CZ20023961A3 - Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20023961A3
CZ20023961A3 CZ20023961A CZ20023961A CZ20023961A3 CZ 20023961 A3 CZ20023961 A3 CZ 20023961A3 CZ 20023961 A CZ20023961 A CZ 20023961A CZ 20023961 A CZ20023961 A CZ 20023961A CZ 20023961 A3 CZ20023961 A3 CZ 20023961A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
pyrrolidin
moiety
Prior art date
Application number
CZ20023961A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301987B6 (cs
Inventor
Patrick Ple
Laurent François André Hennequin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27223613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20023961(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20023961A3 publication Critical patent/CZ20023961A3/cs
Publication of CZ301987B6 publication Critical patent/CZ301987B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují protinádorovou účinnost a jsou proto užitečné ve způsobech léčby lidského nebo zvířecího těla. Vynález se dále týká způsobů přípravy uvedených chinazolinových derivátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití v terapeutických metodách, například při přípravě léčiv pro použití nebo prevenci k léčbě pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Řada běžných léčebných režimů chorob buněčné proliferace, jako je psoriáza a rakovina využívá sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Takové sloučeniny jsou toxické vůči buňkám obecně, ale jejich toxický účinek na rychle se dělící buňky, jako jsou nádorové buňky může být příznivý. Alternativní přístup k oproti rakovinovým činidlům, které působí jiným mechanismem než je inhibice syntézy DNA má potenciál, projevující se zvýšenou selektivitou působení.
V minulých letech bylo objeveno, že buňka se může stát rakovinnou cestou transformace části své DNA na onkogen, tj. gen, který po aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Některé takové onkogeny zvyšují produkci peptidů, které jsou receptory pro růstové faktory. Aktivace komplexu receptoru růstového faktoru následně vede ke zvýšení buněčné proliferace. Je známo, například, že některé onkogeny kódují tyrosinkinázové enzymy a že některé receptory růstového faktoru jsou také tyrosinkiná• ·
zové enzymy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, kapit. 13). Bylo identifikováno, že první skupina tyrosinkinázy vzniká z virálních onkogenů, například pp60v-Src tyrosinkinázy (jinak známé jako v-Src) a odpovídajících tyrosinkináz v normálních buňkách, například pp60c~Src tyrosinkinázy (jinak známé jako c-Src).
Receptory tyrosinkináz jsou důležité při přenosu biochemických signálů, které iniciují buněčnou replikaci. Tyto velké enzymy, které pokrývají buněčnou membránu a které vykazují extracelulární vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF) a intracelulární část, která působí jako kináza na fosforylátové tyrosinové aminokyseliny v proteinech a tak ovlivňují buněčnou proliferaci. Jsou známé různé třídy receptoru tyrosinkináz (Wilks, Advanced in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) založené na rodinách růstových faktorů, které se váží k různým receptorům tyrosinkináz. Klasifikace zahrnuje třídu I receptorů tyrosikináz, zahrnující rodinu EFG receptorů tyrosinkináz, jako jsou EGF, TGFa, Neu a erbB receptory, třídu II receptorů tyrosinkináz, zahrnující inzulínovou rodinu receptorů tyrosinkináz, jako je inzulín a receptory IGFI a inzulínu příbuzné receptory (IRR) a třídu III receptorů tyrosinkináz, zahrnující rodinu růstového faktor odvozeného od destiček (PDGF), jako jsou PDGFa, PDGFP a receptory kolonií stimulující faktor 1 (CSF1).
Je také známé, že některé tyrosinkinázy patří do třídy nereceptorových tyrosinkináz, které jsou umístěny intracelulárně a které jsou zahrnuty při přenosu biochemických signálů, jako jsou ty, které ovlivňují motilitu nádorových buněk, roztroušení a invazivnost a následný metastázový růst nádoru (Ullrich a kol., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen a kol., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell a kol., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen a kol., Oncogene, 1993,
8, 2025-2031, Courtneidge a kol., Semin. Cancer. Biol., 199^, * ·
5, 239-246, Lauffenburger a kol., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks a kol., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons a kol., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown a kol., Bichimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 a Schlaepfer a kol., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-437). Jsou známé různé třídy nereceptorových tyrosinkináz, zahrnující rodinu Src, jako Src, Lyn, Fyn a Yes tyrosinkinázy, rodinu Abl, jako je Abl a Arg a rodinu Jak, jako Jak 1 a Tyk 2.
Je známo, že že nereceptorové tyrosinkinázy rodiny Src jsou značně regulovány v normálních buňkách a v nepřítomnosti extracelulárních stimulů jsou udržovány v inaktivní konformaci. Nicméně, některé členy Src rodiny, například c-Src tyrosinkináza, jsou často významně aktivovány (ve srovnání s normálními buněčnými úrovněmi) u obvyklých rakovin u lidí, jako jsou gastrointestinální rakovina, například rakovina tlustého střeva, rakovina konečníku a žaludku (Cartwright a kol, Proč. Nati. Acad. Sci, USA, 1990, 87, 558-562 a Mao a kol., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), a rakovina prsu (Muthuswamy a kol., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810).
Nereceptorové tyrosinkinázy rodiny Src se také nacházejí v jiných rakovinách u lidí, jako je například rakovina nemalých plicních buněk (NSCLC), zahrnující adenokarcinomy a rakovinu plochých buněk plic (Mazurenko a kol., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), rakovinu močového měchýře (Fanning a kol., Cancer Reasearch, 1992, 51, 1457-62), rakovinu jícnu (Jankowski a kol., Gut, 1992, 33, 1033-8), rakovinu prostaty, rakovinu vaječníků (Wiener a kol., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) a rakovinu slinivky (Lutz a kol., Biochem and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8).
S testováním dalších lidských tkání na nereceptorové tyrosinkinázy rodiny Src lze očekávat rozšíření na jiné typy rakovin.
Je dále známo, že převážná úloha c-Src nereceptorové tyrosinkinázy spočívá v regulaci uskupení fokálních adhezních komplexů interakcí s řadou cytoplazmatických proteinů, zahrnující například fokální adhezní kinázu a paxillin. Dále, c-Src se váže k signalizačním cestám, které regulují působení aktinového cytoskeletonu, který usnadňuje buněčnou motilitu. Podobně, důležitou úlohu hrají nereceptorové tyrosinkinázy cSrc, c-Yes a c-Fyn při signalizaci zprostředkované integrinem a při přerušení spojení buňka-buňka závislé na cadherinu (Owens a kol., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 a Klinghoffer a kol., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). Buněčná motilita je nezbytně vyžadována pro lokalizované nádory k postupu přes stadia rozšíření do krevního řečiště, invazi dalších tkání a iniciaci metastázového nádorového růstu. Například expanze nádoru tlustého střeva z lokalizovaných míst do invazivní metastázové fáze může být korelována s aktivitou c-Src nereceptorové tyrosikinázy (Brunton a kol., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham a kol., EMBO J, 1998, 17, 81-92 a Verbeek a kol., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531537) .
Bylo pozorováno, že inhibitor takových nereceptorových tyrosinkináz bude cenný jako selektivní inhibitor motility nádorových buněk a jako selektivní inhibitor rozšíření a invazí savčích rakovinových buněk, vedoucí k inhibici metastázového nádorového růstu. Zejména inhibitor takových nereceptorových tyrosinkináz bude cenným jako anti-invazivní činidlo pro použití při omezení a/nebo léčbě pevných nádorů.
S překvapením jsme nyní objevili, že určité chinazolinové deriváty vykazují silnou protinádorovou účinnost. Aniž bychom chtěli naznačit, že sloučeniny popisované v předkládaném vynálezu vykazují farmaceutickou účinnost pouze schopností působit na tento jediný biologický postup, má se za to, že sloučeniny podle vynálezu poskytují protirakovinový účinek cestou inhibice jedné nebo více nereceptorové k tyrosinu
specifické proteinové tyrosinkinázy, které jsou zahrnuty ve stupních přenosu signálu, které vedou k invazivnosti a migrační schopnosti metastázových nádorových buněk. Zejména se má za to, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu poskytují protirakovinový účinek cestou inhibice Src rodiny nereceptorových tyrosinkináz, například inhibicí jedné nebo více c-Src, c-Yes a c-Fyn.
Je také známo, že c-Src nereceptorvý kinázový enzym je zahrnut do regulace resorpce kostí řízené osteoklasty (Soriano a kol., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce a kol., J. Clin.
Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda a kol., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 a Missbach a kol., Bone, 1999, 24, 43749). Inhibitor c-Src nereceptorové kinázy je proto cenným při prevenci a léčbě chorob kostí, jako je osteoporóza, Pagetova nemoc, metastázové nemoci kostí a hyperkalcinémie indukovaná nádorem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné k inhibici neřízené buněčné proliferace, která vzniká při různých nemaligních chorobách, jako jsou zánětlivé nemoci (například revmatická artritida a zánětlivé nemoci střev), fibrotické nemoci (například hepatická cirhóza, plicní fibróza), glomerulonefritida, násobná skleróza, psoriáza, přecitlivělost kůže, nemoci krevních cév (například ateroskleróza nebo restenóza), alergické astma, diabet závislý na inzulínu, diabetická retinopatie a diabetická nefropatie.
Obecně, sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou inhibiční účinnost na Src rodinu nereceptorových tyrosinkináz, například inhibicí c-Src a/nebo c-Yes, přičemž vykazují méně silnou inhibiční účinnost na jiné tyrosinkinázové enzymy, jako jsou receptory tyrosinkináz, například receptor tyrosinkinázy EGF a/nebo receptor tyrosinkinázy VEGF. Dále, určité sloučeniny podle vynálezu vykazují podstatně lepší sílu vůči nereceptorové tyrosinkináze Src rodiny, například c-Src a/nebo c-Yes .než proti receptoru tyrosinkinázy EGF nebo receptoru
tyrosinkinázy VEGF. Takové sloučeniny vykazují dostatečnou sílu vůči nereceptorovým tyrosinkinázám Src rodiny, například c-Src a/nebo c-Yes, které se mohou použít v množství, které je dostatečné k inhibici, například c-Src a/nebo c-Yes, přičemž demonstrují malou účinnost vůči receptoru tyrosinkinázy EGF nebo receptoru tyrosin kinázy VEGF.
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I
kde m je 0, 1, 2 nebo 3 každá R1 skupina, která může být stejná nebo různá, se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina
se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
Q3-X1kde X1 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2, a N(R4)C(R4)2, kde R4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (R1)m je alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, S02,
N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N (R5) CO, SO2N (R5) , N(R5)SO2, CH=CH a C=C, kde R5 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC^C- v substituentu R1 případně nese v zakončení CH2 nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
q4-x2kde X2 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R6) CO, kde R6 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q4 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku
v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s’l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části neboze vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X3-Q5 kdeíX3 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, S02, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S a N(R7)C(R7)2, kde R7 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q5 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová ·» «· • · <
• · ·
C · 4 * · * ·· ···· skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku' v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
-X4-R8 kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R9), kde R9 je atom vodíku nebo alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R8 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy >?« «««* » · * • » « • · · · • · · · ·* »· * «· ·· * * • · • · • · ·*· ·'*· ·
B · · ·· ··*· uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X5-Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z 0, CO a N(R10), kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q6 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která.případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty;
R2 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(RU), CO, CH(ORn), CON(RU), N(RU)CO,
SO2N(Ru), N(R11)S02, OC(Ru)2, SC(Rn)2 a N(R11)C(R11)2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo když Z je přímá vazba nebo 0, Q1 může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku,
alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfinylalkylová s 1 áž 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Qx-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(0R12), C0N(R12), N(R12)C0, SO2N (R12) , N (R12) S02, CH=CH a CsC, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HCsC- ve skupině qI-Z- případně nese v zakončení CH2 nebo HC^ substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q7-X6kde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N{R13)C0, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q7 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Qx-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminóskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO,
SO2N(R14), N(R14)SO2z C(R14)2O, C(R14)2S a N (R14) C (R14) 2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy
I · · · · · ·· ·· ····· uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkyla1kánoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až ·»
atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
-X8-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Znese případně.1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
Ia ··
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s i až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,Ndialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X10-R18 kde X10 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R19), kde R19 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R18 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy-
alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X11-Q10 kde X11 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO,
SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S a N (R20) C (R20) 2, kde R20 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q10 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, vybrané z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kterákoli heterocyklylová skupina v Q10 případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxo substituenty, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu: -CH=CH-CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH~, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -Q-CH2-CH2-, -CH2···*
CH2-S-, -S-CH2-CH2-z -0-CH2-0-, -o-ch2-ch2-o- , -s-ch2-s-, -s-ch2ch2-s-, -ch=ch-nh-, -nh-ch=ch-, -ch2-ch2-nh-, -nh-ch2-ch2-, -N=CH-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -O-CH=N~, -N=CH-O-, -S-CH=N, -N=CH-S-, -O-CHz-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-z -0N=CH-, -CH=N~O-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -0-NH-CH2-, -CH2-NH-0-, -S-NH-CHz-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-z -CH2NH-NH-, -N=N-NH- nebo -NH-N=N-, nebo G1 má jakýkoli význam definovaný shora a G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu tvoři skupinu -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-Z -CH=N-CH=CH-Z -CH=CH-N=CH-Z -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=NCH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-Z -CH=GH-O-, -0CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-Z -O-CH2-CH2-, -CH2CH2-S-z -S-CH2-CH2-, -O-CH2-O-z -O-CH2-CH2-O-z -S-CHz-S-, -s-ch2ch2-s-, -ch=ch-nh-z -nh-ch=ch-, -ch2-ch2-nh-z -nh-ch2-ch2-, -N=CH-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-Z -0-CH=N-, -N=CH-O-Z -S~CH=N, -N=CH-S~, -0-CH2-NH-z -NH-CH2-0-z -S-CH2-NH-z -NH-CH2-S-z -0N=CH~, -CH=N-O-Z -S-N=CH-, -CH=N-S-, -0-NH-CH2-, -CH2-NH-O-Z -S-NH-CH2-z -CH2-NH-S-z -NH-N=CH-z -CH=N-NH-z -nh-nh-ch2-, -ch2NH-NH-, -N=N-NH- nebo -NH-N=N-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh, tvořený když jsou G1 a G2 spolu, G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu vázány, připadne nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskůpiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde každé z m, R1, R2, R3 a Q2 má kterýkoli význam uvedený shora a
Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, NCR11), CO, CHÍOR11), CON(R1X), NfR^JCO,
SO2N(R11), N(R11)SO2, OCÍR11);», SCÍR^Jz a N (R11) C (R11) 2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové 'části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém ířetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(0R12), CON (R12) , N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové
části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N, N-dialkylsulfamoylovái. skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulífonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfónylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Q8 '«kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 50, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO,
SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N (R14) C (R14) 2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je ^arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová -Skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina,
aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy .uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl«alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina ís 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonyl•taminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce _X8_r15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6
·· ···· ♦ ··
• »' · ·· · · ♦' *
Φ · · • · • *
• · · · • · • ·
·· ··· ·♦··
atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z 0, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Ql-Znese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje china zolinový derivát obecného vzorce I, kde každé zrn, R1, R2, R3 a Q2 má kterýkoli význam uvedený shora a
Z se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, NfR11) CO, CHÍOR11), CONÍR11), N(RU)CO, SO2N(RU), N(Rn)S02, 0C(R11)2, SC(R11)2 a N (R11) C (R11) 2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Q1 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém * řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, N(R12),.CO, CH(0R12), C0N(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, ·« ··♦· • ·' · • · · • · · • :· · · «· ·· *« « · · '· » ♦ • · ·« . ··*·
CH=CH a C==C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
—X7—Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), C0N(R14), N(R14)C0,
SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N (R14) C (R14) 2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku-, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku
·« ·· · · • «r< ♦ ·
• '·· · · » *
• · • • ·
« · • · • · •
* e ·♦·· • 9> ··* ·
v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až Ί atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Zpřípadně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až <ó atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
·· ···· • ♦· ·· ti
* • • • · · · •
• • • • · • ♦
•
·'· · • • · ·« • · '·.·· ···· • · ·« • ····
_X8_r15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyΓ alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylová části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylová části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-x9-q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z 0, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině ζ^-Ζnese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I
• ·· • ·«·· • • »· ·'· * '· ·· l·^ «i ·
• • • • · •
• • • · • · • · »
íe <··· ···.· 1« · · · ·
kde m je O, 1, 2 nebo 3 každá R1 skupina, která může být stejná nebo různá, se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
·’« • • ·«·· • ·© · * • • ·
• • • • · • •
• • • · i.· · © • ·
1« · 6 © i©·© ©··'.· ©< © ·©
Q3-Xxkde X1 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4), C0N(R4), N (R4) CO, SO2N (R4) , N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 a N(R4)C(R4)2, kde R4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6,atomy uhlíku v alkylové části nebo (R1)m je alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu Rl jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, N(R5<), CO, CH(OR5), C0N(R5), N(R5)C0, S02N(R5), N(R5)SO2, CH=CH a C=C, kde R5 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC=C- v substituentu R1 případně nese v zakončení CH2 nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
··· ··«·
0. 4 · · · · · · · · · * · · · 9 9 9 9 9 (9 9 9 9 M9-9 ι9 9·\· 9 9 9 ·'· 9 q4-x2kde X2 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R6)CO, kde R6 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q4 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylové skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, Nalkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkyl-sulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X3-Q5
·«·« • ·» **
• • • · • · • •
4» • • • • <* •
• • '· · ·· ·· ·· O • ·>·· '· « ee • • a » »
kde X3 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, S02, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C{R7)2S a N(R7)C(R7)2, kde R7 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q5 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku V alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl30 »* • · « · • · · · ·· ··
Λ 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 99 9 9 alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny skupiny obecného vzorce
-X4-R8 kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R9), kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R8 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-Xs-Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R10), kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q6 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou ·· «* *«·· • · · • · · • · · • · · · • e
• · * · vybrány z halogenu, alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2, oxo nebo thioxosubstituenty;
R2 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, NÍR11), CO, CHÍOR11), CONÍR11), N(R11)CO,
SOaN ÍR11), N(R11)SO2, OC(Ru)2, SC(R11)2 a N (R11) C (R11) 2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cýkloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6.atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo když Z je přímá vazba nebo O, Q1 může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfinylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové Části nebo
alkylsulfonylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(0R12), C0N(R12), N(R12)C0, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HCO ve skupině Q1-Z- případně nese v zakončení CH2 nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
q7-X6kde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R13)C0, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q7 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku,
alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-álkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO,
SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N(R14)C(R14)2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,- hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy Uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce —X8—R15 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku
v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Znese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy ' uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfiny36 lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,Ndialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X10-R18 kde X10 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R19), kde R19 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R18 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
SfiSGBSfiBi aasa ·· ···· ♦ ♦· · kde X11 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO,
SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S a N (R20) C (R20) 2, kde R20 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q10 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, vybrané z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kterákoli heterocyklylová skupina v Q10 případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxo substituenty, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 „atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu: -CH=CH-CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-0-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2ch2-s-, -s-ch2-ch2-, -o-ch2-o-, -o-ch2-ch2-o-, -s-ch2-s-, -s-ch2ch2-s-, -ch=ch-nh-, -nh-ch=ch-, -ch2-ch2-nh-, -nh-ch2-ch2-, -N=CH-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -0-CH=N-, -N=CH-0-, -S-CH=N, -N=CH-S-, -o-ch2-nh-, —nh—ch2—o—, -s-ch2-nh-, -nh-ch2-s-, —0— N=CH-, -CH=N-0-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -0-NH-CH2-, -CH2-NH-O-, -S-NH-CH2-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-z -CH2NH-NH-, -N=N-NH- nebo -NH-N=N-,
nebo G1 má jakýkoli význam definovaný shora a G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu tvoří skupinu -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -GH=NCH=N-Z -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -0CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2ch2-s-, -s-ch2-ch2-, -o-ch2-o-, -o-ch2-ch2-o-, —s—ch2-s—, -s-ch2ch2-s-, -ch=ch-nh-, -nh-ch=ch-, -ch2-ch2-nh-, -nh-ch2-ch2-, -N==CH-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -0-CH=N-, -N=CH-0-, -S-CH=N, -N=CH-S-, -o-ch2-nh-, -nh-ch2-o-, -s-ch2-nh-z -nh-ch2-s-, -oN=CH-, -CH=N-0-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-NH-CH2-Z -CH2-NH-O-Z -Š-NH-CH2-, -CH2-NH-S-z -NH-N=CH-z -CH=N-NH-z -NH-NH-CH2-z -CH2NH-NH-, -N=N-NH- nebo -NH-N=N-Z a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo hetero-. cyklický kruh, tvořený když jsou G1 a G2 spolu, G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu vázány, případně nese na heteroarylové' nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kterýkoli takto vzniklý heterocyklický bicyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde každé m, R1, R2, R3 a Q2 má kterýkoli význam uvedený shora a
Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(RX1), CO, CH(ORX1), CON(R1X), N(R1X)CO,
SOzNXR11), N ÍR^JSOa, OC(R11)2, SC(Ri:l)2 a N (R11) C (R11) 2, kde Ru je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až & atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylové skupina se 3 až 7. atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(0R12), C0N(R12), N (R12) CO, SO2N (R12) , N(R12)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve významu skupiny Q1-Z- případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl40
alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylová části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(0R14), CON(R14), N(R14)CO,
SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N(R14)C(R14)2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku -v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenyl„alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové íčásti a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová
• · *> » · • · * • · · · · • · · · • ···· ·· ··· skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Γ až 6 .atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
-X8-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
—X9—Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová
skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Znese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde každé z m, R1, R2, R3 a Q2 má kterýkoli význam uvedený shora a
Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, NfR11), CO, CH(ORU), C0N(Rn), N(Rn)COz SO2N(R11), NÍR^jSOa, OCfR11^ SC(RU)2 a N (R11) C (R11) 2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Q1 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová •skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(0R12), C0N(R12), N(R12)C0, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C=c, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupiňa, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, amino·· ···♦ ·' ·'· ·* *· • < · ’·· · «' · * · ::·.,: ,·.;:.* • · · · · · * · · ·« ·· ··· ·«·· ·« 9·»· skupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
x7-q8kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(R14), CO, CH (0R14) , CON (R14) , N(R14)C0,
SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N(R14)C(R14)2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ·· *··· • * * • · · • · · · ·· • · a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině ζΖ-Ζpřípadně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová Skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku V; alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1. az 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkyla'lkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
-x8-r15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku ·«'· · ·· « *» » » · » ♦ <
v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z. atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo álkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Znese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
V tomto popise obecný výraz „alkylová skupina zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je propylová skupina, izopropylová skupina a terc-butylová skupina a cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina. Nicméně, odkazy na individuální alkylové skupiny, jako „propylová skupina jsou specifické pouze pro verzi s přímým řetězcem, reference na jednotlivé alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, jak „izopropylová skupina jsou specifické pouze pro verzi s rozvětveným řetězcem a reference na jednotlivé cykloalkylové skupiny , jako je cyklopentylová skupina jsou specifické pouze pro skupinu s 5-členným kruhem. Analogická konvence se uplatňuje i u ostatních generických termínů, jako je například alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje
·» ♦ '· 9 <·
99 9
Φ· ·· » » ·
9 9
9 9
9 9
9 -99 9 9 methoxyskupinu, ethoxyskupinu, cyklopropyloxyskupinu a cyklopentyloxyskupinu, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu a cyklohexylaminoskupinu a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, N-cyklobutyl-N-methylaminoskupinu a N-cyklohexyl-N-ethylaminoskupinu.
Je třeba vzít v úvahu, že pokud určité sloučeniny obecného vzorce I definované shora mohou existovat v opticky aktivních nebo racemických formách na základě jednoho nebo více asymetrických atomů uhlíku, vynález zahrnuje ve své definici jakoukoli opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje shora uvedenou aktivitu. Syntézy opticky aktivních forem se mohou provést standardními technikami organické chemie, které jsou velmi dobře známé v oboru, například syntézami z opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozštěpením racemické formy. Podobně, shora uvedená aktivita může být hodnocena za použití standardních laboratorních technik popsaných dále.
Vhodné hodnoty pro generické skupiny uvedené shora zahrnují ty skupiny, které jsou uvedeny dále.
Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q (Q1, Q3 až Q10) , když je arylová skupina nebo arylová skupina ve skupině „Q jsou například fenylová skupina nebo naftylová skupina, výhodně fenylová skupina.
Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q (Q1, Q3 až Q8) , když je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku ve skupině „Q jsou například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo bicyklo[2.2. l]heptylová skupina a vhodné hodnoty pro kterékoli „Q skupiny (Q1, Q3 až Q8), když je cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku ve skupině „Q jsou například
BS—!
«· '···· « ·· '· • · · · * · -'♦ · λ —t · · · · ♦ ,· z Ϊ ······ · ♦ · · · '» · · ·· 99 ··· ···· · cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina.
Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q (Q1, Q3 až ř Q10) , když je heteroarylová skupina nebo heteroarylová skupina ve skupině „Q jsou například 5- nebo 6-členná monocyklická nebo 9- nebo 10-členná bicyklická skupina s až 5 heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, jsou například furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl nebo nafthyridinylová skupina.
Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q (Q1, Q3 až Q10) , když je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina ve skupině „Q jsou například nearomatické, nasycené nebo částečně nasycené 2 až 10 členné monocyklické nebo bicyklické kruhy, s až 5 heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, například oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl nebo tetrahydropyrimidinyl, výhodně tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, 1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazinyl, piperidinyl nebo piperazinyl, výhodněji tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran4-yl, pyrrolidin-3-yl, morfolino, 1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4thiazin-4-yl, piperidino, piperidin-4-yl nebo piperazin-l-ylové skupiny. Vhodná hodnota pro takovou skupinu, která nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty je například 2-oxopyrrolidinyl, 2-thioxopyrrolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2-thioxoimidazolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, «· *··· · ·» ·· ·· • · · '···'· · » · β · · · · · ♦ • · · ,· · ·,···» 4 4 · · · · -· · ·
4« ·· *·'· ···· ·· ·«·
2,5-dioxoimidazolidinyl nebo 2,6-dioxopiperidinylová skupina. Vhodné hodnoty pro skupinu „Q když je heteroalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou například heteroarylmethyl, 2-heteroarylethyl a 3-heteroarylpropylové skupiny. Vynález zahrnuje odpovídající hodnoty pro skupiny „Q, když, například, je přítomná spíše než heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Vhodné hodnoty pro kterékoli ze skupin „R (R1 až R20) nebo pro různé skupiny v substituentu R1 nebo G1 nebo pro různé skupiny G1 nebo pro kteroukoli ze skupin „G (G2 až G5) v Q2 nebo pro různé skupiny v Q2 nebo pro Q1 nebo pro různé skupiny Q1 nebo pro různé skupiny Q1-Z- zahrnují:
pro halogen fluor, chlor, brom a jod; pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
methyl, ethyl, propyl, izopropyl a tert-butyl; pro alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku:
vinyl, izopropenyl, allyl a but-2-enyl; pro alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku:
ethynyl, 2-propynyl a but-2-ynyl; pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy a butoxy; pro alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku:
vinyloxy a allyloxy;
pro alkynyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: ethynyloxy a 2-propynyloxy;
pro alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylthio, ethylthio a propylthio;
*-» ···· » ·» .**..*· • · « * · · · · · · ··· · · · í -.
· · · · · · · · · · ^-7 ··· · · · · · · ·· ·· ··· ···· ·· ··* pro alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylsulfinyl a ethylsulfinyl;
pro alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylsulfonyl a ethylsulfonyl;
pro alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino a butylamino;
pro dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části:
dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino a diizopropylamino;
pro alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části:
methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl a tercbutoxykarbonyl;
pro N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
N-methylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl a N-propylkarbamoyl; pro N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části:
N,N-dimethylkarbamoyl, N-ethyl-N-methylkarbamoyl a N,N-diethylkarbamoy1;
pro alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetyl a propionyl;
pro alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetoxy a propionyloxy;
pro alkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetamido a propionamido;
pro N-alkyl-alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části:
N-methylacetamido a N-methylpropionamido; pro N-(1-6C)alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
N-methylsulfamoyl a N-ethylsulfamoyl; pro N,-N-di-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
;··· * · · · · ·· ·«· ···· «» ····
N,N-dimethylsulfamoyl;
pro alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methansulfonylamino a ethansulfonylamino;
pro N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části:
N-methylmethansulfonylamino a N-methylethansulfonylamino; pro alkenoylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku:
akrylamido, methakrylamido a krotonamido; pro N-alkylalkenoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části:
N-methylakrylamido a N-methylkrotonamido; pro alkynoylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku:
propiolamido;
pro N-alkylalkynoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části:
N-methylpropiolamido;
pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl a 3-^aminopropyl;
pro alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech:
methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2-ethylaminoethyl a 3-methylaminopropyl; pro di-alkylminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku :
dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 1-dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl a 3-dimethylaminopropyl; pro halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
chlormethyl, 2-chlorethyl, 1-chlorethyl a 3-chlorpropyl; pro hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl;
pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl,. 2-ethoxyethyl a 3-methoxypropyl;
/J· «··· • · · • · · · » • · · · · · • 4 « · * ··· ···» *· ···· pro kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
kyanomethyl, 2-kyanoethyl, 1-kyanoethyl a 3-kyanopropyl; pro alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech:
methylthiomethyl, ethylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 1-methylthioethyl a 3-methylthiopropyl;
pro alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech:
methylsulfinylmethyl, ethylsulfinylmethyl, 2-methylsulfinylethyl, 1-methylsulfinylethyl a 3-methylsulfinylpropyl; pro alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech:
methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, 2-methylsulfonylethyl, 1-methylsulfonylethyl a 3-methylsulfonylpropyl.; pro alkanoylaminoalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
acétamidomethyl, propionamidomethyl a 2-acetamidoethyl; a pro alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbonylaminomethyl, terc-butoxykarbonylaminomethyl a 2-methoxykarbonylaminoethylová skupina.
Vhodné hodnoty pro (R1)m, když je alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku jsou například methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina a atomy kyslíku se nacházejí na sousedních polohách kruhu.
Když, jak je definováno shora, R1 skupina tvoří skupinu vzorce ζ^-Χ1- a například X1 je vazebná skupina OC (R4)2, je to atom uhlíku, nikoli atom kyslíku vazebné skupiny OC(R4)2, který je vázán k chinazolinovému kruhu a atom kyslíku je vázán ke skupině Q3. Podobně, když například skupina CH3 v substituentu
R1 nese skupinu -X3-Q5 a například, X3 je vazebná skupina C(R7)2O, je to atom uhlíku, nikoli atom kyslíku vazebné skupiny vazebné skupiny C(R7)2O, který je vázán ke skupině CH3 a atom kyslíku je vázán ke skupině Q5. Podobná konvence se aplikuje u připojení skupin obecného vzorce Q4-X2- a -X7-Q7.
Jak je definováno shora, sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku substituentu R1 mohou být případně odděleny vložením do řetězce skupiny, jako je O, CON(R5) nebo C=C. Například vložením skupiny CsC do ethylenového řetězce s 2-morfolinoethoxyskupinou vznikne 4-morfolinobut-2-ynyloxyskupina a například vložením skupiny CONH do ethylenového řetězce s 3-methoxypropoxyskupinou vznikne například 2-(2-methoxyacetamido)ethoxyskupina.
Jak bylo definováno shora, kterákoli ze skupin CH2=CHnebo HC=C- v substituentu R1 případně nese v terminálové poloze CH2= nebo HC= substituent, jako je skupina vzorce Q4-X2-, kde X2 je například NHCO a Q4 je heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a /vhodný substituent R1 takto vzniklý zahrnuje například -N-heterocyklylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)karbamoylvinylová skupina nebo N-heterocyklylalkylkarbamoylethynylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)karbamoylethynylová skupina.
Když, jak je definováno shora, kterákoli CH2 nebo CH3 skupina v substituentu R1 případně nese na každé uvedené CH2 nebo CH3 skupině jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pak je vhodné, když jsou přítomné na každé CH2 skupině 1 nebo 2 atomy halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a na každé CH3 skupině když jsou přítomny 1, 2 nebo 3 takové substituenty.
Když, jak je definováno shora, kterákoli skupina CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé uvedené CH2 skupině nebo CH3 skupině substituent, jak je definováno shora,
vhodné R1 substituenty takto vzniklé zahrnují hydroxysubstituované heterocyklylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a
2- hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, hydroxysubstituované aminoalkoxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jako 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, hydroxysubstituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je 2-hydroxy-3-methylaminopropoxyskupina, hydroxysubstituované di-alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 3-dimethylamino-2-hydroxypropxyskupina, hydroxysubstituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3-morfolino-propylaminoskupina, hydroxysubstituované aminoalkylaminové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jak 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, hydroxysubstituované alkylaminoalkylaminoskupiny
1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, jako 2-hydroxy-3-methylaminopropylaminoskupina, hydroxysubstituované di-alkylaminoalkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, jako 3-dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, hydroxysubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako 2-hydroxyethoxyskupina, alkoxysubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako 2-methoxyethoxyskupina a
3- ethoxypropoxyskupina, alkylsulfonylsubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 2-methylsulfonylethoxyskupina a heterocyklylsubstituované alkylaminoalkylová skupiny s 1 až atomy uhlíku v alkylových částech, jako 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 2-piperazin-l-ylethylaminomethylová skupina a 3-morfolinopropylaminomethylová skupina.
Podobný systém se aplikuje k připojením a substituentům ve skupině -Z-Q1.
Když, jak je definováno shora, G1 a G2 spolu tvoří například skupinu obecného vzorce O-CH=CH-, je to atom kyslíku, nikoli atom uhlíku, který je vázán k ortho poloze fenylového kruhu obecného vzorce Ia a atom uhlíku je vázán k sousední meta poloze fenylového kruhu obecného vzorce Ia. Podobně, když například G2 a G3 spolu tvoří například skupinu vzorce -CH=CH-CH=N-, je to atom uhlíku, nikoli atom dusíku, který je vázán ke G2 meta poloze fenylového kruhu obecného vzorce Ia a,atom dusíku je vázaný k sousední G3 para poloze fenylového kruhu obecného vzorce Ia. Podobná konvence se uplatňuje pro připojení, když jsou například spojeny skupiny G3 a G4.
I
Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I je například adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I s dostatečně kyselou solí, například solí alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je vápenatá nebo hořečnatá sůl nebo amoniová sůl nebo sůl s organickou bází, jako je methylamin, dimethylamin, triethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Sloučeniny podle vynálezu zejména zahrnují například chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde, pokud není uvedeno jinak, každé z m, R1, R2, R3, Z, Q1 a Q2 mají jakýkoli význam definovaný shora nebo v odstavcích (a) až (ee) dále:
(a) m je 1 nebo 2 a každá skupina R1, která může být stejná nebo různá se vybere ze souboru, který tvoří halogen, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina ·· se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanóylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v. alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q3-X1kde X1 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, N(R4), C0N(R4), N(R4)CO a OC(R4)2, kde R4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, N(R5), C0N(R5), N(RS)CO, CH=CH a CsC, kde R5 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC=C- ve významu substituentu R1 případně nese v zakončení CH2= nebo HCs substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q4-X2kde X2 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R6)CO, kde R6 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X3-Q5 kde X3 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, N(R7), C0N(R7), N(R7)C0, a C(R7)2O, kde R7 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q5 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová.skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina
s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo případně nese jeden substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X4-R8 kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R9), kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina s-1 až 6 atomy uhlíku a R8 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X5-Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R10), kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q6 je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(b) m je 1 nebo 2 a každá skupina R1, které mohou být stejné nebo různé, je vybrána ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, vinylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, dimethyl«· ·
aminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, N-methylkarbamoylová skupina, Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina, acetamidoskupina, propionamidoskupina, akrylamidoskupina a propionamidoskupina nebo ze skupiny obecného vzorce :
Q3-X1kde Xi je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, NH, CONH, NHCO a OCH2 a Q3 je fenyl, benzyl, cyklopropylmethyl, 2-thienyl, 1-imidazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-imidazol-l-ylethyl, 3-imidazol-l-ylpropyÍ, 2-(1,2,3-triazolyl)ethyl, 3-(1,2,3-triazolyl)propyl, 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl, 2-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)ethyl, 3-(2-,3- nebo 4-pyridyl)propyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinyl, morfolino, 1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinyl, piperazin1- yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylmethyl, morfolinomethyl, piperidinomethyl, 3- nebo 4-piperidinylmethyl, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4_yl)ethyl, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propyl,
2- piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperidin-3-ylethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, 2-homopiperidin-l-ylethyl, 3-homopiperidin-l-ylpropyl, 2-piperazin-l-ylethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-l-ylethyl nebo 3-homopiperazin-l-ylpropylová skupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z O, NH, CONH, NHCO, CH=CH a C=C , a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC=C v substituentu R1 případně nese v koncové poloze CH2= nebo HCs substituent vybraný ze souboru, který tvoří N-methylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N,N-dimethylkarbamoyl, amino59
methyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methylaminobutyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl nebo 4-dimethylaminobutylová skupina, nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q4-X2kde X2 je přímá vazba nebo CO, NHCO nebo N(MejCO a Q4 je skupina vybraná ze souboru, který tvoří pyridyl, pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl,
3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 4-pyrrolidin-l-ylbutyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 4-mor. folinobutyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 4-piperidinobutyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-pipendin-3-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, piperazin-l-ylmethyl, 2-piperazin-l-ylethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl nebo 4-piperazin-l-ylbutylová skupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino a dimethylaminoskupina, nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X3-Q5 kde X3 je přímá vazba nebo se vybere z O, NH, CONH, NHCO a CH2O a Q5 je pyridyl, pyridylmethyl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-piperidin-4-yl·· ··· ·>· · ethyl, 2-piperázin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl a methoxyskupina, nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X4-R8 kde R4 je přímá vazba nebo se vybere z O nebo NH a R8 je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl,
2- methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-ethylaminoethyl, 3• -ethylaminopropyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl,
3- dimethylaminopropyl, acetamidomethyl, methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbonylaminomethyl nebo terc-butoxykarbonylaminomethylová skupina, a ze skupiny obecného vzorce:
-X5-Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a NH a Q6 je pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmethyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazinl-ylpropylová skupina, přičemž každá případně nese 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo různé, vybrané z atomu fluru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu R1 případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(c) m je 1 nebo 2 a R1 skupiny, které mohou být stejné nebo různé jsou umístěny v 6- a/nebo 7-poloze a jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, vinyl,- ethynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethyl61 .·% ··': .. . · · ζ · ; · ·. . « . . * · < *·«*·»>
amino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, cyklopropylmethoxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-triazol-l-yl) propoxy, pyrid-2-ylmethoxy, pyrid-3-ylmethoxy, pyrid-4-ylmethoxy, 2-pyrid-2-ylethoxy, 2-pyrid-3-ylethoxy, 2-pyrid-4-ylethoxy, 3-pyrid-2-ylpropoxy, 3-pyrid-3-ylpropoxy, 3-pyrid-4-ylpropoxy, pyrrolidin-l-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinoprópoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy,, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-1-ylethoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethylamino, 3-pyrrolidin-l-ylpropylamino, pyrrolidin-3-ylamino, pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-morfolinoethylamino, 3-morfolinopropylamino, 2- (1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-piperidinoethylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, piperidin-3-ylmethylamino, 2-piperidin-3-ylethylamino, piperidin-4-ylmethylamino, 2-piperidin-4-ylethylamino, 2-homopiperidin-l-ylethylamino, 3-homopiperidin-l-ylpropylamino, 2-piperazin-l-ylethylamino, 3-piperazin-l-ylpropylamino, 2-homopiperazin-l-ylethylamino nebo 3-homopiperazin-l-ylpropylaminoskupina, a kde kterékoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z 0, NH, CH=CH -a C=c,
a kde R1 je vinylová nebo ethynylová skupina, přičemž R1 případně nese v koncové poloze CH2= nebo O subsituent vybraný ze souboru, který tvoří N-(2-dimethylaminoethyl)karbamoyl, N-{3-dimethylaminopropyl) karbamoyl, methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methylaminobutyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl a 4-dimethylaminobutylová skupina, nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q4-X2kde X2 je přímá vazba nebo NHCO nebo N(Me)CO a Q4 je imidazolylmethyl, 2-imidazolylethyl, 3-imidazolylpropyl, pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 4-pyrrolidin-l-ylbutyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 4-morfolinobutyl, piperidinomethyl,
2- piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 4-piperidinobutyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, piperazin-l-ylmethyl, 2-pipera;zin-l-ylethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl nebo 4-piperazin-l-ylbutylová skupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na uvedené skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová, pyridylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl a methoxyskupina, a piperidin3- ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethylová skupina v substituentu R1 je případně N-substituována substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-amino63
ethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledně uvedených 8 substituentů případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(d) m je 1 a skupina R1 se nachází v poloze 6 nebo 7 a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethyl-* ' amino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido,
Λ; . benzyloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopipera z in-1-ylpropoxys kupina, a kde kterékoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z 0, NH, CH=CH a C=C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na uvedené skupině CH2 nebo CH3 substituent
vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané z atomů fluoru,., chloru a trifluormethylové, hydroxy, amino, methylové, ethylové a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(e) m je 0;
(f) R2 je vodík;
(g) R3 je vodík;
(h) Z je přímá vazba nebo se vybere z O, S, SO, SO2, N(Rn) a CO;
(;i) Z se vybere z CONÍR11), N(R11)CO, SO2N(RU), N(Rri)SO2, OC(R11)2, SC(R11)2 a N (R11) C (R11) 2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
(j) skupina Q1-Z- se vybere ze souboru, který tvoří alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a dialkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové část a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo Z je přímá vazba nebo se vybere z 0, S, SO, S02, N(Rn) a CO, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylové skupina se 3 aiž 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, N(R12), CON(R12), N(R12)C0, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC=c- ve skupině qL-Z- případně nese v zakončení CH2= nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová
'· · • · • · • · ···· skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q7-X6kde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R13)CO, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q7 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Qx-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku , a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří Q, N(R14), CON(R14), N(R14)CO a C(R14)2O, kde R14 je vodík nebo álkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
—X8—R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a skupina obecného vzorce:
-X9-Q9 kde..X9 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Qx-Znese případně 1 nebo 2 substituenty oxo;
(k) skupina Q1 ze vybere ze souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-aminoethoxy, 3-aminopropoxy, 2-methylaminoethoxy, 3-methylaminopropoxy, 2-ethylaminoethoxy, 3-ethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxyskupina, nebo je Z přímá vazba, nebo se vybere z O, S, SO, SO2 a NH a Q1 je fenyl, benzyl, 2-thienyl, 1-imidazolyl, 1,2,3-triazol—1-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, 2-,3- nebo 4-pyridyl, 2-imidazol-l-ylethyl, 3-imidazol-l-ylpropyl, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethyl,
2- (1,2, 4-triazol-l-yl)ethyl, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propyl, 3-(1,2, 4-triazol-l-yl) propyl, 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl, 2-(2, 3- nebo 4-pyridyl)ethyl, 3-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)propyl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl, 3- nebo 4-oxepanyl, l-,2- nebo 3-pyrrolidinyl, morfolino, 1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinyl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylmethyl, morfolinomethyl, piperidinomethyl, 3- nebo 4-piperidinylmethyl, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinylmethyl, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2- (1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)ethyl,
3- (1, l-dioxotetráhydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperidin-3-ylethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, 2-homopiperidin-l-ylethyl, 3-homopiperidin1-ylpropyl, 2-piperazin-l-ylethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-l-ylethyl nebo 3-homopiperazin-l-ylpropylová skupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, NH, CONH, NHCO, CH=CH a C=C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina nebo ze skupiny obecného vzorce —X7—Q8 *· -···,· • · *· • · · • · · « ·« · ·· ·· ·· · · • · • · • « ···· •w '« · «· ·*·* kde X7 je přímá vazba nebo se vybere z 0, NH, CONH, NHCO a CH2O a Q8 je pyridyl, pyridylmethyl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-piperidin-4-ylethyl,
2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde kterákoli arylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom fluoru, chloru, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina a methoxyskupina nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
—X8—R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a NH a R15 je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl,
2- methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-ethylaminoethyl, 3-ethylaminopropyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl,
3- dimethylaminopropyl, acetamidomethyl, methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbonylaminomethyl nebo tert-butoxykarbonylaminomethylová skupina, a ze skupiny obecného vzorce:
-X9-Q9 kde Q9 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a NH a Q9 je pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmethyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-1-ylpropylová skupina, přičemž každý z nich případně nese 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané z fluoru, chloru, methylskupiny nebo methoxyskupiny, ·· * * ···?
• · * • · • · • · · ·· • S“ (·· • · • · • · 9»·· ···· ·« ·· 9 · * • t»· a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Znese případně 1 nebo 2 substituenty oxo;
(1) skupina Q1 se vybere ze souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, fenoxy, fenylthio, anilino, benzyloxy, cyklopropylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, 3- nebo 4-tetrahydropyranyloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethoxy, 2-(1,2, 4-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxy, 3-(1, 2, 4-triazol-l-yl)propoxy, pyrrolidin-l-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4yljpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy,homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethylamino, 3-pyrrolidin-l-ylpropylamino, pyrrolidin-3-ylamino, pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-morfolinoethylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4_thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-piperidinoethylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, piperidin-3-ylmethylamino, 2-piperidin-3-ylethylamiho, piperidin-4-ylmethy lamino, 2-piperidin-4-ylethylamino, homopiperidin-3-ylamino, homopiperidin-4-ylamino, homopiperidin-3-ylmethylamino, 2-homopiperidin-l-ylethylamino, 3-homopiperidin-l-yl71 propylamino, 2-piperazin-l-ylethylamino, 3-piperazin-l-ylpropylamino, 2-homopiperazin-l-ylethylamino nebo 3-homopiperazin1-ylpropylaminoskupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH=CH a CsC, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Ql-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný, ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl a methoxyskupina, a piperidin-3-ylmethylová nebo piperidin-4-ylmethylová skupina ve skupině Q1-Z- je případně N-substituována skupinou vybranou ze souboru, který tvoří 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledních 8 substituentů případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, methylové a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q7-Z případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(m) skupina ζ^-Ζ- ze vybere ze souboru, který tvoří propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, fenoxy, v·
·· • • ···· • · • · • · · . • · · · • · ·· • • ·· • · • ·
• • · · • · • • ·
• · • · • · ·· · ·
benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrro-lidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy,
2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, , a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q^-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Qx-Z případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Qx-Z případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(n) Z je přímá vazba nebo se vybere z 0, S, SO, S02, N(RU) a CO, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina: nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině ζ^-Ζ- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HCsC- ve skupině Q1-Z- případně nese v zakončení CH2= nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom karbamoylová skupina, Nalkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q7-X6kde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R13)CO, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q7 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Qx-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
·· ···· • · · ·· ····
-x7-q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, N(R14), C0N(R14), N(R14)CO a C(R14)2O, kde R14 je vodík neboalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
—X8—R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R1S), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a skupina obecného vzorce:
-X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupinas 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Qx-Znese případně 1 nebo 2 substituenty oxo;
(o) Z je přímá vazba nebo se vybere z 0, S, SO, S02 a NH a Q1 je fenyl, benzyl, 2-thienyl, 1-imidazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-imidazol-l-ylethyl, 3-imidazol-l-ylpropyl, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethyl,
2- (1,2,4-triazol-l-yl)ethyl, 3- (1,2,3-triazol-l-yl)propyl,
3- (1,2,4-triazol-l-yl)propyl, 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl, 2-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)ethyl, 3-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)propyl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl, 3- nebo 4-oxepanyl, l-,2- nebo 3-pyrrolidinyl, morfolino, 1,l-dioxotetřahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinyl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylmethyl, morfolinomethyl, piperidinomethyl, 3- nebo 4-piperidinylmethyl, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperidin-3-ylethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, 2-homopiperidin-l-ylethyl, 3-homopiperidin-l-ylpropyl, 2-piperazin-l-ylethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-l-ylethyl nebo 3-homopiperazin-l-ylpropylová skupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Qx-Z- jsou případně • · · · · · • · ·· ······· odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, NH, CONH, NHCO, CH=CH a OC, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Qx-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, nebo skupina obecného vzorce
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba nebo se vybere z 0, NH, CONH, NHCO a CH2O a Q8 je pyridyl, pyridylmethyl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinosethyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X8-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a NH a R15 je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl,
2- methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-ethylaminoethyl, 3-ethylaminopropyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl,
3- dimethylaminopropyl, acetamidomethyl, methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbonylaminomethyl nebo terc-butoxykarbonylaminomethylová skupina a ze skupiny obecného vzorce:
-X9-Q9 >
• · · · · · ·· ··· ·«·· ·· ···· kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O a NH a Q9 je pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmethyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-1-ylpropylová skupina, přičemž každá z nich případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(p) skupina Qx-Z se vybere ze souboru, který tvoří fenoxy, fenylthio, anilino, benzyloxy, cyklopropylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, 3- nebo 4-tetrahydropyranyloxy, 2-imidazol-lylethoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxy, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propoxy, pyrrolidin-l-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolídin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4•yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin•1-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy,
2-homopiperazin-l-ylethoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethylamino, 3-pyrrolidin-l-ylpropylamino, pyrrolidin-3-ylamino, pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-pyrrolidin-2ylethylamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-morfolinoethylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,478
·· «««· * ·· ··
• • · ·· · · • * •
• • ♦ * · • • •
• ·· • · · ·· • · ··· ···· • • · • • ···»
-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-piperidinoethylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, piperidin-3-ylmethylamino, 2-piperidin-3-ylethylamino, piperidin-4-yl-methylamino, 2-piperidin-4-ylethylamino, homopiperidin-3-ylamino, homopiperidin-4-ylamino, homopiperidin-3-ylmethylamino, 2-homopiperidin-l-ylethylamino, 3-homopiperidin-l-ylpropylamino, 2-piperazin-l-ylethylamino, 3-piperazin-l-ylpropylamino, 2-homopiperazin-l-ylethylamino nebo 3-homopiperazin-l-ylpropylaminoskupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, NH, CH=CH a C=C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Z— případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsuífonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl a methoxyskupina a piperidin-3-ylmethyl nebo piperidin-4-ylmethylová skupina ve skupině (ý-Z je případně N-substituována substitituentem vybraným ze souboru, který tvoří 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl,
2- methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl,
3- dimethylaminopropyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledních 8 substituentů případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné
* · «·· · • *··»
• · · • · · · • * •
• · « • » • ·
• · · · • · • « »
·· ·· ··· »···
nebo různé, které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině QL-Z případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(q) skupina Q1-Z se vybere ze souboru, který tvoří fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy,piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině ςΖ-Ζpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylamino a dimethylaminoskupína, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Zpřípadně nese 1 nebo 2 substituenty oxo;
w η» ·>·
• • A A ·' »
• • * * * * 0 V
• • • · • • ·
·· ·· t»· ···· ·· ····
(r) Z se vybere z O, S, SO, SO2, NCR11) a CO, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q1 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, N(R14), CON(R14), N(R14)CO a C(R14)2O, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Zpřípadně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alky·· ·» ·· lové části nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X8-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a skupina obecného vzorce:
-x9-q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Qx-Znese případně 1 nebo 2 substituenty oxo;
(s) Z se vybere z 0, S, SO, S02 a NH a Q1 je oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl, 3- nebo 4oxepanyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinyl, morfolino, 1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinyl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylmethyl, morfolinomethyl, piperidinomethyl, 3- nebo 4-piperidinylmethyl, 1-,
3- nebo 4-homopiperidinylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-py·» rrolidin-1-ylpropyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperidin-3-ylethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, 2-homopiperidin-l-ylethyl, 3-homopiperidin-l-ylpropyl, 2-piperazin-1-ylethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 2-homopiperazin-l-ylethyl nebo 3-homopiperazin-l-ylpropylová skupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, NH, CONH, NHCO, CH=CH a C=C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, nebo skupina obecného vzorce
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba nebo se vybere z 0, NH, CONH, NHCO a CH2O a Q8 je pyridyl, pyridylmethyl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Zpřípadně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskůpiny, karbamoylové skupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxy··
skupiny, nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X8-R15 a X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a NH a R15 je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl,
2- methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-ethylaminoethyl, 3-ethylaminopropyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl,
3- dimethylaminopropyl, acetamidomethyl, methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbonylaminomethyl nebo terc-butoxykarbonylaminomethylová skupina a ze skupiny obecného vzorce:
-X9—Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a NH a Q9 je pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmethyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-1-ylpropylová skupina, přičemž každá z nich případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;
(t) skupina Q1-Z- se vybere ze souboru, který tvoří cyklopropylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, 3- nebo 4-tetrahydropyranyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl) ethoxy, 3- (1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl) propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpro84 ·· ·♦· · • » · poxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-h_omopiperazin-l-ylethoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethylamino, 3-pyrrolidin-l-ylpropylamino, pyrrolidin-3-ylamino, pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2-morfolinoethylamino, 3-morfolinopropylamino, 2- (1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3- (1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-piperidinoethylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, piperidin-3-ylmethylamino, 2-piperidin-3-ylethylamino, piperidin-4ylmethylamino, 2-piperidin-4-ylethylamino, homopiperidin-3-ylamino, homopiperidin-4-ylamino, homopiperidin-3-ylmethylamino, 2-homopiperidin-l-ylethylamino, 3-homopiperidin-l-ylpropylamino, 2-piperazin-l-ylethylamino, 3-piperazin-l-ylpropylamino, 2-homopiperazin-l-ylethylamino nebo 3-homopiperazin-l-ylpropylaminoskupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Qx-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, ŇH, CH=CH a OC, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová Skupina, methylaminoskupina a dimethylamino s kupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z případně nese 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrané z fluoru, chloru, trifluormethylové Skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny a piperidin-3-ylmethylová nebo piperidin-4-ylmethylová skupina ve skupině Q1-Z je případně N-substituována skupinou vybranou ze souboru který tvoří 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, Z-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopro85
• • • · • ··· · • • • ·» •
· · ·' •
• • · • · • •
·· • · •·· ··· • • *
pyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledních 8 substituentů případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z případně nese 1 nebo 2 substituenty oxo;
(u) skupina Q1-Z- se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran4-yloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfoj; linopropoxy, 2- (1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl) ethoxy, '3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, pipeíť. ridin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, i?„V‘ piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethyl amino skupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Zpřípadně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny,
a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Zpřípadně nese 1 nebo 2 substituenty oxo;
(v) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere z halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
(w) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O~, -O~CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CHz-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh, tvořený když jsou G1 a G2 spolu vázány, případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 ·· ···· ·· »· * · ·* až 6 atomy uhlíku a kterýkoli takto vzniklý heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
(x) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 se vybere z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
a G2a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu tvoří skupinu vzorce: CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -0CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh, tvořený když jsou G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 vázány, případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kterýkoli takto vzniklý heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty -vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G4 a G5 nebo G2 a G5, jak je vhodné, které mohou být stejné nebo různé se vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy ΐϊΐ».
uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
(y) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, vinyl, allyl, izopropenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, methoxy a ethoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, vinyl, allyl, izopropenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, methoxy a ethoxyskupina;
(z) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 se vybere z-e souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethyl, kyano, methyl, ethyl, vinyl, allyl, izopropenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, methoxy a ethoxyskupina, a každé'G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, vinyl, allyl, izopropenyl, ethynyl, methoxy a ethoxyskupina;
(aa) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- nebo -O-CH2-Oa 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
·· ·*·* • · a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy a ethoxyskupina;
(bb) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethyl, kyano, methyl, ethyl, methoxy a ethoxyskupina, a G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- nebo -O-CH2-Oa 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G4 a G5 nebo G2 a G5, jak je vhodné, které mohou být stejné nebo různé Se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy a ethoxyskupina;
(cc) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu -O-CH2-O~, a 9- nebo 10-členný bicyklický heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2' substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy a ethoxyskupina;
a G5 se vybere z vodíku, fluoru, chloru nebo bromu;
(dd) m je 1 nebo 2 a každá skupina R1, které mohou být stejné nebo různé se vybere z halogenu, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylakarbamoylové sku» piny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkanyolaminové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části, alkynoylaminové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q3-X1kde X1 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, N(R4), CON(R4), N(R4)CO a OC(R4)2z kde R4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina·.
¢,:
I' fe
ř.
·· ···· « ·· ; í · · · · · · ·· · · · ····.· ···· · · · · · * e > · ····*·· '·φ · · · · nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, N(R5), C0N(R5), N(R5)C0, CH=CH a C=C, kde R5 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC^C- v substituentu R1 případně nese v zakončení CH2= nebo HCs substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q4-X2kde X2 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R6)C0, kde R6 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X3-Q5 kde X3 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, N(R7), C0N(R7), N(R7)C0, a C{R7)2O, kde R7 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q5 je heteroarylová
999
skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová^ skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo případně nese jeden substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X4-R8 kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R9), kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R8 hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
-X5-Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R10), kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q6 je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou ·· ···· .2 »**. .,**»·*· ί ζ .* · · · !» · * ; · · · ••ti.’ ·,.··,.· ·♦····· ·· ···· vybrány z halogenu, alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve významu substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty; a (ee) skupina Q1-Z- se vybere ze souboru, který tvoří alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a dialkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo Z je přímá vazba nebo se vybere z O, S, SO, S02,
NCR11) a CO, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina
*· .·· *· • · · · · • · ♦'· * • · · · · • · · · • ·« · <··. ···· nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, N(R12), C0N(R12), N(R12)C0, CH=CH a CsC, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC=C- ve skupině Q1-Z- případně nese v zakončení CH2= nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
Q7-X6kde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO nebo N(R13)CO, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q7 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
-X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, N(R14), C0N(R14), N(R14)C0 a C(R14)2O, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,.
a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:
-X8-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 áž 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a skupina obecného vzorce:
-X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z 0, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2. substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které ·· ·*·· ** ·♦ ·· • » * · • · (♦ · • · · · · • · · · ««« «· ···· jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Znese případně 1 nebo 2 substituenty oxo.
Jak je uvedeno shora, některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují podstatně lepší sílu proti Src rodině nereceptorových tyrosinkináz, například c-Src a/nebo c-Yes, než proti EFG receptoru tyrosinkinázy nebo VEGF receptoru tyrosin kinázy. Zvláštní skupina nových sloučenin podle vynálezu, která vykazuje takovou selektivitu, zahrnuje například chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každé z m, R1, R2, R3, Z a Q1 mají jakýkoli význam uvedený shora a:
(a.) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 je halogen nebo trifluormethylová skupina každé G2 a G5 je vodík,
G3 se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a G4 je halogen nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
(b) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 je fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylová skupina, každé G2 a G5 je vodík,
G3 se vybere z vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové •fr ·«»* ·« ·· ·» · .4 <
• *♦· · skupiny, ethylové skupiny, vinylové skupiny, allylové skupiny, izopropenylové skupiny, ethynylové skupiny, methoxyskupiny nebo ethoxyskupiny, a G4 je fluor, chlor, brom, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
(c) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: .-O-CH2~O-, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a G5 je halogen; nebo (d) Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: .-O-CH2-O-, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny, a G5 se vybere z fluoru, chloru nebo bromu.
Výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 0 nebo m je 1 a skupina R1 se nachází v 6- nebo 7poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, »» ·«·· • · · • · * • · * * • « · · ·· «*
Μ ··.»*.
·» * · * * « • · β ♦ · • * « « · · • « · · · tit «·«· «· ··*· piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, NH, CH=CH a C=C, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1,případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny,methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
skupina Q1-Z- se vybere ze souboru, který tvoří propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopipe ·· ** • · · · • · « · ·· ··
ridin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Zpřípadně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny,methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Q1-Zpřípadně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
Ia kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, • ·
100 nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -0CH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylová nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je 1 a skupina R1 se nachází v 7 poloze a vybere se z hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, benzyloxy, 2-’pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methylsulfonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy a 2-(2-methoxyethoxy) ethoxyskupiny;
a kde kterákoli CH2 skupina v substituentu R1, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené skupině CH2;
skupina Q1-Z- se vybere ze souboru, který tvoří propoxy, izopropoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxy101
ethoxy, 3-methoxypropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazoll-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy a 3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Q1-Z, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Q1-Zpřípadně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopr.openylová skupina a ethynylová skupina, a každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová
102 skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2 a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a methoxyskupiny a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, benzyloxy, 3-morfolinopropoxy, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxy, 3-4-methylpiperazin-l•yl)propoxy, 2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-methoxyethoxy a 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyskupina;
skupina Qx-Z se vybere ze souboru, který tvoří izopropoxy,
2-methoxyethoxy, cyklohexyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2- (1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, N-methylpyrroli/ din-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl) propoxy, 2-piperidinoethoxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
103
kde G1 se vybere z fluoru, chloru, bromu a jodu, přičemž každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé se vyberou z vodíku, chloru a methoxyskupiny a každé G2 a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=C(Cl)-,-OCH=C(C1)- nebo -O-CH2-O-, a každé G3, G4 a G5 je vodík; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 0 nebo m je 1 a skupina R1 se nachází v 6- nebo 7poloze a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino,. ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamído, propionamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-tliazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně
104 odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH=CH a CsC, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová, nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny,methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
skupina Q1-Z- se vybere ze souboru, který tvoří fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy,
3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl) ethoxy, 3- (1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-ithiazin-4-yl) propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxy105 • · · · · • · · « · · • · · · · ······· ·· ···· skupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupíny, aminoskupiny,methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Q1-Zpřípadně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -OCH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupíny, methylové skupiny,
106
• » ···· • #· ·· ·«
• • • • · · · • • ·
• • • · « • ·
• • ·· • · *· • · ·»· ···· • • · • · ····
ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny; a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je 1 a skupina R1 se nachází v 7- poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy,
2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy,
3- methoxypropoxy, 2-methylsulfonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy a 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyskupina;
a kde kterákoli skupina CH2 v substituentu R1, který je vázán ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené skupině CH2;
skupina Qx-Z se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy,
2- (1, 2, 4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy,
3- (1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, N-methylpiperidin-4-yl107
* » e · • ♦ ·· * • * •
• • • • · · · • · •
« • • i» • · • • Λ
• · * » • 4 · ···· • ·
oxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, '2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Qi-Z-, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Q1-Zpřípadně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 ’ a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a ethynylová skupina, a každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2 a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a methoxyskupiny
108
···· • ·· 99 99
9 · Φ 99 9 9 9 9 9
• • • 9 9 9 9 9
• • · 9 9 9 • 9
·· 999 99,99 9999
a každé G3, G4 a Gs, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky'přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, benzyloxy, 3-morfolinopropoxy, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-methoxyethoxy a 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyskupina;
skupina Q1-Z- je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydrqfuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, každé R2 a 'R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere z fluoru, chloru, bromu a jodu, přičemž každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé se vyberou z vodíku, chloru a methoxyskupiny a každé G2 a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=C(Cl)-,-0CH=C(C1)- nebo -O-CH2-O-, a každé G3, G4 a G5 je vodík;
109
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 0 nebo m je 1 a skupina R1 se nachází v 6- nebo 7poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidiň-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, NH, CH=CH a OC, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, ··
a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
skupina 0χ-Ζ- se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran4-yloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Qx-Zp.řípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Zpřípadně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Qx-Zpřípadně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
Ia
111
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -0CH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklícký kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklícký kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny; a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy,· benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4112
·· • • • · · · * * • · • · · • · « • • • ·· ··
• «r · • ·
• • · · « · • • ·
*· c · • · · · · · • • ·» · · · ·
-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperídinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 27hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methylsulfonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy a 2-(2-methoxyethoxy) ethoxyskupina;
a kde kterákoli CH2 skupina v substituentu R1, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
skupina Q2-Z- se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-pyrrolidin-lylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy,N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Q1-Z-, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Q1-Zpřípadně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
Ia • ·
113 kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a ethynylová skupina, a každé G3 a-G4, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2 a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a methoxyskupiny, a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3- (1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)—2—(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy,
2-[(2SJ -2-(N, N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2114 ·· ·♦ > ♦ *’ !
• · i • · · « hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methylsufonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, 2—(2— -methoxyethoxy)ethoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina;
a kde kterákoli skupina CH2 v substituentu R1, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxylovou skupinu na uvedené skupině CH2;
skupina Q1-Z- se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-pyrrlidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidin4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Q1-Z-f která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Q1-Zpřípadně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
každé R2 a R3 je vodík; a
Qz je arylová skupina obecného vzorce Ia
Ia * ·
115
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a ethynylová skupina, methoxyskupina a pyrrolidin-1ylová skupina, G2 je vodík, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a G5 je vodík, nebo methoxyskupina nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CHCH-CH-, -O-CH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny a methoxyskupiny a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde m je 1 skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1, 4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4—thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy,
116
• ·· ·· ·· ·· · · * » · « · · · · • · · · · · • · · · · ····«·· '· «> · · · ·
2-piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyanomethylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-tetrahydropyran-4-ylethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methylsulfonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy,
2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy, 4-pyridylmethoxy a 3-kyanopyrid-4-ylmethoxyskupina;
a kde kterákoli CH2 skupina v substituentu R1, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku nese případně hydroxyskupinu·na uvedené CH2 skupině;
skupina Q1-Z- je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl) ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl) ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Qx-Z-, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Qr-Zpřípadně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
117 • 9 • * • · • · každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce
Ia
Ia luor, chlor, brom.
kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina a ethynylová skupina, methoxyskupina a pyrrolidin-1-ylová skupina, G2 je vodík, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a G5 je vodík, nebo methoxyskupina nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH-CHCR=CH-, -O-CH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bícyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupíny, methylové skupiny a methoxyskupiny a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
118 • ···· ·· ·'*·· ·· ·· t · · τη je 1 a skupina R' se nachází v 7 poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, benzyloxy, 3-morfolinopropoxy, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2methoxyethoxy a 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyskupina;
skupina Q1-Z je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere z fluoru, chloru, bromu a jodu a každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé se vyberou z vodíku, chloru a methoxyskupiny a každé G2 a G5 je vodík nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce -CH=CH-CH=C(Cl)-,-O-CH=C(Cl)- nebo -O-CH2-O-, a každé G3, G4 a G5 je vodík;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(4-methylpiperazin- 1-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy,
119 ·» ·* ·· • » · · · • · · * • · · · · • · · * ···· ·♦' ····'
2- t (2S) -2- (N-methylkarbamoyl) pyrrolidin-l-yl] ethoxy, 2- [ (2.S) 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina;
skupina Q1-Z- je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydropyran-4-yloxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl) propoxy, 2-piperidinoethoxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere z fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a pyrrolidin-l-ylové skupiny, G2 je vodík, G3 se vybere z vodíku a chloru, G4 je methoxyskupina a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce -CH=CH-CH=C (Cl) -,-O-CH=C (Cl) - nebo -O-CH2-O-, a každé G3 a G4 je vodík a G5 je vodík nebo chlor;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 1 a R1 je skupina nacházející se v 7 poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-piperidin-4-yl120 ·· ·· ť · · ’· « * • · * • · · ·· ···· ethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-morfolinoethoxy,
3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyanomethylpiperazin-l-yl)propoxy, 2- [ (2S)-2-karbamoylpyrrolidin-l-yl] ethoxy, 2- [ {2S) -2- (N-methylkarbamoyl) pyrr,olidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy> 2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy, 4-pyridylmethoxy a 2-kyanopyrid-4-ylmethoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 v substituentu R1, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
skupina Q1-Z- je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydropyran-4-yloxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, N-methyl'pyrrolidin-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 se vybere z chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a pyrrolidin-l-ylové skupiny, G2 je vodík, G3 se vybere z vodíku a chloru, G4 je me·· ♦·· '*
121 thoxyskup.ina a G5 je vodík,, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce -O-CH=CH-, -O-CH=C(C1)- nebo -O-CH2-O-, a každé G3 a G4 je vodík a G5 je vodík nebo chlor;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-[ (2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 3-methylsufonýlpropoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina;
skupina Q1-Z-. je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydropyran-4-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxy;
každé R2 a R3 j e vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -O-CH2-O, každé G3 a G4 je vodík a G5 je- chlor;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:
122 • ·', * · « 9 • · • · · • · · • · · · ·· 99 ·
m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)propoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyanomethylpiperazin-l-yl)propoxy, 2- [ (2S)-2-karbamoylpyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy,
2-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina;
skupina Q1-Z- je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydropyran-4-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidín-4-yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina;
každé R2 a R3 je vodík; a
Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -O-CH2-O, každé G3 a G4 je vodík a G5 je chlor;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například chinazolinový derivát obecného vzorce I, který je vybrán ze souboru, který tvoří:
123 • 4 ···· • '· * • · ·
4- (2-chlor-5-methoxyanilino) -5, 7-di- (3-morfolinopropoxy) chinazolin ,
4- (2-brom-5-methoxyanilino) -7-methoxy-5- (N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5- (N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
4-(2-chlor-5-methoxyanilinoj-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4- (2-chlor-5-methoxyanilino) -7- (3-morfolinopropoxy) -5-tetrahydropyran- 4-yloxychinazolin,
4- (2-chlor-5-methoxyanilino) -7- [2-hydroxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) propoxy] -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)—5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydrofuran- 3-yloxychinazolin,
4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7- (3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydrofuran- 3-yloxychinazolin,
4-(5-chlornaft-l-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin a
4- (3-chlorbenzofuran-7-ylamino) -7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další zvláštní sloučeninou podle vynálezu je například / chinazolinový derivát obecného vzorce I, vybraný ze souboru, který tvoří:
4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-izopropoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolin a
4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-izopropoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxy] chinazolin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
124 ·· ««·· * ··' .-·· ·· • % · ·· * · ♦ * · • ·· · ···· • · · · * ·'···· • '· '· · · · · · ' '·· ··· ·♦·> '·< ····
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například chinazolinový derivát obecného vzorce I, vybraný ze souboru, který tvoří:
7-benzyloxy-4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7- (3-methylsulfonylpropoxy)-5-piperidin- 4-yloxychinazolin,
4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin,
4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
4-(2,5-dimethoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-morfolinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(4-pyridyloxyethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-{2-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(2-[(2S)-2-N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4b..
125
4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(4-pyridylmethoxy) -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4- (5-methoxy-2-pyrrolidin-l-ylanilino) -7- [3- (4-méthylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, a 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například chinazolinový derivát obecného vzorce I, vybraný ze souboru, který tvoří:
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin,
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
4-ť (6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino) -7-methoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin- 4-yloxy)chinazolin,
4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-iylmethoxychinazolin,
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran- 4-yloxychinazolin,
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-piperidin-4-ylmethoxy126 «· ··«· • · · • »* Φ· ·· ·« · φ · < φ • . · · · · • φ · φ · · « · · · · • ·Φ ·>·· φφ Φ···
-5-fetrahydropyran-4-y]oxychinazolin a
4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se může připravit jakýmkoli způsobem, který je znám pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Takové postupy, pokud se použijí k přípravě chinazolinového derivátu obecného vzorce I jsou pokládány za další rys předkládaného vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními postupovými variantami, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, Q1, Z, m, R1, R2, R3 a Q2 mají významy uvedené shora. Nezbytné výchozí materiály se mohou získat standardními postupy organické chemie. Příprava výchozích materiálů je popsána ve spojení s následujícími reprezentativními postupovými variantami a v doprovázejících příkladech. Alternativně se mohou nezbytné výchozí materiály získat analogickými postupy, k ilustrovaným postupům, které jsou odborníkovi známé.
(a) Reakce, obvykle v přítomnosti vhodné báze, chinazolinu obecného vzorce II
kde L je odštěpitelná skupina a Q1, Z, m, R1 a R2 mají jakýkoli význam definovaný shora, s výjimkou, že kterákoli skupina může být, pokud to je nezbytné chráněna, s anilinem obecného vzorce
Q2NHR3 kde Q2 a R3 máji jakékoli významy definované shora s výjimkou, že kterákoli skupina může být, pokud to je nezbytné, chráněna,
127 ** t · •t • · · «· ···« • · ·
načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby.
Vhodná báze je například organická aminová báze, jako například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný,, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo například hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný.
Vhodná odštěpitelná skupina je například atom halogenu, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, pentafluorfenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen4-sulfonyloxyskupina. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, jako je například alkohol nebo ester, jako methanol, ethanol, izopropanol nebo ethylacetát, halogenované rozpouštědlo, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, ether, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo, jako je toluen nebo dipolární aprotické rozpouštědlo, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu například od 10 do 250 °C, výhodně v rozsahu od 40 do 80 °C.
Typicky, chinazolinový derivát obecného vzorce II může reagovat s anilinem obecného vzorce Q2NHR3 v přítomnosti protického rozpouštědla, jako je izopropanol, obvykle v přítomnosti kyseliny, jako je například plynný chlorovodík v diethyletheru nebo kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozsahu například 0 až 150 °C, výhodně při teplotě blízko teploty refluxu reakčního rozpouštědla.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I se může získat z tohoto postupu ve formě volné báze nebo se alternativně může
128
• · * · •t »·
získat ve formě soli s kyselinou obecného vzorce H-L, kde L má význam uvedený shora. Je-li žádoucí získat volnou bázi ze soli, sůl se může zpracovat s vhodnou bází, například organickým aminem, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Chránící skupiny mohou být obecně vybrány z kterékoli skupiny popsané v literatuře nebo ze skupin, které jsou odborníkovi známé a mohou se zavést známými způsoby. Chránící skupiny se mohou odstranit jakýmkoli známým způsobem popsaným v literatuře nebo způsobem, který je odborníkovi známý, přičemž tyto způsoby jsou vybrány tak, aby odstranění chránících skupin proběhlo s minimálním škodlivým vlivem na' jiné skupiny v molekule.
Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny dále, přičemž V případech, kde se používá výraz „nižší, jako je například nižší alkyl, pak to znamená, že skupina má 1 až 4 atomy uhlíku. Je třeba uvést, že tyto příklady nejsou výlučné. Pokud specifické příklady metod k odstranění chránících skupin jsou uvedeny dále, jsou podobně nevýlučné. Použití chránících skupin a způsoby jejich odstranění není specielně uváděno, avšak spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Chránící skupina karboxylové skupiny může být zbytek ester-tvořícího alifatického nebo arylalifatického alkoholu nebo ester-tvořícího silánolu . (uvedený alkohol nebo silanol výhodně obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylovou skupinu zahrnují alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku (například izopropylová skupina a tercbutylová skupina); nižší alkoxy-nižší alkylové skupiny (například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina a izobutoxymethylová skupina); nižší acyloxy-nižší alkylové • · · ·
129 skupiny, například acetoxymethylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina a pivaloyloxymethylová skupina); nižší alkoxykarbonyloxy-nižší alkylové skupiny (například 1-methoxykarbonyloxyethylová skupina a 1-ethoxykarbonyloxyethylová skupina); aryl-nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina, 4-methoxybenylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina); tri(nižší alkyl)silyl-nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylethylová skupina); a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například allylová skupiny). Metody zejména vhodné pro odstranění skupin chránících karboxylovou skupinu zahrnují například štěpení katalyzované kyselinou, bází, kovem nebo enzymy.
Příklady skupin chránící hydroxylové skupiny zahrnují nižší alkylové skupiny (například terc-butylová skupina), nižší alkenylové skupiny (například allylová skupina), nižší alkanoylové skupiny (například acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylové skupiny (například tere-butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina); aryl-nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina); aryl-nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina) a aryl-nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina).
Příklady skupin chránící aminové skupiny zahrnují formylovou skupinu, aryl-nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, 4-methoxybenzyl-ová skupina, 2-nitrobenzylová skupina a 1,4-dimethoxy130 • · • · benzylová skupina a trifenylmethylová skupina); di-4-anisylmethylové skupiny a furylmethylové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc-butoxykarbonylová.skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina); aryl-nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina); alkylidenové skupiny (například methylidenová skupina) a benzylidenové skupiny a substituované benzylidenové skupiny.
Metody vhodné pro odstranění chránících skupin hydroxylové skupiny a aminové skupiny zahrnují například kysele, bázicky, kovem nebo enzymy katalyzovanou hydrolýzu pro skupiny, jako je 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, hydrogenaci pro skupiny, jako je benzylová skupina a fotolýzu pro skupiny, jako je 2nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odkazuje se na Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, J. March, publikoval John Wiley & Sons 1992, pokud se týká reakčních podmínek a reakčních činidel a na Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. Green a kol., rovněž publikoval John Wiley & Sons, pokud se týká chránících skupin.
Chinazolinové výchozí materiály obecného vzorce II se mohou získat obvyklými postupy. Například 3,4-dihydrochinzolin-4-on obecného vzorce III
(R1 )m m
131 kde m, R1, Q1, Z a R2 mají jakýkoli význam definovaný shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, může reagovat s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, fosforylchlorid nebo směs chloridu uhličitého a trifenylfosfinu, načež se kterákoli chránící skupina odstraní obvyklými způsoby.
Takto získaný 4-chlorchinazolin se může převést, je-li to žádoucí, na 4-pentafluorfenoxychinazolin, reakcí s pentafluorfenolem v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid.
(b) Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je atom kyslíku se připraví kondenzací, obvykle v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, alkoholu obecného vzorce (ý-OH kde Q1 má jakýkoli význam uvedený shora, s výjimkou, že je-li to žádoucí, kterákoli funkční skupina je chráněna, s chinazolinem obecného vzorce IV
kde R1, R2, R3 a Q2 mají význam uvedený shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to žádoucí chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní známými způsoby.
Vhodné dehydratační činidlo je například karbodiimidové činidlo, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimid nebo směs azosloučeniny, jako
132 ·· je diethyl nebo di-terc-butylazodikarboxylát a fosfinu, jako je trifenylfosfin. Reakce se obvykle provede v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý, při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě okolí.
Chinazolin obecného vzorce IV se může získat obvyklými způsoby. Například chinazolin obecného vzorce V
kde L je odštěpítelná skupina, jak je definována shora a m, R1 a R2 mají jakýkoli z významů definovaných shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, může reagovat s anilinem obecného vzorce
Q2NHR3 kde Q2 a R3 mají jakýkoli z významů uvedených shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, načež se kterákoli chránící přítomná skupina odstraní známými způsoby.
(c) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde m je 1 a R1 je skupina obecného vzorce
Q3-Xxkde Q3 je arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku
133
v alkylové části a X1 je atom kyslíku, se provede kondenzací, obvykle v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla,, jak je definováno shora, chinazolinového derivátu obecného vzorce VI
VI kde Q1, Z, R2, R3 a Q2 mají významy uvedené shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, pokud to je nezbytné, chráněna, s vhodným alkoholem, kde je kterákoli funkční skupina, pokud to je nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby.
Reakce se obvykle provede v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě místností.
(d) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina se provede štěpením chinazolinového derivátu obecného vzorce I, kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylmethoxyskupina.
Štěpení se obvykle může provést, jakýmkoli způsobem známým pro takovou transformaci. Reakce, při které dochází ke štěpení se může provést například zpracováním chinazolinového derivátu s alkylsulfidem s 1 až 6 atomy uhlíku alkalického kovu, jako je ethanthiolát sodný, nebo například zpracováním s diarylfosfidem alkalického kovu, jako je lithiumdifenylfosfid. Alternativně se štěpení může obvykle provést například zpracováním chinazolinového derivátu s halogenidem hlinitým nebo boritým, jako je bromid boritý. Štěpení sloučeniny
134 obecného vzorce I
• ·
kde R1 je arylmethoxyskupina se může provést například hydrogenací chinazolinového derivátu v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je palladium nebo reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou. Takové reakce se obvykle provádějí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě místnosti.
(e) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu se provede štěpením odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo R2 obsahuje chráněnou primární nebo sekundární aminoskupinu.
c Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu jsou například jakákoli chránící skupina popsaná shora pro aminoskupinu. Vhodné metody pro štěpení takových skupin skupin chránících aminoskupinu jsou popsány shora. Zejména vhodná chránící skupina je nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je terc-butoxykarbonylová skupina, která může být štěpena za obvyklých reakčních podmínek, jako je kysele katalyzovaná hydrolýza, například v přítomnosti kyseliny trifluoroctové.
(f) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku se provede alkylací, obvykle v přítomnosti vhodné báze, jak je popsána shora, chinazolinového derivátu obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje hydroxyskupinu nebo primární nebo sekundární skupinu, jak to j e vhodné. '
Vhodné alkylační činidlo je například jakékoli známé činidlo ve stavu techniky pro alkylaci hydroxyskupiny na
135
alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo pro alkylaci aminoskupiny na alkylaminoskupinu, například alkyl nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid,; alkylbromid nebo alkyljodid s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaný alkylchlorid, alkylbromid nebo alkyljodid s 1 až 6 atomy uhlíku, obvykle v přítomnosti vhodné báze jak je definováno shora, ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora, při teplotě v rozsahu například 10 až 140 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě okolí.
Obvykle se příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku provede reduktivní aminační reakcí. Například příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje N-methylovou skupinu se provede tak, že odpovídající sloučenina, obsahující skupinu NH může reagovat s formaldehydem v přítomnosti vhodného redukčního činidla. Vhodné redukční činidlo je například hydridové redukční činidlo například aluminiumhydrid alkalického kovu, jako je lithumaluminiumhydrid nebo výhodně, borohydrid alkalického kovu, jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, trimethoxyborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Reakce se obvykle provede ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například tetrahydrofuranu a diethyletheru pro silnější redukční činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid a například methylenchloridu nebo protickém rozpouštědle jako je methanol a ethanol pro méně silná rozpouštědla, jako je triacetoxyborohydrid sodný a kyanborohydrid sodný. Reakce se provede při teplotě v rozsahu například 10 až 80 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě okolí.
(g) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje aminohydroxy-disubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až
136
·· ·· ·· • · · · · • · ♦ * • · · · · • · · · • ·«·» ·* ···· atomy uhlíku (jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina, 2-hydroxy-3-methylaminopropoxyskupina, 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina nebo 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxyskupina se provede reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje epoxysubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s heterocyklylovou sloučeninou nebo s vhodným aminem.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě okolí.
(h) Reakce, obvykle v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, chinazolinu obecného vzorce VII
kde L je odštěpitelná skupina, jak je definováno shora a m, R1, R2, R3 a Q2 mají jakékoli významy definované shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, se sloučeninou obecného vzorce
QXZH kde Q1 a Z mají jakékoli významy definované shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě blízko 50 °C.
(i) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo
Q2 obsahuje aminosubstituovanou alkoxyskupinu jako je 3-piperi137 • · · · · ······· · * · ·
3-dimeobecného ·· ·»·· « · • · • · · · • · · · ·· ·· dinopropoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina nebo thylaminopropoxyskupina se provede reakcí sloučeniny vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s heterocyklylovou sloučeninou nebo s vhodným aminem.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě blízko teplotě okolí.
Pokud se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, například adiční sůl s kyselinou, pak se tato sůl získá například reakcí chinazolinového derivátu s vhodnou kyselinou, za použití známého postupu.
Biologické zkoušky
Následující zkoušky se mohou použít k měření účinků sloučenin podle vynálezu jako inhibitory tyrosinkinázy c-Src, jako inhibitory in vitro proliferace c-Src transfektovaných fibroblastových buněk, jako inhibitory in vitro migrace plicních nádorových buněk lidí A549 a jako inhibitory in vivo růstu xenoimlantátů tkáně A549 u holých myší.
a) Zkouška enzymu in vitro
Schopnost testovaných sloučenin inhibovat fosforylaci peptidového substrátu obsahujícího tyrosin, enzymem c-Src kinázou se zkoumá za použití konvenční zkoušky ELISA.
Roztok substrátu [100 μΐ 20 gg/ml roztoku polyaminokyseliny Poly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma katalog č. P0275) ve fosfátovém pufrovém fyziologickém roztoku (PBS) obsahující 0,2 mg/ml azidu sodného] se přidá do každé jamky Nunc 96-jamkové imunodestičky (Katalog č. 439454) a destičky se utěsní a uloží se při 4 °C na dobu 16 hodin. Přebytek substrátového roztoku se
·» ·»··
138 < «· ·· ·· · ··« · * • · · · · ί • · ·· · · · · ' ·»·* *··* ··· ···· ·· odstraní, alikvoty hovězího sérumalbuminu (BSA; 150 μΐ 5% roztoku PBS) se převedou do každé substrátem povlečené zkušební jamky a provede se inkubace při teplotě okolí po dobu hodiny, aby se blokovala nespecifická vazba. Zkušební jamky se promyjí postupně s PBS obsahujícím 0,05 % Tween 20 (PBST) a s Hepes pufrem pH 7,4 (50 mM, 300 μΐ/jamku) načež se vysají do sucha.
Každá testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu a zředí se destilovanou vodou, aby se získaly série ředění (od 100 μΜ do 0,001 μΜ). Do každé jamky promyté zkušební destičky se přenesou části (25 μΐ) každého ředění testované sloučeniny. „Totální kontrolní jamky obsahují pouze zředěný DMSO místo testované sloučeniny. Do každé testované jamky (s výjimkou „slepých kontrolních jamek, které obsahují pouze chlorid hořečnatý bez ATP) se přidají alikvoty (25 μΐ) vodného roztoku chloridu hořečnatého (80 mM), obsahující adenosin-5'-trifosfát (ATP; 40 μΜ) .
*
Aktivní lidská c-Src kináza (rekombinantní enzym, exprimovaný v hmyzích buňkách Sf9; získaná od Upstate Biotechnology lne., produkt 14-117) se zředí bezprostředně před použitím faktorem 1:10 000 s enzymovým ředidlem, obsahujícím 100 mM pufru Hepes pH 7,4, 0,2 mM orthovanadičnan sodný, 2 mM dithiothreitol a 0,02% BSA. K zahájení reakcí se do každé jamky přidají alikvoty (50 μΐ) čerstvě zředěného enzymu a destičky se inkubují při teplotě okolí po dobu 20 minut. Supernatantová kapalina se odstraní z každé jamky a jamky se promyjí dvakrát s PBST. Myší IgG anti-fosfotyrosinová protilátka (Upstate Biotechnology lne., produkt 05-321; 100 μΐ) se zředí v poměru 1:6000 s PBST obsahující 0,5% hmotn./objem BSA a přidá se do každé jamky. Destičky se inkubují 1 hodinu při teplotě okolí. Kapalný supernatant se odstraní a každá jamka se promyje s PBST (4x). Ovčí antimyší Ig protilátka (Amersham číslo katalogu NXA 931; 100 μΐ) vázaná na křenovou peroxidázu
139 β ·· ·· • * · · · · • · · · • · · · · · • · · · · »· ···· ·♦ ··· (HRP) se zředí v poměru 1:500 s PBST obsahujícím 0,5% hmotn./objem BSA a tato směs se přidá do každé jamky. Destičky se inkubují po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Supernatantová kapalina se odstraní a jamky se promyjí s PBST (4x) .
PCSB tobolky (Sigma, číslo katalogu P4992) se rozpustí v -destilované vodě, aby se získal fosfát-citrátový pufr pH 5 (50 mM) obsahující 0,03% peroxoborátu sodného. Alikvot (50 ml) tohoto pufru (50 ml) se smíchá s 50 mg tabletou 2,2'-azinobis(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonové kyseliny) (ABTS; Boehringer katalog č. 1204 521) . Do každé jamky se přidají alikvoty (100 μΐ) výsledného roztoku. Destičky se inkubují 20 až 60 minut při teplotě okolí dokud hodnota optické hustoty „totálních kontrolních jamek, měřená při 405 nm za použití spektrofotometru pro čtení destiček není přibližně 1,0. „Slepé (bez ATP) a „totální (bez sloučeniny) kontrolní hodnoty se použijí ke stanovení rozsahu ředění testované sloučeniny, při které dojde k 50% inhibici aktivity enzymu.
b) Zkouška na proliferaci NIH3T3 fibroblastu transfektovaného pomocí c-Src in vitro
Tato zkouška určuje schopnost testované sloučeniny inhibovat proliferaci fibroblastových buněk myši NIH (National Institute of Health) 3T3, které byly stabilně transfektovány s aktivním mutantem (Y530F) lidské c-Src.
Za použití postupu podobného tomu, který popsal Shalloway a kol., Cell, 1987, 49, 65-73, byly buňky NIH 3T3 transfektovány s aktivujícím mutantem (Y530F) lidské c-Src. Výsledné buňky c-Src 3T3 byly typicky očkovány při 1,5 x 104 buněk na jamku do 96-jamkových tkáňovou kulturou ošetřených čistých zkušebních destiček (Costar), každá obsahující medium zahrnující Dulbeccovo modifikované Eagleho medium (DMEM; Sigma) plus 0,5 % zárodečného hovězího sera (FCS), 2 mM glutaminu, 10 jednotek/ml penicilinu a 0,1 mg/ml streptomycinu v 0,9% vodném
***·
140 roztoku chloridu sodného. Destičky se inkubují přes noc při 37 °C ve zvlhčeném (7,5 % CO2; 95 % vzduchu) inkubátoru.
Testované sloučeniny se solibilizují v DMSO za vzniku 10 mM zásobního roztoku. Alikvoty zásobního roztoku se zředí s mediem DMEM popsaným shora a přidají se do příslušných jamek. Provede se sériové zředění, aby se získal rozsah testovaných koncentrací. Každá destička obsahuje kontrolní jamky, do kterých nebyla přidána testovaná sloučenina. Destičky se inkubují přes noc při teplotě 37 °C ve zvlhčeném (7,5 % CO2; 95 % vzduchu) inkubátoru.
Značkovací činidlo Brdu (Boehringer Mannheim, č. katalogu 647 229) se zředí v poměru 1:100 v mediu DMEM, obsahujícím 0,5 % FCS a do každé jamky se přidají alikvoty (20 μΐ) , aby se získala finální koncentrace 10 μΜ. Plotny se inkubují při 37 °C podobu 2 hodin. Medium se dekantuje. Do každé jamky se přidá denaturační.roztok (roztok FixDenat, Boehringer Mannheim, katalog č, 647 229; 50 μΐ) a destičky se umístí na deskovou třepačku při teplotě okolí po dobu 45 minut. Supernatant se dekantuje a jamky se promyjí s PBS (200 μΐ na jamku). Poté se zředí anti-BrdU-peroxidázový roztok Boehringer Mannheim Catalogue č, 647 229) v poměru 1:100 v PBS, obsahující 1 % BSA a 0,025 % sušeného sebraného mléka (Marvel (registrovaná ochranná známka), Premier Beverages, Stafford, GB), a do každé jamky se přidá alikvot (100 μΐ) výsledného roztoku. Destičky se umístí na deskovou třepačku při teplotě okolí na dobu 90 minut. Jamky se promyjí s PBS (5x), aby se odstranil nevázaný konjugát protilátky. Destičky se odsají do sucha a do každé jamky se přidá tetramethylbenzidinový substrátový roztok (Boehringer Mannheim, č. katalogu 647 229; 100 μΐ). Destičky se mírně třepou na na deskové třepačce, přičemž dojde během 10 až 20 minut k vývoji barvy. Absorbance jamek se měří při 690 nm. Stanoví se rozsah inhibice buněčné proliferace při každém
141 ·» «··· »«· ···· • · ► * »
I · · »· ·«*· inhibovat • « · · « a « · ·· ·· rozsahu koncentrací testované sloučeniny a odvodí se antiproliferační hodnota IC50.
c) Mikrokapičková migrační zkouška in vitro
Tato zkouška určí schopnost testované sloučeniny migraci adherentních buněčných linií, například lidské nádorové buněčné linie A549.
Medium RPMI (Sigma), obsahující 10 % FCS, 1 % L-glutaminu a 0,3 % agarózy (katalog Difco č. 0142-01) se zahřívá na vodní lázni na teplotu 37 °C. Zásobní roztok 2% agarového roztoku se tepelně zpracuje v autoklávu a uchová se při 42 °C. Poté se přidá bezprostředně před použitím k médiu RPMI (10 ml) alikvot (1,5 ml) agarového roztoku. Buňky A549 (přírůstkové číslo ATCC CCL .185) se suspendují při koncentraci 2 x 107 buněk/ml v médiu udržovaném při teplotě 37 °C.
Poté se přenese kapička (2 μΐ) směsi buňky/agaróza pipetou do středu každé jamky 96-jamkové mikrotitrační destičky s plochým dnem, ošetřené netkáňovou kulturou (katalog Bibby Stěrilin č. 642000) . Destičky se umístí na krátkou dobu na led, aby se urychlilo gelovatění kapiček obsahujících agarózu. Do každé jamky se přenesou alikvoty (90 μΐ) media, které bylo ochlazeno na 4 °C, přičemž se dbá toho, aby nedošlo k porušení mikrokapiček. Poté se zředí testované sloučeniny z 10 mM zásobního roztoku v DMSO, za použití media RPMI, jak bylo popsáno shora. Do jamek se přenesou alikvoty (10 μΐ) zředěných testovaných sloučenin, přičemž se opět dbá, aby nedošlo k porušení mikrokapiček. Tyto destičky se inkubují při 37 °C ve zvlhčeném (7,5 % CO2 : 95 % vzduch) inkubátoru po dobu okolo 48 hodin.
Migrace se zkoumá vizuálně a vzdálenost migrace se měří zpětně k okraji agarové kapičky. Migrační inhibiční IC50 se
142 ···· odvodí proložením středních migračních hodnot vůči koncentraci testované sloučeniny.
d) In vivo zkouška na růst xenoimplantátu
Tato zkouška měří schopnost sloučenin inhibovat růst lidského karcinomu A549 rostoucímu jako nádor u athymických holých myší (kmen Alderley Park nu/nu). Celkem okolo 5 x 106 buněk A549 v matrigelu (katalog Beckton Dickinson č. 40234) se injektuje podkožně do levého boku každé testované myši a výsledné nádory se nechají růst okolo 14 dnů. Velikost nádoru se měří dvakrát týdně, za použití kapilár a vypočítá se teoretický objem. Zvířata se vyberou aby bylo dosaženo kontroly a léčené skupiny měly přibližně stejnou průměrnou velikost nádoru. Testované sloučeniny se připraví jako suspenze v kulovém mlýnu s 1 % polysorbátovým vehikulem a a dávkují se jednou denně po dobu okolo 28 dnů. Zjišťují se účinky na růst nádoru.
Ačkoliv farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I jsou různé díky jejich odlišným strukturám, může být obecně aktivita sloučenin obecného vzorce I demonstrována následujícími koncentracemi nebo dávkami v jednom nebo více výše uvedených testů (a), (b), (c) a (d):
Test (a):- hodnota IC50 v rozmezí např. 0,001 - 10 μΜ;
Test (b) : — hodnota IC50 v rozmezí např. 0,01 - 20 μΜ;
Test (c)aktivita v rozmezí např. 0,01 - 25 μΜ;
Test (d)aktivita v rozmezí např. 1 - 200 mg/kg.
Při testu d a při použití sloučeniny podle vynálezu v účinné dávce, nebyla zjištěna žádná fyziologicky neakceptovatelná toxicita. Proto nejsou očekávány žádné nevhodné účinky když se podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl jak je definována shora v rozsahu dávek popsaných shora.
143
V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický prostředek, který obsahuje výše definovanou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro perorální podání (např. tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejovité suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo léčebné nápoje), nebo ve formě vhodné pro místní podání (např· krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejovité roztoky nebo suspenze), nebo ve formě vhodné pro podání inhalací (např. jemně rozetřený prášek nebo tekutý aerosol), nebo ve formě vhodné pro podání insuflací (např. jemně rozetřený prášek), nebo ve formě vhodné pro parenterální injekce (např. sterilní roztok, suspenze nebo emulze pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulární nebo infuzní dávkování), nebo ve formě vhodné pro rektální podání (např. čípky).
Prostředky podle předloženého vynálezu se mohou získat za použití známých postupů a za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek, dobře známých v oboru. Tak mohou prostředky předpokládané pro orální použití obsahovat například jedno nebo více barviv, sladidel, aromátů a/nebo konzervačních činidel.
Množství aktivní složky, která se bude kombinovat s jednou nebo více pomocných látek k přípravě jednotlivé dávkové formy se bude lišit v závislosti na léčeném hostiteli a na konkrétní cestě podání. Například formulace předpokládané pro orální podání budou obecně obsahovat 0,5 mg až 0,5 g aktivního činidla (vhodněji 0,5 až 100 mg, například od 1 do 30 mg), smísené s vhodným a obvyklým množstvím pomocných látek, které může tvořit od okolo 5 do okolo 98 procent hmotnostních celkového prostředku.
144 • · 9 · · ·
Velikost dávky pro terapeutické nebo profylaktické účely sloučeniny obecného vzorce I se bude přirozeně lišit podle povahy a vážnosti stavu, věku a pohlaví zvířete nebo pacienta a cestě podání, podle obecných principů medicíny.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude sloučenina obecně podávat tak, aby denní dávka byla v rozsahu například 0,1 mg až 75 mg/kg tělesné hmotnosti, pokud je to požadováno, je rozdělena do několika dávek. Obecně, nižší dávky se podávají při parenterálním podání. Tak například, pro intravenózní podání se obecně použije dávka v rozsahu například 0,1 mg až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Podobně, při podání inhalací je dávka v rozsahu například 0,05 mg/kg až 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Orální podání je nicméně výhodné, zejména ve formě tablety. Typicky, jednotkové dávkové formy budou obsahovat 0,5 mg až 0,5 g sloučeniny podle vynálezu.
Podle dalšího aspektu, vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je definováno shora, pro použití v metodě léčení lidského nebo zvířecího těla terapií.
Jak bylo uvedeno shora, je známo, že hlavní úloha c-Src nereceptorové tyrosinkinázy spočívá v regulaci buněčné motility, která je nezbytně požadována pro lokalizované nádory, aby došlo k postupu rozšíření do krevního řečiště, invazi ostatních tkání a k iniciaci metastázového růstu nádoru. Nyní jsme zjistili, že chinazolinové deriváty podle předkládaného vynálezu vykazují silnou protinádorovou aktivitu, o které se předpokládá, že je získána inhibicí jedné nebo více nereceptorových, vůči tyrosinu specifických proteinkináz, jako je c-Src kináza, které jsou obsaženy ve stupních přenosu signálů, které vedou k agresivnosti a migrační schopnosti metastázických nádorových buněk.
Proto jsou chinazolinové deriváty podle předkládaného vynálezu cenné jako protinádorová činidla, zejména jako
145 ···· ·· · · · ·· ·· ··· ···· ·· *♦·· selektivní inhibitory motility, rozšíření a agresivnosti savčích rakovinových buněk vedoucí k inhibici metastázového růstu nádoru. Zejména chinazolinové deriváty podle vynálezu jsou cenné jako antiinvazivní činidla při omezení a/nebo léčbě pevných nádorů. Zejména se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při prevenci nebo léčbě těch nádorů, které jsou senzitivní k inhibici jedné nebo více násobné, nereceptorové tyrosinkinázy, jako je c-Src kináza, která se podílí na přenosu signálů, vedoucích k agresivnosti a migrační schopnosti metastázujících nádorových buněk. Dále se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při prevenci nebo léčbě těch nádorů, které jsou zprostředkovány toliko nebo částečně inhibici enzymu c-Src, tj. sloučeniny podle vynálezu se mohou použít k produkci inhibičního účinku c-Src-enzymu u teplokrevných živočichů, v případě potřeby takové léčby. Zejména budou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě pevných nádorů.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definována shora, k přípravě léčiva pro použití jako antiinvazivní činidlo k omezení a/nebo léčbě pevných nádorů.
Podle dalšího aspektu předkládaný Vynález poskytuje způsob pro vyvolání antiinvazivního účinku omezením a/nebo léčením pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jak je člověk, v případě potřeby takové léčby, který spočívá v tom, že se podá uvedenému živočichovi účinné množství chinazolinového derivátu nebo je farmaceuticky přijatelné soli, jak bylo definováno shora.
Podle dalšího aspektu předkládaný.vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora, k přípravě léčiva pro použití v prevenci nebo léčbě pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
146 ·· · · · · * ·'·' · · ·· • « · · · · » ·> · · ··· · · · · · ·· ·· ·- · · · · · ···· ·· · · · ·· ·· ··· ···· ·» ···· Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob prevence nebo léčby pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který spočívá v tom, že se podá v případě potřeby uvedenému člověkovi účinné množství chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora, k přípravě léčiva pro použití k prevenci nebo léčbě těch nádorů, které jsou citlivé k inhibici nereceptorových kináz, jako je c-Src kináza a které se podílejí na přenosu signálů, vedoucích k invazivnosti a migrační schopnosti metastázujících nádorových buněk.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob prevence nebo léčby těch nádorů, které jsou citlivé k inhibici nereceptorových kináz, jako je c-Src kináza a které se podílejí na přenosu signálů, vedoucích k invazivnosti a migrační schopnosti metastázujících nádorových buněk, kde způsob zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinné množství chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora, pro přípravu léčiva pro použití k poskytování inhibičního účinku na c-Src kinázu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob poskytnutí inhibičního účinku c-Src kinázy, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno shora.
Anti-invazivní léčba, jak je popsána shora se může použít jako samotná terapie nebo může zahrnovat, vedle chinazolinového derivátu podle vynálezu, obvyklou chirurgii, radioterapii
147
·· ·· ·· » «> * · • · · · nebo chemoterapii. Taková chemoterapie může zahrnovat jednu nebo více z následujících kategorií:
(i) další anti-invazivní činidla (například inhibitory metalloproteinázy, jako je marimastat a inhibitory funkce receptorového aktivátoru plasminogenové urokinázy;
(ii) antiproliferační/antineoplastická léčiva a jejich kombinace používané v lékařské onkologii, např. alkylační činidla (například cis-platin, carboplatin, cyclophosphamid, nitrogen mustard, melphalan, chlorambicil, busulphan a nitrosomočoviny); antimetabolity (např. antifoláty jako fluorpyrimidiny jako 5-fluouracil a tegafur, raltitrexed, methotrexat, cytosin-arabinosid a hydroxymočovina, například jedno z výhodných metabolitů popsaných v Evropské patentové přihlášce č. 562734, jako je (2S)-2-{o-fluor-p-N-{2, 7-dimethyl-4-OXO-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-prop-2-ynyl) amino]benzamido}-4- (tetrazol-5-yl)butanová kyselina); protinádorová antibiotika (např. anthracykliny jako adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin a mithramycin) ; antimitotika (např. vinka alkaloidy jako vinkristin, vinblastin, vindesin a vinorelbin a taxoidy jako taxol a taxoter); inhibitory topoizomeráz (např. epipodofylotoxiny jako etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan, camptothecin).
(iii) cytostatika, např. antioestrogeny (např. tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, iodoxyfen), antiandrogeny (např. bicalutamid, flutamid, nilutamid, cyproteron-acetát), agonisté a .antagonisté LHRH (např. goserelin, leurorelin a buserelin), progesterony (například megesterolacetát), inhibitory aromatázy (například anastrozol, letrazol, vorazol a exemestan) a inhibitory 5a-reduktázy jako je finasterid;
(iv) inhibitory funkce růstového faktoru, například takové inhibitory zahrnují protilátky růstového faktoru, protilátky receptoru růstového faktoru, inhibitory tyrosinkinázy a
148
serin/threoninkinázy, například inhibitory rodiny epidermálního růstového faktoru (například inhibitory tyrosinkinázy EGFR, N-(3-chlor-4-fluorfenyl)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy) chinazolin-4-amin (ZD1839), N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (CP 358774)a 6-akrylamido-N-(3-chlor-4-fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), například inhibitory rodiny růstového faktoru odvozené od destiček a inhibitory rodiny růstového faktoru hepatocytů; a (v) antiangiogenní činidla, jako jsou ty, které inhibují vaskulární endotheliální růstový faktor, jako jsou sloučeniny popsané v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354 a ty, které působí jinými mechanizmy (např. linomid, inhibitory funkce integrinu ανβ3 a íí.'· angi.ostatin) Takové souběžné léčby může být dosaženo současným, postupným nebo odděleným podáním jednotlivých složek léčby. Takové kombinační produkty obsahující sloučeniny podle vynálezu v dávkovém rozsahu popsaném shora a další farmaceuticky aktivní činidlo v odsouhlaseném dávkovém rozsahu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický produkt, obsahující chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak je definován shora a další protirakovinové činidlo, jak je definováno shora, pro spojitou léčbu rakoviny.
Ačkoli jsou sloučeniny obecného vzorce I primárně cenné jako terapeutická činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně lidí), jsou také užitečné, kdekoli je požadován inhibiční účinek na c-Src. Tak jsou užitečné jako farmakologické standardy pro použití ve vývoji nových biologických testů a při výzkumu nových farmakologických činidel.
Vynález bude v další části ilustrován příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu a kde obecně:
149
4 444 4 · 4 4' ·· ··
4 4 · 4 4 · 4 4 4
4 · · · · 4 4
4 4 · 4 4 4 4 4 ···· 4 4 · 4 4 • 4 44 444 ·444 ·· 4444 (i) operace byly prováděny při teplotě okolí, což je teplota 17-25 °C, a v atmosféře inertního plynu jako je argon, pokud není uvedeno jinak;
(ii) odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce a zpracování směsi bylo prováděno po odstranění zbylých pevných podílů filtrací;
(iii) sloupcová flash-chromatografie a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) byly prováděny na Merck silikagelu (art. 9395) nebo na reverzní fázi Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany; nebo vysokotlatlaká kapalinová chromatografie (HPLC) byla prováděna na oxidu křemičitém pro reverzní fázi C18, například na koloně pro preparativní chromatografii v reverzní fázi Dynamax C-18 60Á;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nezbytně maximálně dosažitelné hodnoty;
(v) konečné produkty obecného vzorce I měly uspokojivé výsledky při mikroanalýze; struktura konečných produktů vzorce I byla potvrzena jadernou magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostními spektrálními technikami; hmotnostní •spektrální data FAB se získala za použití Platformova spektrometru a sbírala se pozitivní iontová data nebo negativní iontová data; hodnoty posunů protonové magnetické rezonance se měřily na delta škále [protonová magnetická rezonanční spektra se určila za použití spektrometru Jeol JNM EX 400, operujícím při intenzitě pole 400 MHz, Varian Gemini spektrometru operujícím při intenzitě pole 300 MHz nebo Brucker AM300 spektrometru operujícím při intenzitě pole 300 MHz]; používají se následující zkratky: s-singlet; d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký; q-kvartet, kvin, kvintet;
(vi) intermediáty nebyly obecně plně charakterizovány a čistota byla odhadnuta podle chromatografie na tenké vrstvě
150
·· ·· • · • · · • · « • · · · · (TLC), kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC), infračervené (IR) nebo NMR analýzy;
(vii, teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatickém zařízení Mettler SP62, na přístroji s olejovou ' lázní; teploty tání pro kenečné produkty obecného vzorce I byly stanoveny po krystalizaci z obvyklých organických rozpouštědel, jako jsou ethanol, methanol, aceton, ether, hexan, samotný nebo ve směsi;
(viii) používají se následující zkratky:
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid THF tetrahydrofuran DMA N,N-dimethylacetamid
151
* · • • • ·· · • * • · · · 99 99 9 9 9
• • • • · 9 9 ·
• • • · • 9 9 9 9
·· • · 999 9999 99 9999
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-(3-morfolinopropoxy)chinazolin
Di-terc-butylazodikarboxylát (0,208 g) se přidá po kapkách k míchané směsi 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolinu (0,2 g), 4-(3-hydroxypropyl)morfolinu (Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 1117; 0,131 g), trifenylfosfinu (0,237 g) a methylenchloridu (3 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 99:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a sušením ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,12 g); NMR spektrum: (DMSOds a CF3COOD) 2,35 (m, 2H) , .3,1 (t,
2H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H) , 3, 68 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 4,0 (d, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,6 (t, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 7,05-7,15 (m, 2H) , 7,5 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 459 a 46; Elementární analýza: Nalezeno C, 60,0; H, 6,0; N, 12,1; C23H27CIN4O4 vypočteno C, 60,19; H, 5,93; N, 12,2
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs hydrochloridu 3,5-dimethoxyanilinu (54,7 g), oxalylchloridu (54 ml) a methanolu (500 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 1,5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí. Sraženina se izoluje, postupně se promyje methanolem a diethyletherem a sušením ve vakuu se získá 4,6-dimethoxy-2,3-dioxoindolin (55 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 3,85 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 6,0 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Hmotnostní
152 ·· 9···
9 · • · · • 99
9 9 9 9
9 9 9 9 ·'
9 9 9 9
9999 99· 9999 spektrum: M+Na+ 230.
Peroxid vodíku (30% roztok ve vodě, 30 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 4,6-dimethoxy-2,3-dioxoindolinu (27 g) v koncentrovaném vodném roztoku hydroxidu sodného (33 %, 220 ml) . Vzni-ká směs se míchá při teplotě okolí 10 minut. Přidá se led a alkalita směsi se zmenší na pH 9 přidáním koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se poté okyselí na pH 3,5 přidáním ledové kyseliny octové. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a sušením přes noc ve vakuu se získá 2-amino-4,6-dimetoxybenzoová kyselina (15,9 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 3,7 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 5,79 (s, 1H) , 5,92 (s, 1H).
Za použití analogického postupu, který popsal Lombard a ' kol., Chemistry & Industry, 1990, 708, se generuje diazomethan ze směsi N-methyl-N-nitroso-4-toluenesulfonamidu (31 g), ethanolu (200 ml) a nasyceného vodného roztoku hydroxidu sodného (35 ml) a probublává se roztokem 2-amino-4,6-dimethoxybenzoové kyseliny (15,9 g) v methylenchloridu (280 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Vzniklá reakční směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá methyl 2-amino-4,6-dimethoxybenzoát (16,2 g); NMR spektrum: (OMSOde) 3,65 (s, 3H), 3,7 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,2 (br s, 2H).
Směs methyl 2-amino-4,6-dimethoxybenzoátu (16 g) , formamidinacetátu (24 g) a 2-methoxyethanolu (330 ml) se zahřívá při zpětném toku dokud veškerý výchozí materiál nezreaguje. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou (100 ml). Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a sušením ve vakuu se získá 5, 7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (14,5 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 3,82 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 6,5 (s, 1H) , 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H).
Směs části (0,35 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (0,95 g) a acetonitrilu (8 ml) se míchá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se poté ochladí na 0 °C, přidá se izopro153 ·· «··· * ·· ·· ·· • é · 99 9 · · · · ··· · ♦ ·· ♦ ·· ·· · ····· ···· ·· ··· ·· ·· ··· ···· ·· ···· panol (8 ml) a 2-chlor-5-methoxyanilin (0,321 g) . Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá sraženina se filtruje, .
promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu.
Tak se získá hydrochlorid 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolinu (0,365 g); · NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s,
3H), 4,0 (s, 3H) , 4,2 (s, 3H) , 7,0 (m, 3H) , 7,6 (d, 1H) , 7,62 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+
346 a 348.
Směs hydrochloridu 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolinu (2,5 g) hydrochloridu pyridinu (0,76 g) a pyridinu (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku 9 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se suspenduje ve vodě a směs se alkalizuje na pH 10 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá pevná sraženina se odfiltruje, promyje se postupně vodou, methylenchloridem a diethyletherem a suší se přes noc ve vakuu při 50 °C. Tak se získá 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin (2,1 g) ; NMR spektrum: (DMSOds) 3,8 (s, 3H) ,
3,85 (s, 3H) , 6,3-6,5 (m, 2H) , 6,8 (d, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 8,1 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H) .
Příklad 2
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 1 reaguje příslušný alkohol a získá se sloučenina popsaná v tabulce I.
154 • · • ···· ·· ·· • · ····
Tabulka I
Číslo & Pozn. w Q1 (R2)n
[1] 7-methoxy 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl 2-chlor-5-methoxy
[2] 7-methoxy 2-piperidinoethyl 2-chlor-5-methoxy
[3] 7-methoxy 3-py rrol idin-1 -yl propyl 2-chlor-5-methoxy
[4] 7-methoxy 2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl 2-chlor-5-methoxy
[5] 7-benzyloxy 3-morfolinopropyl 2-chlor-5-methoxy
[6] 7-benzyloxy 3-py rrol idi n-1 -ylpropyl 2-ch,or-5-methoxy
[7] vodík 3-morfolinopropyl 2-brom-5-methoxy
[8] vodík 3-( 1,4-dioxotetrahydro-4H-1,4- thiazin-4yl)propyl 2-brom-5-methoxy
[9] vodík 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl 2-brom-5-methoxy
[10] vodík 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl 2-chlor-5-methoxy
[11] vodík 2-imidazol-1-ylethyl 2-chlor-5-methoxy
[12] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-chlor-5-methoxy
[13] vodík N-methylpiperidin-4-yl 2-chlor-5-methoxy
[14] vodík N-methylpiperidin-4-yl 2-brom-5-methoxy
[15] vodík N-methylpiperidin-4-yl 2,5-dichlor
[16] vodík N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin- 4-ylmethyl 2-chlor-5-methoxy
[17] vodík N -(terc-butoxykarbonyl)pi peridi n- 4-ylmethyl 2-brom-5-methoxy
[18] 7-methoxy 2-methoxyethyl 2-chlor-5-methoxy
»· ·**·
155 » ·· • · · ·· · · • · * · · • · ·» · · • · ♦ · « · • · »· ·«····· ·· ·· • a • · • · • · · ·· ····
[19] 7-methoxy N-methylpyrrolidin-3-yl 2-brom-5-methoxy
[20] 7-benzyloxy 4-tetrahydropyranyl 2-chlor-5-methoxy
[21] vodík 4-tetrahydropyranyl 2-chlor-5-methoxy
[22] 7-benzyloxy 3-tetrahydrofuranyl 2-chlor-5-methoxy
[23] 7-(3- morfolinopropoxy 3-tetrahydrofuranyl 2-chlor-5-methoxy
[24] 7-[3-(4- methylpiperazin- 1-yl)propoxy] 3-tetrahydrofuranyl 2-chlor-5-methoxy
[25] 7-benzyloxy izopropyl 2-chlor-5-methoxy
[26] 7-methoxy 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[27] 7-methoxy 3-pyrro! idin-1 -ylpropyl 6-chlor-2,3-methy- lendioxy
[28] 7-methoxy 3-(4-methy I pi perazi n-1 -y I )propy I 6-chlor-2,3-methy- lendioxy
Poznámky [1] Reakční produkt se trituruje pod směsí izopropanolu a diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se s diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOde) 2,2-2,4 (m, 2H) , 2,8 (br s,
3H) , 3,2-3,7 (m, 10H) , 3,8 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 4,6 (m, 2H) ,
6,95-7,0 (m, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 10,6 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 472 a 474.
1-(3-Hydroxypropyl)-4-methylpiperazin používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 3-brompropanolu (20 ml), N-methylpiperazinu (29 ml), uhličitanu draselného (83 g) a ethanolu (200 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se
156 • Φ φ φ · ····* « « · · ·· · φ φ φ Φ Φ · (/···>·· φ φ Φ Φ » 4 odpaří. Zbytek se čistí destilací a získá se žádaný výchozí materiál jako olej; NMR spektrum: (CDCI3) 1,72 (m, 2H) , 2,3 (s,
3H) , 2,2-2,8 (m, 8H) , 2,6 (t, 2H) , 3,8 (t, 2H) , 5,3 (br s,
1H) .
[2] Reakční produkt se rozpustí ve směsi izopropanolu a diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se v diethyletheru a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOde a CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 2H) , 1,65-1,9 (m, 4H), 3,02 (t, 2H) , 3,6 (d, 2H) , 3,7 (br s, 2H) ,
3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H) , 4,9 (br s, 2H) , 7,0 (s, 1H) , 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
[3] Reakční produkt se rozpustí ve směsi izopropanolu a diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se v diethyletheru a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl;
NMR spektrum: (DMSOde a CF3COOD) 1,9 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) ,
2,35 (m, 2H) , 3,02 (m, 2Ή) , 3,35 (t, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,8 (s,
3H) , 4,02 (s, 3H) , 4,6 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (m, 1H),
7,1 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
N-(3-Hydroxypropyl)pyrrolidin, používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způobem:
Směs 3-chlorpropanolu (66 g), pyrrolidinu (50 g), uhličitanu draselného (145 g) a acetonitrilu se míchá a zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí destilací a tak se’ získá požadovaný výchozí materiál jako olej (62 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,6-1,8 (m, 6H) , 2,55 (br s, 4H) , 2,75 (t, 2H) , 3,85 (t, 2H), 5,5 (br s, 1H).
157 ···?
<· « o • · ϋ • · · · • · · · ·· ·· ·· · • e·
4* ·' « · ···· • « • · • · <· t* »··· [4] Produkt se vysráží z reakční směsi přidáním dalšího methylenchloridu. Produkt se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Takto získaný produkt má následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 3, 82 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 4,8 (m, 2H), 4,85 (m, 2H) , 6,9 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 7,3 (d, 1H), 7,58 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 427 a 429.
N1-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-triazol, používaný jako výchozí materiál se připraví podle postupu popsaném v Ann. Pharm. Fr., 1977, 35, 503.
[5] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
2,1 (m, 2H), 2,32 (br s, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 3,8 (s, 3H) , 4,5 (t, 2H) , 5,3 (s, 2H) , 6,8 (m, 1H) , 6,95 (s, 1H) ,
6,,92 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H) , 8,35 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
10,12 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 535 a 537.
7-Benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs hydrochloridú 3,5-dibenzyloxyanilinu (J. Org. Chem., lr975, 40, 1556; 10 g) a oxalylchloridu (15 ml) se zahřívá na 170 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, přidá se methanol (45 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se izoluje, promyje se methanolem a po sušení ve vakuu se získá 4,6-dibenzyloxy-2,3-dioxoindolin (8,8 g); NMR spektrum:
(DMSOd6) 5,22 (s, 2H) , 5,28 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 6,42 (s,
1H) , 7,3-7,55 (m, 10H) , 10,97 (s, 1H) .
Peroxid vodíku (30% roztok ve vodě, 13 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 4,6-dibenzyloxy-2,3-dioxoindolinu (14,3 g) v koncentrovaném vodném roztoku hydroxidu sodného (22,3 g v 90 ml vody), který byl zahřát na teplotu 70 °C. Vzniklá směs se míchá při 70 °C po dobu 30 minut a poté se na teplotu okolí. Přidá se led a alkalita směsi se ochladí
V- 1
158
• · • · « · · ·· • · • ·
• • • •» · · • ·
• • • •' · • • ·
• • • · • . · • • ·
* · • · ··· ···· • · • · · ·
sníží na pH 9 přidáním 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se okyselí na pH 3,7 přidáním ledové kyseliny octové. Vzniklá sraženina se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 99:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 2-amino-4,6-dibenzyloxybenzoová kyselina (8 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 5,05 (s, 2H) , 5,15 (s,
2H) , 6,01 (S, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 7,3-7,6 (m, 10H) .
Za použití analogického postupu, který popsal Lombardi a kol., Chemistry & Industry, 1990, 708, se generuje diazomethan ze směsi N-methyl-N-nitroso-4-toluenesulfonamidu (11,5 g), ethanolu (60 ml) a nasyceného vodného roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a probublává se roztokem 2-amino-4,6-dibenzyloxybenzoové kyseliny (8 g) v methylenchloridu (170 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Vzniklá reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Tak se získá methyl 2-amino4,-6-dibenzyloxybenzoát (7,7 g) ; NMR spektrum: (DMSOds) 3,74 (s, 3H), 5,07 (s, 2H) , 5,11 (s, 2H) , 6,0 (s, 1H) , 6,04 (s, 1H) ,
6,25 (br s, 2H), 7,28-7,5 (m, 10H).
Směs methyl 2-amino-4,6-dibenzyloxybenzoátu (7,7 g), formamidinacetátu (7,2 g) a 2-methoxyethanolu (100 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku, dokud veškerý výchozí materiál nezreaguje. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou (60 ml). Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší ve vakuu a získá se 5,7-dibenzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6,8 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6) 5,24 (s, 4H) , 6,75 (s, 1H) , 6,8 (s, 1H), 7,3-7,7 (m, 10H), 7,95 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H).
Směs části (6 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (1,72 ml), diizopropylethylaminu (7,3 ml) a 1,2-dichlorethanu (60 ml) se míchá a zahřívá se při zpětném toku 2 hodiny. Směs se odpaří a poté se směs zbytku a izopropanolu (80 ml) ochladí na 10 °C a přidá se postupně 2-chlor-5-methoxyanilin (3,4 g) a diizopropylethylamin (1,45 ml). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a výsledná sraženina se izoluje, promyje se izopropa159
nolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5,7-dibenzyloxychinazolinu (6,35 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 3,8 (s, 3H) , 5,31 (s,
2H) , 5,65 (s, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 7,02 (s, 1H), 7,15 (s, 1H) ,
7.3- 7,5 (m, 9H) , 7,6 (d, 2H) , 7,7 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 498 a 500.
Směs hydrochloridu 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5,7-dibenzyloxychinazolinu (4,3 g) , hydrochloridu pyridinu (0,94 g) a pyridinu (90 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 9 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu přes noc. Materiál se poté trituruje pod methanolem. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin (3,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 3,85 (s, 3H) , 5,3 (s, 2H) , 6,85 (s, 2H) , 7,0 (m, 1H) ,
7.3- 7,6 (m, 6H) , 7,8 (d, 1H) , 8,85 (s, 1H) .
[6] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,75 (br s, 4H), 2,2 (m, 2H) , 2,5 (br s, 4H) , 2,65 (t, 2H) ,
3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H) , 5,2 (s, 2H) , 6,62 (d, 1H) , 6,7 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H), 8, 4 (s, 1H), 8, 6 (s, 1H),
10.1 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 519.
[7] Reakční produkt se trituruje pod diethyletherem, přidá se 6,3M roztok chlorovodíku v izopropanolu a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOde a CF3COOD) 2,3-2,45 (m, 2H) , 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,45 (d, 2H) , 3,75 (t, 2H) , 3,81 (s,
3H), 4,0 (d, 2H), 4,68 (t, 2H) , 7,08 (m, 1H) , 7,5-7,7 (m, 4H) ,
8.1 (m, 1H) , 8,95 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 473 a 475.
• ···
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem:
Směs 5-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (Mezinárodní patentová přihláška WO 96/09294, str. 28 a 29; 2,1 g) fosforylchloridu (1,23 ml), diizopropylethylaminu (5,2 ml) a 1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v izopropanolu (20 ml) a 2-brom-5-methoxyanilinu (J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 11797; 2,45 g) a postupně se přidá 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,33 ml) . Vzniklá směs se zahřívá na 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-methoxychinazolinu (3,8 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 3,82 (s, 3H) , 4,2 (s, 3H) , 7,0 (m, 1H) , 7,48 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 8,1 (m, 1H) , 7,92 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 360 a 362.
Směs hydrochloridu 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-methoxychinazolinu (3,5 g), hydrochloridu pyridinu (2 g) a pyridinu (30 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Získaný zbytek se suspenduje ve vodě, směs se alkalizuje na pH 11 přidáním kncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a míchá se 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin (2,15 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 3,8 (s, 3H) , 6,95 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (m, 1H) , 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 346 a 348.
[8] Za použití podobného postupu jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dyhydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD)
2,4-2,5 (m, 2H), 3,5 (m, 2H) , 3,7 (br s, 4H), 3,72-3,9 (br s,
161 • · ··' ···«
4H) , 3, 8 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,0 (m, 1H) , 7,4-7,6 (m, 3H),
7, 75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 9,02 (s, 1H); Hmotnostní spektrum:
M+H+ 521 a 523.
3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propan-l-ol, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 3-aminopropan-l-olu (0,650 ml) a divinylsulfonu (1 g) se zahřívá na 110 °C po dobu 45 minut. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti a čistí se sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 19:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 3-(1,1-dioxotetrahydro4H-1,4-thiazin 4-yl)propan-l-ol (0,8 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H) , 3,06 (br s, 8H) , 3,25 (s, 1H) , 3,78 (t, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 194.
[9] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 472 a 474.
1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 2-bromethanolu (2,36 g), N-methylpiperazinu (1,26 g), uhličitanu draselného (5,0 g) a ethanolu (150 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod směsí methylenchloridu a acetonu. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se požadovaný výchozí materiál jako olej (0,87 g) ; NMR spektrum: (CDCI3) 2,18 (s, 3H) , 2,3-2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H) , 3,61 (t, 2H) .
[10] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,35-2,45 (m, 2H) , 2,9 (s, 3H) , 3,2-3,9 (m, 10H) , 3,85 (s,
3H), 4,7 (t, 2H), 7,05 (m, 1H) , 7,45-7,6 (m, 4H) , 8,1 (m, 1H) ,
162 >· ··· ·
8,95 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 442 a 444.
[11] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOdg a CF3COOD)
3,82 (s, 3H) , 4,85 (t, 2H) , 5,05 (t, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 7,35 (d, 1H), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 396 a 398.
N-(2-Hydroxyethyl)imidazol použitý jako výchozí materiál se připraví postupem, který je uveden v J. Med. Chem., 1993, 25, 4052.
[12] 4-Hydroxy-l-methylpiperidin se přidá poté, co ostatní reakční složky byly spolu míchány při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se promyje s 1N vodným roztokem hydroxidu sodného. Organický roztok se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 98:2 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která poskytuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,152,3 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 6,85 (s,
1H) , 7,3 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) , 9,85 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 429 a 431.
[13] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) (byly pozorovány dva konformační izomery v poměru okolo 3:2)
163
2,2-2,4 (m, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H),
3,4-3,5 (m, O,5H minoritní konformer), 3,55-3,7 (d, 1H majoritní konformer a 0,5H minorotní konformer), 2,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H majoritní konformer), 5,2-5,3 (m, 1H minoritní konformer), 7,05 (m, 1H majoritní konformer), 7,1 (m, 1H minoritní konformer), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,95 (s, 1H minoritní konformer), 9,0 (s, 1H majoritní konformer); Hmotnostní spektrum: M+H+ 399 a 401.
[14] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora se získá produkt jako dihydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOde a CF3COOD) (byly pozorovány dva konformační izomery v poměru okolo 3:2)
2,2-2,4 (m, 2H) , 2,4-2,65 (m, 2H), 2,8 (s, 3H majoritní konformer), 2,82 (s, 3H minoritní konformer), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,'45 (m, 0,5H minoritní konformer), 3,5-3,7 (m, 0,5H minoritní konformer), 3,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H majoritní konformer), 5,25 (br s, 1H minoritní konformer), 7,0 (m, 1H majoritní konformer), 7,05 (m, 1H minoritní konformer), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,12 (m, 1H), 8,9 (s, 1H minoritní konformer), 9,0 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
[15] Za použití podobného zpracování jak je popsáno v poznámce [7] shora, se získá produkt jako hydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) (byly pozorovány dva konformační izomery v poměru okolo 3:2) 2,15-2,3 (m, 2H), 2,4-2,52 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H minoritní konformer), 3,6-3,7 (m, 1H minoritní konformer, 0,5H minoritní konformer), 5,1-5,2 (m,
1H), 5,2-5,3 (m, 1H minoritní konformer), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,25 (m, 2H), 9,0 (s, 1H minoritní konformer), 9,1 (s, 1H majoritní konformer); Hmotnostní spektrum: M+H+ 402 a 404.
4—(2, 5-Dichloranilino)-5-hydroxychinazolin použitý jako
164
výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 5-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,8 g) , fosforylchloridu (1,03 ml), diizopropylethylaminu (4,4 ml) a
1.2- dichlorethanu (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 8Ό °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v izopropanolu (20 ml) a postupně se přidá 2,5-dichloranilin (1,95 g) a 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,33 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid 4-(2,5-dichloranilino)-5-methoxychinazolinu (3,2 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 4,19 (s, 3H) , 7,45 (d, 1H) ,
7,5-7,6 (m, 2H) , 7,75 (d, 1H) , 8,05-8,15 (m, 2H) , 8,95 (s,
1H) .
Směs hydrochloridu 4-(2,5-dichloranilino)-5-methoxychinazolinu (3,2 g),hydrochloridu pyridinu (2,1 g) a pyridinu (30 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se suspenduje ve vodě. Směs se alkalizuje na pH 11 přidáním roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného a míchá se 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(2,5-dichloranilino)-5-hydroxychinazolin (1,3 g) ; NMR spektrum: (DMSOde a CF3COOD) 7,25 (d, 1H),
7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 8,3 (s,
1H) , 9,0 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 306 a 308.
[16] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13)
1.2- 1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H) , 1,9 (d, 2H) , 2,3 (m, 1H) , 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H) , 4,1-4,2 (m, 2H) , 4,2 (d, 2H) , 6,66 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,7 (m, 1H) , 8, 45 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 499 a 501.
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 5-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,1 g),
165 • · ·· ·· ·'· • ·· ♦ · · «i · fosforylchloridu (1,23 ml), diizopropylethylaminu (5,2 ml) a
1,2-dichlorethanu (20 ml), míchá se a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v izopropanolu (20 ml) a postupně se přidá 2-chlor-5-methoxyanilin (1,9 g) a 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,33 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-methoxychinazolinu (3,4 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 3,8 (s, 3H) , 4,17 (s, 3H) , 7,02 (m, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7, 6 (m, 3H) , 8,07 (m, 1H), 8,9 (s, 1H) .
Směs takto získaného materiálu, hydrochloridu pyridinu (1,1 g) a pyridinu (30 ml) se zahřívá při zpětném toku 18' hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se suspenduje ve vodě. Směs se alkalizuje na pH 11 přidáním roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného a míchá se 1 hodinu. Výsledná sraženina se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin (1,4 g); NMR spektrum: (DMSOde a CF3COOD) 3,83 (s, 3H) , 7,01 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H) ,
7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 8,95 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 302 a 304,
N-terc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethanol použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Roztok di-terc-butyldikarbonátu (41,7 g) v ethylacetátu (75 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku ethylpiperidin-4-karboxylátu (30 g) v ethylacetátu (150 ml), který byl předem ochlazen na 0 až 5 °C v ledové lázni. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Směs se vlije do vody (300 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se postupně vodou, 0,lN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a solankou (200 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří
166 «'· . ·*· • ♦· ·· ·'· • · » · > · · se. Tak se získá ethyl-N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát (48 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,25 (t, 3H) , 1,45 (s,
9H), 1,55-1,7 (m, 2H) , 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,72,95 (t, 2H) , 3,94,1 (br s, 2H) , 4,15 (q, 2H) .
Roztok takto získaného materiálu v THF (180 ml) se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá lithiumaluminiumhydrid (1M roztok v THF; 133 ml) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Postupně se přidá voda (30 ml) a 2N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a směs se míchá 15 minut. Vzniklá směs se filtruje přes infuzoriovou hlinku a pevné látky se promyjí ethylacetátem. Filtrát se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethanol (36,3 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,05-1,2 (m, 2H) , 1,35-1,55 (m, 10H) , P, 6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H) , 4,0-4,2 (br s,, 2H) .
[17] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13)
1,2-1,35 (m, 2H) , 1,5 (s, 9H) , 1,9 (d, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,75 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,7 (m, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H 543 a 545+.
4-2-Brom-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví z 5-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu za použití analogického postupu k postupu popsaném v poznámce [16] bezprostředně shora, s výjimkou, že se použije 2-brom-5-methoxyanilin místo 2-chlor-5-methoxyanilinu.
[18] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOde) 3,25 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) , 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,58 (m, 2H), 6, 95 (s, 1H) , 7,0 (m, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 7,55 (m,
2H) , 8,8 (s, 1H), 10, 64 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 390 a 392.
167
[19] Reakční produkt se trituruje pod směsí izopropanolu a diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se s diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydridová sůl; NMR spektrum: (CDCI3) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 1H) , 2,5-2,6 (m, 1H) , 2,8-2,9 (m, 1H) , 2,953,1 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 5,05 (m, 1H) , 6,42 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 459 a 4 61.
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu jak je popsán ve druhém posledním odstavci části příkladu 1, který se týká přípravy výchozích materiálů, reaguje 5,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3 g) s fosforylchloridem (1,5 ml) a vzniklý produkt reaguje s 2-brom-5-methoxyanilinem (3,53 g). Tak se získá hydrochlorid 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolinu (5 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 4,18 (s, 3H) , 6,95 (m, 3H) , 7,6 (br s, 1H) , 7,7 (d, 1H) ,
7,8 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 391 a 393.
Směs takto získaného materiálu, hydrochloridu pyridinu (1,4 g) a pyridinu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Po částech se přidá druhá část (2,8 g) hydrochloridu pyridinu a směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Takto získaný materiál se trituruje pod vodou. Sraženina se izoluje a promývá se methylenchloridem (100 ml) po dobu 1 hodiny. Pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-U-brom-S-methoxyanilino) -5-hydroxy-7-methoxychinazolin (39 g); NMR spektrum: (DMSOde a CF3COOD) 3,75 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 6,75 (s, 2H), , 6,92 (m, 1H), 7,58-7,7 (m, 2H) , 8,8 (s, 1H) .
·· ·· ► · ·
168 ·*· ···· [20] Jako vhodný alkohol se použije 4-hydroxytetrahydropyran. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,751,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H) , 3,5 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,9 (m, 2H), 5,05 (m, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 5,8 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H) ,
7,05 (d, 1H) , 7,3-7,6 (m, 6H) , 8,1 (d, 1H) , 8, 5 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 492 a 494.
[21] Reakční produkt se rozpustí v diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v dietyhletheru (0,1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako hydrochloridová sůl, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D)
1,9-2,05 (m, 2H) , 2,18 (d, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H) ,
3,95 (m, 2H), 5,15 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,65 (d, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 8,95 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 386 a 388.
[22] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 2,2-2,3 (m, 1H) , 2,35-2,5 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,83.9 (m, 1H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,2 (d, 1H) , 5,4 (s, 2H) , 5,6 (br s, 1H), 7,01 (d, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,6 (d, 1H) ,
8.9 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 477 a 479.
[23] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOdg)
1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H) , 2,3-2,5 (m, 5H) , 2,5 (t,
2H) , 3,6 (t, 4H) , 3, 8 (S, 3H) , 3,9-4,0 (m, 3H), 4,1 (d, 1H),
4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H), 6, 75-6,8 (m, 2H), 6,85 (s, 1H),
7,45 (d, 1H) , 8,1 (s, 1H), 8, 5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 515 a 517.
[24] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6)
1,9-2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) , 2,15-2,35 (m, 2H) , 2,2-2,6 (m,
169
10H), 3,8 (s, 3H) , 3,85-4,0 (m, 3H) , 4,12 (d, 1H) , 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H) , 7,75-7,8 (m, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 528 a 530.
[25] Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,5 (d, 6H), 3,82 (s, 3H) , 5,2 (m, 1H) , 5,4 (s, 2H) , 6,98 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,18 .(s, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,45 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 449 a 451.
[26] Reakční produkt se rozpustí v methylenchloridu (2 ml) obsahující methanol (několik kapek) a přidá se 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru (2 ekvivalenty). Přidá se diethylether (50 ml) a vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl (0,135 g); NMR spektrum: (DMSOdg a CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H) , 2,1-2,2 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,92 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 5,15 (m, 1H) , 6,9 (s, 1H) ,
6,95 (m, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 8,85 ;(s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 460 a 462.
[27] Reakční produkt se trituruje a přidá se 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Výsledná sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,9 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) ,
3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H) , 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 8,85 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 457 a 459.
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Eosforylchlorid (2,7 ml) se přidá po kapkách ke směsi 5,7170
• • ·· »·
« • ·· · · ·· •
• · • • · • •
• · • · • · ·· • · ·· · ···· • • ····
-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1 g), diizopropylethylaminu (2,27 ml) a 1,2-dichlorethanu (20 ml) a vzniklá směs se zahřívá na 80 °C po dobu 3 hodiny. Směs se odpaří. Tak se získá 4-chlor-5,7-dimethoxychinazolin, který se použije bez dalšího čištění. Takto získaný materiál se suspenduje v izopropanolu (14 ml) a postupně se přidá 6-chlor-2,3-methylendioxyanilin (příklad 17, poznámka [30]; 0,915 g) a 5N roztok chlorovodíku v iziopropanolu (0,97 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se nasycený roztok methanolického amoniaku. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se odpaří. Tak se získá 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5,7-dimethoxychinazolin (1,36 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H) , 4,1 (s, 3H) , 6,1 (s, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H) , 8,65 (s, 1H) .
Pyridin (0,54 ml) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se 5N roztok chlorovodíku v izopropanolu (1,34 ml). Po několika minutách se směs odpaří. Poté se přidá pyridin (24 ml) a následně 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5, 7-dimethoxychinazolin (1,2 g) a reakční směs se zahřívá na 125 °C po dobu 6 hodin. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 7:3 methylenchloridu a acetonitrilu jako eluentu. Tak se získá 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-hydroxy-7-methoxychinazolin (0,72 g) ; NMR spektrum: (DMSOdg a CF3CO2D) 3,9 (s, 3H) , 6,15 (s, 2H) , 6,75 (m, 2H), 7,05 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H), 8,75 (s, 1H) .
[28] Reakční produkt se triturije a přidá se směs 5M roztoku chlorovodíku v izopropanolu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se s diethyletherem a suší se ve vakuu a získá se
171 • Φ ·♦♦· φ ·* ·· ·· • ·' · ·· · ♦ * φ · • * · · · · · t • · · » φ · · · · ·· ·· ··· ···· ·· ···· produkt jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOde a CF3CO2D) 2,35 (m, 2H) , 2,9 (s, 3H) , 3,2-4,0 (m, 10H) , 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,1 (m, 3H) ,
8,85 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 486 a 488.
Příklad 3
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
Směs 4-chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu (0,11 g), hydrochloridu 2-brom-5-methoxyanilinu (0,099 g) a izopropanolu (8 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 30 minut. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod minimálním objemem izopropanolu. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako dihydrochloridová sůl (0,06 g). Vzorek takto získaného materiálu se zpracuje s nasyceným methanolickým roztokem amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se sloučenina ve formě volné báze; NMR spektrum (CDC13) : 2,15-2,25 (m, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,9 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) , 4,6 (br s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,6 (m, 1H), 6,85 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,64 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 473 a 475.
4-Chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Pyridin (40 ml) se přidá po kapkách k bromidu hořečnatému (3,6 g) , který byl předtím ochlazen na 0 °C. Poté se přidá 5,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4 g) a směs se zahřívá při zpětném toku 15 minut. Směs se odpaří a zbytek se míchá se směsí ledové kyseliny octové (12 ml) a vody (80 ml) po dobu 10 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Tak se získá 5-hydroxy-7-metho4
172
999 · 9 99
* • • 9 9 9 9 • • 9
• • • 9 · • 9
• ·· • • 9 99 • · • 9 9 99 999
xy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,75 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6)
3,95 (s, 3H) , 6,45 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) .
Část (1,8 g) takto získaného materiálu se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (0,79 g 60% disperze v minerálním oleji, který byl promyt s THF) v DMF (18 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá chlormethylpivalát (1,62 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, vlije se do směsi ledové kyseliny octové (50 ml) a vody (200 ml) a míchá se při teplotě okolí 5 minut. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se přes noc ve vakuu. Pevná látka se trituruje pod pentanem, izoluje se a suší ve vakuu. Tak se získá 5-hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,5 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H) , 3,9 (s, 3H) , 5,88 (s, 2H), 6,5 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 11,36 (s,
1H) .
Roztok di-terc-butylazodikarboxylátu (1,7 g) v methylenchloridu (5 ml) se přidá k míchané směsi 5-hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,5 g), trifenylfosfinu (1,9 g), 4-hydroxy-l-methylpiperidinu (0,675 g) a methylenchloridu (20 ml) který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se promyje diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá 7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-3-pivaloyloxymethyl-3,4-
-dihydrochinazolin-4 -on (1,75 g) ; NMR spektrum: (CDCla) : 1/2
(s, 9H) , 2,05 (br s, 4H) , 2,3 (s, 3H), 2,3-2,42 (m, 2H) , 2,7-
2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H) , 4,48 (m, 1H) , 5,9 (s, 2H), 6,5 (d,
1H), 6,71 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).
Směs takto získaného roztoku a nasyceného methanolického roztoku amoniaku (100 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu
173 '·« ·'··· • · ·
·♦' 99 >99 • · · · · ♦ · « · • 9 9 9 9
9 9 9
9 999 9 9 99 9 9 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,855 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 1,15-1,25 (m, 2H) , 2,55-2,7 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 4,5 (m,
1H) , 6,55 (d, 1H) , 6, 65 (d, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 11,62 (br s,
1H) .
Směs 7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,65 g), trifenylfosfinu (1,18 g), chloridu uhličitého (0,45 ml) a methylenchloridu (25 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 10:9:1 ethylacetátu, methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod pentanem a vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,15 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,3-2,45 (m, 2H) , 2,6-2,8 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 4,55 (br S,1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) .
Příklad 4
Za použití analogického postupu popsaném v příkladu 3 reaguje 4-chlorchinazolin s vhodným anilinem a získá se sloučenina popsaná v tabulce II.
174 ·· ·«·© »· ·· ·· • * · · • · ♦ · • · · · · • · · · © * · I© © · · © ·
Tabulka II
Číslo a pozn. (R’)m Q1 (R2)n
[1] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2,4-dichlor-5-methoxy
[2] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-fluor-4-chlor-5-methoxy
[3] 7-(2-pyrrolidin-1- ylethyoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,5-dimethoxy
[4] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 6-chlor-2,3- methylendioxy
[5] 7-fluor 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3- methylendioxy
[6] 7-(2-pyrrolidin-1 - ylethyoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-ethylendioxy
Γ] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2,3-ethylendioxy
[8] 7-methoxy piperidin-4-yl 2,3-ethylendioxy
Poznámky [1] Reakční produkt se získá ve formě dihydrochloridové soli, ze které se izoluje volná báze, za použití postupu, který je analogický postupu popsaném v příkladu 3. Volná báze poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,152,3 (m, 4H), 2,32 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,95 (S, 3H), 4,55 (m, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 7,42 (s,
1H) , 8,31 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 463 a 465.
175
• ·« • ···· • * ♦· ·· · · • ·· •
• • • • · • • •
• • • · • · • 4» •
·· ·»»· ·· ····
[2] Reakční produkt se získá ve formě dihydrochloridové soli; NMR spektrum: (DMSOdg a NaOD) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,35 (m,
2H) , 2,6 (s, 3H) , 2,6 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) ,
3,95 (s, 3H), 4,95 (m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H), 8,7 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 447 a 449.
4-Chlor-2-fluor-5-methoxyanilin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
6N vodný roztok hydroxidu sodného (17 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 4-chlor-2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-l-nitrobenzenu (J. Med. Chem., 1999, 42, 5369; 25 g) v methanolu (200 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Poté se přidá ke směsi 12N roztok kyseliny chlorovodíkové (8,5 ml) a směs se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu.
Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 4-chlor-2-fluor-5-hydroxy-l-nitrobenzen (18,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 5, 8 (br s, 1H) ,
7,35 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) .
Dimethylsulfát (10,5 ml) se přidá k míchané směsi 4-chlor-2-fluor-5-hydroxy-l-nitrobenzenu (14 g), uhličitanu draselnému (13 g) a DMF (70 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se vlije do vody (500 ml) a vzniklá sraženina se izoluje a suší se ve vakuu. Takto získaná pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 4-chlor-2-fluor-5-methoxy-l-nitrobenzen (14,1 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 3,94 (s, 3H) , 7,4 (d, 1H) , 7,6 (d, 1H).
Směs takto získaného materiálu, oxidu platiny (0,5 g) a ethanolu (250 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 0,12 MPa po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém .
176
4A *·*· * Afc AA t«
A A A AA A · A A · • · · · A A · « • · · * A A A A A A
A A A A A A A A A
A A ·· AAAAAA· ·· AAAA za použití methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá 4-, chlor-2-fluor-5-methoxyanilin (8,5 g) ; NMR spektrum: (CDCI3)
3.7 (br s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 6,38 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 7,28 .
(s, 1H).
[3] Reakční produkt se získá jako dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,85-2,0 (m, 4H) , 2,0-2,15 (m,
2H) , 2,2-2,3 (m, 2H) , 3,15-3,25 (m, 2H), 3,58 (t, 2H) , 3,653,75 (m, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,02 (m, 2H) , 4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H) , 6, 9 (m, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) ,
7,23 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); Hmotnostní spektrum:
M+H+ 495.
4-Chlor-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál je popsán v příkladu 19, poznámka [6].
[4] Reakční produkt se získá jako dihydrochloridová sůl, ze které se izoluje volná báze za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H) ,
2,3 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 4,6 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,50 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,84 (d,
1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
[5] Reakční produkt se získá jako dihydrochloridová sůl, ze které se izoluje volná báze za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,92-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H),
3,6-3,7 (m, 2H) , 4,0-4,1 (m, 2H) , 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H) ,
6.7 (m, 1H), 6,75 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 8,6 (s,
1H) , 9,32 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 418 a 420.
4-Chlor-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
177
«··· •t
• tt • ·· · » • · *
• • • · • ·
«
• · • • · • · • · •
·· ·« »*· ···· ♦ r ···»
Roztok 3,5-difluoranilinu (10,8 g) ve směsi 12N roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové (7,5 ml) a vody (90 ml) se přidá k míchané směsi chloralhydrátu (9,2 ml), dekahydrátu síranu sodného (240 g) a vody (210 ml). Poté se přidá roztok hydroxylaminhydrochloridu (18,6 g) ve vodě a směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 45 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje a suší se ve vakuu. Takto získaný materiál se přidá do koncentrované kyseliny sírové (60 ml) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 80 až 90 °C po dobu 10 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do směsi 1:1 ledu a vody (600 ml). Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se 4,6-difluor-2,3-dioxoindolin (14 g) ; NMR spektrum:. (DMSOd6) 6,61 (m, 1H), 6,9 (m, 1H) .
Peroxid vodíku (35% roztok ve vodě, 23 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 4,6-difluor-2,3-dioxoindolinu (14 g) v koncentrovaném vodném roztoku hydroxidu sodného (33%, 115 ml), který byl zahřát na 70 °C. Směs se zahřívá na 70 °C po dobu 15 minut.. Výsledná směs se ochladí na 0 °C a poté se okyselí na pH 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje s ethylacetátem. Orgahická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 2-amino-4,6-difluorbenzoová kyselina (12 g) ; NMR spektrum: (DMSOdg) 6,25 (m, 1H) , 6,38 (m, 1H) .
Diethylazodikarboxylát (26,7ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 2-amino-4,6-difluorbenzoové kyseliny (26,6 g), trifenylfosfinu (45 g), methanolu (9 ml) a methylenchloridu (350 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se ohřeje na teplotu okolí a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se nalije do chromatografické kolony, naplněné oxidem křemičitým a eluuje se methylenchloridem. Tak se získá 2-amino-4,6-difluorbenzoát (25,2 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6) 3,8 (s, 3H) , 6,3 (m, 1H) , 6,4 (m, 1H) , 7,0 (br s, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 188.
'í:.
178 ·· ····
Směs methyl 2-amino-4,6-difluorbenzoátu (47 g) , formamidinacetátu (79 g) a 2-methoxyethanolu (750 ml) se míchá a zahřívá se při teplotě zpětného toku 10 hodin. Poté se přidá druhá část (26 g) formamidinacetátu a směs se zahřívá při zpětném toku další 2,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se promyje diethyletherem a vodou a suší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Filtrát se odpaří do sucha a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje ve vakuu. Obě dávky pevné látky se spojí a čistí se sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití 19:1 směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 5, 7-difluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (33,7 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 7,3-7,4 (m, 2H) , 8,12 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 183.
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 0,6 g) se přidá po dávkách k roztoku 4-hydroxytetrahydropyranu (0,78 g) v DMF (10 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 15 minut. Přidá se 5,7-dífluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,9 g) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se vlije do vody (100 ml) a za intenzivního míchání se přidá ledová kyselina octová, k okyselení směsi na pH 5. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,1
g) ; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H) , 1,9-2,0 (m, 2H) ,
3, 5-3, 6 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H) ,
7, 05 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 265.
Směs 7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1 g), fosforylchloridu (4 ml), diizopropylethylaminu (1,5 ml) a 1,2-dichlorethanu (15 ml) se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a získá se 4-chlor-7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
179
[6] Jako výchozí materiál se použije 2,3-ethylendioxyanilin (J. Med. Chem., 1995, 38, 4044). Reakční produkt se získá jako
dihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOde a CF3CO2D) .1, 8-2,0
(m, 4H) , 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H) ,
3,55 (m, 2H) , 3,6-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,32 (m, 2H) Z
4,42 (m, 2H), 4,58 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6, 95
(m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H) , 8,94 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 493.
[7] Reakční produkt se získá jako dihydrochloridová sůl, ze které se izoluje volná báze za použití analogického postupu k postupu popsanému v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,152,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) , 2,9 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,32 (m, 2H), 4,4 (m, 2H) , 4,52 (m, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 10,05 (s,
1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 423.
[8] Jako reakční složky se použijí 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin^-yloxy) -4-chlor-7-methoxychinazolin a 2,3-ethylendioxyanilin. Sraženina z reakční směsi se izoluje, promyje se izopropanolem, ethylacetátem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Získaný materiál se rozpustí v 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Získaný reakční produkt je ve formě dihydrochloridové soli; NMR spektrum: (DMSOds a CF3CO2D) 2,02,15 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) ,
4,02 (s, 3H), 4,4 (m, 2H) , 4,52 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H) , 6,85 (d,
1H) , 6,98 (m, 2H) , 7,2 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 8,98 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 409.
5-(l-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlor-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál je popsán
180
• · · · · · ·« ··
• * · • · · · « · ·
• · · • · • ·
• · · · • · • · ·
·· ·· • ·· · ··· • * · · ·
v příkladu 33.
Příklad 5
Dihydrochlorid 4-(5-chlornaft-l-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpipéridin-4-yloxy)chinazolinu
Směs 4-chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu (0,08 g) , 5-chlor-l-naftylaminu (0, 055 g), 6,2M chlorovodíku v izopropanolu (0,044 ml) a izopropanolu (3 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,129 g). Část této sloučeniny se zpracuje nasyceným methanolickým roztokem amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze. NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,7 (br s, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 6,9 (s, 1H) ,
7,4 (m, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 8,0 (m, 2H) , 8,25 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 449,a 451.
Příklad 6
Dihydrochlorid 4-(3-chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 5 reaguje 5, 4-chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin se 7-amino-3-chlorbenzofuranem a získá se sloučenina uvedená v názvu. Část této sloučeniny se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze; NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,4 (m, 6H), 2,33 (s, 3H) , 2,9 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 4,6 ·· ····
181 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 7,3-7,4 (m, 2H) , 7,7 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 439 a 441.
7-Amino-3-chlorbenzofuran použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Po dobu 30 minut se probublává plynný chlor roztokem 7-nitrobenzofuranu (1,2 g) v ledové kyselině octové (12 ml), která byla předtím ochlazena na 18 °C. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se, síranem hořečnatým a odpaří se.
Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a získá se směs cis a trans 2,3-dichlor-7-nitro-2,3-dihydrobenzofuranu. Takto získaný materiál se rozpustí v ethanolu (2 ml) a přidá se 0,8M hydroxid draselný v ethanolu (2,7 ml).
Směs se míchá při teplotě okolí 75 minut. Směs se odpaří a ethanol se odstraní. Zbytek se zředí vodou a směs se okyselí na pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje s diethyletherem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá 3-chlor-7-nitrobenzofuran (0,7 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6) 7,63 (m, 1H) , 8,12 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 197 a 199.
Suspenze hydrazinhydrátu (0,049 ml) a Raney niklu (0,01 g) v methanolu (2 ml) se zahřeje na 60 °C a po kapkách se přidá ke směsi 3-chlor-7-nitrobenzofuranu (0,04 g) a methanolu (4 ml). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 10 minut, filtruje se a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi metyhlenchlorid a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 1:1 methylenchloridu a petroletheru jako eluentu. Tak se získá 3-chlor-7-aminobenzo182 furan (0,021 g) ; NMR spektrum: (DMSOde a CF3COOD) 6,65 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,2 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 167.
Příklad 7
Dihydochlorid 4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu
Za použití analogického postupu jak je popsán v příkladu 5, reaguje 5,4-chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin s 2,3-methylendioxyanilinem (J. Med. Chem., 1979, 22, 1354) a získá se sloučenina uvedená v názvu. Část této sloučeniny se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze; NMR spektrum: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 6,01 (s, 2H) ,
6,5 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 8,0 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,72 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 409.
Příklad 8
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-(N-methylpiperidih-4-ylmethoxy)chinazolin
Směs 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4- (2-chlor-5-methoxyanilino)chinazolinu (0,2 g), a koncentrováného vodného roztoku formaldehydu (37%, 0,4 ml) a kyseliny mravenčí (4 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu
2,5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se.
Zbytek se trituruje pod diethyletherem a vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, jako sůl kyseliny mravenčí (0,09 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,8183 • · · * · · · · • ř « ··»· · · · * • · · · · · • · · · · · «· ·· ··· ·'····
2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H), 2,6 (t, 2H),
3,55 (d, 2H), 3,93 (s, 3H) , 4,21 (d, 2H), 6, 68 (m, 1H) , 6, 95
(d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,7 (m, 1H) , 8,35 (br s,
1H), 8,39 (d, 1H), 8,7 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 413
Příklad 9
4- (2-Brom-5-methoxyanilino) -5- (N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin
Za použití analogického postupu jak je popsán v příkladu 8, se nechá reagovat 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-[N-tercbutoxykarbonyl) piperidin-4-ylmethoxy]chinazolin (0,22 g) s koncentrovaným vodným roztokem formaldehydu (0,4 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako sůl kyseliny mrayenčí (0,183 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,9 (m, 2H) , 2,06 (d, 2H) , 2,2 (m, 1H) , 2,58 (t, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 3,51 (d, 2H) , 3,8 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 6,64 (m, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,3 (br s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 9,94 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 457 a 459.
Příklad 10
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin
Směs 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]chinazolinu (0,108 g), trifluoroctové kyseliny (1 ml) a methylenchloridu (1 ml) se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny. Směs se odpaří a získaný zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se několik kapek nasyceného methanolického roztoku amoniaku. Roztok se vlije na chromatografickou kolonu naplněnou oxidem křemičitým a eluuje se směsí 97:3 methylenchloridu a nasyce184
• *· ·· ·· · · * » · • '· · · · • · · · · · • · · · · ·· · ·>· · · « · ·· · ného methanolického roztoku amoniaku. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,082 g) ; NMR spektrum: (CDCI3) 1,2-1,4 (m,
2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H) , 2,65 (t, 2H) , 3,12 (d, 2H) , ,
3, 84 (s, 3H) , 4,2 (d, 2H) , 6,61 (m, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 7,5 (d, 2H), 7,68 (m, lHj , 8,22 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
Příklad 11
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-(3-morfolinopropoxy) chinazolin
Směs 7-benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (0,185 g), 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (0,018 g), ethanolu (2,5 ml), THF (2,5 ml) a DMF (1 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku po dobu 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:1 methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,045 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H), 2,35 (br s,
4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,42 (t, 2H),
6,7 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 10,05 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 445.
Příklad 12
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxy)chinazolin
Di-terc-butylazodikarboxylát (0,035 g) se přidá po kapkách k míchané směsi 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (0,045 g), 4-(3-hydroxypropyl)morfolinu (0,016 g) , trifenylfosfinu (0,04 g) a methylen·· ··
185 «'· *· · • ·»·· chloridu (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 10 minut. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 2:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,018 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 2,2-2,4 (m, 4H) , 3,15 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (t, 4H) , 4,35 (t, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 6,95 (s, 1H), 7,03 (s, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H) , 8,88 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 572 a 574.
Příklad 13
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin
Směs 7-benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) chinazolinu (0,68 g), 10 % palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (0,16 g), ethanolu (13 ml) a THF (13 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 0,505 MPa po dobu 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje pod methanolem. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,405 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H) , 2,4 (br s, 4H) , 2,55 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 (m, 2H) , 6,75 (m, 1H) , 7,48 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Příklad 14
186 • ···· •ť ···· • * » • · · « · ♦ • · · · «« «·
Za použití analogického postupu jak je popsán v příkladu 12 reaguje vhodný 7-hydroxy-substituovaný chinazolin s vhodným alkoholem a získají se sloučeniny uvedené v tabulce III.
Tabulka III
Číslo & Poznámka (FOm (Q1 (Ř^
[1] 7-(3-morfolinopropoxy) 3-pyrrolidin-1-yl- propyl 2-chlor-5-methoxy
[2] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - -yl)propoxy 3-pyrro!idin-1 -yl- propyl 2-chlor-5-methoxy
[3] 7-(2-methoxyethoxy) 3-pyrrolidin-1-yl- propyl 2-chlor-5-methoky
[4] 7-[2-(2-methoxyethoxy)- ethoxy] 3-pyrrolidin-1-yl- propyl 2-chlor-5-methoxy
[5] 7-izopropoxy 4-piperidinyl 2-brom-5-methoxy
[6] 7-(3-methylsulfonyl)propoxy 4-piperidinyl 2-brom-5-methoxy
[7] 7-(2-pyridylmethoxy) N-(2-pyridylmethyl)- piperidin-4-yl 2-brom-5-methoxy
[8] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-chlor-5-methoxy
[9] 7-(3-morfol inopropoxy) 4-tetrahydropyranyl 2-chlor-5-methoxy
[10] 7-(N-methylpiperidin-4-yloxy) 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[11] 7-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[12] 7-(3-pyrrolidin-1 -yl)propoxy 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
187
99·· · ··' ·· ·· • <’ · * a · * ♦ · • · · · · · · · • · 9 · · ·· ··· ···· ·· ··· • · « · · · · · · ·· · *. ····
[13] 7-(2-piperidinoethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[14] 7-[2-(4-methylpiperazin-1 - yl)ethoxy 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[15] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - -yl)propoxy 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[16] 7-[2-(2-morfolinomethyl-5- methylimidazol-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[17] 7-{2-[2-(N,N-dimethylkarb- amoyl)pyrrolidin-1 -yl]ethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[18] 7-{3-[2-(N,N-dimethylkarb- amoyl)pyrrolidin-1 -yl]pro- poxy} 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[19] 7-(2-(2,5-dimethoxymethyl- pyrrolidin-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[20] 7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[21] 7-(3-morfolinopropoxy) cyklohexyl 2-chlor-5-methoxy
[22] 7-(2-pyrroliodin-1 -ylethoxy cyklopentyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[23] 7-(3-morfolinopropoxy) izopropyl 2-chlor-5-methoxy
[24] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - -yl)propoxy izopropyl 2-chlor-5-methoxy
[25] 7-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[26] 7-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[27] 7-(3-pyridylmethoxy) 4-piperidinyl 2-brom-5-methoxy
[28] 7-(2-py rro I idin-1 -ylethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[29] 7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[30] 7-(2-piperidinoethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[31] 7-[2-(4-methylpiperazin-1 -ylethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
188
• ·· ··«· · <' ·· •« · «ι • ·· »· '9 ♦> »
• • · • · '· ·
• • · · • · • · ·
·. · «· ··· ···· • V? · · ·
ethoxy]
[32] 7-(2-morfolinoethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[33] 7-{2-[2-(N-methylkarb- amoyl)pyrrolidin-1 -yl]ethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[34] 7-[2-(2-karbamoylpyrrolidin- 1 -yl)ethoxy 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[35] 7-[2-(2-morfolinokar- bonylpyrrolidin-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[36] 7-{2-[2-(4-methylpiperazin-1 - ylkarbonyl)pyrrolidin-1 -yl]- ethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[37] 7-{2-[2-(py rrol idin-1 -yl- karbonyl)pyrrolidin-1 -yl]- ethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[38] 7-[2-(2- piperidinokarbonylpyrrolidin- 1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[39] 7-[2-(2-methylpyrrolidin-1 - yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[40] 7-[2-(2-methoxy methyl- pyrrolidin-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[41] 7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[42] 7-(3-pyridylmethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[43] 7-(4-pyridylmethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[44] 7-(N-methylpiperidin-4-yloxy) 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-me- thoxy
[45] 7-{2-[2-(N-methylkarb- amoyl)pyrrolidin-1 -yl]ethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
189 »« ·♦·· * ·· ·* ♦ φ · · ·' '♦ ♦ · φ · · φ Φ · φ • Φ * W W _ w ·
ΦΦ H ΦΦΦ «ΦΦΦ Φφ ····
[46] 7-[2-(2-morfolinokar- bonylpyrrolidin-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[47] 7-{2-[2-(4-methylpiperazin-1 - ylkarbonyl)pyrrolidin-1 -yl]- ethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[48] 7-{2-[2-(py rrolidin-1 -ylkar- bonyl)pyrrolidin-1 -yl]ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[49] 7-[2-(2-piperidinokarbo- nylpyrrolidin-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[50] 7-[2-(2-karbamoylpyrrolidin- 1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[51] 7-[2-(2-methylpyrrolidin-1 -yl)- ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[52] 7-[2-(2- methoxymethylpyrrolidin-1 - yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[53] 7-(3-pyridylmethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[54] 7-(4-pyridylmethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[55] 7-izopropoxy 4-piperidinyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[56] 7-ethoxy 4-piperidinyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[57] 7-izobutoxy 4-piperidinyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[58] 7-(2-fluorethoxy) 4-piperidinyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[59] 7-(2-(2,5-dimethoxymethyl- pyrrolidin-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[60] 7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[61] 7-(3-pyridylmethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[62] 7-(4-pyridylmethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
190 ·* ♦*·· ·< ·» *'* • «!> · »· · · 9 ♦ • · · · · · · « « · ♦ · · ·····>
« · «. · «'· 9 9 9 9
9 99 99 9 9·99 9 9 9) 99 9 9
[63] 7-{2-[2-(N-methylkarb- amoyl)pyrrolidin-1 -yljethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[64] 7-[2-(2- morfolinokarbonylpyrrolidin- 1-yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[65] 7-{2-[2-(4-methylpiperazin-1 - ylkarbonyl)pyrrolidin-1 -yljethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[66] 7-{2-[2-(pyrrolidin-1 -yl- karbonyl)pyrrolidin-1 -yljethoxy} 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[67] 7-[2-(2-píperidinokarbo- ny Ipyrrol idin-1 -yl)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[68] 7-[2-(2-karbamoylpyrrolidín- 1 -yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[69] 7-[2-(2-methyIpyrrolidin-1 -yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[70] 7-[2-(2-methoxymethyl- pyrrolidin-1-yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[71] 7-(3-piperazin-1 -ylpropoxy) 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[72] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - -yljpropoxy 4-tetrahydropyranyí 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[73] 7-[2-(4-methylpiperazin-1 - yljethoxy] 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[74] 7-(2-piperidinoethoxy) 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[75] 7-(2-piperidin-4-ylethoxy) 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[76] 7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy] 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3- methylendioxy
[77] - 7-[N-(terc-butoxykarbo- 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me-
191 ··' ··©· * w * © · · © · · • ¢1 · · ♦ ©
nyl)piperidin-4-ylmethoxy] thylendioxy
[78] 7-(3-pyrrolid in-1 -ylpropoxy) cyklopentyl 2,3-methylendioxy
[79] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - -yl)propoxy cyklopentyl 2,3-methylendioxy
[80] 7-[2-(4-methylpiperazin-1 - yl)ethoxy cyklopentyl 2,3-methylendioxy
[81] 7-(2-piperidinoethoxy) cyklopentyl 2,3-methylendioxy
[82] 7-{2-[2-(4-methylpiperazin-1 - ylkarbonyl)pyrrolidin-1 -yl)- ethoxy} cyklopentyl 2,3-methylendioxy
[83] 7-piperidin-4-ylmethoxy) cyklopentyl 2,3-methylendioxy
[84] 7-(3-piperazin-1 -ylpropoxy) cyklopentyl 2,3-methylendioxy
Poznámky [1] Reakční produkt se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru (5 ml) při teplotě okolí po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako trihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 1,8-2,1 (m, 4Hj , 2,35 (m, 4H) , 3,05 (m, 2H) , 3,15 (t, 2H) , 3,35 (m,
4H), 3,55 (m, 4H) , 3,8 (s, 3H) , 3,85 (t, 2H) , 4,05 (d, 2H) ,
4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H) , 7,52 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 8,86 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 556 a 558.
[2] Reakční produkt se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru (5 ml) při teplotě okolí po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako trihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3COOD) 1,82,05 (m, 4H), 2,4 (m, 4H) , 2,95 (s, 3H) , 3,02 (m, 2H) , 3,23,65 (m, 12H), 3,8 (t, 2H) , 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H) , 4,7 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,05 (m, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H), 7,6
192 ·· 1··· » · · κ · ·
I » · » · · · • e · · φφ φφφφ (d, 1Η) , 7,95 (s, 1Η) .
[3] Reakční produkt se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru (5 ml) při teplotě okolí po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako trihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOdg a CF3COOD) 1,85-
2,1 (m, 4H), 2,38 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H), 3,35 (t, 2H) , 3, 4 (s,
3H) , 3, 6 (m, 2H), 3, 8 (s, 3H) , 3,85 (m, 2H) , 4,4 (t, 2H) , 4,65
(t, 2H) , 7,0 (s, 1H) , 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H) , 7,52 (d,
1H) , 7, 6 (d, 1H), 8, 87 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 487 a
489.
[4] Reakční produkt se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru (5 ml) při teplotě okolí po dobu 30 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem-a •diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá produkt jako trihydrochloridová sůl; NMR spektrum: (DMSOdg a CF3COOD 1,8-2,05
i(m, 4H) , 2, 35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,35 (t,
2Ή) , 3, 5 (t, 2H), 3,55 (m, 2H) , 3,65 (t, 2H) , 3, 8 (s, 3H),
3, 85 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H), 4, 65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05
(m, 1H) , 7,12 (s, 1H), 7,45 (s , 1H), 7, 57 (d, 1H) , 8,85 (s,
1H) ; Hmotnost ní spektrum: M+H+ 531 a 533.
[5] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v izopropanolu a získá se dihydrochlorid 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-izopropoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolinu. Část tohoto produktu se převede na volnou bázi za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,45 (d, 6H) , 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,25 (d, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,65 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H), 6,52 (d, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,5 (d,
1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Hmotnostní
193
• * • · · · « · ♦ • «i ·«
• • • ·· · · • ·
• • ♦ • · • • »
• ·· • • · • · '· · ··· • ·» • 9 ····
spektrum: M+H+ 487 a 489.
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin používaný jako výchozí je popsán v příkladu 20 shora.
[6] Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a načež se přidá druhá část di-terc-butylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu a reakční směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Reakční produkt se rozpustí v methanolu obsahujícím uhličitan draselný a zahřívá se při zpětném toku po dobu 15 minut. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se žádaný produkt; NMR spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H),
2,42 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H),3,21 (m, 2H) , 3,3 (m,
2H) , 3,82 (s, 3H) , 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H) , 6 ,55 (d, 1H),
6„ 62 (m, 1H), 6, 82 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,52 (s,
1H) , 9,75 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 565 a 567. .
[7] Jako reakční složky se použijí 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin a 2-pyridylmethanol. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu a poté se přidá druhá část di-terc-butylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Reakční produkt se rozpustí v methanolu obsahujícím uhličitan draselný a zahřívá se při zpětném toku 15 minut. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se požadovaný produkt; NMR spektrum: (CDC13) 2,05-2,2 (m, 2H) ,
2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2, 92 (d, 2H) , 3,68 (s, 3H) ,
3,82 (s, 3H) , 4, 6 (m, 1H), 5,32 (s, 2H) , 6, 62 (m, 1H) , (d,
1H), 6,92 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H) , 7,65
(m, 1H), 7,75 (m, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 8, 52 (s, 1H) , 8, 55 (m,
2H) , 8,65 (d, 1H), 9,72 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 627. a 629.
[8] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční
194
4.. 4 4 4 4
• •44 ·' • · · · • 44 4 >4 4 ··♦· produkt, získaný ve formě volné báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,15 (m, 6H) , 2,3 (s, 3H) , 2,35-2,7 (m, 10H) , 3,6 (t, 2H) , 3,85 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 4H) ,, 4,75 (m, 1H), 6,6 (s, 1H) , 6,7 (m, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 542 a 544.
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál je popsán v příkladu 21.
[9] Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční produkt, získaný ve formě volné báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,85-2,0 (s, 2H) , 2,18 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,95 (m, 2H) , 4,05 (od, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,15 (m, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 7,, 1 (s, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 8,9 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum:
M+H+ 529 a 531.
[10] Reakční směs se míchá při teplotě okolí*'2'hodiný. Re'á)£ční~ produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje á filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,0-2,2 (m, 4H) , 2,2-2,3 (m, 4H), 2,33 (s, 3H) , 2,78 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H), 4,08 (m, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 6,55 (s,
1H), 6,65 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) ,
8,52 (s, 1H) , 9,7 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 543 a 545.
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál je popsán v příkladu 24.
[11] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční
195 ···· · · 9 9 9
99 .99-9 9999 99 9999 produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující
data : NMR spektrum: (CDC13) 1, 85 (m, 4H) , 2,1 (m, 2H), 2,22 (d,
2H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 3,85 (s, 3H) ,
4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H) , 4,75 (m, 1H), 6, 65 (m, 2H) , 6, 87
(s, 1H), 7,5 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 543 a 545.
[12] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát s,e odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (m, 4H) , 2,0-2,2 (m, 4H) ,, 2,22 (d, 2H) , 2,45-2,6 (m, 4H) , 2, 68 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 4,05 (m, 2H) , 4,15. (m, 2H) , 4,78 (m, 1H) , 6,55 (d, 1H) ,
6, 65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,7 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 557 a 559.
[13] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,63 (br s, 6H), 2,0-2,2 (m, 2H) , 2,25 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H) , 2,85 (t, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6, 62 (m,
2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
9,7 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 557 a 559.
[14] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá
196 »» ·*»· * ** ** ·· « « · · * · · · ·' · • · « · · » · · • · « · * · « · · ·· ·· .··.· ···>· ·*. ···· se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,18 (m, 2H) , 2,25 (d, 2H) ,
2,31 (s, 3H) , 2,5 (br s, 4H) , 2,65 (br s, 4H) , 2,9 (t, 2H) ,
3, 6 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 4,05 (m, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,62 (m, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,95 (d,
1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 572 a 574.
[15] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,02-2,2 (m, 4H) , 2,25 (d, 2H) ,
2,29 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10 H) , 3,6 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 4,1 (m, 2H) , 4,15 (t, 2Hj , 4,75 (m, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,55 (s,
1H) , 9,7 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 586 a 588.
[16] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Část této soli se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,2 (m, 2H) , 2,22 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H) , 3,6 (t, 2H) , 3,65 (br s, 6H) , 3,85 (s, 3H) , 4,05 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,75 (m,
1H), 6,48 (s, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 6,7 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) ,
7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 653 a 655.
197 *· 99 • « ·
I · <
► » * 1 ·· »· • ···· .·· ««»«
1- (2-Hydroxyethyl) -5-methyl-2-morfolinomethylimidazol, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 4-methyl-l-tritylimidazolu (J. Heterocyčlic Chem., 1982, 19, 253; 32,5 g), methylbromacetátu (11,4 ml) a acetonu (500 ml) se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a zahřívá se při zpětném toku 45 minut. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá sraženina se izoluje a míchá se při teplotě okolí po dobu 1 hodiny ve směsi diethyletheru (200 ml) a nasyceného roztoku methanolického amoniaku (20 ml). Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 2-(5-methylimidazol-l-yl)acetát (6 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,16 (S, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H) , 6,8 (s, 1H) , 7,42 (s,
Roztok části (1,7 g) takto získaného materiálu v diethyletheru (20 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,76 g) v diethyletheru (70 m), který byl ochlazen na 0 °C. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se postupně přidá 6N vodný roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a voda (2,4 ml).
Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a poté se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v methylenchloridu, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 1-(2-hydroxyethyl)-5-methylimidazol (1,1 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,17 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,92 (t, 2H) , 6,6 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) .
terc-Butyldimethylsilylchlorid (9,05 g) se přidá k míchané směsi 1-(2-hydroxyethyl)-5-methylimidazolu (6,4 g), imidazolu (7,5 g) a methylenchloridu (30 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Směs se vlije do vody. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá l-(2-terc
Μ *Α·*
198 ·· ·· · ·«··· • · · · · · ···
Α· ·· ·*» ··»· 4· »·*· butyldimethylsilyloxyethyl)-5-methylimidazol (11,7 g) ; NMR spektrum: (CDCl3)-0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 6H) , 2,2 (s, 3H) , 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
Takto získaný materiál se rozpustí v THF (400 ml) a roztok se ochladí na -60°C. Po kapkách se přidá n-butyllithium (2,5M v hexanu, 4 0 ml) a směs se míchá při teplotě -50 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na -60 °C a po kapkách se přidá DMF (12,5 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá se 2 hodiny. Přidá se diethylether (500 ml) a reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií a oxidu křemičitého za použití směsí se stoupající polaritou methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá 1-(2-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-formyl-5-methylimidazol (11 g) ; NMR spektrum: (CDC13) -0,1 (s, 6H) , 0,79 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s,
1H), 9,71 (s,
1H) .
Část (0,79 g) takto získaného materiálu se rozpustí v methylenchloridu (24 ml) a přidá se morfolin (0,263 ml) a kyselina octová (0,175 ml). Po kapkách se přidá borohydridtriacetát sodný (0,8 g) a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Tak se získá 1-(2-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)-5-methyl-2-morfolinomethylimidazol (0,5 g); NMR spektrum: (CDC13) 0 (s, 6H), 0, 82 (s, 9H), 2,25 (s, 3H) , 2,45 (m, 4H) , 3,6 (s, 2H) , 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H) , 4,1 (t, 2H) , 6,7 (s, 1H) .
Směs takto získaného materiálu, 12N vodné kyseliny chlorovodíkové (0,26 ml) a methanolu (10 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se
199 ·· ···« • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· v ·» «* · · • · • · • · ··· ···· ·· to· • · % • · 9 • · · · • · * ·· ···· trituruje pod pentanem. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Pevná látka se míchá při teplotě okolí 1 hodinu ve směsi methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaků. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 19:1 methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá 1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2-morfolinomethylimidazol (0,25 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 2,2 (s, 3H) , 2,6 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H) , 3,7 (m, 4H) , 3,85 (t, 2H) , 4,1 (t, 2H) , 6,5-6,9 (br s, 1H) ,
6, 65 (s, 1H) .
[17] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Její část zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,75-2,3 (m, 8H) , 2,5 (m, 1H) , 2,8-2,9
(m, 1H) , 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3, 35 (m, 1H),
3,48 (m, 1H) , 3,58 (m, 2H), , 3,82 (s, 3H) , 4, 05 (m, 2H) , 4,2.
(m, 2H) , 4,72 (m, 1H) , 6,6 (m, 2H) , 6,8 (s, 1H), 7, 5 (d, 1H),
7, 92 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H), 9, 68 (s, 1H) ; Hrne itnostní spektrum:
M+H+ 614 a 616.
(2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N,N-dimethylpyrrolidin-2-karboxamid, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolinu (10,75 g), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (10,6 g), hydrochloridu dimethylaminu (5,33 g), 4-dimethylaminopyridinu (6,1 g) a methylenchloridu (200 ml) se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Směs se vlije do vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 1N vodným roztokem hydrogensíranu draselného, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se a získá • · · · · ·
200 se 1-(terc-butoxykarbonyl)-N,N-dimethyl-L-prolinamid (11,2 g) ; NMR spektrum : (CDC13) 1,4 a 1,5 (2 s, 9H) , 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H),, 3,0 a 3,1 (2 d, 6H), 3,35-3,6 (m, 2H) , 4,55 a 4,7 (2 m, 1H) .
Směs části (0,24 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (3 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny.
Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Přidá se slabý přebytek 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá sraženina se izoluje a po sušení ve vakuu se získá hyárochloridová sůl N,N-dimethyl-L-prolinamidu (0,25 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,7-2,0 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,1-3,4 (m, 2H) , 4,6 (m, 1H) .
Směs hydrochloridové soli N,N-dimethyl-L-prolinamidu (6,3 g), 2-bromethanolu (3,8 ml), uhličitanu draselného (14 g) a acetonitrilu (70 ml) se míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 24:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Tak se získá (2S)-1-(2-hydroxyethyl)-N,N-dimethylpyrrolidin-2-karboxamid (3,4-g); NMR spektrum: (CDC13) 1,6 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 4H) , 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,25-3,4 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H) , 3, 9 (m, 1H) , 5,1 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H 187.
[18] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Její část zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,7-2,5 (m, 12H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,58 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (d, • · · · · ·
201
1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 628 a 630.
(2S)-1-(3-Hydroxypropyl)-N,N-dimethylpyrrolidin-2-karboxamid, použitý jako výchozí materiál se připraví postupem,který je analogický postupu popsaném v Mezinárodní patentové přihlášce WO 98/13354 (příklad 76):
Za použití analogického postupu, jak je popsáno v posledním odstavci části poznámky [17] bezprostředně shora, který se týká přípravy výchozích materiálů, reaguje 3-brompropanol s hydrochloridovou solí N,N-dimethyl-L-prolinamidu.
[19] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Její část zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku, směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze, která vykazuje následující data:
NMR spektrum: (CDC13) 1,6-1,8 (m, 2H) , 1,9-2 ,0 (m, 2H), 2,05-
2,15 (m, 2H) , 2,25 (d, 2H), 3,21 (m, 2H), 3, 25-3,5 (m, 6H),
3, 33 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H), 3,58 (m, 2Ή), 3, 84 (s, 3H) , 4,05
(m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 6, 65 (m,
1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) , 9,7
(s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 631 a 633.
(2R, 5R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2, 5-dimethoxymethylpyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím postupem:
Směs (2R,SR)-2,5-dimethoxymethylpyrrolidinu (0,25 g), 2-bromethanolu (1,1 ml), uhličitanu draselného (2,8 g) a acetonitrilu (10 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se filtruje a filtrát se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Tak se získá (2R,5R)-1-(2-hydroxyethyl)-2,5-dimethoxymethylpyrrolidin (0,23 g); Hmotnostní spektrum: M+H+ 204.
202 [20] Jako výchozí materiál se použije 4-(2-hydroxyethoxy)pyridin (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987,1867). Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65-1,9 (m, 2Hj, 2,25 (d, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,9 (m, 2H) , 4,4-4,55 (m,
4H), 5,1 (m, 1H) , 6,78 (m, , 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) ,
7,05 (d, 2H), 7,6 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 8,4 (d, 2H) , 8,45 (s,
1H) , 9,69 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 567 a 569.
[21] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Takto získaný produkt vykazuje následující data: NMR spektrum:
(DMSOde a CF3CO2D) 1,2-1,35 (m, 1H) , 1,4-1,5 (m, 2H) , 1,6 (m,
1H), 1,7-1,8 (m, 4H) , 2,1-2,15 (m, 2H) , 2,2-2,3 (m, 2H), 3,13,2 (t, 2H) , 3,35 (t, 2H) , 3,55 (d, 2H) , 3,7 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H) , 4,92 (m, 1H) , 6,9 (s, 1H) ,
7,02 (d, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 527 a 529.
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-cyklohexyloxy-7-hydroxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 1, reaguje 7-benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-hydroxychinazolin (0,53 g) s cyklohexanolem a získá se 7-benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-cyklohexyloxychinazolin (0,25 g); NMR spektrum: (DMSOde a CF3CO2D) 1,3-1,4 (m, 1H) , 1,4-1,55 (m, 2H) , 1,55-1, 65 (m, 1H) , 1,7-1,85 (m, 4H) , 2,15 (m, 2H) ,
3,82 (s, 3H) , 4,95 (m, 1H) , 5,4 (s, 2H) , 7,0 (d, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,2 (s, 1H), 7,4-7,65 (m, 7H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 490 a 492.
Za použití analogického postupu, jak je popsán v příkladu 20, reaguje 7-benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-cyklohexyloxychinazolin s kyselinou trifluoroctovou a získá se 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-cyklohexyloxy-7-hydroxychinazolin; NMR spektrum: (DMSOde a CF3CO2D) 1,2-1,35 (m, 1H) , 1,41,55 (m, 2H), 1,55-1, 65 (ra, 1H) , 1,7-1,85 (m, 4H) , 2,15 (m, ·'·
203 * · · «ί · ♦ • · · · • · · ·
2Η), 3, 82 (s, 3Η) , 4,85 (m, 1Η) , 6,8 (s, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 7,05 (m, 1Ή) , 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,82 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 400 a 402.
[22] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt, získaný ve formě báze, poskytuje následující data:
NMR spektrum: (CDC3) 1, 65-1,75 (m, 2H) , 1,75-1,8 (m, 2H) , 1,8I, 9 (m, 4H) , 2, 05-2,18 (m, 4H) , 2,65 (m, 4H) , 2,98 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H), 4,22 (m, 2H) , 5,02 (m, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,38 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 517 a 519.
5-Cyklopentyloxy-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazodikarboxylát (1,1 g) se přidá po kapkách k míchané směsi 5-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1 g), cyklopentanolu (0,385 ml), trifenylfosphinu (1,28 g) a methylenchloridu (16 ml) a směs se udržuje při teplotě okolí za použití vodní lázně. Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru (4 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 10 minut. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se methylenchloridem a ethylacetátem a suší se ve vakuu. Takto získaný produkt se míchá při teplotě okolí 1 hodinu v methanolu (16 ml) obsahujícím hydroxid sodný (0,28 g). Směs se odpaří a pevná látka se trituruje pod vodou (20 ml) obsahující kyselinu octovou (1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se postupně vodou, ethylacetátem a diethyletherem. Tak se získá 5-cyklopentyloxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,52 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,55 (br s, 2H) , 1,75 (m, 4H) , 1,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (br s, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H), 7,9 (s, 1H) ,
II, 62 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 261,5.
Takto získaný materiál se smísí s uhličitanem draselným (0,414 g) a přidá se N-methylpyrrolidin-2-on (10 ml) a thio··
fenol (0,306 ml). Směs se odpaří a zbytek se nalije do vody (20 ml), obsahující kyselinu octovou (1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se ethylacetátem a po sušení ve vakuu se získá 5-cyklopentyloxy-7-hydroxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,4 g) ; NMR spektrum: (DMSOdg) 1,6 (m, 2H) , 1,8 (m, 4H) , 1,9 (m, 2H) , 4,8 (br s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 7,8 (s,
1H), 10,35 (s, 1H), 11,5 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 247,5.
Směs 5-cyklopentyloxy-7-hydroxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (13 g) , anhydridu kyseliny octové (25 ml) a pyridinu (21 ml) se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi vody (70 ml) a methanolu (70 ml) a míchá se při teplotě 15 °C po dobu 30 minut. Methanol se odpaří a vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou.a po sušení ve vakuu se získá 7-acetoxy-5-cyklopentyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,2 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 1,6 (br s, 2H) , 1,8 (m, 4H) , 1,92 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 4,9 (m, 1H) ,
6, 8 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) , 11,9 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 289,6.
Za použití analogického postupu popsaném v posledním odstavci poznámky [9] v příkladu 15, reaguje 7-acetoxy-5-cyklopentyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g) s chloridem uhličitým a trifenyl.fosfinem a získá se 7-acetoxy-4-chlor-5-cyklopentyloxychinazolin (5,3 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,651,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H) , 2,1 (m, 2H) , 2,4 (s, 3H) , 4,95 (m, 1H) , 6,78 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 307 a 309.
Směs části (1 g) takto získaného materiálu, hydrochloridu 2,4-dichlor-5-methoxyanilinu (082 g), triethylaminu (0, 408 ml) a izopropanolu (6 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1,5 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se postupně izopropanolem, ethylacetátem a diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá 7-acetoxy-5-cyklopentyloxy-4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)chinazolin (1,2 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,8 • ·
205 '···« · · ···
«.· ·· «·« ··©· · φ ···· (m, 4Η), 1,95-2,2 (m, 4H) , 2,4 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 5,25 (br s, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,32 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 462 a 464.
Směs takto získaného materiálu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku (20 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodiny. Směs se odpaří zbytek se trituruje pod vodou. Výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu a získá se 5-cyklopentyloxy-4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino) -7-hydroxychinazolin (1 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 1,6-1,8 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 5,15 (m, 1H) , 6,7 (s, 2H) , 7,7 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 9,7 (s, 1H) , 10,510,7 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 420 a 422.
[23] Produkt ve formě volné báze poskytuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOde a CF3CO2D) 1,5 (d, 6H), 2,2-2,3 (m, 2H) ,
3,15 (t, 2H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 3,52 (d, 2H), 3,7 (m, 2H) , , 3, 8
(s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,3 (t, 2H) , 5,1-5,2 (m, 1H), 6,9 (S,
1H), 7,0 (m, 2H) , 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) r
Hmotnostní spektrum: M+H+ 487 a 489.
[24] Produkt ve formě volné báze poskytuje následující data: NMR spektrum: (DMSOdg) 1,5 (d, 6H), 1,95 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,2-2,6 (m, 10H) , 3,8 (s, 3H) , 4,2 (t, 2H) , 5,1 (m, 1H) , 6,756,85 (m, 3H) , 7,48 (d, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 500 a 502.
[25] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Produkt ve formě volné báze poskytuje následující data: NMR spektrum: (DMSOde) 1,7 (br s, 4H) , 1,8-1,95 (m, 2H) , 2,15 (d, 2H) , 2,55 (br s, 4H) , 2,85 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 4,22 (m, 2H), 5,05 (m, 1H) , 6,15 (s, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 6,9-7,0 (m, 2H), 8,1 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 479.
4-(2,3-Methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran206 ««
5 e · · · · · v c · · · · · ··* ·· ·· ··· ·>·· *·’ ··»·
-4-yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 7-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3, 4-dihydrochina zolin-4-onu (3,04 g), diizopropylethylaminu (4,34 ml), fosforylchloridu (1,02 ml) a 1,2-dichlorethanu (60 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a získá se 7-acetoxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
Směs takto získaného materiálu, 2,3-methylendioxyanilinu (1,5 g) a izopropanolu (20ml) se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá hydrochlorid 7-acetoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (3,6 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,05 (m, 2H) , 2,1-2,25 (m, 2H) , 2,4 (s, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H) , 5,1 (m, 1H) , 6,2 (s, 2H) , 6, 95-7, 05 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 9,0 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 424.
Za použití analogického postupu popsaném v posledním odstavci poznámky [22] bezprostředně shora, reaguje 7-acetoxy4-(2, 3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin s nasyceným methanolickým roztokem amoniaku a získá se 4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin; NMR spektrum: (DMSOde) 1,8-1,95 (m, 2H), 2,1-2,: (m, 2H), 3,52 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,9 (m, 2H) , 4,95 (m, 1H) , 6,7 (s, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 10,6 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 382.
[26] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Produkt ve formě volné báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOde) 1,7 (br s, 4H) , 1,75-1,9 (m, 2H) , 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H-) , 4,18 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 6,72 (d, 1H),
207 ·· »· »·„ · · ··
6,8 (s, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 8,08 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 493.
[27] Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Reakční produkt se zpracuje s 6M chlorovodíkem v izopropanolu a získá se dihydrochlorid 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxy-7-(3-pyridylmethoxy)Chinazolinu. Část tohoto produktu se převede na volnou bázi za použití analogického postupu jak je popsán v příkladu 3. Volná báze poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 2H) , 2,25 (d, 2H) , 2,78 (m,
2H) , 3,2 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H) ,
6, 62 (s, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 6,92 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,5
(d, 1H) , 7, 82 (d, 1H), 7, 92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) , 8, 65 (d,
1H) , 8, 75 (s, 1H) , 9,72 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 536
a 538.
[728] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,81,9 (m, 4H) , 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,12 (d, 2H) , 2,68 (br s, 4H) ,
3.,0 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 4,08 (m, 2H) , 4,25 (t, 2H), 4,72 (m, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) ,. 7,42 . (s, 1H) ,
8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 533 a 535.
4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 7-acetoxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (připraven ze 7-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (3,04 g) fosforylchloridu) , 2,4-dichlor-5-methoxyanilinu (2,1 g) a izopropanolu (20ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá.hydrochlorid 7-acetoxy-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)208 • φ ·' · · · * · · ♦,· . ·“ · • ’ < · · · · · φ · • 9 · 9 '9*9 '·' • · -9 9 9 9 9 9 9 9 '9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 9999 9 9, 9999
-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (3,5 g); NMR spektrum: (DMSOdg a CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H) , 3,95 (m, 2H) , 5,1 (m, 1H) , 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 478 a 480.
Za použití analogického postupu, jak je popsán v posledním odstavci poznámky [22] bezprostředně shora, reaguje 7-acetoxy-4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxyChinazolin s nasyceným roztokem methanolického moniaku a získá se 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin; NMR spektrum: (DMSOdg) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3, 95 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,5-10.7 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 436 a 438.
[29] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční vykazuje poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDC13 1,85 (br s, 4H), 2,0-2,15 (m, 4H) , 2,25 (d, 2H) , 2,6 (br s, 4H) , 2,68 (t, 2H), 3,6 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 4,08 (m, 2H) , 4,18 (t, 2H), 4,75 (m, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 7,45 (s,
1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 547 a 549.
[30] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,41,5 (m, 2H) , 1,5-1,75 (m, 6H) , 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,25 (d, 2H) , 2,52 (br s, 4H) , 2,85 (t, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) ,
4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s,
1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 547 a 549.
[31] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,98
209 • φ ·♦·· · ·.· . ·'· • Φ 9 · ♦ * · * • · * · · é · ·' • · · · · · · · Φ *
Φ · « · · · · · · • » 99 ··· ···· · ·? ····
2,12 (m, 4Η), 2,22 (d, 2Η) , 2,32 (s, 3Η) , 2,5 (br s, 2H) , 2,65 (br s, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,61 (d, 1H) , 6,86 (d„ 1H) , 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 9,85 (d, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 562 a 564.
[32] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,02,1 (m, 2H) , 2,22 (d, 2H) , 2,6 (m, 4H) , 2,9 (t, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,8 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 549 a 551.
[33] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: M+H+ 590 a 592.
(2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid, používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolinu (5,4 g) , l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (5,3 g), methylaminhydrochloridu (2,2 g), 4-dimethylaminopyridinu (3 g) a methylenchloridu (50 ml) se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Vzniklá směs se vlije do vody a organická vrstva se oddělí, promyje se postupně 1M vodným roztokem hydrogensíranu amonného a nasyceným amoniakem, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá 1-terc-butoxykarbonyl)-N-methyl-L-prolinamid (5,6 g); Hmotnostní spektrum: M+H+ 229.
Směs části (4,4 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (10 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny.
Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem.
Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sůl N-methyl-L-prolinamid trifluoroctové kyseliny (3,7 g); NMR spektrum: (DMSOd6 a
210
« «· , ·* ♦· ·'· * » *♦ <'· ’· · ‘· * '·.
• * 9 · 9 • · · . '· · ·>»· ·»·· ♦ ·> ····
CF3CO2D) 1,85-2,05 (m, 3H) , 2,2-2,3 (m, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 3,23,4 (m, 2H) , 4,2 (m, 1H) .
Směs části (2,5 g) takto získaného materiálu, 2-bromethanolu (2,15 ml), uhličitanu draselného (5,5 g) a acetonitrilu (20 ml) se míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá (2S)-1-(2-hydroxyethyl)-N-methylprolinamid (0,5 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,62,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H) , 2,3-2,45 (m, 1H) , 2,6-2,7 (m,
1H) , 2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H) , 3,6-3,8 (m, 2H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 173.
[34] Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3.hodin. Reakční produkt vykazuje následující data: M+H+ 576 a 578.
(2S)-1-(2-Hydroxyethyl)prolinamid, použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí L-prolinamidu a 2-bromethanolu za použití analogického postupu, jak je popsán v poznámce [33] bezprostředně shora. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR spektrum: (CDC13) 1, 6-2,0 (m, 4H) , 2,1-2,25 (m, 1H), 2,352,45 (m, 1H), 2,6 2,7 (m, 1H) , 2,8-3,0 (m, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,6 (br s, IH) , 7,4 (br s,
1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 159.
[35] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+
646 a 648.
(2S) -1-(2-Hydroxyethyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití postupů analogických k postupům popsaným v poznámce [33] bezprostředně shora se nechá reagovat l-(tercbutoxy-karbonyl) -L-prolin s morfolinem a získá se (2S)-l-terc- ·* ·*
211 ·« ·«*· * «· ·· »>
• · < · · ♦ · «' w · • · · · · · · ’· « · » » · 9 9*99 f· · · · · · · · · »· ·· ··· 9999 99} 999 9 butoxykarbonyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin, u kterého se odstraní chránící skupina a následuje reakce s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný materiál; NMR spektrum:,,: (CDC13) 1,7-2,0 (m, 4H) , 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H) , 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 10H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 229..
[36] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 659 a 661.
(2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogických postupů k těm, které jsou popsány v poznámce [33] bezprostředně shora se nechá reagovat 1-tercbutoxykarbonyl)-L-prolin s 1-methylpiperazinem a získá se (2S) ^-1-terc-butoxykarbonyl) -2- (4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)p.yrrolidin, který se zbaví chránící skupiny a reaguje s 2bromethanolem. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR spektrum: (CDC13) 1,7-2,05 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H) , 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,33,7 (m, 8H) , 4,15 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 242.
[37] Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 630 a 632.
(2S) -1-(2-Hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogických postupů popsaných k těm, které jsou popsány v poznámce [33] bezprostředně shora se nechá reagovat 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolin s pyrrolidinem a získá se (2S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbony!)pyrrolidin, který se zbaví chránící skupiny a reaguje
212
«· ·· ·· * *? # » • · · * ·' '· · V
9 9 9 *·« ·*ί ··'·» s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný výchozí materiál;
NMR spektrum: (CDC13) 1,7-2,05 (m, 8H) , 2,1-2,3 (m, 1H) , 2,42,5 (m, 1H) , 2,55-2,7 (m, 1H) , 2,8-2, 9 (m, 1H) , 3,2-3,3 (m,
2H), 3,4-3,7 (m, 5H), 4,1 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 213.
[38] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+
644 a 646.
(2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogických postupů popsaných k těm, které jsou popsány v poznámce [33] bezprostředně shora se nechá reagovat 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolin s piperidinem a získá se (2S)-1-terc-butoxykarbonyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin, který se zbaví chránící skupiny a nechá se reagovat s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR spektrum: (CDC13) 1,5-1,9 (m, 10H) , 1,9-2,0 (m, 1Ή), 2,1-2,2 (m, 1H) , 2,4-2,5 (m, 1H) , 2,55-2, 65 (m, 1H) , 2,82,9 (m, 1H) , 3,3-3,7 (m, 6H), 4,3 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 227.
[39] Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 547 a 549.
(2R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
Směs (2R)-2-methylpyrrolidinu (0,853 g), 2-bromethanolu (1,1 ml), uhličitanu draselného (2,8 g) a acetonitrilu (10 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako
213 *« ··»« i ··' ·» ·· . » · ·· *> · « »· • · · · '· ’» · ·.♦’ « · > ♦ »»·»»' '« · · · · » · · » ·· ·'· · »··· »9? ·♦♦♦» eluentu. Tak se získá (2R)-1-(2-hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin (0,35 g) ; NMR spektrum: (CDCI3) 1,1 (d, 3H) , 1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H) , 2,28 (m,
1H), 2,4-2,5 (m, 1H) , 2, 95-3,05 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5-3, 8 (m, 2H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 130.
[40] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+
577 a 579.
(2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpyrrolidin, použitý jako výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu k postupu popsaném v poznámce [39] bezprostředně shora se nechá reagovat (2S)-2-methoxymethylpyrrolidin s 2-bromethanolem a získá se (2S)-1-,(2-hydroxyethyl) -2-methoxymethylpyrrolidin; NMR spektrum:
:íi (CDCI3) 1,5-1,65 (m, 1H) , 1,65-1,8 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m, 2H) ,
2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 2, 95-3,05 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H) .
[41] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+
557 a 559.
[42] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+
527 a 529.
[43] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+
527 a 529.
[44] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+
·· ···· i ··
214 • · · • * • · ·
• · · ’· ·· • · «·· ···· < · · • Φ ····
533 a 535.
[45] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 600 a 602.
[46] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 658 a 660.
[47] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: M+H+ 671 a 673.
[48] (2S) -1-(2-Hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 642 a 644.
[49] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 656 a 658.
[50] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)prolinamid se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Rakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 588 a 590.
[51] (2R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě
215 • · * ·· • ···· •·» ♦· » * • ·♦ * * okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 557 a 559.
[52] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 587 a 589.
[53] Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 537 a 539.
[54] Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 537 a 539.
[55] Jako reakční složky se použijí 5-[N-(terc-butoxykarbonyl) piperidin-4-yloxy] -4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin a izopropanol. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru a reakční směs se míchá při......
teplotě okolí 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se ethylacetátem a diethyletherem a suší se. Tak se získá požadovaný produkt, 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-izopropoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin; NMR spektrum:
(CDCls) 1,4 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,75-1,85 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H) , 4,7 (m, 1H) , 4,72 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 457 a 459.
5-[N-(terc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin použitý jako výchozí materiál je popsán v příkladu 35.
[56] Jako reakční složky se použijí 5-[N-(terc-butoxykarbo216 ·» ··♦'* I · ·
:« ’· '·· A A A A
Á A1 <A A
A A · · nyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin a ethanol. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru a reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se ethylacetátem a diethyletherem a suší se. Tak se získá požadovaný produkt, 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-ethoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin; NMR spektrum: (CDCI3) 1,45 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H) , 3,05-3,2 (m, 2H) , 4,12 (q, 2Ή) , 4,6 (m, 1H) , 6,02 (s,
2H), 6,48 (d, 1H), 6,7 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
[57] Jako reakční složky se použijí 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin a izobutanol. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu.l hodiny. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru a reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se ethylacetátem a diethyletherem a suší se. Tak se získá požadovaný produkt, 4- (6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-Ί-izobutoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin; NMR spektrum: (CDC13) 1,05 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m, 2Ή) , 4,85 (d, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ a 473.
[58] Jako reakční složky se použijí 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin a 2-fluorethanol. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru a reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje
217 se ethylacetátem a diethyletherem a suší se. Tak se získá požadovaný produkt, 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-fluorethoxy)-5-piperidin-4-yloxychinazolin; NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,2-2,3 (m, 2H) , 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,13,3 (m, 2H) , 4,3 (m, 1H), 4,4 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 4,8 (m,
1H), 4,9 (m, 1H) , 6,08 (s, 2H) , 6,6 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) ,
6,82 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 461 a 463.
[59] (2R, 5R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2,5-dimethoxymethylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl. Její část se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku a směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se báze, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3)
1, 6-1,7 (m, 4H) , 1,9-2,1 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 3,15-3,5 (m,
8H) , 3, 33 (s, 6H) , 3, 6 (m, 2H) , 4,08 (m, 2H) , 4,12 (m, 2H),
4,75 (m, 1H) , 6, 05 (s, 2H) , r 6, 58 (d, 1H) , 6, 7 (d, 1H), 6,9 (d,
1H) , 6, 95 (m, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 567.
[60] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 24:1 methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Výsledný produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 503.
[61] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsí se stoupající polaritou methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Výsledný produkt vykazuje následující data: Hmotnostní
218 spektrum: M+H+ 473.
[62] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsí se stoupající polaritou methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Výsledný produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 473.
[63] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 536.
164] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 592.
[65] (2S) -1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 605.
[66] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 576.
[67] (2S) -1-(2-Hydroxyethyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 590.
219
4« 44 • 4 4
4 · <4 4 4 *
4 4
4«, 4444 • · 4 · · ·
44 4·4 4444 [68] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)prolinamid se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 522.
[69] (2R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 493.
[70] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 523.
[71] Jako reakční složky se se použijí 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin a 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin a reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Poté se přidá kyselina trifluoroctová a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod nasyceným roztokem methanolického amoniaku (1 ml) . Přidá se methylenchlorid a směs se filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi 97:3 methylenchlorid a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru.
Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá dihydrochloridová sůl (0,11 g) žádaného produktu, jehož část se převede na volnou bázi, za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H) , 2,3-2,5 (m, 4H) , 2,55 (m, 2H), 2,91 (m, 4H) , 3,65 (m, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 4,15 (m, 2H) ,
220 '*' · ·· **· • ·. *
4,8 (m, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 1H) , 6,97 (d, 1H) , 8,5 (s,
6,5 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,84 (d, 1H), 9,26 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 542 a 544.
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 7-benzyloxy-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (příklad 17 [34], 0,2 g) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu.
Pevná látka se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod methylenchloridem. Takto získaná pevná látka se promyje methylenchloridem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(6-chlor-2,3methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,17 g); NMR spektrum: (DMSOde) 1,8-1,9 (m, 2H) , 2,05-2,2 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) , 3,8-3,9 (m, 2H) , 4,95 (m, 1H) , 6, 08 (s, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H), 8,35 (s, 2H), 9, 32 (s, 1H) , 10,8 (br s,
1H); Hmotnostní spektrum: M-H 414 a 416.
1-Berc-butoxykarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin, použitý jako výchozí materiál se připraví za použití analogického postupu, který je popsán v Evropské patentové přihlášce č. 0 388 309:
Směs 3-brompropanolu (25 ml), 1-(terc-butoxykarbonyl)pípěrazinu (29 ml), uhličitanu draselného (83 mg) a ethanolu (200 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se čistí destilací a získá se požadovaný materiál jako olej.
221 • ·· ♦· ό » · * ♦ * « · · * * • · · · » · • · · · · * * ··· ··♦· ·· <··♦· [72] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl produktu, jehož část se konvertuje na volnou bázi, za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data:NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H) , 2,15-2,3 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,4-2,7 (m, 10H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 4,0-4,1 (m, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,5 (d, 1H) , 6,72 (d,
1H) , 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 556 a 558.
[73] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl produktu, jehož část se konvertuje na. volnou bázi, za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data:NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,05 (m, 2H) , 2,2-2,3 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 2,87 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 3,954,05 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,55 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H),.8,52 (s,
1H) , 9,26 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 542 a 544.
[74] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl produktu, jehož část se konvertuje na volnou bázi, za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,4-1,5 (m, 2H) , 1,6-1,7 (m, 4H) , 1,9-2,05 (m, 2H) , 2,2-2,3 (m, 2H) , 2,5 (br s, 4H) , 2,82 (m, 2H) , 3,62 (m, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 4,22 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,05 (s,
2H), 6,55 (d, 1H), 6,71 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 527 a 529. .
222
·· ·«*· [75] Jako reakční složky se použijí 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinva N-(terc-butoxykarbonyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperidin (J. Med. Chem., 1994, 37, 2721) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Poté se přidá kyselina trifluoroctová (1 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin.
Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod nasyceným roztokem methanolického amoniaku (1 ml). Přidá se methylenchlorid a směs se filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 97:3 methylenchloridu a nasyceného methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Sraženina se izoluje, promyj.e se diethyletherem a o sušení produktu se získá žádaný produkt; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,35-1,5 (m, 2H) , 1,75-1,95 (m,
5H), 2,0-2,15 (m, 4H) , 2,8-2,95 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (m,
2H), 3,92 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 5,15 (m, 1H) , 6,14 (s, 2H) , 6,94 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,84 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 527 a 529.
[76] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Reakční produkt se zpracuje 6M chlorovodíkem v diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl produktu, jehož část se konvertuje na volnou bázi, za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H) , 2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H) , 4,0-4,1 (m, 2H), 4,42 (m, 2H) , 4,5 (m, 2H) , 4,8 (m, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 6,56 (d, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 6,9 (m, 3H) , 7,0 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 537 a 539.
[77] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,25-1,4 (m,
223 *t ···· • · t • · 9 • · · • · · · ·· ·«
4» *· • ' * * · · ♦ · · · • · · · · • · · · • ···· ·· «·*·
2H), 1,5 (s, 9H), 1,75-1,9 (m, 2Ή), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H) , 3,6-3, 7 (m, 2H) , 3,95 (d, 2H) , 4,04,1 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H) , 4,78 (m, 1H) , 6,08 (s, 2H) , 6-, 5 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 8,52 (s,, 1H) , 9,28 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 613 a 615.
[78] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,6-1,75 (m,
4H) , 1,75-1,9 (m, 6H) , 2,0- -2,2 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2, 65 (m,
2H) , 4,15 (m, 2H) , 5, 0 (m, 1H) , 6, 02 (s, 2H) , 6,5 (d, 1H) ,
6, 65 (d, 1H), 6, 8 (d, 1H) , 6,9 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,58 (s,
1H), 8,8 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 477.
[79] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,65-1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H) , 2,0-2,2 (m, 8H) , 2,3 (s, 3H) , 2,3-2,7 (m,.
6H) , 4,15 (t, 2H), 5, 0 (m, 1H) , 6, 02 (s, 2H), 6,5 (s, 1H),
6, 65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H) , 8,15 (d, 1H), 8,6 (s,
1H) , 9,8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 506.
[80] Reakční směs. se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Produkt
vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H) , 1,95-2,2 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,4-2,6 (m, 4H) , 2,6-2,8 (m, 4H) , 2,9 (m, 2H) , 4,2 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H) , 6,0 (s, 2H) , 6,52 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 492.
[81] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,6-1,7 (m, 6H), 1,7-1,8 (m, 2H) , 1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,52 (s, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,9 (m, 1H) ,
8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Hmotnostní spektrum:
• ·
224
M+H+ 477.
[82] Jako výchozí materiál se použije (2S)-1-(2-hydroxyethyl)-2-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Reakční produkt poskytuje následující data: M+H+ 589.
[83] Jako reakční složka se použije N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethanol. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se zředí methylenchloridem (10 ml) a přidá se nasycený methanolický roztok amoniaku (3 ml). Směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 50:47:3 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Reakční produkt poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,25-1,42 (m, 2H) , 1,6-1,7 (m, 4H) , 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (d, 2H) , 3,95 (d, 2H) , 5,05 (m, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 6,5 (d,
1H) , 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) , 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 463.
[84] Jako reakční složka se použije 1-terc-butoxykarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Poté se přidá 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se zředí methylenchloridem (10 ml) a přidá se nasycený methanolický roztok amoniaku (3 ml). Směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 50:47:3 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Reakční produkt poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,8··
225
1,95 (m, 2H) ,
2,9 (m, 4H) , 1H) , 6,65 (d, (s, 1H), 8,8
1,95-2,2 (m, 6H) , 1,9 (br s, 4H) , 1,95 (m, 2H) ,
4,15 (m, 2H) , 5, 0 (m, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 6,5 (d,
1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,9 (m, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 492.
Příklad 15
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlorchinazolin s vhodným anilinem v přítomnosti chlorovodíku a získá se dihydrochloridová sůl sloučenin popsaných v tabulce IV, přičemž část každé z nich se převede na volnou bázi.
Tabulka IV
Č. a poznámka Q1 (ŘY
[1] 7-methoxy piperidin-4-ylmethyl 2-brom-5-methoxy
[2] 7-methoxy piperidin-4-ylmethyl 2-chlor-5-methoxy
[3] 7-methoxy piperidin-4-ylmethyl 2,5-dimethoxy
[4] 7-methoxy piperidin-4-ylmethyl 2,5-dichlor
[5] 7-methoxy piperidin-4-ylmethyl 2,3-methylendioxy
[6] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2,5-dichlor
[7] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-brom-5-methoxy
[8] 7-benzyloxy pieridin-4-yl 2-brom-5-methoxy
[9] 6-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-chlor-5-methoxy
[10] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - 4-tetrahydropyranyl 2,4-dichlor-5-
• · · ·
226
yl)propoxy] methoxy
[11] 6-[3-(4-methylpiperazin-1 - yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-chlor-5-methoxy
[12] 6-[3-(4-methylpiperazin-1 - yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,5-dichlor
[13] 6-[3-(4-methylpiperazin-1 - yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-brom-5-methoxy
[14] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 4-chlor-2-fluor-5- methoxy
[15] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 4-brom-2-fluor
[16] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 2-pyrrolidin-1 -yl-5- methoxy
[17] 7-[3-(4-methylpiperazin-1 - yl)propoxy] 4-tetrahydropyranyl 2,3-methylendioxy
[18] 7-benzyloxy N-terc-butoxykarbonyl- piperidin-4-yl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[19] 7-hydroxy cyklopentyl 2,3-methylendioxy
Poznámky [1] Jako reakční složky se použijí 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin a hydrochlorid 2-brom-5-methoxyanilinu a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Přidá se druhá část 6M chlorovodíku v izopropanolu (0,06 ml) a reakční směs se zahřívá na 80 °C další 4 hodiny. Reakční produkt se získá jako dihydrochloridová sůl, jejíž část se konvertuje na volnou bázi, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3)
1,3 (m, 2H), 1,9 (d, 2H) , 2,3 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H) , 3,12 (d, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,15 (d, 2H), 6,52 (d, 1H) ,
227 ··
6,62 (m, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 473 a 475.
5- [N- (terc-Butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy] -4-chlor-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Diethylazodikarboxylát (3,85 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 5-hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-onu (5 g) , butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethanolu (4,2 g) , trifenylfosfinu (6,4 g) a methylenchloridu (50 ml), který byl ochlazen na 10 qC. Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Vzniklá směs se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchloridu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou. Získaný produkt se rozpustí v nasyceném roztoku methanolického amoniaku (250 ml) a přidá se pevný hydroxid sodný (0,65 g). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém směsí methylenchloridu a ethylacetátu ze zvyšující se polaritou a poté methylenchloridem, ethylacetátem a methanolem jako eluentem. Získaný produkt se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-7-methoxy-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (3,4 g) ; NMR spektrum: (CDG13) 1,3-1,4 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,95 (d, 2H) ,
2,15 (m, 1H) , 2,35 (t, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 3,9 (m, 2H) , 4,15 (br s, 2H), 6,45 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 11,0 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 390.
Směs části (2,9 g) takto získaného materiálu, trifenylfosfinu (5,3 g), chloridu uhličitého (3 ml) a 1,2-dichlorethanu (50 ml) se míchá a zahřívá po dobu 2,5 hodiny. Směs se nalije na oxid křemičitý a eluuje se směsmi methylenchloridu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá 5-[N-(terč228 butoxykarbonyl) piperidin-4-ylmethoxy] -4-chlor-7-methoxychinazolin (1,9 g) ; NMR spektrum: (CDCI3) 1,35-1,5 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,92 (d, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,97 (s, 3H) , 4,2 (br s, 2H) , 6,6 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 8,82 (s, 1H).
[2] Jako reakční složky se použijí 5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin a 2-chlor-5-methoxyanilin a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Přidá se druhá část 6M chlorovodíku v izopropanolu (0,06 ml) a reakční směs se zahřívá na 80 °C další 4 hodiny. Část reakčního produktu, který se získá jako dihydrochloridová sůl se převede na volnou bázi, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,92 (d, 2H) , 2,3 (m, 1H) , 2,7 (t, 2H) , 3,2 (d, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,15 (d, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,4 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 10,2 (s,
1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 429 a 431.
[3] Jako reakční složky se použijí 5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin a 2,5-dimethoxyanilin a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Přidá se kyselina trifluoroctová (1 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v izopropanolu (0,1 ml) a přidá se 6M chlorovodík v izopropanolu (1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá požadovaný produkt jako dihydrochloridová sůl, jejíž část se převede na volnou bázi, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,25 (m, 1H) , 2,7 (m,
2H) , 3,2 (d, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) ,
229
4,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H) , 6,6 (m, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 8,52 (d,
1H), 8, 6 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 425.
[4] Jako reakční produkty se použijí 5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin a 2,5-dichloranilin a reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (1 ml). Přidá se kyselina trifluoroctová (1 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:10:1 směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v izopropanolu (1 ml) a přidá se 6M chlorovodík v izopropanolu (0,1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá požadovaný produkt jako dihydrochloridová sůl, jejíž část se konvertuje na volnou bázi, která poskytuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,25-1,4 (m, 2H) , 1,9 (d, 2H) , 2,25 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H) ,
3,15 (d, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,12 (d, 2H) , 6,55 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,87 (d,
1H) , 10,09 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 433 a 435.
[5] Jako reakční produkty se použijí 5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-chlor-7-methoxychinazolin a 2,5-dichloranilin a reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (1 ml) . Přidá se kyselina trifluoroctová (1 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí
230
sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:10:1 směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v izopropanolu (1 ml) a přidá se 6M chlorovodík v izopropanolu (0,1 ml) . Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá požadovaný produkt jako dihydrochloridová sůl, jejíž část se konvertuje na volnou bázi, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,85 (d, 2H) , 2,2 (m, 1H), 2,65 (m,.2H), 3,2 (d, 2H) , 3,9 (s, 3H), 4,02 (d, 2H, 6,0 (s, 2H) , 6,48 (d, 1H) , 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H) , 6,9 (m, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,6 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 409.
[6] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,35 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 4,5 (m, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,85 (d,
1H)„ 7,03 (m, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 433 a 435.
[7] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 2,0-2,15 (m, 2H) , 2,15-2,3 (m, 4H) , 2,28 (s, 3H), 2,85
(m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 4,5 (m, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6, 85 (s, 1H),
7,0 (m, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,7 (s,
1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 477, 479 a 481.
[8] Jako reakční složky se použijí 7-benzyloxy-5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-chlorchinazolin a hydrochlorid 2-brom-5-methoxyanilinu a reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Přidá se druhá část 6M chlorovodíku v izopropanolu (0,06 ml) a reakční směs se zahřívá na 80 °C další 4 hodiny. Část reakčního produktu, který se získá ve formě dihydrochloridové soli se převede na volnou bázi, která vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 2H) , 3,22 (m, 2H), 3,78 (s, 3H),
231 ·· ·'
4.6 (m, 1H), 5,12 (s, 3H) , 6,58 (m, 2H) , 6,9 (d, 1H) , 7,25-7,5 (m, 5H), 7,89 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9, 6 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 535 a 537.
7-Benzyloxy-5- [N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy] -4-chlorchinazolin, který se použije jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 5, 7-dibenzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2 g) , bromidu hořečnatého (1 g) a pyridinu (10 ml) se míchá a zahřívá na 120 °C po dobu 20. minut. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi vody (20 ml) a ledové kyseliny octové (4 ml) a míchá se 10 minut. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu nad oxidem fosforečným při teplotě 50 °C. Tak se získá 7-benzyloxy-5-hydroxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,5 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6) 5,22 (s, 2H) , 6,5 (d, 1H) ,
6.7 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,05 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 269,5.
Takto získaný materiál se přidá po částech k míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 0,46 g; promytý pentanem) v DMF (15 ml) , který byl ochlazen na 0 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Vzniklá směs se ochladí na 0 °G, přidá se chlormethylpivalát (1,2 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se vlije do vody (70 ml) obsahující kyselinu octovou (4 ml) a vzniklá sraženina se izoluje a suší se ve vakuu. Takto získaný materiál se rozpustí v methylenchloridu a organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se trituruje pod pentanem a vzniklá pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloyloxymethyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (1,95 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H), 5,12 (s, 2H), 5,88 (s, 2H) , 6,58 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 11,32 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+
383.
Takto získaný materiál reaguje s N-terc-butoxykarbonyl)-4-hydroxypiperidinem za použití analogického postupu, popsaném
232 v prvním odstavci části poznámky [1] bezprostředně shora, která se týká postupu přípravy výchozích materiálu. Tak se získá 7-benzyloxy-5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,4 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H) , 1,82 (m, 4H) , 3,52 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H) , 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H) , 6,6 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H), 10,56 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 452, 6.
Směs takto získaného materiálu, trifenylfosfinu (1,66 g), chloridu uhličitého (0,92 ml) a 1,2-dichlorethanu (40 ml) se míchá a zahřívá na 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatogrfaií na oxidu křemičitém za použití 9:1 směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 7-benzyloxy-5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-chlorchinazolin (1,1 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,5 (s, 9H) , 1,98 (m, 4H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 4,75 (m„ 1H),, 5,2 (s, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 7,32-7,52 (m,
5H), 8,82 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 470.
[9] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,95-2,15 (m, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,85 (br 3, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 4,02 (s, 3H) , 4,45 (m, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 7,35 (d,
1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) ,
10,45 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 429 a 431.
4-Chlor-6-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Roztok heptahydrátu síranu železnatého (99 g) ve vodě (410 ml), která byla zahřátá na 70 °C se přidá ke směsi 2-benzyloxy3-methoxy-6-nitrobenzoové kyseliny (Bull. Soc. Chim. France, 1965, 1417; 15,5 g) a koncentrovaného vodného hydroxidu amonného (370 ml) , který byl zahřát na 70 °C. Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Směs se filtruje a'alkalita směsi se upraví na pH 8 přidáním 2N vodné kyseliny chlorovo233 • ·4· ·· · · *
¢.« «· ··· ·♦·· ·4 ···* dikové a poté se filtrát okyselí na pH 4 přidáním 1M vodného roztoku kyseliny citrónové. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje s vodou a solankou, suší.se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 6-amino-2-benzyloxy-3-methoxybenzoová kyselina (12,15 g); NMR spektrum:
(CDC13) 3,9 (s, 3H), 5,22 (s, 2H) , 6,5 (d, ΪΗ) , 7,05 (d, 1H),
7,35-7,55 (m, 5H) : Hmotnostní spektrum: M+H+ 274.
Směs takto získaného materiálu, triazinu (3,6 g) , piperidinu (3 ml) a ethanolu (275 ml) se míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se izoluje, promyje se ethanolem a diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá 5-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,3 g); NMR spektrum:
(CDCI3) 3,9 (s, 3H) , 5,15 (s, 2H) , 7,2-7,45 (m, 4H) , 7,5 (d,
1H)„ 7,62 (d, 2H) , 7,8 (s, 1H) , 11,1 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 283.
. Roztok části (5 g) takto získaného materiálu v kyselině trifluoroctové (50 ml) se míchá při teplotě okolí 30 minut.
Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. Roztok se alkalizuje na pH 8,5 tak, že se po částech přidá hydrogenuhličitan sodný. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 50 °C nad oxidem fosforečným. Tak se získá 5-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,4 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,52 (d, 1H),
7,98 (s, 1H), 11,89 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+193.
Takto získaný materiál se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (1,59 g 60% disperze v minerálním oleji, který byl promyt s pentanem) v DMF (18 ml), který byl ochlazen na 0 °C.
Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá chlormethylpivalát. Směs se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se přes noc ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a roztok se suší nad síranem hořečnatým. Roztok se odpaří a zbytek se trituruje pod
234
·· »· *· • « *' * · • '· * * • · · · ♦ • · · · ·>·· ·* ···· pentanem. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu.
Tak se získá 5-hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,6 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,25 (s>
9H), 4,0 (s, 3H) , 5,9 (s, 2H) , 7,2 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 11,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 307.
Roztok di-terc-butylazodikarboxylátu (1,75 g) v methylenchloridu (3 ml) se přidá k míchané směsi 5-hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,55 g), trifenylfosfinu (1,99 g), 4-hydroxy-l-methylpiperidinu (0,75 g) a methylenchloridu (12 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku j.ako eluentu. Takto získaný materiál se míchá v nasyceném roztoku methanolického amoniaku po dobu 48 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se promyje diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá 6-methoxy-5- (N-methylpiperidin-4-yloxy) -3, 4-dihydrochinazolin-4-on (0/92 g) ; NMR spektrum: (DMSOdg) 1,7-1,9 (m, 4H) , 1,95 (t, 2H) , 2,15 (s, 3H), 2,7 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 4,08 (m, 1H) , 7,4 (d,
1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 290.
Směs části (0,3 g) takto získaného materiálu, trifenylfosfinu (0,54 g) , chloridu uhličitého (0,3 ml) a 1,2-dichlorethanu (13 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 10:9:1 ethylacetátu, methylenchloridu a roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Tak se získá 4-chlor-6-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,22 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,822,1 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (m,
1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
235 ·· ··»· • * * * · · • « · • · · · ··
9 9 ·9
999 99-99
99 i9 9 9
9 9 '9 9 9
9 9 ·« 9999 [10] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDC13) 2,02 (m, 4H) , 2,2 (d, 2H) , 2,4 (s, 3H) , 2,5-2,8 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 4,05 (m, 2H) , 4,1 (t, 2H1,
4,7 (m, 1H), 6,55 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 576 a 578.
4- Chlor-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
5- Hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (0,61 g) se nechá reagovat s 4-hydroxytetrahydropyranem (0,23 ml), za použití analogického postupu, který je popsán v prvním odstavci části poznámky [1] bezprostředně shora, která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 7-methoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,3 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 1,6-1,75 (m, 2H) , 1,92,0 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,95 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,7 (m, 1H) , 7,92 (s, 1H) .
Směs 7-methoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (4 g), thiofenolu (2,2 ml), uhličitanu draselného (3 g) a N-methylpyrrolidin-2-onu (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 200 °C po dobu 25 minut. Směs se odpaří a zbytek se okyselí přidáním 12N vodné kyseliny chlorovodíkové (2 ml).
Přidá se methylenchlorid. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se postupně s vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu a získá se 7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (3,4 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 2H) , 1,9-2,0 (m, 2H) , 3,45-3,6 (m, 2H) , 3,8 (m, 3H) , 4,65 (m, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 10,4 (s,
1H), 11,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+263.
Směs 7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (3,2 g), pyridinu (3,2 ml) a kyseliny octové (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi methanolu a vody a
236 • Φ ·
• ·Φ φ φ · φ· φ φ • φ φ φφ ··
Φ Φ Φ φ · « φ φ · φ φ ·
Φ· φφφφ míchá se při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří k odstranění methanolu a zbylá vodná vrstva se suší vymrazováním.
Tento zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 19:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 7-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,1 g); NMR spektrum: (DMSOds)
1,7 (m, 2H), 1,92 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 3,5 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H), 4,72 (m, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 7,98 (s, 1H) , 10,9 (br s,
1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 305.
Směs části (1,2 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (0,41 ml) a diizopropylethylaminu (1,74 ml) a 1,2-dichlorethanu (30 ml) se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 2,5 hodiny. Směs se odpaří. Takto získaný materiál se rozpustí v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku a míchá se po dobu 2,5Hiodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 97:3 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-chlor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,5 g); NMR .'spektrum: (DMSOds) 1,8 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H) , 4,9 (m, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 8,76 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 281 a 283.
Di-terc-butylazodikarboxylát (0,65 g) se přidá k míchané směsi 4-chlor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,5 g) , trifenylfosfinu (0,75 g), 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazinu (0,34 g) a methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny. Směs se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje z počátku směsí 49:1 methylenchloridu a methanolu a poté směsí 97:3 methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku. Tak se získá 4-chlor-7-[3-(4-methylpiperazin-4-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,54 g) ; NMR spektrum: (CDCI3) 1,9-2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H) , 2,32-2, 68 (m, 10H) , 3,68 (m, 2H) ,. 4, 05 (m, 2H) , 4,15 (t, 2H), 4,72 (m, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 421 a 423.
237 • '· [11] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDC13) 1,95-2,2 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 10H), 3,,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H) , 4,02 (m, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 4,6 (m, 1H) , 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 542 a 544.
4-Chlor-6-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazodikarboxylát (3,6 g) se přidá po částech k míchané směsi 5-hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (3 g)., trifenylfosfinu (4,1 g) , 4-hydroxytetrahydropyranu (1,2 ml) a methylenchloridu (50 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá 6-methoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,3 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 1,651.8 (m, 2H) , 1,8-1,9 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H),
11.8 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 277.
Směs části (1,9 g) takto získaného materiálu, thiofenolu (1 ml), uhličitanu draselného (1,4 g) a N-methylpyrrolid-2-onu (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 200 °C po dobu 30 minut. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu (25 ml), methanolu (1 ml) a kyseliny octové (2 ml) a roztok se vlije na kolonu s oxidem křemičitým a eluuje se směsí 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem a vzniklá pevná látka se promyje diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,65 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 1,7-1,9 (m, 4H), 3,2-3,4 (m,
238 •••9 ·· »·♦· • '· · >. '♦ • ···· • · ·»'
2H), 3,92 (m, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) /
7,85 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 11,75 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 2 63.
Směs části (0,7 g) takto získaného materiálu, piperidinu (0,7 ml) a anhydridu kyseliny octové (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi 1:1 methanolu a vody (18 ml) a míchá se při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu a získá se 6-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,54 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4 (s,
3H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,4 (m, 1H) , 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (s, 1H) , 10,5 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 305.
Směs takto získaného materiálu, trifenylfosfinu (0,93 g), chloridu uhličitého (0,515 ml) a 1,2-dichlorethanu (24 ml) se míchá a zahřívá na 70 °C po dobu 2,5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku methanolického amoniaku (20 ml) a míchá se při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se vlije na kolonu s oxidem křemičitým a eluuje se postupně s methylenchloridem, směsí 1:1 methylenchloridu a ethylacetátu, a směsí 24:25:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu. Tak se získá 4-chlor-6-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin.
Za použití analogického postupu, který je popsán v posledním odstavci části poznámky [10] bezprostředně shora, která, se týká přípravy výchozích materiálů se nechá reagovat 4-chlor-6-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (1,12 g) s 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazinem a získá se 4-chlor-6-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,56 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,85-2,2 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H), 3,42 (m, 2H) , 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (m, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,9 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 421 a 423.
239 ·· ··♦· • '» * • * · • · · 9 • 9 9 9
9· »· 9999 [12] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCls) 1,82-2,18 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,35 (m, 2H), 4,02 (d, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H),.7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 10,5 <s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 546 a 548.
[13] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,15 (m, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,4-2,75 (m, 10 H) , 3,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H) , 4,02 (m, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 4,65 (m, 1H), 6,65 (m, 1H) , 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,28 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 586 a 588.
[14] 4-Chlor-2-fluor-5-methoxyanilin je popsán v Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 86/02642. Volná báze produktu vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m,
4H) , 2,22 (d, 2H), 2,27 (s, 3H) , 2,32-2,62 (m, 10H), 3,55 (m,
2H) , 3, 94 (s, 3H) , 4,08 (m, 2H) , 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H)
6, 52 (s, 1H) , 6, 82 (s, 1H), 7, 15 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,8 (d,
1H) , 10,1 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 560 a 562.
[15] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDC13) 1,9-2,1 (m, 4H) , 2,22 (d, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (t, 2H) , 4,7 (m,
1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,57 {s,
1H), 8,77 (m, 1H), 10,02 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 574 a 576.
[16] 2-Pyrrolidin-l-yl-5-methoxyanilin je popsán v Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 85/01939. Volná báze produktu vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,8-2,0 (m,
8H), 2,2 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 12H), 3,1 (t, 2H) ,
3,6 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 4,02 (m, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 4,7 (m,
1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) ,
240
7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Hmotnostní Spektrum: M+H+ 577.
[17] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,95 (m, 4H) , 2,18 (d, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,3-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,1 (t, 2H) , 4,68 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6, 85 (m, 1H), 8,02 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 522.
[18] Reakční složky jsou 7-benzyloxy-5-[N-(terc-butoxykarbonyl) piperidin-4-yloxy] -4-chlorchinazolin (1,92 g) a 6-chlor2,3-methylendioxyanilin (0,771 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se postupně izopropanolem, ethylacetátem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Takto získaný materiál se rozpustí v 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a míchá se při teplotě okolí 2 hodiny. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá žádaná sloučenina ve formě dihydrochloridové soli (2,4 g), která vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOdg) 1,4 (s, 9H) , 1,8-1,95 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,9-3,1 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 5,08 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,12 (s, 2H) , 7,0-7,05 (m, 2H) , 7,12 (d,
1H), 7,22 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,75 (s, 1H) , 10,1 (s,
1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 605 a 607.
[19] Jako reakční složky se použijí 7-acetoxy-4-chlor-5-cyklopentyloxychinazolin a 2,3-methylendioxyanilin. Sraženina z reakční směsi se izoluje, rozpustí se v nasyceném roztoku methanolického amoniaku (20ml) a míchá se při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Takto získaná pevná látka se promyje vodou a suší se přes noc ve vakuu. Získaný produkt vykazuje následující data. NMR <ι ύ
241 '9- ·
• A ···· spektrum: (DMSOdg) 1,6-1,7 (m, 2H) , 1,7-1,9 (m, 2Ή) , 1,9-2,15 (m, 4H) , 5,1 (br s, 1H) , 6,12 (s, 2H) , 6,63 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,,
9,8 (s, 1H) , 10,58 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 366.
Příklad 16
Dihydrochlorid 4-(2-jodanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu
Směs 4-chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu (0, 08 g) , 2-jodanilinu (0, 068 g), 6M chlorovodíku v izopropanolu (0,05 ml) a izopropanolu (3 ml) se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se diethylether. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Získaný pevný zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vlije do kolony oxidu křemičitého a eluuje se směsí 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu a poté směsí 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku. Takto získaný materiál se rozpustí v diethyletheru a přidá se 6M chlorovodík v diethyletheru (0,1 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,081 g) jako dihydrochloridová sůl, jejíž část se převede na volnou bázi za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 2,1-2,4 (m, 6H) , 2,3 (s, 3H) , 2,8 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 4,6 (m, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,95 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,5 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 491.
Příklad 17
242 ·· · ·· ·· • · · • 0 · • · · • · · ·· ····
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 16 reaguje vhodný 4-chlorchinazolin s vhodným anilinem v přítomnosti chlorovodíku a získá se dihydrochloridová sůl každé ze sloučenin popsané v tabulce V, přičemž část každé této sloučeniny se převede na volnou bázi, za použití analogického postupu k tomu, jak je popsáno příkladu 3.
Tabulka V
Číslo a poznámka (Řím Q1 (R2)n
[1] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2,4-dichlor
[2] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 4-brom-2-chlor
[3] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-chlor-4-kyan
[4] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-brom-4-fluor
[5] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-brom-4-chlor
[6] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2,4-dibrom
[7] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-brom
[8] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-brom-4-methyl
[9] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-fluor-4-chlor
[W] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-fluor-4-brom
[11] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-fluor-3-chlor
[12] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2,4-dimethoxy
[13] ' 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2,3-dimethoxy
[14] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methoxy-5-methyl
243
[15] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methoxy-5-chlor
[16] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methoxy
[17] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-ethoxy
[18] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methylthio
[19] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-acetyl-4-chlor
[20] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methyl-5-chlor
[21] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methyl-3-chlor
[22] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methyl-4-chlor
[23] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-methyl-5-methoxy
[24] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-izopropenyl
[25] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-(1 -pyrrolyl)
[26] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-piperidino
[27] 7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy cyklopentyl 2-brom-5-methoxy
[28] 7-(2-pyrroiidin-1 -yl- thoxy cyklopentyl 5-methoxy-2-pyrro- lidin-1 -yl
[29] 7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy cyklopentyl 5-methoxy-2-morfo- linomethyl
[30] 7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy cyklopentyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[31] 7-methoxy piperidin-4-ylmethyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[32] 7-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy 4-tetrhydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[33] 7-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy 4-tetrhydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
[34] 7-benzyloxy 4-tetrhydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
Poznámky ·· «···
244 [1] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,4 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,752,9 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,5 (s, 1H),
9, 8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 433 a 435.
[2] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,35 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,72,9 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H)‘, 4,42-4,6 (m, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,3 (d, 1H) , 8,51 (s, 1H) ,
9,8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 477 a 479.
[3] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,1-2,25 (m, 4H) , 2,28 (s, 3H) , 2,85 (br .d, 2Ή) , 3,9 (s, 3H) , 4,5 (m, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H), 7,58 (m, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,82 (d, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 424 a 426.
[4] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,4 (m, 4H) , 2,28 (s, 3H) , 2,8 (m, Γ2Η), 3,9 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6,8 (s, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H) , 9,55 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 461 a 463.
[5] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 2,0-2,15 (m, 2H) , 2,2-2,4 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,8 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) ,
7,3 (m, 1H) , 7,6 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H) , 9,6 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 477 a 479.
[6] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,72, 9 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,5-4,6 (m, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s,
245 •t 4··· • čifr ·· **
4· 4 * · · · • · · · • « » · · · • · « · « ·<·· ···» ·· ···
1H) , 9,68 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 521, 523 a'525.
[7] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCls) 2,0-2,15 (m, 2H) , 2,15-2,38 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,8 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,02 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
[8] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDC13) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H) , 2,28 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 6,5 (s, 1H) ,
6,8 (s, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,9'5 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 457 a 449.
[9] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,3 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,85 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,1-7,2 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 417 a 419.
[10], Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H) , 2,32 (s, 3H) , 2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,85 (d,
1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 461 a 463.
[11] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 4H) , 2,28 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H), 3,86 (s, 3H) , 4,5 (m, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 6,8 (s, 1H) , 7,0-7,1 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,68 (m, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 417 a 419.
[12] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,1-2,22 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,82
246 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,48 (m, 1H), 6,45 (d, 1H) , 6,52 (m, 1H) , 6,8 (m, 2H) , 8,45 (d, 1H) , 8,52 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 425.
[13] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,9-2,1 (m, 2H) , 2,1-2,25 (m, 4H) , 2,28 (s, 3H) , 2,72,9 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 4,5 (m, 1H), 6,45 (d, IH) , 6,5-6,6 (m, 2H) , 6,8 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H) ,
8,5 (s, IH) , 9,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 425.
[14] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,3 (m, 4H) , 2,27 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 3, 87 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 4,5 (m,
IH), 6,5 (s, IH) , 6,8-6,9 (m, 3H) , 8,45 (s, IH) , 8,55 (s, IH) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 409.
[15] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H), 2,85
(d, 2H), 3,89 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H), 4, 5 (m, IH) , 6,5 (d, IH),
6,8 (m, 2H) , 7,0 (m, IH), 8,6 (s, IH), 8, 85 (d, IH) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 429 a 431.
[16] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,3 (m, 4H) , 2,29 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3, 9 (s, 3H) , 4,52 (m, IH) , 6,5 (s, IH) ,
6,8 (s, IH) , 6,95 (m, IH) , 7,02 (m, 2H) , 8,55 (s, IH) , 8,65 (m, IH) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 395.
[17] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,4 (t, 3H) , 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H) , 2,24 (s,
3H) , 2,7- -2,9 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,4-4,55 (m,
IH), 6,5 (d, IH), 6,8 (d, IH), 6,9 (m, IH), 6,95-7,1 (m, 2H) ,
8, 38 (m, IH), 8,5 (s, IH) , 9, 85 (br s, IH); Hmotnostní
spektrum: M+H+ 409.
• · · ·
247
[18] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) NMR spektrum: (CDC13) 2, 05-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H)., 2,38 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H),
6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) , 7,15 (m, 1H),. 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 411.
[19] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 2,15-2,35 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (S, 3H) , 2,82 (m,
2H) , 3,89 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6, 8 (s, 1H),
7,48 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 441 a 443.
[20] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,9-2,0 (m, 2H) , 2,15-2,4 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 2,28
(s, 3H) , 2,75 (br s, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,55 (br s, 1H) , 6,5
(d, 1H) , 6, 82 (s, 1H) , 7, 1 (m, 1H), 7,18 (d, 1H) , 7,8 (s, 1H) ,
8,48 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 413 a 415
[21] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,9-2,0 (m, 2H) , 2,15-2,25 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,25-
2,38 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,7 (br s, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,6
(m, 1H) , 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7, 28 (m, 1H),
7,5 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Hmotnostní spektrum:
M+H+ 413 a 415.
[22] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H) , 2,27 (s, 3H) , 2,652,8 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H) , 7,6 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 413 a 415.
[23] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
• · · · · ·
248 (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H) , 2,15-2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,22
(s, 3H) , 2,72 (m, 2H) , 3,78 (s, , 3H) , 3,89 (s, 3H) , 4,55 (m,
1H) , , 6,5 (d, 1H) , 6,7 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7, 15 (d, 1H), 7,3
(d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,3 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+
409.
[24] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: 1,85-
2, 0 (m, 2H), 2, 05 (s, 3H) , 2,1-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,72
(m, 2H) , 3,92 (s, 3H) / 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 1H) , 5,25 (s, 1H) ,
6,5 (s, 1H), 6,82 (S, 1H) , 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t,
1H) , 7, 85 (d, 1H), 8/ 5 (s, 1H), 9,35 (s, 1H) •
[25] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDC13) 1,45-1,6 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H) , 2,05-2,2 (m, 2H) ,
2; 2 (s, 3H) , 2,4-2,55 (br s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,25-4,35 (m, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,4 (s, 1H) , 6,8 (s, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,25 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 430.
[26] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1/6 (m, 2H), 1,7 (m, 4H) , 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H) , 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) , 2,9 (m, 4H) , 3,95 (s, 3H) ,
4,6 (m, 1H), 6,1 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,1-7,2 (m, 3H) , 8,02 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 448.
[27] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,6-1,78 (m, 4H), 1,85 (m, 4H) , 2,1 (m, 4H) , 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 4,25 (m, 2H) , 5,02 (m, 1H) ,
6,4 (d, 1H), 6,45 (m, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 527 a 529.
249
4-Chlor-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 7-acetoxy-4-chlor-5-cyklopentyloxychinazolinu (1 g), nasyceného roztoku methanolického amoniaku (10 ml) a methanolu (10 ml) se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu a získá se 4-chlor-5-cyklopentyloxy-7-hydroxychinazolin (0,67 g); NMR spektrum:
(DMSOde) 1,6-1,75 (m, 2H) , 1,75-1, 85 (m, 2H) , 1,85-2,05 (m,
4H), 5,0 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 265.
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 1, se nechá reagovat 4-chlor-5-cyklopentyloxy-7-hydročhinazolin (0,84 g) s 2-pyrrolidin-l-ylethanolem (0,448 ml). Tak se získá 4-chlor-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin (0,82 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,65-2,12 (m, 12H) , 2,65 (m, 4H) , 2,97 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 4,9 (m,
1H) , 6,65 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 362 a 364.
[28] Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií s reverzní fází na oxidu křemičitém, za použití směsí vody, acetonitrilu a nasyceného methanolického amoniaku se zvyšující se polaritou jako eluentu. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,6-1,75 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H), 1,81,95 (m, 8H) , 2,05 (m, 4H) , 2,65 (br s, 1H) , 2,95 (m, 2H) ,
3,05 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H) , 4,25 (m, 2H) , 4,95 (m, 1H) , 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H) , 6,8 (s, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) ,
8,5 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 518.
[29] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,65-1,9 (m, 8H) , 1,9-2,15 (m, 4H) , 2,35 (m, 4H) , 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,55 (m, 4H), 3,82 (s
250
3H) , 4,25 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 6,8 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 548.
2-Morfolinomethyl-5-methoxyanilin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 4-methoxy-2-nitrotoluenu (20 g), N-bromsukcinimidu (23 g), katalytického množství benzoylperoxidu a chloridu uhličitého (100 ml) se zahřívá při zpětném toku 8 hodin. Směs se zředí methylenchoridem (200 ml) a promyje se po sobě 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá 4-methoxy-2-nitrobenzylbromid (29 g), který se použije bez dalšího čištění.
Morfolin (2,8 ml) se přidá k míchanému roztoku 4-methoxy-2-nitrobenzylbromidu (4 g) v diethyletheru (150 ml) , který byl ochlazen na 0 °C. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Tak se získá 2-morfolinomethyl-5-methoxy-l-nitrobenzen (4 g); NMR spektrum: (CĎC13) 2,4 (m, 4H) , 3,68 (m, 4H) , 3,7 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 7,1 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
Směs takto získaného materiálu, 10 % palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (0,2 g) a methanolu (100 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 2-morfolinomethyl-5-methoxyanilin (1,9 g); NMR spektrum: (CDCI3) 2,4 (br s, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (br s, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,25 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) .
[30] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9 (br s, 4H) , 2,1 (m, 2H) , 2,65 (br s, 4H), 3,0 (br s, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 6,05 (s,
251 ·· ·ββ*·»·* ··· ·*·· *·«* ····
1Η), 6,55 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,98 (d, lH)/8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 497 a 499.
6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Sulfurylchlorid. (72,5 ml) se přidá po kapkách během 1,7 hodiny k míchané směsi benzodioxolu (100 g) , chloridu hlinitého (0,43 g) a difenylsulfidu (0,55 ml). Jakmile reakce začne za vývoje oxidu siřičitého, reakční směs se ochladí ve vodní lázni na teplotu přibližně 22 °C. Po skončení přidávání se reakční směs míchá při teplotě okolí 45 minut. Reakční směs se odplyní ve vakuu a filtruje se a filtrát se destiluje při atmosférickém tlaku za použití destilační kolony Vigreux. Tak se získá 5-chlor-l,3-benzodioxol; teplota varu 185-187 °G; NMR spektrum: (CDCI3) 6,0 (s, 2H) ; 6,7 (d, 1H) ; 6,75-6,9 (m, 2H) .
Směs diizopropylaminu (4,92 ml) a THF (100 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá n-butyllithium (2,5 M v hexanu, 14 ml) . Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 minut. Po kapkách se přidá 5-chlor-l,3-benzodioxol (3,73 ml) a reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Poté se probublává reakční směsí po dobu 30 minut suchý oxid uhličitý. Vzniklá reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se další hodinu. Přidá se voda a organické rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se okyselí na pH 2 přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá pevná látka se izoluje a promyje se postupně vodou a diethyletherem. Tak se 5-chlor-l, 3-benzodioxol-4-karboxylová kyselina (5,4 g) ;
NMR spektrum: (DMSOdg) 6,15 (s, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 13,7 (br s,
1H) .
Část (1 g) takto získaného materiálu se rozpustí v 1,4-dioxanu (15 ml) a postupně se přidá bezvodý terc-butanol (4 ml), difenylfosforylazid (1,12 ml) a triethylamin (0,73 ml).
Vzniklá směs se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 5% vodný
252
9 roztok kyseliny citrónové. Organická vrstva se promyje postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:1 petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá terc-butyl-5-chlor-l,3-benzodioxol-4-ylkarbamát (1,1 g); NMR spektrum: (DMSOde) 1,45 (s, 9H) , 6,1 (s, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 8,75 (s, 1H) .
Směs takto získaného materiálu (1,1 g), kyseliny trifluoroctové (6 ml) a methylenchloridu (20 ml) se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá 6-chlor-2,3-methylendioxyanilin (0, 642 g); NMR spektrum: (DMSOde) 5,15 (sfi 2H), 6,0 (s, 2H) , 6,25 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) .
[31] Jako reakční složky se použijí 5-[N-(terc-butoxykarbonyl ) piperidin-l-ylmethoxy] -4-chlor-7-methoxychinazolin (0,4 g) a 6-chlor-(2,3-methylendioxy)anilin (0, 089 g). Po alkalizaci a čištění sloupcovou chromatografií se reakční produkt suspenduje ve 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru (15 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Takto získaná dihydrochloridová sůl vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOde) 1,4-1,6 (m, 2H) , 1,95 (d, 2H) , 2,3-2,4 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H), 3, 97 (s, 3H) , 4,4 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,8-9,0 (m, 2H) , 10,25 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 443 a 445.
[32] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDC13) 1,8-1,9 (m, 4H) , 1,9-2,05 (m, 2H) , 2,2-2,3 (m, 2H) ,
253 • ·
2,6-2,7 (ία, 4Η) , 2,95 (m, 2Η) , 3, 6-3,7 (m, 2Η) , 4,05 (ία, 2Η) , 4,25 (ία, 2Η) , 4,75 (m, 1Η) , 6,05 (s, 2Η) , 6,6 (d, 1Η) , 6,71 (d, 1Η) , 6, 84 (d, 1Η) , 6,97 (d, 1Η) , 8,5 (s, 1Η) , 9,3 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 513 a 51-5.
4-Chlor-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál je popsán v poznámce [6] v příkladu 19.
[33] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDC13) 1,75-1,9 (m, 4H) , 1,9-2,15 (m, 4H) , 2,2-2,3 (m, 2H) ,
2,55 (br s, 4H) , 2, 65 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 4,02 (m, 2H) ,
4,15 (m, 2H) , 4,8 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,52 (d, 1H) , 6,72 (d, IH) , 6,82 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,26 (s,
1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 527 a 529.
4-Chlor-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v poznámce [6] příkladu 19 dále, reaguje 4-chlor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,112 g) s 1-(3-hydroxypropyl.) pyrrolidinem (0,062 g) a získá se 4-chlor-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,125 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,9 (m, 4H) , 1,95-2,2 (m, 6H) ,
2.55 (br s, 4H) , 2,65 (m, 2H) , 3, 65-3,75 (m, 2H) , 4,0-4,1 (m, 2H), 4,2 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 392 a 394.
[34] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDCI3) 2,1-2,2 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H) , 3,52-3, 65 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 6,05 (s, 2H) ,
6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) , 6,9-7,0 (m, 2H) , 7,3-7,5 (m, 5H) ,
8.55 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 506 a 508.
··»·
254
7-Benzyloxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazodikarboxylát (16,3 g) se přidá po částech k míchané směsi 7-benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (17 g), 4-hydroxytetrahydropyranu (5,4 g) a methylenchloridu (200 ml), který byl předem ochlazen na 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku methanolického amoniaku. Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Takto získaná pevná látka se suší ve vakuu a získá se 7-benzyloxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3,4-dihydrochinazolin4-on (12,5 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 1,6-1,7 (m,
2H), 1,85-1,95 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 4,75 (m,
1H) , 5,22 (s, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 5H) , 7,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 353.
Směs 7-benzyloxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3, 4-dihydrochinazolin-4-onu (9 g), fosforylchloridu (2,8 ml), diizopropylethylaminu (11,4 ml) a 1,2-dichlorethanu (130 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a získá se 7-benzyloxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 18
Dihydrochlorid 4-(2,6-dichloranilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu
Hexamethyldisilazan sodný (1M roztok v THF; 0,65 ml) se přidá k roztoku 2,6-dichloranilinu (0,105 g) v DMF (3 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 5 minut. Přidá se roztok 4-chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu (0,1 g) v DMF (8 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu.
255 i
Ť;
·« • ·· • 9
• • '· · «' · 9 9
• · * • ’· ·'· ·
• '» » · • · « ·
»· • · «·· ···· ·«’
Poté se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatogrfaií na oxidu křemičitém za použití jako eluentu směsi 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu a poté směsí 9:10:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi izopropanolu (2 ml) a diethyletheru (2 ml) a přidá se 6M chlorovodík v izopropanolu (0,11 ml). Směs se odpaří a získaná pevná látka se suší ve vakuu./Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako dihydrochloridová sůl (0,06 g), jejíž část se převede na volnou bázi, za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující charakteristická data NMR spektrum: (CDCI3) 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,25 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,4 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H) , 4,65 (m, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H), 7,22 (m, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 8,5 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 433 a 435.
Příklad 19
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 18 reaguje vhodný 4-chlorchinazolin s vhodným anilinem v přítomnosti hexamethyldisilazanu sodného a získají se sloučeniny popsané v tabulce VI. Každý produkt se čistí, pokud není uvedeno jinak, cestou jeho dihydrochloridové soli, přičemž část každé sloučeniny se převede na volnou bázi za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 3.
Tabulka VI
Číslo & poznámka (R’)m Q1 (R2)n
[1] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 2-brom-4-chlor-6-fluor
[2] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 4-chlor-2-trifluor- methyl
[3] 7-methoxy N-methylpiperidin-4-yl 4-kyan-2- trifluormethyl
[4] 7-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy) cyklopentyl 2-brom-4-chlor-6-fluor
[5] 7-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy) cyklopentyl 4-chlor-2-trifluor- methyl
[6] 7-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy) 4-tetrahydropyranyl 4-chlor-2-trifluor- methyl
[7] 7-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy) 4-tetrahydropyranyl 2-brom-4-chlor-6-fluor
Poznámky [1] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDC13) 1,98-2,1 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H) , 2,4 (m, 2H) , 2,7 (br s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,65 (m, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 495, 497 a 499.
[2] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum:
(CDC13) 1, 82-2, 05 (m, 2H) , 2,1-2,3 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H) , 4,5 (m, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) ,
7,55 (m, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 467 a 469.
257.
[3] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum.: (CDC13) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 6,9, (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,52 (s, 1H) , 9,78 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 458.
[4] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,95 (m, 8H) , 2,05 (br s, 4H) , 2,65 (br s, 4H) , 2,95 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 5,02 (m, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 549 a 551.
[5] Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,5-1,75 (m, 2H) , 1,75-1,9 (m, 6H) , 1,9-2,05 (m, 2H) , 2,05-2,15 (m, 2H) , 2,62 (br s, 4H) , 2,98 (m, 2H) , 4,25 (m,
2H) , 4,98 (m, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 521 a 523.
[6] Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data: NMR spektrum (DMSOd6 a CF3CO2D) 1,8-2,2 (m, 8H) , 3,1-3,3 (m, 2H) ,
3, 5 (t, 2H) , 3, 6 -3, 75 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,6 (t, 2H) , 5,1
(m, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (m, 1H),
8,0 (d, 1H) , 8, 8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 537 a 539.
4-Chlor-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazodikarboxylát (0,99 g) se přidá k míchané směsi 4-chlor-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,75 g) , trifenylfosfinu (1,14 g), 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (0,372 g) a methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 0,5 hodiny. Směs se nalije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se bezprostředně směsí 49:1
258 φ 9 · · · • · · · 999 9999 ·< ···· methylenchloridu a methanolu a poté směsí 97:3 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Tak se získá 4-chlor-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,9 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m,
4H), 1,9-2,05 (m, 2H) , 2,1-2,2 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H) , 2,97 (m, 2H), 3, 65-3,75 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H) , 4,25 (m, 2H) ,
4,75 (m, 1H), 6,7 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 9,81 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 378 a 380.
[7] Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data: NMR
spektrum (DMSOd6 a CF3 CO2D) 1,85-2,2 (m, 8H) , 3,15-3,25 (m,
2H) , 3,5-3,65 (m, 2H) , 3, 65-3,75 (m, 4H) , 4,0 (m, 2H), 4,6 (t,
2H), 5,15 (m, 1H), 7,0 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,73 (m, 1H) ,
7,87 (d, 1H), 8,88 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 565 a 567,.
Příklad 20
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin
Směs 7-benzyloxy-4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolinu (0,35 g) a kyseliny trifluoroctové (6 ml) se míchá a zahřívá se na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (12 ml). Roztok se alkalizuje na pH 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a ethylacetátem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,26 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 1,95-2,15 (m, 2H) , 2,32 (d, 2H) , 3,05 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 5,0 (m, 1H) , 6,75 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,4 (s, 1H),
9,58 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 445 a 447.
Příklad 21
259 ·>· <·<· ♦ * · ♦ · · • · · · • · · ·
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 20 se nechá reagovat 7-benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,78 g) s kyselinou trifluoroctovou (5 ml). Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Sraženina se izoluje a pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 97:3 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,47 g); NMR spektrum:
(DMSOds) 1,8-1,9 (m, 2H) , 2,2 (d, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H) , 4,95 (m, 1H) , 6,7 (s, 1H) , 6, 75-6, 85 (m,
2H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 402 a 404.
Příklad 22
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2-hydroxy-3-morfolinopropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
Směs 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,08 g), morfolinu (0,044 ml), ethanolu (1 ml) a chloroformu (1 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se trituruje pod pentanem. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,08 g); NMR spektrum: (DMSOds a CF3CO2D) 1,92,05 (m, 2H), 2,15 (d, 2H) , 3,1-3,45 (m, 5H), 3,45-3,6 (m,
3H), 3,7-3,9 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,9-4,1 (m, 2H) , 4,22 (m,
260 ···· · ·' ·· ' ·· ··· ·♦·· ·♦, ·
1H), 4,45 (m, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 6,95 (s, 1H), 7,02 (m, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,5-7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 545 a 547.
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy] -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Fluorid česný (0,213 g) a (2R)-(-)-glycidyltosylát (0,119 g) se přidají postupně k roztoku 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,19 g) v DMA (2 ml) a reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 4,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,155 g); NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,25 (d, 2H) , 2,8 (m, 1H) , 2,98 (m, 1H) , 3,45 (br s, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95-4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H) , 6,6-6,7 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H), 7,32 (d,
1H), 8,2 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 458 a 460.
Příklad 23 ··
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxy] -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
Za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v příkladu 22 se nechá reagovat 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,07 g) s 1-methylpiperazinem (0,05 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,04 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-1,9 (m,
261
·· • • ··· · * • · • ·· • · ·· ·* · · . ♦ · • · *
• · • · · • ·. · • · ·
·· • · • · · · «'· » >«. ····
2H), 2,2 (s, 3H) , 2,2 (d, 2H), 2,25-2,6 (m, 10H) , 3,55 (tz.
2H), 3,8 (s, 3H) , 3,92 (m, 2H), 4,05 (m, 2H) , 4, 2 (m, 1H), 4,9
(d, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H), 6, 95 (d, 1H),
7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 558 a 560.
Příklad 24
4-(2-Brom-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
Směs 7-acetoxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (1,7 g) , 2-brom-5-methoxyanilinu (1,1 g) a izopropanolu (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se izopropanolem a po sušení ve vakuu se získá hydrochlorid 7-acetoxy-4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (2 g) ; NMR spektrum: (DMSOde a CF3CO2D) 1,9-2,1 (m, 2H) , 2,17 (d,2H), 2,38 (s, 3H), 3,5 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,95 (m, 2H) , 5,1 (m, 1H) , 7,0 (m, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+488 a 490.
Směs části (0,15 g) takto získaného materiálu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku (5 ml) se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje a po sušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,091 g); NMR spektrum:
(DMSOde) 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,15 (d, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 6,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,65 (s,
1H), 10,58 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 446 a 448.
7-Acetoxy-4-chlor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
262 • 4 4 44 4 4 44 ;·4 '·♦
4 '4 4 4 4 '4 4 4 4
4 4 * · · Λ * 44 · 4 4 44 4
4 4 4 4 4 · · J
44 444 4444 44 ···
Roztok 7-acetoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxy-3, 4-dihydrohinazolin-4-onu (1,52 g) v 1,2-dichlorethanu (30 ml) obsahující oxychlorid fosforečný (0,51 ml) a di-izopropylethylamin (2,17 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a získaný požadovaný materiál se použije bez dalšího čištění.
Příklad 25
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 20 se nechá reagovat 7-benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin (0,39 g) s kyselinou trifluoroctovou (2,5 ml). Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Sraženina se izoluje a pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, za použití směsi 97:3 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,47 g); NMR spektrum: (DMSOdg a CF3CO2D) 2,2-2,3 (m, 1H) , 2,3-2,5 (m, 1H) , 3,8 (s,
3H), 3,75-3,9 (m, 1H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,2 (d, 1H) , 5,5 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,6 (d, 1H), 8,85 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 388 a 390.
Příklad 26
4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-izopropoxychinazolin
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 20 se nechá reagovat 7-benzyloxy-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-izopropoxychinazolin (0,33 g) s kyselinou
263
·· ···· • ·♦ '·· 9»
• · • • * · · • • •
• · • • · • •
• · • · Φ · • • 9
• · • · 99 9
trifluoroctovou. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,17 g) ; NMR spektrum: (DMSOčU a CF3CO2D) 1,55 (d, 6H) , 3,85 (s,
3H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,58 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 360 a 362.
Příklad 27
Dihydrochlorid 4-(benzofuran-7-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlor-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin se 7-aminobenzofuranem a získá se sloučenina uvedená v názvu, jejíž část se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze; NMR spektrum: (CDCI3) 2,152,35 (m, 6H), 2,32 (s, 3H) , 2,92 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,25-7,4 (m, 2H) , 7,68 (d, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 10,25 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 405............................... .........
7-Aminobenzofuran použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Hydrazinhydrát (0,45 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 7-nitrobenzofuranu (J. Med. Chem., 1988, 31, 1934; 0,5 g), Raney niklu (0,02 g) a methanolu (9 ml), která byla předem ohřátá na teplotu 55 °C. Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 7-aminobenzofuran (0,4 g) jako olej; NMR spektrum:
(DMSOdg) 5,25 (br s, 2H) , 6,55 (d, 1H) , 6,8 (m, 2H) , 6,9 (t,
1H), 7,85 (d, 1H).
·· ··<·
264 • Λ · • · · ♦ · · ♦ 9 9 · ·· ·· • 9 * · » 9 · • · · · * • 9 9 9 9 9 • · 9 · ·
999 ·♦·· ·· 9999
Příklad 28
Dihydrochlorid 4-(3-chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxy] -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat 5,4-chlor-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin se Ί-amino-3-chlorbenzofuranem a získá se sloučenina uvedená v názvu, jejíž část se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se volná báze; NMR spektrum: (CDCI3) 2,07 (m, 2H) , 2,1 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2, 35-2,68 (m, 10H) , 3,6 (t, 2H) , 4,0-4,2 (m, 4H) , 4,75 (m, IH) , 6,52 (s, IH) , 6,85 (s, IH) ,
7,35 (m, 2Hj, 7,65 (s, IH) , 8,6 (s, IH) , 8,7 (d, IH) , 10,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H+ 522 a 524.
Příklad 29
Dihydrochlorid 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-piperazin-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu
Směs 4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)propoxy] -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,12 g) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Výsledná pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v diethyletheru a přidá se 6M roztok plynného chlorovodíku v diethyletheru (0,5 ml). Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,112 g) ; NMR spektrum: (DMSOde a CF3CO2H) 1,9-2,1 (m, 2H) , 2,15 (d, 2H), 2,28-2,4 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,4-3,9 (m, 10H) ,
265
♦ 4« 4 f ·»· • • 4* ·· * · 44· • 99 4
• • • • · • •
* • • · 4 4 • t •
·· • · «4» 4 4t« *4 4 4»
3,92 (s, 3H), 3,95 (m, 2H) , 4,39 (t, 2H) , 5,2 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 62 a 564.
4-(2, 4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 12 se nechá reagovat 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,109 g) s l-terc-butoxykarbonyl-4-(3-hydroxypropyl)piperazinem (0,074 g) a získá se 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,12 g).
Příklad 30
4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-piperidin-4-ylmethoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
Směs 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,11 g) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Výsledná pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v diethyletheru a přidá se roztok 6M plynného chlorovodíku v diethyletheru (0,5 ml). Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v názvu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se několik kapek nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Roztok se nalije do chromatografické kolony naplněné oxidem křemičitým a eluuje se směsí 24:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického Ατηρηι akp.
266 • · ' · · < »e» ···· ·· ··**
Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,08 g); NMR spektrum: (CDCla) 1,9-2,1 (m, 2H) , 1,95 (d, 2H) , 1,9-2,15 (m, 3H), 2,52 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m,
2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,1 (td, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,6 (d, 1H) ,
6,85 (m, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 533 a 535.
4-(2, 4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 12 se nechá reagovat 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,109 g) s l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethanolem (0,065 g) a získá se 4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin (0,11 g).
Příklad 31
Dihydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluor-5-piperidin-4-yloxychinazolinu
Směs dihydrochloridu 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluorchinazolinu (0,12 g) a 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru (5 ml) se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Výsledná sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,086 g); NMR spektrum: (DMSOds) 2,1-2,3 (m, 4H) , 3,0-3,15 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 5,1 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,75 (s, 1H) , 9,05 (br s, 1H), 9,3 (br s, 1H) ,
9,95 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 417 a 419.
2Q7
Dihydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluorchinazolinu, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 0,55 g) se přidá po částech k roztoku terc-butyl-4-hydroxypiperidin-l-karboxylátu (1,65 g) v DMF (10 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Přidá se 5,7-difluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se vlije do vody (100 ml) a za intenzivního míchání se přidá ledová kyselina octová k okyselení směsi na pH 5.
Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,4 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,47 (s, 9H) , 1,94 (m, 4H) ,. 3,53.8 (m, 4H) , 4,7 (m, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 7,0 (m, 1H) , 7,9 (s,
1H), 10,55 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 364.
Směs 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,15 g), trifenylfosfinu (0,216 g), chloridu uhličitého (0,12 ml) a 1,2-dichlorethanu (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 9:1 methylenchloridu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlor-7-fluorchinazolin (0,1 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,48 (s, 9H) , 2,0 (m, 4H) , 3,5-3,7 (m, 4H) ,
4.8 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 382 a 384.
Směs takto získaného materiálu, 6-chlor-2,3-methylendioxyanilinu (0,049 g), 5M chlorovodíku v izopropanolu (1 kapka) a izopropanolu (1 ml) se míchá a zahřívá na 50 °C po dobu 15 minut a poté na 80 °C po dobu 45 minut. Sraženina se izoluje, promyje se postupně izopropanolem, ethylacetátem a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá dihydrochlorid 5—(1—
268
-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-fluorochinazolinu (0,065 g); NMR spektrum: (DMSOde) 1,4 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,0-2,15 (m, 2H) , 3,05 (br s, 2H) , 3,9 (d, 2H) , 5,05 (m, 1H) , 6,11 (s, 2H) , 7,1 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,7 (s, 1H) ,
9, 92 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 517 a 519.
Příklad 32
Dihydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 31 se nechá reagovat dihydrochlorid 5-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino) chinazolinu (014 g) s chlorovodíkem a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,113 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15-2,34 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,17 (m, 1H),
6,17 (s, 2H), 7,07 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 8,06 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,14 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H) , 10,28 (s,, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 399 a 401.
Dihydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu použitý jako výchozí materiál se připraví za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v části příkladu 31, týkající se přípravy výchozích materiálů:
Tak terc-butyl-4-hydroxypiperidin-l-karboxylát (0,33 g) reaguje s 5-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-onem (0,18 g) za získání 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3, 4-dihydrochinazolin-4-onu (0,39 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s,
9H), 1,9-2,0 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,72 (m, 1H),
6,95 (d, 1H), 7,32 (d, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 10,22 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 346;
269 ···· ·· · · · ·· ·· ··· ···· ·· ····
5-(l-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,31 g) se nechá reagovat s trifenylfosfinem a chloridem uhličitým a získá se 5-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlorchinazolin (0,156 g) ; NMR spektrum:
(CDCls) 1,5 (s, 9H), 1,9-2,1 (m, 4H) , 3,5-3,8 (m, 4H) , 4,8 (m,
1H), 7,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (m, 1H) , 8,95 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 364 a 366; a část (0,124 g) takto získaného materiálu a 6-chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,064 g) spolu reagují a získá se dihydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu (0,14 g); NMR spektrum:
(DMSOds) 1,4 (s, 9H), 1,85-2,0 (m, 2H) , 2,1 (m, 2H) , 2,95-3,2 (m, 2H), 3,92 (d, 2H) , 5,1 (m, 1H) , 6,15 (s, 2H) , 7,08 (d,
1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7_, 6 (d, 1H) , 8,05 (m, 1H) ,
8,86 (s, 1H), 10,35 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 499 a 501.
Příklad 33
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin
Směs dihydrochloridu 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxychinazolinu (2,39 g), trifluoroctové kyseliny (10 ml) a methylenchloridu (35 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití směsi 19:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,44 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,8-2,0 (m,
2H), 2,15-2,3 (m, 2H) , 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,9
270
• · · ·· · • · · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · » · · • · · • · · ·
• · · · *
(s, 3H) , 4,65 (m, 1H) , 6,0 (s, 2H) , 6,46 (d, 1H) , 6,72 (d,
1H) , 6,8 (d, 1H), 6,91 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 429 a 431.
Dihydrochlorid 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxychinazolinu použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazodikarboxylát (1,13 g) se přidá po částech k míchané směsi 5-hydroxy-7-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1 g), terc-butyl-4-hydroxypiperidin1-karboxylátu (0, 788 g) , trifenylfosfinu (1,28 g) a methylenchloridu (15 ml), která byla ochlazena na 10 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míhá se 1 hodinu. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methanolu. Poté se přidá hydroxid sodný (0,2 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu.
Vzniklá směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 47:50:3 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,09 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, -9H), 1,87-2,0 (m, 4H), 3,48-3, 6 (m, 2H) , 3,6-3,75 (m, 2H) , ..
3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 7,91 (s, 1H), 10,7 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 37 6.
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 31, který se týká přípravy výchozích materiálů, se nechá reagovat 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g) s trifenylfosfinem a chloridem uhličitým a získá se 5-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlor-7-methoxychinazolin (0, 8 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H) , 1,9-2,1 (m, 4H) , 3,5-3,7 (m,
4H), 3,96 (s, 3H) , 4,72 (m, 2H) , 6,6 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) ,
8,82 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 394 a 396.
271
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 31, který se týká přípravy výchozích materiálů, se nechá reagovat 5-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-chlor-7-methoxychinazolin (0,14 g) a 6-chlor-2,3-methylendioxyanilin (0,064 g) a získá se dihydrochlorid 5-(l-tercbutoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-methoxychinazolinu (0,17 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,42 (s, 9H) , 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,0-2,15 (m, 2H) , 3,03,2 (m, 2H) , 3,85-3, 95 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 5,1 (m, 1H) ,
6,96 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,78 (s, 1H) , 10,1 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 529 a 531.
Příklad 34
4-16-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin
Směs dihydrochloridu 7-benzyloxy-5-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu (2,3 g) a kyseliny trifluoroctové (28 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se alkalizuje na pH 10 přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená názvu (1,1 g); NMR spektrum: (DMSOds) 1,6-1,8 (m, 2H) , 2,0-2,15 (m, 2H) , 2, 65-2,75 (m, 2H) , 2,9-3,05 (m, 2H) , 4,8 (m, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 6,7 (s, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 7,05 (d,
1H), 8,25 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 415 a 417.
Příklad 35
9
272
9 9 99 9 9 • · · · * • · · · 9 9
9 9 9 9 9
99 999 9999
5-[N-(-Butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolin
Směs 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-piperidin-4-yloxychinazolinu (1,4 g), di-terc-butyldikarbonátu (0,737 g) a DMF (14 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methánolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená názvu (1,2 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,5 (s, 9H) , 1,7-1,9 (m, 2H) , 2,0-2,15 (m, 2H) , 3,0-3,15 (m, 2H) , 3,8-3,95 (m, 2H) , 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,98 (m, 2H) ,
8,4 (s, 1H) , 9,4 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 515 a 517.
Příklad 36
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxy-7-(2, 2,2-trifluorethoxy)chinazolin
Směs 5-[N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxychinazolinu (0,15 g), 2,2,2-trifluorethyl-4-toluenesulfonátu (0, 089 g) , uhličitanu draselného (0,1 g) a DMF. (3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se promyje 1N vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Organický roztok se filtruje a přidá se 6N roztok chlorovodíku v diethyletheru (2 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a přidá se nasycený roztok methanolického amoniaku (1 ml). Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu
273 křemičitém za použití směsi 19:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,061 g) ; NMR spektrum: (CDCII3) 1,85-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H) , 2,8-2,95 (m, 2H) , 3,1-3,3 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,72 (m, 1H) , 6,08. (s, 2H), 6,6 (d, 1H) ,
6,75 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 497 a 499.
Příklad 37
4- (6-Chlor-2, 3-methylendioxyanilino) -5- (N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
4-Hydroxy-l-methylpiperidin (0,049 g) se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji,
0,043 g) v DMF (2 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 5 minut. Dihydrochloridová sůl 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino) -5-fluorchinazolinu se zpracuje nasyceným roztokem methanolického amoniaku a získá se báze (0,1 g) , která se přidá ke shora zmíněnému roztoku sodné soli 4-hydroxy-l-methylpiperidinu. Vzniklá směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 30 minut. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 25:24:1 ethylacetátu, methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Tak se získá 4—(6— -chlor-2^3-methylendioxyanilino)-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0, 054 g) ; NMR spektrum: (CDCI3) 1,95-2,1 (m,
2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m,, 2H) , 2,7 (br
s, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 6,01 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) ,
6,85 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7, 6 (m, 1H), 8,56 (s, 1H) , 9, 5 (br
s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 413 a 415.
Dihydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5274
-fluorchinazolinu, použitý jako výchozí materiál se připraví za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v části příkladu 31, který se týká přípravy výchozích materiálů:
Tak se 5-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2 g) nechá reagovat s trifenylfosfinem a chloridem uhličitým a získá se 5-fluor-4-chlorchinazolin (1,34 g); NMR spektrum: (CDCI3) 7,47,5 (m, 1H) , 7,9-8,0 (m, 2H) , 9,1 (s, 1H) ; a část (0,4 g) takto získaného materiálu a 6-chlor-2,3-methylendioxyanilinu (0,413 g) se nechá reagovat a získá se dihydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fluorchinazolinu (0,73 g) ; NMR spektrum: (DMSOds) 6,18 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (d, 1H) , 8,12 (m,
1H), 8,87 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 318 a 320.
Příklad 38
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-izopropoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
Triacetoxyborohydrid sodný (0,087 g) se přidá po částech k míchané směsi 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-izopropoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolinu (0,125 g), vodnému formaldehydu (13N, 0,042 ml), kyseliny octové (0,019 ml), methylenchloridu (5 ml) a methanolu (2 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 3 minuty. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (0,11 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,42 (d, 6H), 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H) , 4,6 (m, 1H) , 4,72 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,5 (d, 1H) ,
6,75 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 471 a 473.
275 ·· ·♦ • ♦ ·
Příklad 39
Dihydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 37 se nechá reagovat N-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethanol s 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino) -5-fluorchinazolinem (0,1 g) . Takto získaný produkt se rozpustí v 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru (20 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Takto získaná pevná látka se promyje diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,121 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,5-1,6 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H) , 2,3-2,4 (m, 1H) , 2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,42 (d, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H), 7,53 (m, 2H) , 8,06 (m, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 10,57 (br s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 413 a 415.
Příklad 40
Dihydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino) -5- (N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 38 se nechá reagovat 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino) -5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin (získaný z dihydrochloridové soli triturací pod nasyceným roztokem methanolického amoniaku) s vodným formaldehydem a triacetoxyborohydridem sodným. Získaný produkt, jako volná báze se trituruje pod 2M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se diethyletherm a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu, jejíž
27Q
část se převede na volnou bázi triturací pod nasyceným roztokem methanolického amoniaku. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,35-1,55 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2, 9 (d, 2H), 4,12 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 6, 75 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,98 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 8,62 (s, 1H), 9,38 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 427 a 429.
Příklad 41
4- (6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino) -7- (3-piperidinopropoxy) -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
Směs 7-(3-brompropoxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino) -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,536 g), piperidinu (0,12 ml), uhličitanu draselného (0,4 g) a DMF (2 ml) se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod methylenchloridem. Směs se filtruje a filtrát se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém směsí 1:1 ethylacetátu a methylenchloridu a poté směsí 10:9:1 směsi ethylacetátu, methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,53 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,4-1,5 (m,
2H), 1,55-1,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,5 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 4,0-4,1 (m, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 4,8 (m, 1H) , 6,08 (s, 2H) , 6,52 (d, 1H) , 6,75 (d,
1H), 6,85 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 541 a 543.
7-(3-Brompropoxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Di-terc-butylazodikarboxylát (1,66 g) se přidá k míchané směsi 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (1,5 g), 3-brompropan-l-olu
277 • · · · · · • · · · · · · · ' · · · · · · ·· ·· ··· ···· (0,49 ml), trifenylfosfinu (1,9 g) a methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Přidá se druhá část (1,66 g) di-terc-butylazodikarboxylátu a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se čistí bezprostředně sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu a poté směsí 25:24:1 ethylacetátu, methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherm. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a po sušení ve vakuu se získá požadovaný výchozí materiál (0,536 g).
Příklad 42
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 41 se nechá reagovat příslušný halogenalkoxysubstituovaný chinazolin s vhodným aminem a získá se sloučenina popsaná v tabulce VII
Tabulka VII
Číslo & poznámka (R^m Q1 (R2)n
[1] 7-[3-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)- propoxy] 4-tetrahydropyranyl 6-chlor-2,3-me- thylendioxy
Poznámka
278
99 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 9999 99 9999 [1] 4-Hydroxypiperidin se použije jako amin. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,5-1,7 (m, 2H) , 1,852,05 (m, 6H), 2,05-2,25 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,55-3, 65 (m, 2H) , 3,6 (m, 1H) , 3, 95-4,05 (m, 2H), 4,12 (m,
2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,5 (s, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 557 a 559.
Příklad 43
4-(6-Chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-piperidin-4-ylmethoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
Směs 7- [N- (terc-butoxykarbonyl) piperidin-4-ylmethoxy]'-4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,25 g), kyseliny trifluoroctové (1 ml) a methylenchloridu (1 ml) se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 93:7 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Získaný materiál se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydroxidu amonného. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,07 g); NMR spektrum: (CDCI3 a D2O) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H) , 2,2-2,3 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,32 (d, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,9-4,1 (m, 3H) , 4,8 (m, 1H) , 6,08 (s, 2H) , 6,52 (br s, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,8 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 513 a 515.
Příklad 44
4- (6-Chlor-2, 3-methylendioxyanilino) -7- (N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
279
4* 4444 •
4
44
4
4« 44
4 4
4
444 4444
Směs 7-[N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,25 g) , koncentrovaného vodného roztoku formaldehydu (37%, 0,5 ml) a kyseliny mravenčí (5 ml) se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi 24:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se rozdělí mezi methylenchlorid a vodný roztok hydroxidu amonného. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,1 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,4-1,6 (m, 2H) , 1,75-1,9 (m, 3H) , 1,92,1 (m, 4H) , 2,2-2,3 (m, 2H) , 2,29 (s,
3H) , 2,9 (d, 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,95 (d, 2H) , 4,0-4,1 (m,
2H) , 4,75 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,5 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 527 a 529.
Příklad 45
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
Fluorid česný (0,46 g) a (2R) -(-)-glycidyltosylát (0,275 g) se přidají postupně k roztoku 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino) -7-fluor-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (0,416 g) v DMF (5 ml) a reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin a na 70 °C po dobu další 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje s vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi 49:1 methylenchloridu a methanolu
280 « ♦ • « • · ·« • · · ·· ·· « ·· t* • · 9 « * · · • · · 9 * • · 9 9 · · • · · · 9 ··· 9999 ···· jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,36 g) ; NMR spektrum: (CDCI3) 1,9-2,1 (m, 2H) , 2,2-2,3 (m, 2H) , 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3', 95-4,1 (m, 3H) , 4,45 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H) , 6,02 (s, 2H) , 6,59 (m,
12H), 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H) Hmotnostní spektrum: M+H+ 472 a 474.
Příklad 46
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin
Směs 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-piperazinl-ylpropoxy) -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolinu (1,3 g), 2-chloracetonitrilu (0,167 ml) , jodidu sodného (0, 036 g) uhličitanu draselného (0,331 g) a DMF (15 ml) se míchá při teplotě okolí 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 10:9:1 ethylacetátu, methylenchloridu á methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,69 g); NMR spektrum: (CDC13) 1,85-2,0 (m, 4H) , 2,1 (m, 2H) , 2,4-2,5 (m, 6H), 2,5-2,6 (m, 4H) , 3,42 (s, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,0-4,1 (m, 2H) , 4,7 (m, 1H) , 6,0 (s, 2H) , 6,42 (s,
1H) , 6,65 (d, 1H), 6,78 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
9,2 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 581 a 583.
Příklad 47
Dihydrochlorid 4-(6-chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy) -5-cyklopentyloxychinazolinu • ·
281
Hexamethyldisilazan sodný (1M roztok v THF; 0,55 ml) se přidá k roztoku 7-amino-6-chlorbenzofuranu (0,093 g) v DMF (3 ml), který byl ochlazen na 10 °C a směs se míchá při teplotě 10 °C po dobu 5 minut. Poté se přidá roztok 4-chlor-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolinu (0,1 g) v DMF (8. ml) a směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém směsí 49:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Získaný materiál se rozpustí v diethyletheru a přidá se 6M chlorovodík v izopropanolu (0,1 ml). Směs se míchá 5 minut a odpaří se.
Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako dihydrochloridová sůl (0,095 g), jejíž část se převede na volnou bázi za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující charakteristická data: NMR spektrum:
(CDC13) 1 , 55- 1,75 (m , 4H), 1,75-1,95 (m, 4H) , 2, 08 (m, 2H) ,
2, 6-2, 75 (m, 4H) , 3, 0 (m, 2H), 4,25 (m, 2H) , 5, 05 (m, 1H) , 6, 6
(d, 1H) , 6, 8 (d, 1H) , 6, 85 (d, 1H), 7,38 (d, 1H) , 7,45 (d,
1H), 7,6 (d, 1H) , 8, 42 (s, 1H), 9,5 (s, 1H) ; Hmotn iostní
spektrum: M+H+ 493 a 495.
7-Amino-6-ehlorbenzofuran použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím postupem:
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 4,6 g) se přidá k míchanému roztoku 6-chlorantranilové kyseliny (18 g) v DMF (100 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut.
Přidá se ethyljodid (10 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 dny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 4:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá ethyl-6• ·
282
-chlorantranilát (15,8 g) jako olej; NMR spektrum: (DMSOdg) 1/3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H) , 5,7 (br s, 2H) , 6,6 (d, 1H) , 6,7 (d,
1H) ,. 7,1 (t, 1H) .
Roztok dusitanu sodného (4,5 g) ve vodě (100 ml) se přidá po kapkách během 5 minut k míchané suspenzi ethyl-6-chloranthranilátu (12,7 g) ve směsi koncentrované kyseliny sírové (27,9 ml), vody (38 ml) a ledu (76 g). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 20 minut a poté se zahřívá na 120 °C po dobu 1 hodiny. Vzniklá směs se vlije do směsi ledu a vody a produkt se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje postupně solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 4:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá 6-ehlor-2-hydroxybenzoát (9,8 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 1/3 (t, 3H) , 4,3 (q, 2H) , 6,9 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) ,
10,45 (br s, 1H).
Allylbromid (5,5 ml) se přidá k míchané směsi ethyl-6-chlor-2-hydroxybenzoátu (9,8 g), 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0] dec-5-enu (10,4 g) a acetonitrilu (250 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 17:3 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a diethyletheru jako eluentu. Tak se získá ethyl-2-allyloxy-6-chlorbenzoát (10,3 g) ; NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3 (t, 3H) ,
4,35 (q, 2H), 4,65 (d, 2H) , 5,25 (d, 1H) , 5,4 (d, 1H) , 6,0 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (t, 1H).
Takto získaný materiál se zahřívá na teplotu 230 °C po dobu 1 hodiny. Reakční produkt se ochladí na teplotu okolí a čistí se sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi 4:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá ethyl-3-allyl-6283
9
-chlor-2-hydroxybenzoát (7,3 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 1/3 (t, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,35 (q, 2H) , 5,05 (m, 2H) , 5,95 (m, 1H) ,
6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , 9,7 (br s, 1H) .
Takto získaný materiál se rozpustí v methánolu a ochladí se na -78 °C. Roztokem se probublává ozon po dobu 30 minut.. Přidá se dimethylsulfid (5,4 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 1:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a methylenchloridu a poté směsí 9:1 methylenchloridu a diethyletheru jako eluentu. Tak se získá 2-(4-chlor-3-ethoxykarbonyl-2-hydroxyfenyl)acetaldehyd, který se bezprostředně suspenduje v 85% kyselině fosforečné (18 ml) a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 1:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá ethyl---------6-chlorbenzofuran-7-karboxylát (5,9 g); NMR spektrum: (DMSOde) 1,35 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Směs takto získaného materiálu, 35% vodného roztoku hydroxidu draselného (12,7 ml) a methánolu (20 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Methanol se odpaří a zbytek se zředí vodou a okyselí se na pH 1 přidáním 6N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu nad oxidem fosforečným a získá se 6-chlorbenzofuran-7-karboxylová kyselina (4,6 g); NMR spektrum: (DMSOde) 7,05 (d, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 8,1 (d, 1H) .
• ·
284
Směs části (1 g) takto získaného materiálu, difenylfosforylazidu (2,2 ml), triethylaminu (1,4 ml) a terc-butanolu (2,7 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na alumině za použití směsi rozpouštědel se zvyšující se polaritou vycházeje ze směsí petroletheru a methylenchloridu a konče směsí 4:1 methylenchloridu a ethylacetátu. Tak se získá směs 7-amino-6-chlorbenzofuranu a terc-butyl-6-chlorbenzofuran-7-karbamátu. Roztok směsi takto získaný, v methylenchloridu (15 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se kyselina trifluoroctová (1,2 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 3:1 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá 7-amino-6-chlorbenzofuran (0,376 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 5,5 (br s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,95 (d, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 167.
Příklad 48
Dihydrochlorid 4-(3-chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-cyklopentyloxychinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 47 se nechá reagovat 4-chlor-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin (0,1 g) se 7-amino-3-chlorbenzofuranem (0,051 g) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako dihydrochloridová sůl (0,074 g), jejíž část se převede na volnou, bázi za použití analogického postupu k tomu, který je
285 ’ ·:
©··· · * *.
·· ·· »©····· « popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR
spektrum : (CDC13 ) 1,7-1,8 (m, 2H) ,
4H) , 2,7 (br s, 4H) , 3,02 (m, 2H)
6, 61 (d, 1H), 6, 84 (d, 1H) , 7,3-7
8, 64 (s, 1H), 8, 76 (d, 1H) , 10,3
M+H+ 493 a 495.
1,8-2,0 (m, 6H) , 2,1-2,3 (m, , 4,3 (t, 2H), 5,08 (m, 1H), ,45 (m, 2H), 7, 65 (s, 1H), (s, 1H); Hmotnostní spektrum:
Příklad 49
Trihydrochlorid 4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 5 se nechá reagovat 5,4-chlor-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin (0,11 g) s hydrochloridem 2-chlor-5-methoxyanilinu (0,064 g) v přítomnosti 6M roztoku chlorovodíku v izopropanolu (0,05 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako trihydrochloridová sůl (0,092 g), jejíž část se převede na volnou bázi, za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze vykazuje následující data: NMR spektrum: (CDC13) 1,8-1,9 (m, 4H) , 2,32 (s, 3H) , 2,48 (m, 2H) , 2,65 (br s, 4H) , 2,82 (d,
2H), 2,98 (m, 4H), 3,2 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m, 2H),
6,65 (m, 1H), 6,95 (m, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H), 8,52 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 497 a 499.
4-Chlor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 5, 7-difluor-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,091 g), 1-methylpiperazinu (0,1 g) a DMF (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 97:3 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Tak se získá 7-fluor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3,4286
-dihydrochinazolin-4-on (0,09 g) ; NMR spektrum: (CDCI3) 2,42 (s, 3H), 2,72 (br s, 4H) , 3,2 (br s, 4H) , 6,72 (m, 1H) , 7,0 (m, 1H), 8,0 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 263.
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 0,96 g) se přidá k míchanému roztoku 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (1,4 ml) v DMF (20 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 10 minut.
Ke směsi se přidá 7-fluor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (0,09 g) a směs se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Vzniklá směs se odpaří a ke zbytku se postupně přidá kyselina octová (1,4 ml) a methylenchlorid. Směs se filtruje a filtrát se nalije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí 19:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Takto získaný materiál se trituruje pod pentanem, izoluje se, promyje se pentanem a suší se ve vakuu. Tak se získá 5-(4-methylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,74 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,7-1,9 (m, 4H) , 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H) , 2,92 (t, 2H) , 3,15 (br s, 4H) , 4,2 (t,
2H), 6, 6 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 358.
Směs části (0,65 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (0,252 ml), diizopropylethylaminu (0,94 ml) a 1,2-dichlorethanu (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 24:1 methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku jako eluentu. Tak se získá 4-chlor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin (0,23 g); NMR spektrum:
(CDCls) 1,9-2,1 (br s, 4H) , 2,5 (s, 3H), 2,65 (m, 2H) , 2,85-3,1 (m, 10H), 3,32 (d, 2H) , 4,4 (br s, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 8,8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 376.
Příklad 50
287
4- (6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino) -5- (-N-methylpiperidin-4-yloxy)-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolin
Směs 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu (0,1 g), 2,2,2-trifluorethyl-4-toluenesulfonátu (0,071 g), uhličitanu draselného (0,08 g) a DMF (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 45:46:4 methylenchloridu, ethylacetátu a metha-
nolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu
(0, 058 g) ; NMR spektrum: (CDCI3) 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,1-2,3 (m,
2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,3-2,45 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 4,48 (m,
2H), 4,64 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,6 (d, 1H) , 6,74 (d, 1H),
6,78 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 511 a 513.
4- (6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino) -7-hydroxy-5- (N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Roztok diterc-butylazodikarboxylátu (5,44 g) v methylenchloridu (20 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 7-benzyloxy-5-hydroxy-3-pivaloyloxymethyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-onu (6 g) , 4-hydroxy-N-methylpiperidinu (2,17 g) , trifenylfosfinu (6,17 g) a methylenchloridu (100 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi 10:9:1 methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v nasyceném roztoku methanolického amoniaku (240 ml) a míchá se při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyl288
etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (3,68 g);
NMR spektrum: (CDC13) 2,0 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,5 (m, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 6,6 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 366.
Směs takto získaného materiálu, trifenylfosfinu (8,65 g), chloridu uhličitého (10 ml) a 1,2-dichlorethanu (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a získaný 7-benzyloxy-4-chlor-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin se rozpustí v izopropanolu 2 ml) a postupně se přidá 6-chlor-2,3-methylendioxyanilin (1,9 g) a 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu (2,1 ml). Směs se odpaří a zbytek se suspenduje v ethylacetátu a míchá se 1 hodinu při teplotě okolí. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se ethylacetá'tem a diethyletherem. Pevná látka se rozpustí ve směsi 19:1 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku a míchá se při teplotě okolí 15 minut. Směs se filtruje a ifiltrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií -na oxidu křemičitém za použití směsi 50:47:3 ethylacetátu, .methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 7-benzyloxy-4-chlor-5- (N-methylpiperidin-4-yloxy) chinazolin (4,2 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) , 2,25-2,35 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 4,6 (m, 1H) , 5,2 (s,
2H), 6,1 (s, 2H), 6,6 (s, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6, 95 (s, 1H) , 7,0 (d, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 519 a 521.
Směs části (1,5 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (15 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a'alkalizuje se na pH 9 přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. ZbyteH se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém
289
za použití směsi 10:9:2 ethylacetátu, methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin (0,8 g) ; NMR spektrum: (CDCI3) 1,9-2,05 (m, 2H), 2, 052,15 (m, 2H) , 2,2-2,3 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,7 (m, 2H) , 4,5 (br s, IH), 6,05 (s, 2H) , 6,5 (d, IH) , 6,7 (d, IH) , 6,85 (d, IH) , 6,95 (d, IH), 8,4 (s, IH), 9,35 (s, IH); Hmotnostní spektrum M+H+ 429 a 431.
Příklad 51
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-ethoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
Roztok di-terc-butylazodikarboxylátu (0,26 g) v methylenchloridu (1 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 4—(6— -chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolinu (0,12 g), ethanolu (0,019 g), .trifenylfosfinu (0,15 g) a methylenchloridu (2 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 2M roztok chlorovodíku v diethyletheru (3 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1,5'hodiny. Přidá se diethylether (1 ml) a sraženina se oddělí a suší se ve vakuu. Získaná pevná látka se rozpustí ve směsi 9:1 methylenchloridu a nasyceného methanolického roztoku amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se trituruje pod pentanem a vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,092 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,5 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,5 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H),.2,7 (br s, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 4,6 (m, IH), 6,05 (s, 2H) , 6,5 (d, IH), 6,7 (d, IH), 6,8 (d, IH) , 6,95 (d, IH), 8,5 (s, IH) , 9,25 (br s, IH) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 457 a 459.
290 ·· ···· • · · • · · ·· ·· • φ · • φ · • · φ • · ·
Příklad 52
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-fluorethoxy)-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 51 se nechá reagovat 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino) -7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin s 2-fluorethanolem a získá se sloučenina uvedená v názvu; NMR spektrum: (CDC13) 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,15-2,3 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,3-2,4 (m, 2H) , 2,8 (br s, 2H) , 4,32 (m, 1H) , 4,4 (m,
1H) , 4,65 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H) , 4,9 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 8,55 (s,
1H) , 9,3 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 475 a 477.
Příklad 53
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-izobutoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 51 se nechá reagovat 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino) -7-hydroxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin s izobutanolem a získá se sloučenina uvedená v názvu NMR spektrum: (CDC13) 1,05 (d, 6H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,08-2,28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,6 (m, 1H) , 6,03 (s, 2H) , 6,5 (s, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 6,8 (s, 1H),·6,95 (d, 1H), 8,5 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 485 a 487.
Příklad 54
291 ·· · ·· ·· ř · · ··· ♦ ···
Trihydrochlorid 4-(2,3-methylendioxyanilino)-5-(4-methylpiperazin-l-yl) -7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolinu
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán /
v příkladu 5 se nechá reagovat 4-chlor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin (0,11 g) s 2,3-methylendioxyanilinem (0,045 g) v přítomnosti 6M roztoku chlorovodíku v izopropanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako trihydrochloridová sůl (0,105 g), jejíž část se převede na volnou bázi za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 3. Volná báze poskytuje následující charakteristická data: (CDC13) 1,78 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H) ,
2,5 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,8 (d, 2H) , 2,95 (m, 4H) , 3,08 (d, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 5,98 (s, 2H) , 6,6 (d, 1H) , 6,86 (m,
1H), 6,94 (s, 1H), 8,06 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 11,8 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 477.
Příklad 55
4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy) chinazolin
Směs 4-chlor-5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolinu (0,27 g), 6-chlor-2,3-methylendioxyanilinu (0,14 g) a izopropanolu (4 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi 49:1 methanolu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí 97:3 methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,035 g) ; NMR spektrum: (CDC13) 1,85 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 3,18 (d, 2H) , 3,82 (m, 2H) ,
292
9'
4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 6,957,1 (m, 3H) , 8,52 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 498 a 500.
4-Chlor-5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 5, 7-difluor-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,91 g), morfolinu (0,9 ml) a DMF (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří. Přidá se nasycený roztok methanolického amoniaku (1 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 5 minut. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-fluor-5-morfolino 3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,85 g); NMR spektrum: (DMSOde) 3, 05 (br s, 4H), 3,8 (t, 4H), 6,8 (m, 1H),
6,, 92 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 250.
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,5 g) se přidá k míchanému roztoku 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (0,7 ml) v DMF (15 ml), který byl ochlazen na 5 °C. Směs se míchá 10 minut. Přidá se 7-fluor-5-morfolino-3,4-dihydrochinazolin-4-on (©,75 g) a směs míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 1 hodiny a poté na 90 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v kyselině octové (0,9 ml) a zředí se směsí methylenchloridu a methanolu. Vzniklý roztok se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí 47:3 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem a vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,5 g) ; NMR spektrum: (DMSOde) 1,7 (br s, 4H) , 2,8 (m, 2H) , 3,02 (br s, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 6,45 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 345.
Směs části (0,26 g) takto získaného materiálu, fosforylchloridu (0,084 ml), diizopropylethylaminu (0,34 ml) a 1,2-di293
A A A
A chlorethanu (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a získá se 4-chlor-5-morfolino-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 56
Mónohydrochlorid 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fenoxychinazolinu
Směs 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-fluorchinazolinu (0,213 g), fenolu (0,45 g) , uhličitanu draselného (0,828 g) a DMF (3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 30 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi 99:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru a suší se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,05 g) ; NMR spektrum: (DMSOd6 a CF3CO2D) 6,18 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,42 (m
1H) , 7,52-7, 62 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 9,0 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum: M+H+ 392 a 394.
Dále jsou názorně uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkovači formy obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučeninu X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidských subjektů:
(a) Tableta I mg/tableta
Sloučenina X Laktosa Ph.Eur
100
182,75
294 ··
·· ·· ·* • · '· · · • · · · • · · · 9
9 9 9
99 9 9 9 99 9 9 (b) (c)
Cd) (e) (f)
Croscarmellosa sodná 12, 0 2,25 3, 0
Pasta z kukuřičného škrobu (5 obj.% Stearát hořečnatý pasty)
Tableta II mg/tableta
Sloučenina X 50
Laktosa Ph.Eur 223,75
Croscarmellosa sodná 6, 0
Kukuřičný škrob 15,0
Polyvinylpyrrolidon (5 obj.% pasty) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
Tableta III mg/tableta
Sloučenina X 1,0
Laktosa Ph.Eur 93,25
Croscarmellosa sodná 4,0
Pasta z kukuřičného škrobu (5 obj.% pasty) 0,75
Stearát hořečnatý 1,0
Kapsle mg/kapsle
Sloučenina X 10
Laktosa Ph.Eur 488, 5
Stearát hořečnatý 1,5
Inj ekce I (50 mg/ml)
Sloučenina X 5,0 obj.%
1M roztok hydroxidu sodného 15 obj.%
O,1M HC1 (k upravení pH na 7,6)
Polyethylenglykol 400 4,5 obj.%
Voda na doplnění injekce do 100%
Injekce II (10 mg/ml)
Sloučenina X 1,0 obj.%
Fosforečnan sodný BP 3,6 obj.%
295 ·· ···· • « · • · · • ··
9 9 · · 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 •9 9 9 9 9
999 9999 99, 9999
Ο,ΙΜ roztok hydroxidu sodného Voda na doplněni injekce do 100% obj.% (g) Injekce III
Sloučenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda na doplnění injekce (h) Aerosol I Sloučenina X Trioleát sorbitanu Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan (1 mg/ml, pufrovaná na pH 6)
0,1 obj.% 2,26 obj.% 0,38 obj%
3.5 obj.%
100% mg/ml 10, 0
13.5 910, 0 490, 0 (i) Aerosol II
Sloučenina X Trioleát sorbitanu Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan (j) Aerosol III Sloučenina X Trioleát sorbitanu Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan mg/ml 0,2 0,27 70, 0 280, 0 1094,0 mg/ml
2.5 3,38
67.5 1086,0 191, 6 (k) Aerosol IV mg/ml
Sloučenina X 2,5
Sójový lecitin 2,7
Trichlorfluormethan ·« ·· ··· 67, 5
Dichlordifluormethan 1086,0
Dichlortetrafluorethan 191, 6
Mast ml
Sloučenina X 40 mg
Ethanol 300 μΐ
Voda 300 μΐ
l-Dodecylcyklohepten-2-on 50 μΐ
Propylenglykol do 1 ml
Poznámka
Výše uvedené formulace mohou být připraveny standardními technikami používanými ve farmaceutickém oboru. Tablety (a)(c) mohou být entericky potaženy standardními prostředky, např. potáhnuty acetát-ftalátem celulózy. Aerosolové formulace (h)-(k) se mohou použít v spojení se standardními aerosolovými dávkovači a suspenzační činidla trioleát sorbitanu a sójový lecitin mohou být nahrazeny alternativním . suspenzačním........
činidlem, jako je monooleát sorbitanu, seskvioleát sorbitanu, polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.
297

Claims (16)

  1. NÁROKY
    1. Chinazolinový derivát obecného vzorce I kde m je 0, 1, 2 nebo 3;
    každá R1 skupina, která může být stejná nebo různá, se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, meřkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku,......
    alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6
    298 • · · · · · ·· ··· ···» atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
    Q3-X1kde X1 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2, a N(R4)C(R4)2, kde R4 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku V cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (R1)mje alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, N(R5), CO, CH(0R5), C0N(R5), N(R5)C0, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH a C=C, kde R5 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HCC- v substituentu R1 případně nese v zakončení CH2 nebo HCs substituent,
    299 »· a··· • · ·* ·· • ···.
    vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    kde X2 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R6)CO, kde R6 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q4 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylamino300 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
    -X3-Q5 kde X3 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S a N(R7)C(R7)2, kde R7 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q5 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1... až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až ·'·
    6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylšulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
    -X4-R8 kde X4 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R9), kde R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R8 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    -X5-Q6 kde X5 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R10), kde R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q6 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty;
    R2 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R3 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(RX1), GO, CHÍOR11), CON(RU), N(RU)CO,
    SO2NXRu), N(R1x)S02, 0C(R11)2, SC(R1x)2 a N(R11)C(R11)2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo když Z je přímá vazba nebo 0, Q1 může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    303 • · alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfinylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(0R12), C0N(R12), N(R12)C0, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C=c, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2=CH- nebo HC=C- ve skupině Q1-Z- případně nese v zakončení CH2 nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    kde X6 je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R13)C0, kde R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q7 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ·» ·
    a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminsokupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
    -X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), CON(R14), N(R14)CO,
    SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N (R14) C (R14) 2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenyl♦ · alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q^Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2. až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
    -X8-R15
    306 ·· kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R16), kde R jě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    -X9-Q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z 0, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Qs je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s*l až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Qx-Znese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo; a
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
    Ia kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina,
    3Q7 alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylové skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
    _x10_r18 kde X10 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R19), kde R19 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R18 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    -Xu-Q10 kde X11 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, S02, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO,
    SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)2S a N(R20)C(R2o)2, kde R20 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q10 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kterákoli heterocyklylová skupina v Q10 případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxo substituenty, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydoxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu: -CH=CH-CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2ch2—s—, —s—ch2—ch2—, —o—ch2—o—, —o-ch2—ch2-o—, -s-ch2-s-, —s—ch2— ch2-s-, -ch=ch-nh-, -nh-ch=ch-, -ch2-ch2-nh-, -nh-ch2-ch2-, ··
    -N-CH-NH-, -NH-CH=N~, -NH-CH2-NH-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -S-CH=N, -N=CH-S-, -O-CH2-NH-, -NH-CH2-O-, -S-CH2-NH-, -NH-CH2-S-, '-0N—CH-, -CH=N-0-, -S-N=CH-, -CH=N-S~, -O-NH-CH2-, -CH2-NH-0-, -S-NH-CH2-, -CH2-NH-S-, -NH-N=CH~, -CH=N-NH-, -NH-NH-CH2-, -CH2NH-NH-, -N=N-NH- nebo -NH-N=N-, nebo G1 má jakýkoli význam definovaný shora a G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu tvoří skupinu -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=NCH=N-, -N=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -CH=CH-0-, -0CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2CH2-S —, — S—CH2-Cfí2— i - 0—CH2-0— , — o— ch2-ch2-o— , ~ s— ch2—s-, - s- ch2ch2-s-, -ch=ch-nh-, -nh-ch=ch-, -ch2-ch2-nh-, -nh-ch2-ch2-, -N=CH-NH-, -NH-CH=N-, -NH-CH2-NH-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -S-CH=N, -n=ch-s-, -o-ch2-nh-, -nh-ch2-o-, -s-ch2-nh-z -nh-ch2-s-, -oN=CH-, -CH=N-0-, -S-N=CH-, -CH=N-S-Z -O-NH-CH2-, -CH2-NH-O-, -s-nh-ch2-, -ch2-nh-s-, -nh-n=ch-, -ch=n-nh-, -nh-nh-ch2-, -ch2NH-NH-, -N=N-NH- nebo -NH-N=N-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh, tvořený když jsou G1 a G2 spolu, G2 a G3 spolu nebo G3 a G4 spolu vázány, případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    310
    9« »♦··
    9 · · • · · • · 1
  2. 2. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, z 1*2 nebo jeho farmaceuticky přiajatelná sůl, kde každé m, R , R , r3 a Q2 má kterýkoli význam uvedený v nároku 1 a
    Z je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO2, N(R1X), CO, CH (OR11) , CON (R11) , N(Rn)CO,
    SOzNÍR11), N(Ru)SO2, OC(Ru)2, SC(Ru)2 a N (R11) C (R11) 2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové .části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, ,N (R12) , CO, CH (OR12) , CON (R12) , N (R12) CO, SO2N (R12) , N (R12) S02, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku • 4
    311
    9 9 4 4·· • ·*· · ···· v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
    -X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(R14), CO, CH(OR14), C0N(R14), N(R14)C0,
    SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N(R14)C(R14)2, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku.....
    v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové,části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová
    312 • · · 5 · · ··« ···· ·· ···· se 2 až 8 skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2‘ až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
    -X8-R15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    -X9-Q9
    313 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a NÍR1 ) , kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
  3. 3. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé m, R1, R2, R3 a Q2 má kterýkoli význam uvedený v nároku 1 a
    Z se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(RU), CO, CH(OR11), CON(RU), N(RX1)CO, SO2N(R1X), N(Rn)SO2, OC(R11)2, SC(RX1)2 a N (R11) C (R11) 2, kde R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1 -až 6 atomy uhlíku;
    Q1 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku ve skupině Q1-Z- jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z O, S, SO, S02, N(R12), CO, CH(0R12), C0N(R12), N(R12)C0, SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH a C=C, kde R12 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,
    314 a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Qx-Zpřipadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylové skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s l._až. 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:
    -X7-Q8 kde X7 je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, SO2, N(R14), CO, CH(OR14), C0N(R14), N(R14)C0,
    SO2N(R14), N(R14)SO2, C(R14)2O, C(R14)2S a N (R14) C (R14) 2z kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q8 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové
    315 části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli heterocyklylová skupina-ve skupině Q1-Z případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová a ·. skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce
    -x8-r15 kde X8 je přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R16), kde R16 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R15
    316 je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:
    -x9-q9 kde X9 je přímá vazba nebo se vybere z 0, CO a N(R17), kde R17 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q9 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-?nese případně 1 nebo 2 substituenty oxo nebo thioxo.
  4. 4. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé m, R1, R2,
    R , Z a Q má. jakýkoli význam uvedený v nároku 1 a
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia kde G1 je halogen nebo trifluormethylová skupina
    317 každé G2 a G5 je vodík,
    G3 se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a G4 je halogen nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
  5. 5. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1 o v» z 12 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé m, R , R ,
    R3, Z a Q1 má jakýkoli význam uvedený v nároku 1 a
    Q2 je .arylová skupina obecného vzorce Ia, kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -O-CH2-O-, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé, se vybere z vodíku, halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a G5 je halogen.
  6. 6. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde m je 0 nebo m je 1 a skupina R1 se nachází v 6- nebo 7poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-lt
    -yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperi318 din-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, NH, CH=ČH a (X, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsuífonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1'případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
    skupina Q1-Z- se vybere ze souboru, který tvoří propoxy,. .. izopropoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2, 4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl) ethoxy, 3- (1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazi-n-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy,
    319 homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy,
    2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Q1-Zpřípadně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
    každé R2 a R3 je vodík; a
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina,
    320
    ·· • ·· · 9 ·· ·· ·· • ♦ » • · · · • ♦ • • • · • · • • • • • • · • · · • · • · • · · · « · · • ·· • • • ·· ·
    nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -0CH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupíny, methylové skupiny, ethylové skupiny,*methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny;
    a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  7. 7. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde m je 0 nebo m je 1 a skupina R1 se nachází v 6- nebo 7poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin—1-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l321 • · • · ··· · · · ·· ·· • ·
    -ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy a 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R1 jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, NH, CH=GH a CsC, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R1 případně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R1 případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
    skupina Qx-Z- se vybere ze souboru, který tvoří fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy,tetrahydropyran-4-yloxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, homopiperidin-3-yloxy, homopiperidin-4-yloxy, homopiperidin-3-ylmethoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina,
    322 » · ·«♦ ·
    9 9 · ·
    9 9 9
    9 9 9 9 • · · · ·· ·· ·
    99 9999 a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 ve skupině Q1-Zpřípadně nese na každé skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, methoxyskupina, methylsulfonylová skupina, methylaminoskupina a dimethylaminoskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina ve skupině Q1-Z- případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z atomu fluoru, chloru, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Q1-Zpřipadně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
    každé R2 a R3 je vodík; a
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a každé G2, G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé a vyberou se ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH~, -0CH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteroarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese tft «»·«
    4 4« ·* ·* • 4 4 44 4 · · · ♦ • · ♦ · · · · na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny a kterýkoli takto vzniklý bicyklický heterocyklický kruh případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny nebo thioxoskupiny; a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  8. 8.. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin1- yl) propoxy, 2-[(2S)-2-(N-methylkarbamoyl) pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methylsulfonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy,
    2- (2-methoxyethoxy)ethoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina;
    a kde kterákoli skupina CH2 v substituentu R1, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxylovou skupinu na uvedené skupině CH2;
    skupina Q1 se vybere ze souboru, který tvoří tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy,
    3- pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrroli324 ·· ·· * · · » · • · « ·
  9. 9 9 9 ·· ···· din-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy,
    3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-piperidinyloxy, N-methylpíperidin-3-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklóbutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina, a kde kterákoli skupina CH2 ve skupině Q1-Z-, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
    a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve skupně Q1-Z•případně nese jeden nebo 2 substituenty oxo;
    každé R2 a R3 je vodík; a
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia
    Ia kde G1 se vybere ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a pyrrolidin-l-ylová skupina, G2 je vodík, každé G3 a G4, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina, izopropenylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina a ethoxyskupina, a G5 je vodík, nebo methoxyskupina, •· *
    325 nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -CH=CH-CH=CH-, -OCH=CH- nebo -O-CH2-O-, a 9- nebo 10-členný bicyklický heteřoarylový nebo heterocyklický kruh takto vzniklý případně nese na heteroarylové nebo heterocyklické části bicyklického kruhu 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, methylové skupiny a methoxyskupiny, a každé G3, G4 a G5, které mohou být stejné nebo různé se vybere ze souboru, který tvoří vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, methylová skupina a methoxyskupina;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    9. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde m je 1 a R1 je skupina nacházející se v 7 poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl )ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyanomethylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy, 4-pyridylmethoxy a 2-kyanopyrid-4-ylmethoxyskupina,
    326 a kde kterákoli skupina CH2 v substituentu R1, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku případně nese hydroxyskupinu na uvedené CH2 skupině;
    skupina Q1-Z- je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydropyran-4-yloxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, N-methylpyrroli din-3-yloxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-1, 4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina;
    každé R2 a R3 je vodík; a
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia kde G1 se vybere z chloru, bromu, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a pyrrolidin-l-ylové skupiny, G2 je vodík, G3 se vybere z vodíku a chloru, G4 je methoxyskupina a G5 je vodík, nebo G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce -O-CH=CH-, -O-CH=C(C1) nebo -O-CH2-O-, a každé G3 a G4 je vodík a G5 je vodík nebo chlor;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  10. 10. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde:
    m je 1 a skupina R1 se nachází v 7-poloze a je vybrána z< souboru, který tvoří methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, izobutoxy, 2-fluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, benzyloxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)pro
    327 poxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[(2S)-2-karbamoylpyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 2-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina;
    skupina Q1-Z- je vybrána ze souboru, který tvoří tetrahydropyran-4-yloxy, 4-piperidinyloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina;
    každé R2 a R3 je vodík; a
    Q2 je arylová skupina obecného vzorce Ia kde G1 a G2 spolu tvoří skupinu vzorce: -O-CH2-O-, každé G3 a G4 je vodík a G5 je chlor;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  11. 11. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je:
    4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxy)chinazolin ,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4 -yloxy)chinazolin,
    4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-(3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydropyran- 4-yloxychinazolin,
    4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy] -5-tetrahydrofuran- 3-yloxychinazolin,
    4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-7-(3-morfolinopropoxy)-5-tetrahydrofuran- 3-yloxychinazolin,
    4-(Srchlornaft-l-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    4-(3-chlorbenzofuran-7-ylamino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    7-benzyloxy-4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-piperidin- 4-yloxychinazolin,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin,
    4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    4-(2, 5-dimethoxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-morfolinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    329
    4-(2, 4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)-7-(4-pyridyloxyethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)—7—{2—[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-l-yl]ethoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(2-brom-5-methoxyanilino)—7—{2—[(2S)-2-N-methylkarbamoyl)» pyrpolidin-l-yl]ethoxy}-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4- (2-brom-5-methoxyanilino) -7- (4-pyridylmethoxy) -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(5-methoxy-2-pyrrolidin-l-ylanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin, a 4-(2-brom-5-methoxyanilino)-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chinazolin;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  12. 12. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je:
    4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-5-cyklopentyloxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy) chinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
    4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-yloxychinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-(N-methylpiperidin-4-yloxy)chinazolin,
    330 ··
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-methoxy-5-piperidin-4-ylmethoxychinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl) propoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-piperidinoethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-[2-(4-pyridyloxy)ethoxy] -5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin,
    4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-piperidin-4-ylmethoxy-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin a
    4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino)-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-5-tetrahydropyran-4-yloxychinazolin; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) reakci chinazolinu obecného vzorce II kde L je odštěpitelná skupina a Q1, Z, m, R1 a R2 mají jakýkoli význam definovaný v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli skupina
    331 může být, pokud to je nezbytné chráněna, s anilinem obecného vzorce
    Q2NHR3 kde Q2 a R3 mají jakékoli významy definované v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli skupina může být, pokud to je nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby;
    (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Z je atom kyslíku, kondenzaci alkoholu obecného vzorce
    Q1-OH kde Q1 má jakýkoli význam uvedený v nároku 1, s výjimkou, že je-li to nezbytné, kterákoli funkční skupina je chráněna, s chinazolinem obecného vzorce IV kde R1, R2, R3 a Q2 mají význam uvedený v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní známými způsoby;
    (c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde m je 1 a R1 je skupina obecného vzorce
    Q3-X1kde Q3 je arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hetero332 arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a X1 je atom kyslíku, kondenzaci chinazolinového derivátu obecného vzorce VI
    R2
    VI kde Q1, Z, R2, R3 a Q2 mají významy uvedené v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, pokud to je nezbytné, chráněna, s vhodným alkoholem, kde je kterákoli funkční skupina, pokud to je nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby;
    (d) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 j e hydroxyskupina, štěpení chinazolinového derivátu obecného vzorce I, kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylmethoxyskupina;
    (e) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu, štěpení odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo R2 obsahuje chráněnou primární nebo sekundární aminoskupinu;
    (f) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkoxyskupinu s '1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaci chinazolinového derivátu obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsa·· • ·
    333 • · · · ·· ·· huje hydroxyskupinu nebo primární nebo sekundární skupinu, jak to je vhodné;
    (g) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje aminohydroxy-disubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje epoxy-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s heterocyklylovou sloučeninou nebo s vhodným aminem;
    (h) reakci chinazolinu obecného vzorce VII kde L je odštěpitelná skupina, jak je definováno v nároku 1 a m, R1, R2, R3 a Q2 mají jakékoli významy definované v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, se sloučeninou obecného vzorce ζ/ΖΗ kde Q1 a Z mají jakékoli významy definované v nároku 1 s výjim kou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby;
    (i) pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo R2 obsahuje aminosubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde Q1, R1 nebo Q2 obsahuje halogen-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s heterocyklylovou sloučeninou nebo s vhodným aminem; a
    334
    ». · · ·· ·· • ·
    99 99
    9 9 9
    9 · • 9
    9999 pokud se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, pak se tato sůl získá za použití známého postupu.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je definováno v nároku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  15. 15. Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo' jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jak je definováno v nároku 1, pro použití v metodě léčby lidského nebo zvířecího těla terapií.
  16. 16. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno v nroku 1, ve výrobě léčiva pro použití jako antiinvazivní činidlo při regulaci a/nebo léčbě pevných nádorů.
CZ20023961A 2000-06-06 2001-06-01 Chinazolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje CZ301987B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00401581 2000-06-06
EP01400297 2001-02-07
EP01400565 2001-03-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023961A3 true CZ20023961A3 (cs) 2003-03-12
CZ301987B6 CZ301987B6 (cs) 2010-08-25

Family

ID=27223613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023961A CZ301987B6 (cs) 2000-06-06 2001-06-01 Chinazolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek, který je obsahuje

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7049438B2 (cs)
EP (1) EP1292594B1 (cs)
JP (1) JP3774438B2 (cs)
KR (2) KR20080015055A (cs)
CN (1) CN100345844C (cs)
AR (1) AR030937A1 (cs)
AT (1) ATE275145T1 (cs)
AU (2) AU6048201A (cs)
BG (1) BG65836B1 (cs)
BR (1) BR0111335A (cs)
CA (1) CA2407371C (cs)
CO (1) CO5700751A2 (cs)
CZ (1) CZ301987B6 (cs)
DE (1) DE60105295T2 (cs)
DK (1) DK1292594T3 (cs)
EE (1) EE05481B1 (cs)
ES (1) ES2225545T3 (cs)
HK (1) HK1053115A1 (cs)
HU (1) HU229290B1 (cs)
IL (2) IL152754A0 (cs)
IS (1) IS2114B (cs)
MX (1) MXPA02011765A (cs)
MY (1) MY127369A (cs)
NO (1) NO324838B1 (cs)
NZ (1) NZ522204A (cs)
PL (1) PL210852B1 (cs)
PT (1) PT1292594E (cs)
SI (1) SI1292594T1 (cs)
SK (1) SK286748B6 (cs)
TW (1) TWI288748B (cs)
UA (1) UA73993C2 (cs)
WO (1) WO2001094341A1 (cs)

Families Citing this family (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1313727A1 (en) 2000-08-21 2003-05-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1326860A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
CA2441492C (en) * 2001-03-23 2011-08-09 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
MY142915A (en) * 2001-03-23 2011-01-31 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
US7141577B2 (en) 2001-04-19 2006-11-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2272737T3 (es) 2001-07-16 2007-05-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
WO2003040108A1 (en) * 2001-11-03 2003-05-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
KR101093345B1 (ko) * 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
WO2004004732A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2350618C2 (ru) * 2002-11-04 2009-03-27 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
AU2003290279A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0307333D0 (en) * 2003-03-29 2003-05-07 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
CA2538884C (en) * 2003-09-16 2010-09-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2925655T3 (es) 2003-09-26 2022-10-19 Exelixis Inc Moduladores c-Met y métodos de uso
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PT1746999E (pt) 2004-05-06 2012-01-11 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas
GB0412074D0 (en) 2004-05-29 2004-06-30 Astrazeneca Ab Combination product
US20070232607A1 (en) * 2004-06-04 2007-10-04 Bradbury Robert H Quinazoline Derivatives as Erbb Receptor Tyrosine kinases
UY29198A1 (es) * 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
JP4881875B2 (ja) * 2004-12-14 2012-02-22 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物
GB0427697D0 (en) * 2004-12-17 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical process
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
CN1854130B (zh) * 2005-04-15 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20100222344A1 (en) 2005-12-02 2010-09-02 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2009517451A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ Ｅｒｂｂチロシンキナーゼの阻害剤として使用されるキナゾリン誘導体
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2425840B1 (en) 2006-12-15 2015-04-08 Abraxis BioScience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2117544A4 (en) * 2006-12-19 2010-03-03 Univ Texas BIOMARKER FOR IDENTIFYING REACTIVATION OF STAT3 AFTER INHIBITION OF SRC
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
NZ585261A (en) 2007-10-11 2011-10-28 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
MY150054A (en) 2007-10-29 2013-11-29 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
WO2009068906A2 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 Astrazeneca Ab Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US9256904B1 (en) 2008-08-14 2016-02-09 Experian Information Solutions, Inc. Multi-bureau credit file freeze and unfreeze
WO2010030835A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Llc Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
EP2344536A1 (en) 2008-09-19 2011-07-20 MedImmune, LLC Antibodies directed to dll4 and uses thereof
CN101723906B (zh) * 2008-10-10 2011-09-28 山西仁源堂药业有限公司 一种化合物、含该化合物的药物组合物及制备方法和用途
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
KR20110113755A (ko) 2009-02-10 2011-10-18 아스트라제네카 아베 트리아졸로 〔4,3-ｂ〕 피리다진 유도체 및 전립샘암에 대한 이의 용도
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
EP2440057A4 (en) 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
BRPI1011319A2 (pt) 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de triazina benzil-substituídos e suas aplicações terapêuticas
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
CA2777746C (en) 2009-11-18 2019-05-14 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
BR122021025338B1 (pt) 2009-11-24 2023-03-14 Medimmune Limited Anticorpo isolado ou fragmento de ligação do mesmo contra b7-h1, composição farmacêutica e seus usos
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
EP3296313B1 (en) 2010-01-15 2020-12-16 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
EP2640716A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
EA024026B1 (ru) 2010-11-25 2016-08-31 Рациофарм Гмбх Новые соли и полиморфные формы афатиниба
CN103619865B (zh) 2011-02-02 2016-10-12 苏州润新生物科技有限公司 某些化学个体、组合物及方法
WO2012110773A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
EP4086246A1 (en) 2011-07-27 2022-11-09 AstraZeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds as egfr modulators
JP6002223B2 (ja) 2011-08-26 2016-10-05 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
US9518029B2 (en) 2011-09-14 2016-12-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
CN109354598A (zh) 2012-04-29 2019-02-19 润新生物公司 化学个体、药物组合物及癌症治疗方法
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
US9238644B2 (en) 2012-08-17 2016-01-19 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
PT2951177T (pt) 2013-01-31 2018-05-23 Neomed Inst Compostos imidazopiridina e suas utilizações
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
CN105189462B (zh) 2013-02-20 2017-11-10 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
MX369863B (es) 2013-08-23 2019-11-25 Neupharma Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106061261B (zh) 2013-11-01 2018-04-24 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
EP3071204B1 (en) 2013-11-20 2019-02-20 SignalChem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US11920164B2 (en) 2014-07-30 2024-03-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Media for culturing naive human pluripotent stem cells
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
WO2016130897A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Yu Paul B Methods and compositions for the treatment or prevention of abnormal bone formation in a soft tissue
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
CN113336746A (zh) 2015-08-04 2021-09-03 常州千红生化制药股份有限公司 N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
AU2017221268B2 (en) 2016-02-15 2024-02-15 Astrazeneca Ab Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
SI3442535T1 (sl) 2016-04-15 2023-01-31 Cancer Research Technology Limited Heterociklične spojine kot zaviralci RET-kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
KR101706346B1 (ko) 2016-06-09 2017-03-13 서동균 건축물의 외벽 마감재 고정장치
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
EP3548478B1 (en) 2016-12-05 2021-11-17 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
US11111245B2 (en) 2017-02-01 2021-09-07 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN111163839B (zh) 2017-05-26 2024-05-28 癌症研究科技有限公司 苯并咪唑酮衍生的bcl6抑制剂
WO2018215798A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
EP3648797A1 (en) 2017-07-05 2020-05-13 EPOS-Iasis Research and Development, Ltd Multifunctional conjugates
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
CN107987064A (zh) * 2017-12-30 2018-05-04 王兆举 一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法
CN107814793A (zh) * 2017-12-30 2018-03-20 胡张艳 一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法
CN111757881B (zh) 2018-01-15 2024-05-07 澳升医药公司 作为治疗剂的5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-基脲衍生物
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019157225A2 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
CN110357858B (zh) 2018-04-09 2022-02-18 威尚（上海）生物医药有限公司 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
WO2019196622A1 (zh) * 2018-04-09 2019-10-17 威尚（上海）生物医药有限公司 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
CN112513031A (zh) 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3914698A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Yeda Research and Development Co. Ltd Culture media for pluripotent stem cells
EP3930715B1 (en) 2019-02-27 2024-05-08 Astrazeneca AB Saracatinib for use in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
JP2022528562A (ja) 2019-04-05 2022-06-14 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CA3152674A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivatives for fgfr inhibitor and preparation method thereof
CA3147493A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Jr. James Clifford Sutton 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
EP4069694A1 (en) 2019-12-02 2022-10-12 Storm Therapeutics Ltd Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CA3220146A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing of treating cancer containing the same as an active ingredient
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0746554A1 (en) 1994-02-23 1996-12-11 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
PL196940B1 (pl) * 1998-04-29 2008-02-29 Osi Pharmaceuticals Bezwodna postać i monohydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis (2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy
MXPA00011773A (es) * 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
DE69924500T2 (de) 1998-08-21 2006-02-09 Parker Hughes Institute, St. Paul Chinazolinderivate
ES2191462T3 (es) 1998-10-01 2003-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y quinazolina y su uso como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas.
CN1161352C (zh) 1998-10-08 2004-08-11 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
NZ512189A (en) * 1998-11-19 2003-10-31 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4- yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide useful as an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
AU3281600A (en) 1999-02-27 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6411963B1 (en) * 1999-07-09 2002-06-25 Junot Systems, Inc. External system interface method and system
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
HUP0204413A3 (en) 1999-09-21 2003-07-28 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
DE60121931T2 (de) 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
EP1313727A1 (en) 2000-08-21 2003-05-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1434821A (zh) 2003-08-06
DE60105295D1 (de) 2004-10-07
TWI288748B (en) 2007-10-21
CA2407371A1 (en) 2001-12-13
HU229290B1 (en) 2013-10-28
US7696214B2 (en) 2010-04-13
KR20030007859A (ko) 2003-01-23
EE05481B1 (et) 2011-10-17
HUP0301046A3 (en) 2008-12-29
ES2225545T3 (es) 2005-03-16
ATE275145T1 (de) 2004-09-15
IS2114B (is) 2006-06-15
US20100280042A1 (en) 2010-11-04
PT1292594E (pt) 2004-12-31
DE60105295T2 (de) 2005-09-15
PL360745A1 (en) 2004-09-20
SK17022002A3 (sk) 2003-05-02
MXPA02011765A (es) 2003-04-10
JP3774438B2 (ja) 2006-05-17
CO5700751A2 (es) 2006-11-30
JP2003535859A (ja) 2003-12-02
KR100807162B1 (ko) 2008-02-27
WO2001094341A1 (en) 2001-12-13
BG107332A (bg) 2003-07-31
CZ301987B6 (cs) 2010-08-25
AR030937A1 (es) 2003-09-03
NO20025792L (no) 2002-12-02
NZ522204A (en) 2004-07-30
SI1292594T1 (en) 2005-02-28
IL152754A (en) 2010-05-31
HK1053115A1 (en) 2003-10-10
EP1292594A1 (en) 2003-03-19
BG65836B1 (bg) 2010-02-26
HUP0301046A2 (hu) 2003-08-28
SK286748B6 (sk) 2009-04-06
CN100345844C (zh) 2007-10-31
NO324838B1 (no) 2007-12-17
NO20025792D0 (no) 2002-12-02
US20040214841A1 (en) 2004-10-28
KR20080015055A (ko) 2008-02-15
EE200200673A (et) 2004-06-15
WO2001094341A9 (en) 2003-04-17
US20060258642A1 (en) 2006-11-16
BR0111335A (pt) 2003-06-10
MY127369A (en) 2006-11-30
AU2001260482B2 (en) 2005-06-09
UA73993C2 (uk) 2005-10-17
PL210852B1 (pl) 2012-03-30
AU6048201A (en) 2001-12-17
EP1292594B1 (en) 2004-09-01
US7049438B2 (en) 2006-05-23
CA2407371C (en) 2009-10-20
IL152754A0 (en) 2003-06-24
DK1292594T3 (da) 2004-12-06
IS6647A (is) 2002-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2407371C (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours
CA2419301C (en) Quinazoline derivatives
US6849625B2 (en) Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001260482A1 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours
AU2001278609A1 (en) Quinazoline derivatives
JP2004511480A (ja) キナゾリン誘導体
RU2276151C2 (ru) Хиназолиновые производные для лечения опухолей
ZA200209122B (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160601