CN107915689A - 雷西纳德的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了雷西纳德的制备方法，所述雷西纳德化学名称为2‑[[5‑溴‑4‑(4‑环丙基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸，分子式为C17H14BrN3O2S；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进雷西纳德原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。

Description

雷西纳德的制备方法
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及雷西纳德的制备方法。
背景技术
雷西纳德(Roxadustat)是由美国菲布罗根公司(FibroGen)研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种低氧诱导因子 (HIF) 脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂，代号为FG-4592。作为一种首创全新口服药物，FG-4592 目前处于 III 期临床测试阶段，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。因为该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“雷西纳德”。
发明内容
本发明提供了雷西纳德的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进雷西纳德原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种雷西纳德的制备方法，所述雷西纳德化学名称为2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，分子式为C17H14BrN3O2S，制成所述雷西纳德的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在三颈瓶中加入1,3-溴氯丙烷①、氰化钾和水，加热搅拌至其溶解，再加入乙醇溶液，搅拌回流反应2小时，冷却至室温，加水稀释，分离油水层后，用氯仿和无水氯化钙依次提取干燥，制得氯代丁腈②；将制得的氯代丁腈②中加入氢氧化钠溶液，加入搅拌反应2小时，再加入水，冷却至10℃左右，加入浓硫酸酸化反应，经分离提取剂提取和干燥剂干燥，即得环丙酸③；将制得的环丙酸③逐滴加入到含有氧化汞、1,1,2,2-四氯乙烷和液溴的混合溶液中，搅拌均匀，反应2小时后，将其冷却到5℃，用洗涤剂和干燥剂洗涤干燥，制得溴代环丙烷④；
（2）在反应瓶中加入4-硝基1-萘胺⑤和甲酸酐，并加入盐酸溶液，加热至50℃反应2小时，回流提取，即可制得4-硝基-1-甲醯萘胺⑥；
（3）在步骤（2）制得的4-硝基-1-甲醯萘胺⑥中加入氨基脲，在碳酸钠和乙醇溶液中发生缩合反应，即可制得4-硝基-1-萘氨基-甲醛缩氨脲⑦；
（4）在步骤（3）制得4-硝基-1-萘氨基-甲醛缩氨脲⑦中加入乙醇作为溶剂，并加入饱和的碳酸钠溶液调节溶液的pH值至7，将溶液置于蒸馏装置内蒸馏回收乙醇后，冷却，即得4-（4-硝基萘-1基）-4H-1,2,4-三唑-3基-酮⑧；
（5）将步骤（4）制得4-（4-硝基萘-1基）-4H-1,2,4-三唑-3基-酮⑧加入到浓硫酸中，加热搅拌，并通入二氧化硫，高温下反应，生成4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基-硫醇⑨；
（6）将步骤（5）制得4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基-硫醇⑨中加入氯乙酸甲酯，并加入催化剂N，N-二甲基甲酰胺，在无机碱溶液中，发生反应，生成2-[[4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑩；
（7）在无机碱溶液中，加入步骤（6）制得2-[[4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑩，并通入氨气，发生还原反应，生成2-[[(4-氨基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑪；
（8）在步骤（7）生成的2-[[(4-氨基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑪中继续加入碳酸钠溶液和液溴，发生取代反应，生成2-[[5-溴-4-(4-溴基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑫；
（9）在步骤（8）生成的2-[[5-溴-4-(4-溴基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑫中加入步骤（1）中生成的溴代环丙烷④，在浓盐酸溶液中发生反应，生成2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑬;
（10）在步骤（9）生成的2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑬中，加入无机碱氢氧化钠和碳酸钠的混合溶液，在常温下，发生水解反应，生成2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸⑭，即为本发明所述的雷西纳德。
所述步骤（1）中环丙酸③分离提取、干燥使用的分离提取剂为石油醚，干燥剂为无水硫酸钠。
所述步骤（1）中溴代环丙烷④洗涤干燥使用的洗涤剂和干燥剂分别为四氯乙烷和氯化钙。
所述无机碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两者的混合物。
其化学反应式为：
。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进雷西纳德原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
雷西纳德的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）在三颈瓶中加入1,3-溴氯丙烷①79g、氰化钾29g和水50ml，加热搅拌至其溶解，再加入乙醇溶液70ml，搅拌回流反应2小时，冷却至室温，加水300ml稀释，分离油水层后，用氯仿40ml和无水氯化钙依次提取干燥，制得氯代丁腈②76.9g；将制得的氯代丁腈②41.6g中加入氢氧化钠溶液100ml，加入搅拌反应2小时，再加入水200ml，冷却至10℃左右，加入44ml浓硫酸酸化反应，经分离提取剂提取和干燥剂干燥，即得环丙酸③30.1g；将制得的环丙酸③24.8逐滴加入到含有48g氧化汞、160ml的1,1,2,2-四氯乙烷和液溴64.4g的混合溶液中，搅拌均匀，反应2小时后，将其冷却到5℃，用洗涤剂和干燥剂洗涤干燥，制得溴代环丙烷④19.15g；环丙酸③分离提取、干燥使用的分离提取剂为石油醚，干燥剂为无水硫酸钠；溴代环丙烷④洗涤干燥使用的洗涤剂和干燥剂分别为四氯乙烷和氯化钙；
（2）在反应瓶中加入4-硝基1-萘胺⑤52.1g和甲酸酐14.2g，并加入盐酸溶液120ml，加热至50℃反应2小时，回流提取，即可制得4-硝基-1-甲醯萘胺⑥49.6g；
（3）在步骤（2）制得的4-硝基-1-甲醯萘胺⑥48.4g中加入氨基脲16.2g，在碳酸钠55ml和乙醇溶液120ml中发生缩合反应，即可制得4-硝基-1-萘氨基-甲醛缩氨脲⑦52.1g；
（4）在步骤（3）制得4-硝基-1-萘氨基-甲醛缩氨脲⑦49.6g中加入乙醇60ml作为溶剂，并加入饱和的碳酸钠溶液调节溶液的pH值至7，将溶液置于蒸馏装置内蒸馏回收乙醇后，冷却，即得4-（4-硝基萘-1基）-4H-1,2,4-三唑-3基-酮⑧44.2g；
（5）将步骤（4）制得4-（4-硝基萘-1基）-4H-1,2,4-三唑-3基-酮⑧41.3g加入到浓硫酸100ml中，加热搅拌，并通入二氧化硫，高温下反应，生成4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基-硫醇⑨38.3g；
（6）将步骤（5）制得4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基-硫醇⑨36.2g中加入氯乙酸甲酯12.3g，并加入催化剂N，N-二甲基甲酰胺，在85ml无机碱溶液碳酸钠溶液中，发生反应，生成2-[[4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑩33.3g；
（7）在无机碱溶液中，加入步骤（6）制得2-[[4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑩32.1g，并通入氨气，发生还原反应，生成2-[[(4-氨基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑪31.1g；
（8）在步骤（7）生成的2-[[(4-氨基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯26.3g中继续加入碳酸钠溶液65ml和液溴15ml，发生取代反应，生成2-[[5-溴-4-(4-溴基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑫24.8g；
（9）在步骤（8）生成的2-[[5-溴-4-(4-溴基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑫23.2g中加入步骤（1）中生成的溴代环丙烷④14.3g，在浓盐酸溶液中发生反应，生成2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑬31.2g;
（10）在步骤（9）生成的2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑬30.1g中，加入无机碱氢氧化钠和碳酸钠的混合溶液100ml，在常温下，发生水解反应，生成2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸⑭26.1g，即为本发明所述的雷西纳德。
其化学反应式为：
。
实施例2
雷西纳德的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）在三颈瓶中加入1,3-溴氯丙烷①102g、氰化钾48g和水120ml，加热搅拌至其溶解，再加入乙醇溶液200ml，搅拌回流反应2小时，冷却至室温，加水1500ml稀释，分离油水层后，用氯仿650ml和无水氯化钙依次提取干燥，制得氯代丁腈②86.3g；将制得的氯代丁腈②84.1g中加入氢氧化钠溶液500ml，加入搅拌反应2小时，再加入水200ml，冷却至10℃左右，加入浓硫酸120ml酸化反应，经分离提取剂提取和干燥剂干燥，即得环丙酸③62.1g；将制得的环丙酸③60.2g逐滴加入到含有氧化汞60g、260ml的1,1,2,2-四氯乙烷和液溴83.2g的混合溶液中，搅拌均匀，反应2小时后，将其冷却到5℃，用洗涤剂和干燥剂洗涤干燥，制得溴代环丙烷④55.5g；环丙酸③分离提取、干燥使用的分离提取剂为石油醚，干燥剂为无水硫酸钠；溴代环丙烷④洗涤干燥使用的洗涤剂和干燥剂分别为四氯乙烷和氯化钙；
（2）在反应瓶中加入4-硝基1-萘胺⑤96.3g和甲酸酐，并加入盐酸溶液200ml，加热至50℃反应2小时，回流提取，即可制得4-硝基-1-甲醯萘胺⑥93.2g；
（3）在步骤（2）制得的4-硝基-1-甲醯萘胺⑥91.2g中加入氨基脲32.3g，在碳酸钠150ml和乙醇溶液200ml中发生缩合反应，即可制得4-硝基-1-萘氨基-甲醛缩氨脲⑦101.2g；
（4）在步骤（3）制得4-硝基-1-萘氨基-甲醛缩氨脲⑦99.3g中加入乙醇300ml作为溶剂，并加入饱和的碳酸钠溶液调节溶液的pH值至7，将溶液置于蒸馏装置内蒸馏回收乙醇后，冷却，即得4-（4-硝基萘-1基）-4H-1,2,4-三唑-3基-酮⑧82.3g；
（5）将步骤（4）制得4-（4-硝基萘-1基）-4H-1,2,4-三唑-3基-酮⑧79.3g加入到浓硫酸120ml中，加热搅拌，并通入二氧化硫，高温下反应，生成4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基-硫醇⑨77.4g；
（6）将步骤（5）制得4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基-硫醇⑨75.1g中加入氯乙酸甲酯25.3g，并加入催化剂N，N-二甲基甲酰胺，在400ml无机碱氢氧化钠溶液中，发生反应，生成2-[[4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑩82.3g；
（7）在无机碱溶液中，加入步骤（6）制得2-[[4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑩80.6g，并通入氨气，发生还原反应，生成2-[[(4-氨基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑪77.3g；
（8）在步骤（7）生成的2-[[(4-氨基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑪74.3g中继续加入碳酸钠溶液200ml和液溴46.3g，发生取代反应，生成2-[[5-溴-4-(4-溴基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑫65.4g；
（9）在步骤（8）生成的2-[[5-溴-4-(4-溴基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑫62.3g中加入步骤（1）中生成的溴代环丙烷④32.1g，在500ml浓盐酸溶液中发生反应，生成2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑬72.1g；
（10）在步骤（9）生成的2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑬71.1g中，加入无机碱氢氧化钠和碳酸钠的混合溶液430ml，在常温下，发生水解反应，生成2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸⑭62.3g，即为本发明所述的雷西纳德。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (4)

1.一种雷西纳德的制备方法，所述雷西纳德化学名称为2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，分子式为C17H14BrN3O2S，其特征在于：制成所述雷西纳德的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在三颈瓶中加入1,3-溴氯丙烷①、氰化钾和水，加热搅拌至其溶解，再加入乙醇溶液，搅拌回流反应2小时，冷却至室温，加水稀释，分离油水层后，用氯仿和无水氯化钙依次提取干燥，制得氯代丁腈②；将制得的氯代丁腈②中加入氢氧化钠溶液，加入搅拌反应2小时，再加入水，冷却至10℃左右，加入浓硫酸酸化反应，经分离提取剂提取和干燥剂干燥，即得环丙酸③；将制得的环丙酸③逐滴加入到含有氧化汞、1,1,2,2-四氯乙烷和液溴的混合溶液中，搅拌均匀，反应2小时后，将其冷却到5℃，用洗涤剂和干燥剂洗涤干燥，制得溴代环丙烷④；
（2）在反应瓶中加入4-硝基1-萘胺⑤和甲酸酐，并加入盐酸溶液，加热至50℃反应2小时，回流提取，即可制得4-硝基-1-甲醯萘胺⑥；
（3）在步骤（2）制得的4-硝基-1-甲醯萘胺⑥中加入氨基脲，在碳酸钠和乙醇溶液中发生缩合反应，即可制得4-硝基-1-萘氨基-甲醛缩氨脲⑦；
（4）在步骤（3）制得4-硝基-1-萘氨基-甲醛缩氨脲⑦中加入乙醇作为溶剂，并加入饱和的碳酸钠溶液调节溶液的pH值至7，将溶液置于蒸馏装置内蒸馏回收乙醇后，冷却，即得4-（4-硝基萘-1基）-4H-1,2,4-三唑-3基-酮⑧；
（5）将步骤（4）制得4-（4-硝基萘-1基）-4H-1,2,4-三唑-3基-酮⑧加入到浓硫酸中，加热搅拌，并通入二氧化硫，高温下反应，生成4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基-硫醇⑨；
（6）将步骤（5）制得4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基-硫醇⑨中加入氯乙酸甲酯，并加入催化剂N，N-二甲基甲酰胺，在无机碱溶液中，发生反应，生成2-[[4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑩；
（7）在无机碱溶液中，加入步骤（6）制得2-[[4-(4-硝基萘-1基)-4H-1,2,4-
三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑩，并通入氨气，发生还原反应，生成2-[[(4-氨基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑪；
（8）在步骤（7）生成的2-[[(4-氨基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑪中继续加入碳酸钠溶液和液溴，发生取代反应，生成2-[[5-溴-4-(4-溴基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑫；
（9）在步骤（8）生成的2-[[5-溴-4-(4-溴基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑫中加入步骤（1）中生成的溴代环丙烷④，在浓盐酸溶液中发生反应，生成2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑬;
（10）在步骤（9）生成的2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸甲酯⑬中，加入无机碱氢氧化钠和碳酸钠的混合溶液，在常温下，发生水解反应，生成2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸⑭，即为本发明所述的雷西纳德。
2.根据权利要求1所述的雷西纳德的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中环丙酸③分离提取、干燥使用的分离提取剂为石油醚，干燥剂为无水硫酸钠。
3.根据权利要求1所述的雷西纳德的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中溴代环丙烷④洗涤干燥使用的洗涤剂和干燥剂分别为四氯乙烷和氯化钙。
4.根据权利要求1所述的雷西纳德的制备方法，其特征在于：所述无机碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两者的混合物。
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