concentrada de formaldehído (37%, 0,4 ml) y ácido fórmico (4 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico, y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, como una sal del ácido fórmico (0,09 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (d, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 413.
Ejemplo 9 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 8, se hizo reaccionar 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]quinazolina (0,22 g) con disolución acuosa concentrada de formaldehído (0,4 ml) para dar el compuesto del título como una sal de ácido fórmico (0,183 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-1,9 (m, 2H), 2,06 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 457 y 459.
Ejemplo 10 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina
Una mezcla de 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]quinazolina (0,108 g), ácido trifluoroacético (1 ml) y cloruro de metileno (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadieron unas pocas gotas de una disolución saturada de amoníaco metanólico. La disolución se vertió en una columna de cromatografía llena de sílice, y se eluyó con una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,082 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
Ejemplo 11 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
Una mezcla de 7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (0,185 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,018 g), etanol (2,5 ml), THF (2,5 ml) y DMF (1 ml) se agitó en una presión de una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,045 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 445.
Ejemplo 12 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,035 g) a una mezcla agitada de 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (0,045 g), 4-(3-hidroxipropil)morfolina (0,016 g), trifenilfosfina (0,04 g) y cloruro de metileno (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,018 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,2-2,4 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (t, 4H), 4,35 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 572 y 574.
Ejemplo 13 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
Una mezcla de 7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (0,68 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,16 g), etanol (13 ml) y THF (13 ml) se agitó en una presión de 5 atmósferas de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en metanol. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,405 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,65 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Ejemplo 14
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 12, la quinazolina 7-hidroxisustituida apropiada se hizo reaccionar con el alcohol apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla III.
TABLA III
38 
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40
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42
43
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Notas
[1] El producto de reacción se trató con una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío para dar el producto como la sal de trihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,86 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 556 y 558.
[2] El producto de reacción se trató con una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío para dar el producto como la sal de trihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,8-2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,2-3,65 (m, 12H), 3,8 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
[3] El producto de reacción se trató con una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío para dar el producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,85-2,1 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 487 y 489.
[4] El producto de reacción se trató con una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío para dar el producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,8-2,05 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 531 y 533.
[5] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol para dar dihidrocloruro de 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-isopropoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina, una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (d, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 487 y 489.
La 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se describe en el Ejemplo 20 en lo sucesivo.
[6] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora con lo que después se añadió una segunda porción de cada uno de azodicarboxilato de di-terc-butilo y trifenilfosfina, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto de reacción se disolvió en metanol que contiene carbonato de potasio, y se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar el producto requerido; Espectro RMN (CDCl_{3}) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 565 y 567.
[7] Los agentes reaccionantes fueron 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina y 2-piridilmetanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora con lo que después se añadió una segunda porción de cada uno de azodicarboxilato de di-terc-butilo y trifenilfosfina, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto de reacción se disolvió en metanol que contiene carbonato de potasio, y se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar el producto requerido; Espectro RMN: (CDCl_{3}) 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,72 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 627 y 629.
[8] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción, obtenido como la base libre, dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (S, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1R); Espectro de masa: M+H^{+} 542 y 544.
La 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida, se describe en el Ejemplo 21.
[9] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción, obtenido como la base libre, dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,85-2,0 (s, 2H), 2,18 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 529 y 531.
[10] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 543 y 545.
La 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, usada como material de partida, se describe en el Ejemplo 24.
[11] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 543 y 545.
[12] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,45-2,6 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 557 y 559.
[13] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,63 (br s, 6H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 557 y 559.
[14] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,18 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 572 y 574.
[15] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,02-2,2 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 586 y 588.
[16] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 653 y 655.
El 1-(2-hidroxietil)-5-metil-2-morfolinometilimidazol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 4-metil-1-tritilimidazol (J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 253; 32,5 g), bromoacetato de metilo (11,4 ml) y acetona (500 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en metanol (100 ml) y se calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El precipitado resultante se aisló y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una mezcla de éter dietílico (200 ml) y una disolución saturada de amoníaco metanólico (20 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 2-(5-metilimidazol-1-il)acetato de metilo (6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
Una disolución de una porción (1,7 g) del material así obtenido, en éter dietílico (20 ml), se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (0,76 g) en éter dietílico (70 ml) que se enfrió hasta 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota a su vez una disolución acuosa 6 N de hidróxido sódico (0,8 ml) y agua (2,4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 1-(2-hidroxietil)-5-metilimidazol (1,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,17 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (9,05 g) a una mezcla agitada de 1-(2-hidroxietil)-5-metilimidazol (6,4 g), imidazol (7,5 g) y cloruro de metileno (30 ml) que se enfrió hasta 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 1-(2-terc-butildimetilsililoxietil)-5-metilimidazol (11,7 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) -0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
El material así obtenido se disolvió en THF (400 ml), y la disolución se enfrió a -60ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexano, 40 ml), y la mezcla se agitó a -50ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -60ºC, y se añadió gota a gota DMF (12,5 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió éter dietílico (500 ml), y la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas de polaridad creciente de cloruro de metileno y una disolución de amoníaco metanólico saturada como eluyente. De este modo se obtuvo 1-(2-terc-butildimetilsililoxietil)-2-formil-5-metilimidazol (11 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) -0,1 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
Una porción (0,79 g) del material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (24 ml), y se añadieron morfolina (0,263 ml) y ácido acético (0,175 ml). Se añadió en porciones triacetato de borohidruro de sodio (0,8 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este modo se obtuvo 1-(2-terc-butildimetilsililoxietil)-5-metil-2-morfolinometilimidazol (0,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 0 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, ácido clorhídrico acuoso 12 N (0,26 ml) y metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en pentano. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. El sólido se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una mezcla de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este modo se obtuvo 1-(2-hidroxietil)-5-metil-2-morfolinometilimidazol (0,25 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,2 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5-6,9 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H).
[17] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,75-2,3 (m, 8H), 2,5 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 614 y 616.
La (2S)-1-(2-hidroxietil)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina (10,75 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,6 g), hidrocloruro de dimetilamina (5,33 g), 4-dimetilaminopiridina (6,1 g) y cloruro de metileno (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua. La capa orgánica se separó, se lavó a su vez con una disolución acuosa 1 N de hidrogenosulfato de potasio, con una disolución acuosa al 5% de bicarbonato sódico, y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 1-(terc-butoxicarbonil)-N,N-L-prolinamida (11,2 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4 y 1,5 (2 s, 9H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H), 3,0 y 3,1 (2 d, 6H), 3,35-3,6 (m, 2H), 4,55 y 4,7 (2 m, 1H).
Una mezcla de una porción (0,24 g) del material así obtenido y ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. Se añadió un ligero exceso de una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y el precipitado se aisló y se secó a vacío para dar la sal de hidrocloruro de N,N-dimetil-L-prolinamida (0,25 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)1,7-2,0 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H).
Una mezcla de la sal de hidrocloruro de N,N-dimetil-L-prolinamida (6,3 g), 2-bromoetanol (3,8 ml), carbonato de potasio (14 g) y acetonitrilo (70 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico como diluyente. De este modo se obtuvo (2S)-1-(2-hidroxietil)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida (3,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 187.
[18] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-2,5 (m, 12H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 2Hc), 3,58 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 628 y 630.
La (2S)-1-(3-hidroxipropil)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente, usando un procedimiento análogo al descrito en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/13354 (Ejemplo 76 de la misma):
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la parte de la Nota [17] inmediatamente anterior, que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 3-bromopropanol con la sal de hidrocloruro de N,N-dimetil-L-prolinamida.
[19] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 631 y 633.
La (2R,5R)-1-(2-hidroxietil)-2,5-dimetoximetilpirrolidina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de (2R,5R)-2,5-dimetoximetilpirrolidina (0,25 g), 2-bromoetanol (1,1 ml), carbonato de potasio (2,8 g) y acetonitrilo (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se vertió en una columna de sílice, y se eluyó con una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo (2R,5R)-1-(2-hidroxietil)-2,5-dimetoximetilpirrolidina (0,23 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 204.
[20] La 4-(2-hidroxietoxi)piridina (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867) se usó como un material de partida. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,65-1,9 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,55 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,69 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 567 y 569.
[21] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción, obtenido como la base libre, dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,2-1,35 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,1-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,1-3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 527 y 529.
La 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-ciclohexiloxi-7-hidroxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina (0,53 g) con ciclohexanol para dar 7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-ciclohexiloxiquinazolina (0,25 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,3-1,4 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4-7,65 (m, 7H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 490 y 492.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, se hizo reaccionar 7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-ciclohexiloxiquinazolina con ácido trifluoroacético para dar 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-ciclohexiloxi-7-hidroxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,2-1,35 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,55-1,65 (M, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 400 y 402.
[22] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción, obtenido como la base libre, dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,65-1,75 (m, 2H), 1,75-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 4H), 2,05-2,18 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+S^{+} 517 y 519.
La 5-ciclopentiloxi-4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió en porciones azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,1 g) a una mezcla agitada de 5-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1 g), ciclopentanol (0,385 ml), trifenilfosfina (1,28 g) y cloruro de metileno (16 ml) que se mantuvo a temperatura ambiente usando un baño de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con cloruro de metileno y con acetato de etilo, y se secó a vacío. El producto así obtenido se agitó en metanol (16 ml) que contiene hidróxido sódico (0,28 g) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el sólido se trituró en agua (20 ml) que contiene ácido acético (1 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con agua, acetato de etilo y éter dietílico. De este modo se obtuvo 5-ciclopentiloxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,52 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (br s, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (br s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 261,5.
El material así obtenido se mezcló con carbonato de potasio (0,414 g) y N-metilpirrolidin-2-ona (10 ml), y se añadió tiofenol (0,306 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 175ºC durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se vertió en agua (20 ml) que contiene ácido acético (1 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar 5-ciclopentiloxi-7-hidroxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 4,8 (br s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 11,5 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 247,5.
Una mezcla de 5-ciclopentiloxi-7-hidroxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (13 g), anhídrido acético (25 ml) y piridina (21 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en una mezcla de agua (70 ml) y metanol (70 ml), y se agitó a 15ºC durante 30 minutos. El metanol se evaporó, y el precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 7-acetoxi-5-ciclopentiloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (12,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6 (br s, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,9 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 289,6.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [9] en el Ejemplo 15, la 7-acetoxi-5-ciclopentiloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g) se hizo reaccionar con tetracloruro de carbono y trifenilfosfina para dar 7-acetoxi-4-cloro-5-ciclopentiloxiquinazolina (5,3 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 307 y 309.
Una mezcla de una porción (1 g) del material así obtenido, hidrocloruro de 2,4-dicloro-5-metoxianilina (0,82 g), trietilamina (0,408 ml) e isopropanol (6 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas. El precipitado se aisló, se lavó a su vez con isopropanol, acetato de etilo y con éter dietílico, y se secó a vacío para dar 7-acetoxi-5-ciclopentiloxi-4-(2,4-dicloro-5-metiloxianilino)quinazolina (1,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,25 (br s, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 462 y 464.
Una mezcla del material así obtenido y una disolución saturada de amoníaco metanólico (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío para dar 5-ciclopentiloxi-4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxiquinazolina (1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,5-10,7 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 420 y 422.
[23] El producto en forma de base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,5 (d, 6H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,1-5,2 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 487 y 489.
[24] El producto en forma de base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,5 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 500 y 502.
[25] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto en forma de base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSO_{6}) 1,7 (br s, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 479.
La 4-(2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,04 g), diisopropiletilamina (4,34 ml), cloruro de fosforilo (1,02 ml) y 1,2-dicloroetano (60 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó para dar 7-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina que se usó sin purificación adicional.
Una mezcla del material así obtenido, 2,3-metilendioxianilina (1,5 g) e isopropanol (20 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo hidrocloruro de 7-acetoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (3,6 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 424.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [22] inmediatamente anterior, la 7-acetoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina se hizo reaccionar con una disolución saturada de amoníaco metanólico para dar 4-(2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSd_{6}) 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,6 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 382.
[26] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto en forma de base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s, 4H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 493.
[27] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol para dar dihidrocloruro de 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-iloxi-7-(3-piridilmetoxi)quinazolina, una porción del cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 536 y 538.
[28] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H, 2,12 (d, 2H), 2,68 (br s, 4H), 3,0 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 533 y 535.
La 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 7-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (preparada a partir de 7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,04 g) y cloruro de fosforilo), 2,4-dicloro-5-metoxianilina (2,1 g) e isopropanol (20 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo hidrocloruro de 7-acetoxi-4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (3,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 478 y 480.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [22] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar la 7-acetoxi-4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con una disolución saturada de amoníaco metanólico para dar 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,5-10,7 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 436 y 438.
[29] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85 (br s, 4H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 547 y 549.
[30] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5-1,75 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,52 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 547 y 549.
[31] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,98-2,12 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,5 (br s, 2H), 2,65 (br s, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (d, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 562 y 564.
[32] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 549 y 551.
[33] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 590 y 592.
La (2S)-1-(2-hidroxietil)-N-metilprolinamida usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Una mezcla de 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina (5,4 g), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,3 g), hidrocloruro de metilamina (2,2 g), 4-dimetilaminopiridina (3 g) y cloruro de metileno (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se vertió en agua, y la capa orgánica se separó, se lavó a su vez con una disolución acuosa 1 M de hidrogenosulfato de potasio, con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo 1-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-L-prolinamida (5,6 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 229.
Una mezcla de una porción (4,4 g) del material así obtenido y ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo la sal de ácido trifluoroacético de la N-metil-L-prolinamida (3,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,85-2,05 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H).
Una mezcla de una porción (2,5 g) del material así obtenido, 2-bromoetanol (2,15 ml), carbonato de potasio (5,5 g) y acetonitrilo (20 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este modo se obtuvo (2S)-1-(2-hidroxietil)-N-metilprolinamida (0,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,3-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H); Espectro de Masas: M+H^{+} 173.
[34] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 576 y 578.
la (2S)-1-(2-hidroxietil)prolinamida usada como material de partida se preparó mediante la reacción de L-prolinamida y 2-bromoetanol usando un procedimiento análogo al descrito en la Nota [33] inmediatamente anterior. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,4 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 159.
[35] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 646 y 648.
La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-morfolinocarbonilpirrolidina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota [33] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar a la 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina con morfolina para dar (2S)-1-terc-butoxicarbonil)-2-morfolinocarbonilpirrolidina que se desprotegió y se hizo reaccionar con 2-bromoetanol. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 10H); Espectro de masa: M+H^{+} 229.
[36] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 659 y 661.
La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota [33] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar a la 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina con 1-metilpiperazina para dar (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidina que se desprotegió y se hizo reaccionar con 2-bromoetanol. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-2,05 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 8H), 4,15 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
242.
[37] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 630 y 632.
La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota [33] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar a la 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina con pirrolidina para dar (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidina que se desprotegió y se hizo reaccionar con 2-bromoetanol. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; Espectro de RMN: (CDCl_{3})1,7-2,05 (m, 8H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 5H), 4,1 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 213.
[38] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 644 y 646.
La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-piperidinocarbonilpirrolidina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota [33] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar a la 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina con piperidina para dar (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidinocarbonilpirrolidina que se desprotegió y se hizo reaccionar con 2-bromoetanol. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5-1,9 (m, 10H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 6H), 4,3 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 227.
[39] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 547 y 549.
La (2R)-1-(2-hidroxietil)-2-metilpirrolidina usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Una mezcla de (2R)-2-metilpirrolidina (0,853 g), 2-bromoetanol (1,1 ml), carbonato de potasio (2,8 g) y acetonitrilo (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este modo se obtuvo (2R)-1-(2-hidroxietil)-2-metilpirrolidina (0,35 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,1 (d, 3H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 2H); Espectro de masa: M+H^{+} 130.
[40] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 577 y 579.
La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-metoximetilpirrolidina usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en la Nota [39] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar a (2S)-2-metoximetilpirrolidina con 2-bromoetanol para dar (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-metoximetilpirrolidina; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5-1,65 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H).
[41] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 557 y 559.
[42] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 527 y 529.
[43] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 527 y 529.
[44] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 533 y 535.
[45] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-N-metilprolinamida se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 600 y 602.
[46] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-morfolinocarbonilpirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 658 y 660.
[47] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 671 y 673.
[48] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 642 y 644.
[49] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-piperidinocarbonilpirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 656 y 658.
[50] La (2S)-1-(2-hidroxietil)prolinamida se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 588 y 590.
[51] La (2R)-1-(2-hidroxietil)-2-metilpirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 557 y 559.
[52] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-metoximetilpirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 587 y 589.
[53] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 537 y 539.
[54] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 537 y 539.
[55] Los agentes reaccionantes fueron 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina e isopropanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con acetato de etilo y con éter dietílico, y se secó. De este modo se obtuvo el producto requerido, 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-isopropoxi-5-piperidin-
4-iloxiquinazolina; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 457 y 459.
La 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina usada como material de partida se describe en el Ejemplo 35 en lo sucesivo.
[56] Los agentes reaccionantes fueron 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina y etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con acetato de etilo y con éter dietílico, y se secó. De este modo se obtuvo el producto requerido, 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-etoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
[57] Los agentes reaccionantes fueron 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina e isobutanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con acetato de etilo y con éter dietílico, y se secó. De este modo se obtuvo el producto requerido, 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-isobutoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,05 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,85 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 471 y 473.
[58] Los agentes reaccionantes fueron 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina y 2-fluoroetanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con acetato de etilo y con éter dietílico, y se secó. De este modo se obtuvo el producto requerido, 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-fluoroetoxi)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 461 y 463.
[59] La (2R,5R)-1-(2-hidroxietil)-2,5-dimetoximetilpirrolidina se usó como un material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,15-3,5 (m, 8H), 3,33 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 567.
[60] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El producto resultante dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 503.
[61] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El producto resultante dio los siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 473.
[62] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El producto resultante dio los siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 473.
[63] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-N-metilprolinamida se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 536.
[64] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-morfolinocarbonilpirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 592.
[65] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 605.
[66] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 576.
[67] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-piperidinocarbonilpirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 590.
[68] La (2S)-1-(2-hidroxietil)prolinamida se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 522.
[69] La (2R)-1-(2-hidroxietil)-2-metilpirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 493.
[70] La (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-metoximetilpirrolidina se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 523.
[71] Los agentes reaccionantes fueron 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-hidroxipropil)piperazina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en una disolución saturada de amoníaco metanólico (1 ml). Se añadió cloruro de metileno, y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El material así obtenido se trató con una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El precipitado se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar la sal de dihidrocloruro (0,11 g) del producto requerido, una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 542 y 544.
La 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 7-benciloxi-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (Ejemplo 17 [34], 0,2 g) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 6 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. El sólido se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se trituró en cloruro de metileno. El sólido así obtenido se lavó con cloruro de metileno, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,17 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,35 (s, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H); Espectro de masa: M-H^{-} 414 y 416.
La 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-hidroxipropil)piperazina usada como material de partida se preparó usando un procedimiento análogo al descrito en la Solicitud de Patente Europea nº 0388309:
Una mezcla de 3-bromopropanol (25 ml), 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (29 ml), carbonato de potasio (83 g) y etanol (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró en éter dietílico. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purifico mediante destilación para dar el material de partida requerido como un
aceite.
[72] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro del producto, una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 556 y 558.
[73] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro del producto, una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 2,87 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 542 y 544.
[74] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro del producto, una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,27 (s, 1H; Espectro de masa: M+H^{+} 527 y 529.
[75] Los agentes reaccionantes fueron 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y N-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-hidroxietil)piperidina (J. Med. Chem., 1994, 37, 2721), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en una disolución saturada de amoníaco metanólico (1 ml). Se añadió cloruro de metileno, y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El material así obtenido se trató con una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El precipitado se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto requerido; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,35-1,5 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 5H), 2,0-2,15 (m, 4H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 527 y 529.
[76] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de dihidrocloruro del producto, una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,56 (d 1H), 6,73 (d 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 537 y 539.
[77] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 613 y
615.
[78] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,75 (m, 4H), 1,75-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 477.
[79] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,65-1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 8H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,7 (m, 6H), 4,15 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 506.
[80] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 492.
[81] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,7 (m, 6H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 477.
[82] Se usó (2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidina como un material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de reacción dio el siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 589.
[83] Se usó N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol como agente reaccionante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (10 ml), y se añadió una disolución saturada de amoníaco metanólico (3 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 50:47:3 de cloruro de metileno, acetato de etilo y disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25-1,42 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 463.
[84] Se usó 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-hidroxipropil)piperazina como agente reaccionante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (10 ml), y se añadió una disolución saturada de amoníaco metanólico (3 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 50:47:3 de cloruro de metileno, acetato de etilo y disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 6H), 1,9 (br s, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 492.
Ejemplo 15
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, la 4-cloroquinazolina apropiada se hizo reaccionar con la anilina apropiada en presencia de cloruro de hidrógeno para dar las sales de dihidrocloruro de los compuestos descritos en la Tabla IV, una porción de cada una de las cuales se convirtió a la base libre.
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TABLA IV
45
46
47
Notas
[1] Los agentes reaccionantes fueron 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina e hidrocloruro de 2-bromo-5-metoxianilina, y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. Se añadió una segunda porción de cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol (0,06 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante otras 4 horas. El producto de reacción se obtuvo como la sal de dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,3 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 473 y 475.
La 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,85 ml) a una mezcla agitada de 5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g), N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol (4,2 g), trifenilfosfina (6,4 g) y cloruro de metileno (50 ml) que se había enfriado hasta 10ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se vertió en una columna de sílice y se eluyó con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. El producto así obtenido se disolvió en una disolución saturada de amoníaco metanólico (250 ml), y se añadió hidróxido de sodio sólido (0,65 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo, y después cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol, como eluyente. El producto así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,15 (br s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 390.
Una mezcla de una porción (2,9 g) del material así obtenido, trifenilfosfina (5,3 g), tetracloruro de carbono (3 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) se agitó y se calentó hasta 70ºC durante 2,5 horas. La mezcla se vertió en sílice y se eluyó con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó. De este modo se obtuvo 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina (1,9 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,35-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,92 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,2 (br s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
[2] Los agentes reaccionantes fueron 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina y 2-cloro-5-metoxianilina, y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. Se añadió una segunda porción de cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol (0,06 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante otras 4 horas. El producto de reacción se obtuvo como la sal de dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,92 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 429 y 431.
[3] Los agentes reaccionantes fueron 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina y 2,5-dimetoxianilina, y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en isopropanol (1 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol (0,1 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el producto requerido como la sal de dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m,
2H), 8,52 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 425.
[4] Los agentes reaccionantes fueron 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina y 2,5-dicloroanilina, y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol como eluyente. El material así obtenido se disolvió en isopropanol (1 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol (0,1 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el producto requerido como la sal de dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 10,09 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 433 y 435.
[5] Los agentes reaccionantes fueron 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina y 2,3-metilendioxianilina, y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en isopropanol (1 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol (0,1 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el producto requerido como la sal de dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 409.
[6] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 433 y 435.
[7] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 477, 479 y 481.
[8] Los agentes reaccionantes fueron 7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-cloroquinazolina e hidrocloruro de 2-bromo-5-metoxianilina, y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. Se añadió una segunda porción de cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol (0,06), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante otras 4 horas. El producto de reacción se obtuvo como la sal de dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,12 (s, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25-7,5 (m, 5H), 7,89 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 535 y 537.
La 7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-cloroquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 5,7-dibenciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2 g), bromuro de magnesio (1 g) y piridina (10 ml) se agitó y se calentó hasta 120ºC durante 20 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en una mezcla de agua (20 ml) y ácido acético glacial (4 ml), y se agitó durante 10 minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo a 50ºC. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-5-hidroxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,05 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 269,5.
El material así obtenido se añadió en porciones a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,46 g; lavada con pentano) en DMF (15 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC, se añadió pivalato de clorometilo (1,2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua (70 ml) que contiene ácido acético (4 ml), y el precipitado resultante se aisló y se secó a vacío. El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno, y la disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en pentano, y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,95 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H), 5,12 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,72 (d, 1M), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 11,32 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 383.
El material así obtenido se hizo reaccionar con N-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina usando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la parte de la Nota [1] inmediatamente anterior, que se refiere a la preparación de materiales de partida. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,82 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H), 10,56 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 452,6.
Una mezcla del material así obtenido, trifenilfosfina (1,66 g), tetracloruro de carbono (0,92 ml) y 1,2-dicloroetano (40 ml) se agitó y se calentó hasta 70ºC durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-cloroquinazolina (1,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,98 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,82 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 470.
[9] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,15 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,45 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 429 y 431.
La 4-cloro-6-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de sulfato ferroso heptahidratado (99 g) en agua (410 ml), que se había calentado hasta 70ºC, se añadió a una mezcla de ácido 2-benciloxi-3-metoxi-6-nitrobenzoico (Bull. Soc. Chim. France, 1965, 1417; 15,5 g) e hidróxido de amonio acuoso concentrado (370 ml) que se había calentado hasta 70ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se filtró, y la basicidad del filtrado se ajustó hasta pH 8 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N, y después el filtrado se acidificó hasta pH 4 mediante adición de disolución acuosa 1 M de ácido cítrico. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar ácido 6-amino-2-benciloxi-3-metoxibenzoico (12,15 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,9 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35-7,55 (m, 5H): Espectro de masa: M+H^{+} 274.
Una mezcla del material así obtenido, triazina (3,6 g), piperidina (3 ml) y etanol (275 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se aisló, se lavó con etanol y con éter dietílico, y se secó a vacío para dar 5-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (10,3 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,9 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,1 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 283.
Una disolución de una porción (5 g) del material así obtenido en ácido trifluoroacético (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en agua. La disolución se basificó hasta pH 8,5 mediante la adición en porciones de bicarbonato de sodio. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC sobre pentóxido de fósforo. De este modo se obtuvo dar 5-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 11,89 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 193.
El material así obtenido se añadió a una suspensión agitada de hidruro sódico (1,59 g de una dispersión al 60% en aceite mineral que se lavó con pentano) en DMF (18 ml) que se enfrió hasta 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (4,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó toda la noche a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y la disolución se secó sobre sulfato de magnesio. La disolución se evaporó, y el residuo se trituró en pentano. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 5-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 307.
Una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,75 g) en cloruro de metileno (3 ml) se añadió a una mezcla agitada de 5-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,55 g), trifenilfosfina (1,99 g), 4-hidroxi-1-metilpiperidina (0,75 g) y cloruro de metileno (12 ml) que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El material así obtenido se agitó en una disolución saturada de amoníaco metanólico durante 48 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para dar 6-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,92 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 290.
Una mezcla de una porción (0,3 g) del material así obtenido, trifenilfosfina (0,54 g), tetracloruro de carbono (0,3 ml) y 1,2-dicloroetano (13 ml) se agitó y se calentó hasta 70ºC durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este modo se obtuvo 4-cloro-6-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,22 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,82-2,1 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
[10] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,02 (m, 4H), 2,2 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,5-2,8 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 576 y 578.
La 4-cloro-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
La 5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,61 g) se hizo reaccionar con 4-hidroxitetrahidropirano (0,23 ml) usando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la parte de la Nota [1] inmediatamente anterior, que se refiere a la preparación de materiales de partida. De este modo se obtuvo 7-metoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,92 (s, 1H).
Una mezcla de 7-metoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4 g), tiofenol (2,2 ml), carbonato de potasio (3 g) y N-metilpirrolidin-2-ona (40 ml) se agitó y se calentó hasta 200ºC durante 25 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se acidificó mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 12 N (2 ml). Se añadió cloruro de metileno (5 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío para dar 7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 263.
Una mezcla de 7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,2 g), piridina (3,2 ml) y anhídrido acético (20 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol y agua, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó para eliminar el metanol, y la capa acuosa residual se liofilizó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,7 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 10,9 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 305.
Una mezcla de una porción (1,2 g) del material así obtenido, cloruro de fosforilo (0,41 ml), diisopropiletilamina (1,74 ml) y 1,2-dicloroetano (30 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 2'5 horas. La mezcla se evaporó. El material así obtenido se disolvió en una disolución saturada de amoníaco metanólico, y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,8 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 8,76 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 281 y 283.
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,65 g) a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,5 g), trifenilfosfina (0,75 g), 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (0,34 g) y cloruro de metileno (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en una columna de sílice y se eluyó inicialmente con una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol seguido de una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-[3-(4-metilpiperazin-4-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,54 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,32-2,68 (m, 10H), 3,68 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 421 y 423.
[11] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,2 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 542 y 544.
La 4-cloro-6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (3,6 g) en porciones a una mezcla agitada de 5-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3 g), trifenilfosfina (4,1 g), 4-hidroxitetrahidropirano (1,2 ml) y cloruro de metileno (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se agitó en una disolución saturada de amoníaco metanólico durante 7 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este modo se obtuvo 6-metoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 277.
Una mezcla de una porción (1,9 g) del material así obtenido, tiofenol (1 ml), carbonato de potasio (1,4 g) y N-metilpirrolid-2-ona (20 ml) se agitó y se calentó hasta 200ºC durante 30 minutos. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (25 ml), metanol (1 ml) y ácido acético (2 ml), y la disolución se vertió en una columna de sílice y se eluyó con una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol. El material así obtenido se trituró en éter dietílico, y el sólido resultante se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 6-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,65 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,7-1,9 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 11,75 (br s, 1H) ; Espectro de masa: M+H^{+} 263.
Una mezcla de una porción (0,7 g) del material así obtenido, piperidina (0,7 ml) y anhídrido acético (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol y agua (18 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 6-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,54 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 10,5 (br s, 1H) ; Espectro de masa: M+H^{+} 305.
Una mezcla del material así obtenido, trifenilfosfina (0,93 g), tetracloruro de carbono (0,515 ml) y 1,2-dicloroetano (24 ml) se agitó y se calentó hasta 70ºC durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en una disolución saturada de amoníaco metanólico (20 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se vertió en una columna de sílice y se eluyó a su vez con cloruro de metileno, con una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo y con una mezcla 24:25:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol. De este modo se obtuvo 4-cloro-6-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la parte de la Nota [10] inmediatamente anterior, que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar a la 4-cloro-6-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (1,12 g) con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina para dar 4-cloro-6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,56 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85-2,2 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,42 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 421 y 423.
[12] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,82-2,18 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 546 y 548.
[13] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,15 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,75 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 586 y 588.
[14] La 4-cloro-2-fluoro-5-metoxianilina se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 86/02642. La base libre del producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,32-2,62 (m, 10H), 3,55 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,1 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 560 y 562.
[15] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 10,02 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 574 y 576.
[16] La 2-pirrolidin-1-il-5-metoxianilina se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 85/01939. La base libre del producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})1,8-2,0 (m, 8H), 2,2 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 12H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 577.
[17] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95 (m, 4H), 2,18 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 522.
[18] Los agentes reaccionantes fueron 7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-cloroquinazolina (1,92 g) y 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (0,771 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado se aisló, se lavó a su vez con isopropanol, acetato de etilo y éter dietílico, y se secó a vacío. El material así obtenido se disolvió en una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto requerido como una sal de dihidrocloruro (2,4 g) que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,0-7,05 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 605 y 607.
[19] Los agentes reaccionantes fueron 7-acetoxi-4-cloro-5-pentiloxiquinazolina y 2,3-metilendioxianilina. El precipitado de la mezcla de reacción se aisló, se disolvió en una disolución saturada de amoníaco metanólico (20 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en agua. El sólido así obtenido se lavó con agua y se secó toda la noche a vacío. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 4H), 5,1 (br s, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 366.
Ejemplo 16 Hidrocloruro de 4-(2-yodoanilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,08 g), 2-yodoanilina (0,068 g), cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol (0,05 ml) e isopropanol (3 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió éter dietílico. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. El sólido así obtenido se disolvió en cloruro de metileno, y la disolución se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La disolución orgánica se vertió en una columna de sílice y se eluyó con una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol, seguido de una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una disolución saturada de amoníaco metanólico. El material así obtenido se disolvió en éter dietílico, y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico (0,1 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,081 g) como la sal de dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,1-2,4 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 491.
Ejemplo 17
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 16, la 4-cloroquinazolina apropiada se hizo reaccionar con la anilina apropiada en presencia de cloruro de hidrógeno para dar la sal de dihidrocloruro de cada uno de los compuestos descritos en la Tabla V, una porción de cada una de las cuales se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3.
TABLA V
48
49
50
51 
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Notas
[1] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 433 y 435.
[2] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,42-4,6 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 477 y 479.
[3] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (br d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,82 (d, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 424 y 426.
[4] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 461 y 463.
[5] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 477 y 479.
[6] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 521, 523 y 525.
[7] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,38 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
[8] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 457 y 449.
[9] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 417 y 419.
[10] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 461 y 463.
[11] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,68 (m, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 417 y 419.
[12] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,22 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 425.
[13] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 425.
[14] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 409.
[15] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (d, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 429 y 431.
[16] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (m, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 395.
[17] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (t, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,4-4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,95-7,1 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 409.
[18] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,05-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (br s, 1H); Espectro de masa: M-H^{+} 411.
[19] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 441 y 443.
[20] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,75 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 413 y 415.
[21] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 413 y 415.
[22] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 413 y 415.
[23] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 409.
[24] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
[25] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45-1,6 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,55 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 430.
[26] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 8,02 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 448.
[27] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,78 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 527 y 529.
La 4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 7-acetoxi-4-cloro-5-ciclopentiloxiquinazolina (1 g), una disolución saturada de amoníaco metanólico (10 ml) y metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-hidroxiquinazolina (0,67 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 265.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, la 4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-hidroxiquinazolina (0,84 g) se hizo reaccionar con 2-pirrolidin-1-iletanol (0,448 ml). De este modo se obtuvo 4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina (0,82 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,65-2,12 (m, 12H), 2,65 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 362 y 364.
[28] El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando mezclas cada vez menos polares de agua, acetonitrilo y disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 8H), 2,05 (m, 4H), 2,65 (br s, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,05 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 518.
[29] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,65-1,9 (m, 8H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 548.
La 2-morfolinometil-5-metoxianilina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 4-metoxi-2-nitrotolueno (20 g), N-bromosuccinimida (23 g), una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo y tetracloruro de carbono (100 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (200 ml), y se lavó a su vez con disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo bromuro de 4-metoxi-2-nitrobencilo (29 g) que se usó sin purificación posterior.
Se añadió morfolina (2,8 ml) a una disolución agitada de bromuro de 4-metoxi-2-nitrobencilo (4 g) en éter dietílico (150 ml) que se enfrió hasta 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo 2-morfolinometil-5-metoxi-1-nitrobenceno (4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,4 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,2 g) y metanol (100 ml) se agitó en una presión de una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 2-morfolinometil-5-metoxianilina (1,9 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,4 (br s, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (br s, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,9 (d, 1H).
[30] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})1,7-1,8 (m, 2H), 1,9 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (br s, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 497 y 499.
La 6-cloro-2,3-metilendioxianilina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (72,5 ml), durante 1,7 horas, a una mezcla agitada de benzodioxol (100 g), tricloruro de aluminio (0,43 g) y sulfuro de difenilo (0,55 ml). Una vez que la reacción comenzó con la evolución de dióxido de azufre, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua hasta una temperatura de aproximadamente 22ºC. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se desgasificó a vacío y se filtró, y el filtrado se destiló a presión atmosférica usando una columna de destilación Vigreux. De este modo se obtuvo 5-cloro-1,3-benzodioxol; p.e. 185-187ºC; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 6,0 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,75-6,9 (m, 2H).
Una mezcla de diisopropilamina (4,92 ml) y THF (100 ml) se enfrió hasta -78ºC, y se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexano, 14 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se añadió gota a gota 5-cloro-1,3-benzodioxol (3,73 ml), y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono seco gaseoso en la mezcla de reacción durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante otra hora. Se añadió agua, y se evaporó el disolvente orgánico. El residuo se acidificó hasta pH 2 mediante adición de disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. El sólido resultante se aisló y se lavó a su vez con agua y con éter dietílico. De este modo se obtuvo ácido 5-cloro-1,3-benzodioxol-4-carboxílico (5,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,15 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 13,7 (br s, 1H).
Una porción (1 g) del material así obtenido se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml), y se añadió a su vez terc-butanol anhidro (4 ml), azida difenilfosforílica (1,12 ml) y trietilamina (0,73 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa al 5% de ácido cítrico. La fase orgánica se lavó a su vez con agua, con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 9:1 de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. De este modo se obtuvo 5-cloro-1,3-benzodioxol-4-ilcarbamato de terc-butilo (1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido (1,1 g), ácido trifluoroacético (6 ml) y cloruro de metileno (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (0,642 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,15 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).
[31] Los agentes reaccionantes fueron 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina (0,4 g) y 6-cloro-(2,3-metilendioxi)anilina (0,089 g). Después de la basificación y purificación mediante cromatografía en columna, el producto de reacción se suspendió en una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (15 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. La sal de dihidrocloruro así obtenida dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,8-9,0 (m, 2H), 10,25 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
[32] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 513 y 515.
La 4-cloro-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se describe en la Nota [6] en el Ejemplo 19.
[33] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,75-1,9 (m, 4H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 527 y 529.
La 4-cloro-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en la Nota [6] más abajo, en el Ejemplo 19, la 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,112 g) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)pirrolidina (0,062 g) para dar 4-cloro-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,125 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-1,9 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 392 y 394.
[34] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,1-2,2 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,55 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 506 y 508.
La 7-benciloxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió en porciones azodicarboxilato de di-terc-butilo (16,3 g) a una mezcla agitada de 7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (17 g), 4-hidroxitetrahidropirano (5,4 g) y cloruro de metileno (200 ml) que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en una disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido así obtenido se secó a vacío para dar 7-benciloxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (12,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3:9 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 353.
Una mezcla de 7-benciloxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (9 g), cloruro de fosforilo (2,8 ml), diisopropiletilamina (11,4 ml) y 1,2-dicloroetano (130 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó para dar 7-benciloxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 18 Dihidrocloruro de 4-(2,6-dicloroanilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió hexametildisilazano sódico (disolución 1 M en THF; 0,65 ml) a una disolución de 2,6-dicloroanilina (0,105 g) en DMF (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió una disolución de 4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,1 g) en DMF (8 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol, seguido de una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y disolución saturada de amoníaco metanólico. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido se aisló y se secó a vacío. El material así obtenido se disolvió en una mezcla de isopropanol (2 ml) y éter dietílico (2 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol (0,11 ml). La mezcla se evaporó, y el sólido residual se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título como una sal de dihidrocloruro (0,06 g), una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos caracterizantes: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 433 y 435.
Ejemplo 19
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18, la 4-cloroquinazolina apropiada se hizo reaccionar con la anilina apropiada en presencia de hexametildisilazano sódico para dar los compuestos descritos en la Tabla VI. Cada producto se purificó mediante su sal de dihidrocloruro y, excepto que se establezca de otro modo, una porción de cada compuesto se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3.
TABLA VI
52
53
Notas
[1] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,98-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 495, 497 y 499.
[2] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,82-2,05 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 467 y 469.
[3] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 458.
[4] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-1,95 (m, 8H), 2,05 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,95 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 549 y 551.
[5] La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5-1,75 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 6H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,98 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 521 y 523.
[6] La sal de dihidrocloruro dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,8-2,2 (m, 8H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 537 y 539.
La 4-cloro-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,99 g) a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,75 g), trifenilfosfina (1,14 g), 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (0,372 g) y cloruro de metileno (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se vertió en una columna de sílice y se eluyó inicialmente con una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol, seguido de una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,9 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 9,81 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 378 y 380.
[7] La sal de dihidrocloruro dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,85-2,2 (m, 8H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 565 y 567.
Ejemplo 20 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de 7-benciloxi-4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina (0,35 g) y ácido trifluoroacético (6 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en agua (12 ml). La disolución se basificó hasta pH 8 mediante adición de bicarbonato sódico. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y con acetato de etilo, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,26 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,95-2,15 (m, 2H), 2,32 (d, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 445 y 447.
Ejemplo 21 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, la 7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,78 g) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El precipitado se aisló, y el sólido se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,47 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 402 y 404.
Ejemplo 22 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[(2R)-2-hidroxi-3-morfolinopropoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,08 g), morfolina (0,044 ml), etanol (1 ml) y cloroformo (1 ml) se agitó y se calentó hasta 45ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró en pentano. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,08 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,1-3,45 (m, 5H), 3,45-3,6 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 545 y 547.
La 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió por turnos fluoruro de cesio (0,213 g), y tosilato de (2R)-(-)-gicidilo (0,119 g) a una disolución de 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,19 g) en DMA (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 50ºC durante 4,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como disolvente una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,155 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95-4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 458 y 460.
Ejemplo 23 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[(2R)-2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22, la 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,07 g) se hizo reaccionar con 1-metilpiperazina (0,05 ml) para dar el compuesto del título (0,04 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (d, 2H), 2,25-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 558 y 560.
Ejemplo 24 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de 7-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (1,7 g), 2-bromo-5-metoxianilino (1,1 g) e isopropanol (10 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con isopropanol y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 7-acetoxi-4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,17 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 488 y 490.
Una mezcla de una porción (0,15 g) del material así obtenido y una disolución saturada de amoníaco metanólico (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,091 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 446 y 448.
La 7-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,52 g) en 1,2-dicloroetano (30 ml), que contiene oxicloruro de fósforo (0,51 ml) y diisopropiletilamina (2,17 ml), se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó para dar el material requerido que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 25 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, la 7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina (0,39 g) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (2,5 ml). La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El precipitado se aisló, y el sólido se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,47 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,75-3,9 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 388 y 390.
Ejemplo 26 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, la 7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-isopropoxiquinazolina (0,33 g) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,17 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,55 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 360 y 362.
Ejemplo 27 Dihidrocloruro de 4-(benzofuran-7-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar a la 4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina con 7-aminobenzofurano para dar el compuesto del título, una porción del cual se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,25 (brs, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 405.
El 7-aminobenzofurano usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (0,45 ml) a una mezcla agitada de 7-nitrobenzofurano (J. Med. Chem., 1988, 31, 1934; 0,5 g), níquel Raney (0,02 g) y metanol (9 ml) que se había calentado hasta 55ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. El catalizador se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporo para dar 7-aminobenzofurano (0,4 g) como un aceite; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,25 (br s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
Ejemplo 28 Dihidrocloruro de 4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, la 4-cloro-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina se hizo reaccionar con 7-amino-3-clorobenzofurano para dar el compuesto del título, una porción del cual se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,07 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,35-2,68 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 522 y 524.
Ejemplo 29 Dihidrocloruro de 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,12 g) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. El sólido se disolvió en éter dietílico, y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M gaseoso en éter dietílico (0,5 ml). El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,112 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}H) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,28-2,4 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,4-3,9 (m, 10H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 562 y 564.
La 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 12, la 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,109 g) se hizo reaccionar con 1-terc-butoxicarbonil-4-(3-hidroxipropil)piperazina (0,074 g) para dar 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,12 g).
Ejemplo 30 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-piperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,11 g) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. El sólido se disolvió en éter dietílico, y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M gaseoso en éter dietílico (0,5 ml). El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo la sal de dihidrocloruro del compuesto del título. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadieron unas pocas gotas de una disolución saturada de amoníaco metanólico. La disolución se vertió en una columna de cromatografía rellena con sílice, y se eluyó con una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,08 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,9-2,15 (m, 3H), 2,52 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (td, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 533 y 535.
La 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina) usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 12, la 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,109 g) se hizo reaccionar con 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetanol (0,065 g) para dar 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,11 g).
Ejemplo 31 Dihidrocloruro de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-piperidin-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de dihidrocloruro de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoroquinazolina (0,12 g) y una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,086 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,1-2,3 (m, 4H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 9,3 (br s, 1H), 9,95 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 417 y 419.
El dihidrocloruro de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoroquinazolina usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,55 g) a una disolución de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,65 g) en DMF (10 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se añadió, con agitación vigorosa, ácido acético glacial para acidificar la mezcla hasta pH 5. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H), 1,94 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 364.
Una mezcla de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,15 g), trifenilfosfina (0,216 g), tetracloruro de carbono (0,12 ml) y 1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó y se calentó hasta 70ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloro-7-fluoroquinazolina (0,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H), 2,0 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 382 y 384.
Una mezcla del material así obtenido, 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (0,049 g), cloruro de hidrógeno 5 M en isopropanol (1 gota) e isopropanol (1 ml) se agitó y se calentó hasta 50ºC durante 15 minutos, y después hasta 80ºC durante 45 minutos. El precipitado se aisló, se lavó a su vez con isopropanol, acetato de etilo y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo dihidrocloruro de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoroquinazolina (0,065 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,9 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,92 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 517 y 519.
Ejemplo 32 Dihidrocloruro de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31, el dihidrocloruro de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)quinazolina (0,14 g) se hizo reaccionar con cloruro de hidrógeno para dar el compuesto del título (0,113 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,15-2,34 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,14 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 399 y 401.
El dihidrocloruro de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)quinazolina usado como material de partida se preparó según lo siguiente, usando procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 31 que se refiere a la preparación de materiales de partida:
De este modo, el 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,33 g) se hizo reaccionar con 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,18 g) para dar 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,39 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,0 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,22 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 346.
La 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,31 g) se hizo reaccionar con trifenilfosfina y con tetracloruro de carbono para dar 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloroquinazolina (0,156 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 364 y 366; y
una porción (0,124 g) del material así obtenido y 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (0,064 g) se hicieron reaccionar para dar dihidrocloruro de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)quinazolina (0,14 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,95-3,2 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 499 y 501.
Ejemplo 33 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de dihidrocloruro de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxiquinazolina (2,39 g), ácido trifluoroacético (10 ml) y cloruro de metileno (35 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título (1,44 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 429 y 431.
El dihidrocloruro de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxiquinazolina usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió en porciones azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,13 g) a una mezcla agitada de 5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1 g), 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,788 g), trifenilfosfina (1,28 g) y cloruro de metileno (15 ml) que se había enfriado hasta 10ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en metanol (25 ml). Se añadió hidróxido sódico (0,2 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 47:50:3 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol. De este modo se obtuvo 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,09 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,87-2,0 (m, 4H), 3,48-3,6 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,7 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 376.
Usando un procedimiento análogo al descrito en la parte del Ejemplo 31, que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar a la 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1 g) con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono para dar 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloro-7-metoxiquinazolina (0,8 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,72 (m, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 394 y 396.
Usando un procedimiento análogo al también descrito en la parte del Ejemplo 31 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hicieron reaccionar la 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloro-7-metoxiquinazolina (0,14 g) y la 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (0,064 g) para dar dihidrocloruro de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxiquinazolina (0,17 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,42 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 529 y 531.
Ejemplo 34 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de dihidrocloruro de 7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)quinazolina (2,3 g) y ácido trifluoroacético (28 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 6 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en agua, y la disolución se basificó hasta pH 10 mediante adición de disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 415 y 417.
Ejemplo 35 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina
Una mezcla de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina (1,4 g), dicarbonato de di-terc-butilo (0,737 g) y DMF (14 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante croma en columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título (1,2 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,4 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 515 y 517.
Ejemplo 36 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-piperidin-4-iloxi-7(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolina
Una mezcla de 5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina (0,15 g), 4-toluenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,089 g), carbonato de potasio (0,1 g) y DMF (3 ml) se agitó y se calentó hasta 95ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se lavó con disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La disolución orgánica se filtró, y se añadió una disolución 6 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (3 ml), y se añadió una disolución saturada de amoníaco metanólico (1 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,061 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 497 y
499.
Ejemplo 37 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió 4-hidroxi-1-metilpiperidina (0,049 g) a una suspensión agitada de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,043 g) en DMF (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La sal de dihidrocloruro de la 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fluoroquinazolina se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico para dar la base libre (0,1 g) que se añadió a la disolución anteriormente mencionada de la sal sódica de 4-hidroxi-1-metilpiperidina. La mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 50ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 25:24:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,054 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 413 y 415.
El dihidrocloruro de la 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fluoroquinazolina usado como material de partida se preparó según lo siguiente, usando procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 31 que se refiere a la preparación de materiales de partida:
De este modo, la 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2 g) se hizo reaccionar con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono para dar 5-fluoro-4-cloroquinazolina (1,34 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 7,4-7,5 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); y
una porción (0,4 g) del material así obtenido y 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (0,413 g) se hicieron reaccionar para dar dihidrocloruro de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fluoroquinazolina (0,73 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,18 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,87 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 318 y 320.
Ejemplo 38 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-isopropoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,087 g) a una mezcla agitada de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-isopropoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina (0,125 g), formaldehído acuoso (13 N, 0,042 ml), ácido acético (0,019 ml), cloruro de metileno (5 ml) y metanol (2 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del título (0,11 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,42 (d, 6H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 471 y 473.
Ejemplo 39 Dihidrocloruro de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37, se hizo reaccionar N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol con 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fluoroquinazolina (0,1 g). El producto así obtenido se disolvió en una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (20 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido así obtenido se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,121 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,5-1,6 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,42 (d, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 413 y
415.
Ejemplo 40 Dihidrocloruro de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 38, la 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina (obtenida a partir de la sal de dihidrocloruro mediante trituración en una disolución saturada de amoníaco metanólico) se hizo reaccionar con formaldehído acuoso y triacetoxiborohidruro de sodio. El producto de reacción, obtenido como la base libre, se trituró en una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título, una porción del cual se convirtió a la base libre mediante trituración en una disolución saturada de amoníaco metanólico. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,35-1,55 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 4,12 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 427 y 429.
Ejemplo 41 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-piperidinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de 7-(3-bromopropoxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,536 g), piperidina (0,12 ml), carbonato de potasio (0,4 g) y DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en cloruro de metileno. La mezcla se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando inicialmente como eluyente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y cloruro de metileno, y después una mezcla 10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,53 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 541 y 543.
La 7-(3-bromopropoxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,66 g) a una mezcla agitada de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (1,5 g), 3-bromopropan-1-ol (0,49 ml), trifenilfosfina (1,9 g) y cloruro de metileno (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una segunda porción (1,66 g) de azodicarboxilato de di-terc-butilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente inicialmente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y cloruro de metileno, y después una mezcla 25:24:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el material de partida requerido (0,536 g).
Ejemplo 42
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 41, la quinazolina haloalcoxi sustituida apropiada se hizo reaccionar con la amina apropiada para dar el compuesto descrito en la Tabla VII.
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TABLA VII
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Nota
[1] Se usó 4-hidroxipiperidina como la amina. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 6H), 2,05-2,25 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 557 y 559.
Ejemplo 43 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-piperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de 7-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,25 g), ácido trifluoroacético (1 ml) y cloruro de metileno (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 93:7 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico. El material así obtenido se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa de hidróxido amónico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,07 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3} y D_{2}O) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,52 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 513 y 515.
Ejemplo 44 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de 7-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,25 g), una disolución acuosa concentrada de formaldehído (37%, 0,5 ml) y ácido fórmico (5 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. El material así obtenido se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa de hidróxido amónico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 3H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H); 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 527 y 529.
Ejemplo 45 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Se añadió por turnos fluoruro de cesio (0,46 g) y tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (0,275 g) a una disolución de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,416 g) en DMF (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 60ºC durante 2 horas, y hasta 70ºC durante otras 1,5 horas. La mezcla se evaporo, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,36 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,59 (m, 12H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 472 y 474.
Ejemplo 46 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
Una mezcla de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (1,3 g), 2-cloroacetonitrilo (0,167 ml), yoduro de sodio (0,036 g), carbonato de potasio (0,331 g) y DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,69 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 6H), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 581 y 583.
Ejemplo 47 Dihidrocloruro de 4-(6-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-ciclopentiloxiquinazolina
Se añadió hexametildisilazano sódico (disolución 1 M en THF; 0,55 ml) a una disolución de 7-amino-6-clorobenzofurano (0,093 g) en DMF (3 ml) que se enfrió hasta 10ºC, y la mezcla se agitó a 10ºC durante 5 minutos. Se añadió una disolución de 4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina (0,1 g) en DMF (8 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y etanol. El material así obtenido se disolvió en éter dietílico, y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y después se evaporó. De este modo se obtuvo el compuesto del título como una sal de dihidrocloruro (0,095 g), una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos caracterizantes: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55-1,75 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 493 y 495.
El 7-amino-6-clorobenzofurano usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 4,6 g) a una disolución agitada de ácido 6-cloroantranílico (18 g) en DMF (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yoduro de etilo (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó por turnos con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 4:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y acetato de etilo. De este modo se obtuvo 6-cloroantranilato de etilo (15,8 g) como un aceite; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,7 (br s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H).
Se añadió gota a gota, durante 5 minutos, una disolución de nitrito sódico (4,5 g) en agua (100 ml) a una suspensión agitada de 6-cloroantranilato de etilo (12,7 g) en una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (27,9 ml), agua (38 ml) y hielo (76 g). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos adicionales, y después se calentó hasta 120ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de hielo y agua, y el producto se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó por turnos con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 4:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y cloruro de metileno. De este modo se obtuvo 6-cloro-2-hidroxibenzoato de etilo (9,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 10,45 (br s, 1 H).
Se añadió bromuro de alilo (5,5 ml) a una mezcla agitada de 6-cloro-2-hidroxibenzoato de etilo (9,8 g), 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (10,4 g) y acetonitrilo (250 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 17:3 de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y éter dietílico. De este modo se obtuvo 2-aliloxi-6-clorobenzoato de etilo (10,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (t, 1H).
El material así obtenido se calentó hasta 230ºC durante 1 hora. El producto de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 4:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y cloruro de metileno. De este modo se obtuvo 3-alil-6-cloro-2-hidroxibenzoato de etilo (7,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,05 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H).
El material así obtenido se disolvió en metanol y se enfrió hasta -78ºC. Se burbujeó ozono a través de la disolución, durante 30 minutos. Se añadió sulfuro de dimetilo (5,4 ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó por turnos con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 1:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y cloruro de metileno, y después una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y éter dietílico. De este modo se obtuvo 2-(4-cloro-3-etoxicarbonil-2-hidroxifenil)acetaldehído que se suspendió inmediatamente en ácido fosfórico al 85% (18 ml), y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó por turnos con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 1:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y cloruro de metileno. De este modo se obtuvo 6-clorobenzofuran-7-carboxilato de etilo (5,9 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,35 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, disolución acuosa al 35% de hidróxido potásico (12,7 ml) y metanol (20 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. El metanol se evaporó, y el residuo se diluyó con agua y se basificó hasta pH 1 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 6 N. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar ácido 6-clorobenzofuran-7-carboxílico (4,6 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).
Una mezcla de una porción (1 g) del material así obtenido, azida difenilfosforílica (2,2 ml), trietilamina (1,4 ml) y terc-butanol (2,7 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó por turnos con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre alúmina, usando mezclas disolventes creciente polares, partiendo con mezclas de éter de petróleo y cloruro de metileno, y terminando con una mezcla 4:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo una mezcla de 7-amino-6-clorobenzofurano y 6-clorobenzofuran-7-carbamato de terc-butilo. Una disolución de la mezcla así obtenida en cloruro de metileno (15 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se añadió ácido trifluoroacético (1,2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada e bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 3:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y cloruro de metileno. De este modo se obtuvo 7-amino-6-clorobenzofurano (0,376 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,5 (br s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,95 (d, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 167.
Ejemplo 48 Dihidrocloruro de 4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-ciclopentiloxiquinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 47, se hizo reaccionar a la 4-(cloro-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina (0,1 g) con 7-amino-3-clorobenzofurano (0,051 g) para dar el compuesto del título como una sal de dihidrocloruro (0,074 g), una porción de la cual se convirtió en la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos caracterizantes: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,7 (br s, 4H), 3,02 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 10,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 493 y 495.
Ejemplo 49 Trihidrocloruro de 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, la 4-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina (0,11 g) se hizo reaccionar con hidrocloruro de 2-cloro-5-metoxianilina (0,064 g) en presencia de una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol (0,05 ml) para dar el compuesto del título como una sal de trihidrocloruro (0,092 g), una porción de la cual se convirtió en la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos caracterizantes: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-1,9 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,82 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,2 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,52 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 497 y 499.
La 4-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,091 g), 1-metilpiperazina (0,1 g) y DMF (2 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando como eluyente una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo 7-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,09 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,42 (s, 3H), 2,72 (br s, 4H), 3,2 (br s, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 263.
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,96 g) a una disolución agitada de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (1,4 ml) en DMF (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 7-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,09 g), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó, y se añadieron ácido acético (1,4 ml) y cloruro de metileno, por turnos, al residuo. La mezcla se filtró, y el filtrado se vertió en una columna de sílice, y se eluyó con una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico. El material así obtenido se trituró en pentano, se aisló, se lavó con pentano y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,74 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-1,9 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 2,92 (t, 2H), 3,15 (br s, 4H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,92 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 358.
Una mezcla de una porción (0,65 g) del material así obtenido, cloruro de fosforilo (0,252 ml), diisopropiletilamina (0,94 ml) y 1,2-dicloroetano (30 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo 4-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina (0,23 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (br s, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,85-3,1 (m, 10H), 3,32 (d, 2H), 4,4 (br s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 376.
Ejemplo 50 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolina
Una mezcla de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,1 g), 4-toluenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,071 g), carbonato de potasio (0,08 g) y DMF (2 ml) se agitó y se calentó hasta 95ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 4:46:4 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,058 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 511 y 513.
La 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (5,44 g), en cloruro de metileno (20 ml), a una disolución agitada de 7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6 g), 4-hidroxi-N-metilpiperidina (2,17 g), trifenilfosfina (6,17 g) y cloruro de metileno (100 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 10:9:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y disolución saturada de amoníaco metanólico. El material así obtenido se disolvió en una disolución saturada de amoníaco metanólico (240 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,68 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 366.
Una mezcla del material así obtenido, trifenilfosfina (8,65 g), tetracloruro de carbono (10 ml) y 1,2-dicloroetano (100 ml) se agitó y se calentó hasta 70ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y la 7-benciloxi-4-cloro-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina así obtenida se disolvió en isopropanol (2 ml), y se añadieron por turnos 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (1,9 g) y una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol (2,1 ml). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 20 minutos, y a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se suspendió en acetato de etilo, y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló, se lavó con acetato de etilo y con éter dietílico. El sólido se disolvió en una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 50:47:3 de acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-quinazolina (4,2 g); Espectro de RMN:(CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 519 y 521.
Una mezcla de una porción (1,5 g) del material así obtenido y ácido trifluoroacético (15 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en agua, y se basificó hasta pH 9 por adición de bicarbonato sódico sólido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 10:9:2 de acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,8 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 4,5 (br s, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Espectro de masa M+H^{+} 429 y 431.
Ejemplo 51 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-etoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió gota a gota una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,26 g) en cloruro de metileno (1 ml) a una mezcla agitada de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,12 g), etanol (0,019 g) trifenilfosfina (0,15 g) y cloruro de metileno (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió éter dietílico (1 ml), y el precipitado se aisló y se secó a vacío. El sólido así obtenido se disolvió en una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en pentano, y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,092 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,5 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 457 y 459.
Ejemplo 52 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-fluoroetoxi)-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 51, se hizo reaccionar la 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina con 2-fluoroetanol para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 475 y 477.
Ejemplo 53 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-isobutoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 51, se hizo reaccionar la 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina con isobutanol para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,05 (d, 6H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,08-2,28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,5 (s, 1H); 6,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 485 y 487.
Ejemplo 54 Trihidrocloruro de 4-(2,3-metilendioxianilino)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar a la 4-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina (0,11 g) con 2,3-metilendioxianilina (0,045 g) en presencia de una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol para dar el compuesto del título como una sal de trihidrocloruro (0,105 g), una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos caracterizantes: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,78 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 477.
Ejemplo 55 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-morfolino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
Una mezcla de 4-cloro-5-morfolino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina (0,27 g), 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (0,14 g) e isopropanol (4 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró, y el filtrado se vertió en una columna de sílice y se eluyó con una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,035 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 3H), 8,52 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 498 y 500.
La 4-cloro-5-morfolino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,91 g), morfolina (0,9 ml) y DMF (20 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó. Al residuo se añadió una disolución saturada de amoníaco metanólico (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-fluoro-5-morfolino-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,85 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,05 (br s, 4H), 3,8 (t, 4H), 6,8 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,02 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 250.
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,5 g) a una disolución agitada de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (0,7 ml) en DMF (15 ml) que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió 7-fluoro-5-morfolino-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,75 g), y la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 1 hora, y después hasta 90ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en ácido acético (0,9 ml) y se diluyó con una mezcla de cloruro de metileno y metanol. La disolución resultante se vertió en una columna de sílice y se eluyó con una mezcla 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter dietílico, y el sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 5-morfolino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,02 (br s, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 345.
Una mezcla de una porción (0,26 g) del material así obtenido, cloruro de fosforilo (0,084 ml), diisopropiletilamina (0,34 ml) y 1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó para dar 4-cloro-5-morfolino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 56 Monohidrocloruro de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fenoxiquinazolina
Una mezcla de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fluoroquinazolina (0,213 g), fenol (0,45 g), carbonato de potasio (0,828 g) y DMF (3 ml) se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 30 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol. El material así obtenido se disolvió en éter dietílico, y se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (1 equivalente). El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,05 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 6,18 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 392 y 394.
Ejemplo 57 Composiciones farmacéuticas
Lo siguiente ilustra formas representativas de dosificaciones farmacéuticas de la invención según se define aquí (denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para el uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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Claims (17)

1. Un derivado quinazolínico de la fórmula I
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en la que m es 0, 1, 2 ó 3;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6) alquiniloxi (C2-6) alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo ose selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}),CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en las que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} esarilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilendioxi (C1-3),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en las que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC=C- en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6) o a partir de un grupo de fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo ose selecciona de CO y N(R^{6})CO, en la que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno alquilo o (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C2-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace directo ose selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}), N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O, C(R^{7})_{2}S y N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en las que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6) alquiniloxi (C2-6) alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-(C1-6)alquilsulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{10}), en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y (C1-6) alcoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
R^{3} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o, cuando Z es un enlace directo u O, Q^{1} puede ser alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)] amino-alquilo (C1-6), alquiltio (C1-6)-alquilo (C1-6), (C1-6)alquilsulfinil-(C1-6)alquilo o alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro del grupo Q^{1}-Z- están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH y C=C en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro del grupo Q^{1}-Z- tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6) o a partir de un grupo de fórmula:
Q^{7}-X^{6}
en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{13})CO, en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q7 es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z- tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo ose selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6) alquiniloxi (C2-6) alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo ose selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo ose selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
60
en la que G^{1} se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{19}), en la que R^{19} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{18} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di[alquil (C1-6)]amino, o a partir de un grupo de la fórmula:
X^{11}-Q^{10}
en la que X^{11} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{20}), CO, CH(OR^{20}), CON(R^{20}), N(R^{20})CO, SO_{2}N(R^{20}), N(R^{20})SO_{2}, C(R^{20})_{2}O, C(R^{20})_{2}S y N(R^{20})C(R^{20})_{2}, en las que R^{20} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{10} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6), y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{10} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo,
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno, tri-fluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil-amino (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de la fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros, formados cuando se enlazan G^{1} y G^{2}, tiene opcionalmente sobre la parte heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6), y cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo,
y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, y
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{1} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH y C=C en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y N(R^{14})C(R^{14})_{2},en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.
3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, y
Z se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC
(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{1} escicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}), CON(R^{12}), N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.
4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
61
en la que G^{1} es halógeno o trifluorometilo,
cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
G^{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6),
y G^{4} es halógeno o alcoxi (C1-6).
5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-,
cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6), y G^{5} es halógeno.
6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:
m es 0 o m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino;
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
62
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:
m es 0 o m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
63
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
64
en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G^{5} es hidrógeno o metoxi,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
65
en la que G^{1} se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, G^{3} se selecciona de hidrógeno y cloro, G^{4} es metoxi, y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -O-CH=CH, -O-CH=C(Cl)- o -O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3} y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es hidrógeno o cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
66
en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3} y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es cloro;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un derivado de quinazolina de Fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina,
4-(5-cloronaft-1-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
7-benciloxi-4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2,5-dimetoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(4-piridiloxietoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(4-piridilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-metoxi-2-pirrolidin-1-ilanilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, y
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-piridiloxi)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-piperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, y
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un procedimiento para la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, que comprende:
(a)
hacer reaccionar una quinazolina de la Fórmula II
67
en la que L es un grupo desplazable y Q^{1}, Z, m, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una anilina de la Fórmula
Q^{2}NHR^{3}
en la que Q^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales;
(b)
para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I, en la que Z es un átomo de oxígeno, acoplar un alcohol de la Fórmula
Q^{1}-OH
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una quinazolina de la Fórmula IV
68
en la que m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales;
(c)
para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que m es 1 y R^{1} es un grupo de la fórmula
Q^{3}-X^{1}-
en la que Q^{3} es un grupo aril-alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroaril-alquilo (C1-6) o heterociclil-alquilo (C1-6), y X^{1} es un átomo de oxígeno, acoplar una quinazolina de la Fórmula VI
69
en la que Q^{1}, Z, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un alcohol apropiado, en el que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales;
(d)
para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo hidroxi, romper mediante escisión un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6) o arilmetoxi;
(e)
para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo amino primario o secundario, romper mediante escisión el compuesto correspondiente de Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo amino primario o secundario protegido;
(f)
para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) o un grupo alcoxi (C1-6) sustituido, o un grupo alquilamino (C1-6) o alquilamino (C1-6) sustituido, alquilar, un derivado quinazolínico de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea apropiado;
(g)
para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) disustituido con amino y con hidroxi, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con epoxi, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada;
(h)
hacer reaccionar una quinazolina de la Fórmula VII
70
en la que L es un grupo desplazable, y m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula
Q^{1}ZH
en la que Q^{1} y Z tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales; o
(i)
para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con amino, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con halógeno, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada;
y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se puede obtener usando un procedimiento convencional.
14. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
16. El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso como agentes anti-invasivos en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
17. El derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, que es: 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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