CN107987064A - 一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法 - Google Patents

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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明公开了一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，所述治疗骨癌的药物塞卡替尼化学名称为N‑(5‑氯‑1，3‑苯并二氧戊环‑4‑基)‑7‑[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙氧基]‑5‑[(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基]‑4‑喹唑啉胺,其化学式为C27H32ClN5O5，其结构式为：

Description

一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法。
背景技术
塞卡替尼(Saracatinib)是由阿斯利康公司研发的小分子Src酪氨酸激酶抑制剂。临床研究表明，一种治疗骨癌的药物塞卡替尼可通过抑制Src激酶在实体肿瘤形成过程中的过度表达，因而在骨癌、胃癌及胰腺癌等实体瘤的治疗中有着良好的应用前景。
发明内容
一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的制备方法对于塞卡替尼的经济技术发展很有意义。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，所述治疗骨癌的药物塞卡替尼化学名称为N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺,其化学式为C27H32ClN5O5，其结构式为：
制成所述治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2,3-二羟基氯苯①与7-甲氧基-5-氧钠-4-氨基喹唑啉②在50%的氢氧化钠溶液存在下混合搅拌，发生烷基化反应，生成N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③；
（2）将步骤（1）生成的N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③与甲二醇混合，在80%的浓硫酸存在下混合搅拌，迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④；
（3）将步骤（2）生成的N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④中加入催化剂，充分搅拌，并慢慢通入氯气，发生氯代反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤；
（4）将步骤（3）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤在90%的盐酸存在下发生酸化反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥；
（5）将步骤（4）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥与4-羟基-四氢-2H-吡喃⑦混合，加入催化剂，充分搅拌后加热至一定温度范围内，发生醚化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧；
（6）将步骤（5）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧与水、酸性溶液充分混合，在一定压强、一定温度下发生反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨；
（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨与（4-甲基-1-哌嗪基）乙烷⑩混合，在酸性溶液存在下迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑪，即治疗骨癌的药物塞卡替尼。
所述步骤（2）中的反应温度为140℃。
所述步骤（3）中的催化剂为氯化铁。
所述步骤（5）中的催化剂三氧化二铝，反应温度为240～260℃。
所述步骤（6）中的酸性溶液为40%的稀硫酸溶液，所述反应压强为2～3MPa，所述反应温度为175℃。
所述步骤（7）中的酸性溶液为75%的硫酸溶液，所述反应温度为140℃。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的制备方法对于塞卡替尼的经济技术发展很有意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，制成所述治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2,3-二羟基氯苯①（12g，1.26mol）与7-甲氧基-5-氧钠-4-氨基喹唑啉②（15g，1.31mol）在50%的氢氧化钠溶液（60ml）存在下混合搅拌，发生烷基化反应，生成N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③（21.87g，1.5mol）；
（2）将步骤（1）生成的N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③（21.87g，1.5mol）与甲二醇（18.6g，1.42mol）混合，在80%的浓硫酸（80ml）存在下混合搅拌，迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④（31.97g，2.67mol）；
（3）将步骤（2）生成的N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④（31.97g，2.67mol）中加入催化剂氯化铁，充分搅拌，并慢慢通入氯气，发生氯代反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤（25.58g，2.1mol）；
（4）将步骤（3）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤（25.58g，2.1mol）在90%的盐酸（80ml）存在下发生酸化反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥（20.46g，1.89mol）；
（5）将步骤（4）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥（20.46g，1.89mol）与4-羟基-四氢-2H-吡喃⑦（13.5g，1.5mol）混合，加入催化剂三氧化二铝，充分搅拌后加热至250℃，发生醚化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧（27.17g，2.43mol）；
（6）将步骤（5）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧（27.17g，2.43mol）与水（100ml）、40%的稀硫酸溶液（60ml）充分混合，在2.3MPa、175℃下发生反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨（21.46g，2.0mol）；
（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨（21.46g，2.0mol）与（4-甲基-1-哌嗪基）乙烷⑩（16.5g，1.74mol）混合，在75%的硫酸溶液（150ml）存在下迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑪（29.9g，2.5mol）。
其化学反应式为：
实施例2
一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，制成所述治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2,3-二羟基氯苯①（7.5g，0.8mol）与7-甲氧基-5-氧钠-4-氨基喹唑啉②（8g，0.89mol）在50%的氢氧化钠溶液（20ml）存在下混合搅拌，发生烷基化反应，生成N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③（12.4g，1.12mol）；
（2）将步骤（1）生成的N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③（12.4g，1.12mol）与甲二醇（10g，1.0mol）混合，在80%的浓硫酸（40ml）存在下混合搅拌，迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④（17.92g，1.5mol）；
（3）将步骤（2）生成的N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④（17.92g，1.5mol）中加入催化剂氯化铁，充分搅拌，并慢慢通入氯气，发生氯代反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤（14.34g，1.26mol）；
（4）将步骤（3）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤（14.34g，1.26mol）在90%的盐酸（50ml）存在下发生酸化反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥（11.47g，1.52mol）；
（5）将步骤（4）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥（11.47g，1.52mol）与4-羟基-四氢-2H-吡喃⑦（10g，1.1mol）混合，加入催化剂三氧化二铝，充分搅拌后加热至250℃，发生醚化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧（17.18g，2.0mol）；
（6）将步骤（5）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧（17.18g，2.0mol）与水（80ml）、40%的稀硫酸溶液（40ml）充分混合，在2.3MPa、175℃下发生反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨（13.74g，1.7mol）；
（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨（13.74g，1.7mol）与（4-甲基-1-哌嗪基）乙烷⑩（13g，1.51mol）混合，在75%的硫酸溶液（120ml）存在下迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑪（21.09g，2.2mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (6)

1.一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，所述治疗骨癌的药物塞卡替尼化学名称为N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺,其化学式为C27H32ClN5O5，其结构式为：
，
其特征在于：制成所述治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2,3-二羟基氯苯①与7-甲氧基-5-氧钠-4-氨基喹唑啉②在50%的氢氧化钠溶液存在下混合搅拌，发生烷基化反应，生成N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③；
（2）将步骤（1）生成的N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺③与甲二醇混合，在80%的浓硫酸存在下混合搅拌，迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④；
（3）将步骤（2）生成的N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺④中加入催化剂，充分搅拌，并慢慢通入氯气，发生氯代反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤；
（4）将步骤（3）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺⑤在90%的盐酸存在下发生酸化反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥；
（5）将步骤（4）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺⑥与4-羟基-四氢-2H-吡喃⑦混合，加入催化剂，充分搅拌后加热至一定温度范围内，发生醚化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-
基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧；
（6）将步骤（5）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧与水、酸性溶液充分混合，在一定压强、一定温度下发生反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨；
（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨与（4-甲基-1-哌嗪基）乙烷⑩混合，在酸性溶液存在下迅速加热至一定温度，发生分子间的脱水反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑪，即治疗骨癌的药物塞卡替尼。
2.根据权利要求1所述的一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的反应温度为140℃。
3.根据权利要求1所述的一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的催化剂为氯化铁。
4.根据权利要求1所述的一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中的催化剂三氧化二铝，反应温度为240～260℃。
5.根据权利要求1所述的一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中的酸性溶液为40%的稀硫酸溶液，所述反应压强为2～3MPa，所述反应温度为175℃。
6.根据权利要求1所述的一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（7）中的酸性溶液为75%的硫酸溶液，所述反应温度为140℃。
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