CN107935941A - 治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布及其中间体的制备方法 - Google Patents

治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布及其中间体的制备方法，所述治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布的化学名称为4‑(4‑氟‑2‑甲基吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉，结构式为：

Description

治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布及其中间体的制备 方法
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布及其中间体的制备方法。
背景技术
西地尼布(Cediranib)是阿斯利康公司正在开发的一种可能用于治疗癌症的口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。从2007年开始，它正处于一期临床试验，用于非小细胞肺癌、肾癌的治疗，此外西地尼布针对其它如脑胶质瘤、乳腺癌和前列腺癌等实体瘤的多项临床研究也在进行。
发明内容
本发明提供了治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布及其中间体的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，通过缩合反应使得西地尼布中间体与5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚合成西地尼布，提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，使西地尼布的制备工艺更加可控，提高了产品质量，促进了原料药的经济技术发展。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
西地尼布中间体的制备方法，所述西地尼布中间体的化学名称为4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，其结构式为：
制成所述西地尼布中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基-1-溴苯①置于盛有无机碱液的反应容器内，加入乙醇与腈化剂，充分搅拌溶解均一，反应10～12小时，TLC检测结束，生成2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基苯腈②；
（2）将步骤（1）生成的2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基苯腈②溶于有机溶剂中，慢慢滴入硫酸与促反应剂混合液，不断搅拌，发生反应生成5-（3-羟基）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱③；
（3）将步骤（2）生成的5-（3-羟基）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱③置于盛有卢卡斯试剂的反应容器内，水浴加热至20℃，慢慢不断搅拌，反应2～4小时，TLC检测结束，过滤洗涤浓缩，生成5-（3-氯）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱④；
（4）将步骤（3）生成的5-（3-氯）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱④与吡咯烷⑤混合，加入50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，于一定温度下反应一定时间，发生反应生成5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱⑥；
（5）将步骤（4）生成的5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱⑥溶于有机溶剂中，冰浴冷却至0～8℃，搅拌加入乙酰胺，加入完毕后升至室温，继续反应3～6小时，TLC检测结束，最后加入甲醇进行萃灭，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，生成N-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-喹唑基甲酰胺⑦；
（6）将步骤（5）生成的N-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-喹唑基甲酰胺⑦中加入水、甲醇与无机碱液,充分混合搅拌，水浴加热并回流20小时，发生水解反应，生成4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑧；
（7）将步骤（6）生成的4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑧溶于盛有乙醚中的反应容器内，加入促进剂与催化剂，充分搅拌，向反应容器内慢慢滴加浓盐酸，发生桑德迈尔反应，生成4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨，即西地尼布中间体。
其化学反应式为：
以西地尼布中间体为原料制备治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布，其化学名称为4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，结构式为：
制成所述治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布的制备方法包括以下工艺步骤：
将4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨于反应容器内加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF），搅拌均匀后，在水浴加热下加入催化剂和缩合剂5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚⑩，慢慢升温进行缩合反应，后进行降温分离浓缩，生成4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑪，即治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布。
其化学反应式为：
制成所述西地尼布中间体步骤（1）中的无机碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述腈化剂为腈化钠或氰化钾。
制成所述西地尼布中间体步骤（2）中的有机溶剂为甲苯或二甲苯，所述促反应剂为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DFM-DMA）。
制成所述西地尼布中间体步骤（3）中卢卡斯试剂为浓盐酸与无水氯化锌所配制的溶液。
制成所述西地尼布中间体步骤（4）中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述催化剂为碘化铜，所述反应温度为80～90℃，所述反应时间为9～12小时。
制成所述西地尼布中间体步骤（5）中的有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
制成所述西地尼布中间体步骤（6）中的无机碱液为氢氧纳溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种或多种。
制成所述西地尼布中间体步骤（7）中的促进剂为亚硝酸钠，所述催化剂为氯化亚铜。
制成所述治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布的催化剂为碳酸钾。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，通过缩合反应使得西地尼布中间体与5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚合成西地尼布，提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，使西地尼布的制备工艺更加可控，提高了产品质量，促进了原料药的经济技术发展。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
西地尼布中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基-1-溴苯①（10g，2.4mol）置于盛有氢氧化钠溶液(40ml)的反应容器内，加入乙醇(10ml)与腈化剂腈化钠，充分搅拌溶解均一，反应10小时，TLC检测结束，生成2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基苯腈②（8.14g，2.18mol）；
（2）将步骤（1）生成的2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基苯腈②（8.14g，2.18mol）溶于有机溶剂甲苯(30ml)中，慢慢滴入硫酸与促反应剂N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DFM-DMA）混合液(10ml)，不断搅拌，发生反应生成5-（3-羟基）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱③（6.67g，2.0mol）；
（3）将步骤（2）生成的5-（3-羟基）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱③（6.67g，2.0mol）置于盛有浓盐酸与无水氯化锌所配制的溶液(30ml)的反应容器内，水浴加热至20℃，慢慢不断搅拌，反应2小时，TLC检测结束，过滤洗涤浓缩，生成5-（3-氯）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱④（5.47g，1.85mol）；
（4）将步骤（3）生成的5-（3-氯）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱④（5.47g，1.85mol）与吡咯烷⑤（6.0g，2.7mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液(30ml)、有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(50ml)与催化剂碘化铜，在氮气保护下充分混合搅拌，于80℃下反应11小时，发生反应生成5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱⑥（9.41g，3.6mol）；
（5）将步骤（4）生成的5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱⑥（9.41g，3.6mol）溶于有机溶剂异丙醚(80ml)中，冰浴冷却至5℃，搅拌加入乙酰胺（8g，2.4mol），加入完毕后升至室温，继续反应3.5小时，TLC检测结束，最后加入甲醇进行萃灭，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，生成N-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-喹唑基甲酰胺⑦（14.28g，4.2mol）；
（6）将步骤（5）生成的N-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-喹唑基甲酰胺⑦（14.28g，4.2mol）中加入水(80ml)、甲醇(50ml)与无机碱液氢氧纳溶液(50ml),充分混合搅拌，水浴加热并回流20小时，发生水解反应，生成4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑧（11.2g，3.7mol）；
（7）将步骤（6）生成的4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑧（11.2g，3.7mol）溶于盛有乙醚(70ml)中的反应容器内，加入促进剂亚硝酸钠与催化剂氯化亚铜，充分搅拌，向反应容器内慢慢滴加浓盐酸，发生桑德迈尔反应，生成4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨（8.96g，3.56mol）。
其化学反应式为：
治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布的制备方法，包括以下工艺步骤：
将4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨（8.96g，3.56mol）于反应容器内加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF）(80ml)，搅拌均匀后，在水浴加热下加入催化剂碳酸钾和缩合剂5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚⑩（10g，2.46mol），慢慢升温进行缩合反应，后进行降温分离浓缩，生成4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑪（15.17g，5.8mol）。
其化学反应式为：
实施例2
（1）将2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基-1-溴苯①（20g，3.8mol）置于盛有氢氧化钠溶液(60ml)的反应容器内，加入乙醇(20ml)与腈化剂腈化钠，充分搅拌溶解均一，反应12小时，TLC检测结束，生成2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基苯腈②（16.3g，3.1mol）；
（2）将步骤（1）生成的2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基苯腈②（16.3g，3.1mol）溶于有机溶剂甲苯(60ml)中，慢慢滴入硫酸与促反应剂N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DFM-DMA）混合液(25ml)，不断搅拌，发生反应生成5-（3-羟基）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱③（13.37g，4.12mol）；
（3）将步骤（2）生成的5-（3-羟基）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱③（13.37g，4.12mol）置于盛有浓盐酸与无水氯化锌所配制的溶液(70ml)的反应容器内，水浴加热至20℃，慢慢不断搅拌，反应2.8小时，TLC检测结束，过滤洗涤浓缩，生成5-（3-氯）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱④（10.83g，2.5mol）；
（4）将步骤（3）生成的5-（3-氯）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱④（10.83g，2.5mol）与吡咯烷⑤（12.5g，3.21mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液(50ml)、有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(70ml)与催化剂碘化铜，在氮气保护下充分混合搅拌，于90℃下反应12小时，发生反应生成5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱⑥（19.01g，4.2mol）；
（5）将步骤（4）生成的5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱⑥（19.01g，4.2mol）溶于有机溶剂异丙醚(120ml)中，冰浴冷却至4℃，搅拌加入乙酰胺（16g，3.7mol），加入完毕后升至室温，继续反应5小时，TLC检测结束，最后加入甲醇进行萃灭，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，生成N-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-喹唑基甲酰胺⑦（28.14g，5.5mol）；
（6）将步骤（5）生成的N-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-喹唑基甲酰胺⑦（28.14g，5.5mol）中加入水(100ml)、甲醇(80ml)与无机碱液氢氧纳溶液(80ml),充分混合搅拌，水浴加热并回流20小时，发生水解反应，生成4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑧（22.9g，4.92mol）；
（7）将步骤（6）生成的4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑧（22.9g，4.92mol）溶于盛有乙醚(150ml)中的反应容器内，加入促进剂亚硝酸钠与催化剂氯化亚铜，充分搅拌，向反应容器内慢慢滴加浓盐酸，发生桑德迈尔反应，生成4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨（18.55g，6.4mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布的制备方法，包括以下工艺步骤：
将4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨（18.55g，6.4mol）于反应容器内加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF）(160ml)，搅拌均匀后，在水浴加热下加入催化剂碳酸钾和缩合剂5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚⑩（19.5g，4.65mol），慢慢升温进行缩合反应，后进行降温分离浓缩，生成4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑪（30.09g，10.34mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.西地尼布中间体的制备方法，所述西地尼布中间体的化学名称为4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，其结构式为：
，
其特征在于：制成所述西地尼布中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基-1-溴苯①置于盛有无机碱液的反应容器内，加入乙醇与腈化剂，充分搅拌溶解均一，反应10～12小时，TLC检测结束，生成2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基苯腈②；
（2）将步骤（1）生成的2-氨基-4-（3-羟基）丙氧基-5-甲氧基苯腈②溶于有机溶剂中，慢慢滴入硫酸与促反应剂混合液，不断搅拌，发生反应生成5-（3-羟基）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱③；
（3）将步骤（2）生成的5-（3-羟基）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱③置于盛有卢卡斯试剂的反应容器内，水浴加热至20℃，慢慢不断搅拌，反应2～4小时，TLC检测结束，过滤洗涤浓缩，生成5-（3-氯）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱④；
（4）将步骤（3）生成的5-（3-氯）丙氧基-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱④与吡咯烷⑤混合，加入50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，于一定温度下反应一定时间，发生反应生成5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱⑥；
（5）将步骤（4）生成的5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-甲氧基-2-腈苯基希夫碱⑥溶于有机溶剂中，冰浴冷却至0～8℃，搅拌加入乙酰胺，加入完毕后升至室温，继续反应3～6小时，TLC检测结束，最后加入甲醇进行萃灭，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，生成N-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-喹唑基甲酰胺⑦；
（6）将步骤（5）生成的N-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-喹唑基甲酰胺⑦中加入水、甲醇与无机碱液,充分混合搅拌，水浴加热并回流20小时，发生水解反应，生成4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑧；
（7）将步骤（6）生成的4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑧溶于盛有乙醚中的反应容器内，加入促进剂与催化剂，充分搅拌，向反应容器内慢慢滴加浓盐酸，发生桑德迈尔反应，生成4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨，即西地尼布中间体。
2.根据权利要求1所述的西地尼布中间体4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，以西地尼布中间体为原料制备治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布，其化学名称为4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，结构式为：
，
其特征在于：制成所述治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布的制备方法包括以下工艺步骤：
将4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑨于反应容器内加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF），搅拌均匀后，在水浴加热下加入催化剂和缩合剂5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚⑩，慢慢升温进行缩合反应，后进行降温分离浓缩，生成4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑪，即治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布。
3.根据权利要求1所述的西地尼布中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的无机碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述腈化剂为腈化钠或氰化钾。
4.根据权利要求1所述的西地尼布中间体的制备方法，其特征在于：所述
步骤（2）中的有机溶剂为甲苯或二甲苯，所述促反应剂为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DFM-DMA）。
5.根据权利要求1所述的西地尼布中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中卢卡斯试剂为浓盐酸与无水氯化锌所配制的溶液。
6.根据权利要求1所述的西地尼布中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述催化剂为碘化铜，所述反应温度为80～90℃，所述反应时间为9～12小时。
7.根据权利要求1所述的西地尼布中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中的有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求1所述的西地尼布中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中的无机碱液为氢氧纳溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的西地尼布中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（7）中的促进剂为亚硝酸钠，所述催化剂为氯化亚铜。
10.根据权利要求2所述的治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布的制备方法，其特征在于：所述催化剂为碳酸钾。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112062726A (zh) * 2020-11-11 2020-12-11 苏州开元民生科技股份有限公司 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法

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