CN111099958A - 一种环丙基溴合成的新方法 - Google Patents

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赵文武
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Abstract

本发明公开了一种合成环丙基溴的合成新方法，以环丙甲酸为原料，四醋酸铅为催化剂和溴化锂等金属溴化物为溴化试剂在溶剂中进行脱羧溴代反应，得到环丙基溴粗品，再经减压蒸馏得到含量99%以上的纯品，收率85%以上，得到的副产溴化铅与醋酸铵反应再经氧化得到四醋酸铅可回收套用。该合成路线，原料易得，条件温和，副产少，收率高，环境友好，较适合于工业化放大。

Description

一种环丙基溴合成的新方法
技术领域
本发明涉及一种环丙基溴的合成新方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
环丙基溴是一种重要的医药合成中间体，主要用于合成环丙沙星、恩罗沙星和斯帕沙星等多种含环丙基的药物及氟喹诺酮类抗菌药物，现主要有合成方法是环丙甲酸为原料，氧化汞为催化剂，在四氯乙烷中进行脱羧溴代反应制得，该方法虽然是一种经典方法，但是收率偏低，通常只有50%左右，而且由于反应过程中需要用到剧毒化合物氧化汞，实际生产中会产生大量含汞废水，对环境非常不友好，所用到的溶剂四氯乙烷是一类致癌物，毒性很大，使用过程中对操作工人健康亦有很大损害。随着国家对环保要求不断提高，以该方法制备环丙基溴已经不具备可持续性，寻找一种新的可替代的经济环保的合成路线已经迫在眉睫。
发明内容
针对以上问题，本发明提供一种改进的环丙基溴合成路线，采用四醋酸铅为催化剂溴化锂等金属溴化物为溴化试剂对环丙甲酸进行脱羧溴代，具体机理及步骤如下：
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1）第一步，以环丙甲酸为起始原料，在一定量的溶剂中，以一定的摩尔比，与Pb（OAc）4和一定的金属溴化物在一定的反应温度下反应，将母液过滤得到环丙基溴粗品和含有PbBr2的滤饼，然后将母液经减压精馏得到合格品。
2）第二步，将PbBr2加入到含有一定浓度醋酸铵的乙醇溶液中，加热反应数小时后滴加加入氧化剂，反应数小时后过滤母液得到白色固体四醋酸铅可回收套用。
进一步地，在上述方案中，第一步中，所述的金属溴化物为溴化锂，溴化钠，溴化钾，溴化铜，溴化铁，溴化铝，溴化铅，溴化镍，溴化锡中的至少一种。所述反应溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯苯、二氯苯、乙腈、乙醇、乙醚、DMF、乙酸乙酯中的至少一种。
进一步地，在上述方案中，第一步中，所述环丙甲酸，Pb（OAc）4和LiBr的摩尔比为1：1～1.5：3.0～5.0。
进一步地，在上述方案中，第一步中，所述反应温度为20～80℃，反应时间为4～20h。
进一步地，在上述方案中，第二步中，所述的氧化剂A为双氧水、二氧化铅、铋酸钠、m-CPBA、TBHP中、臭氧中的至少一种。
进一步地，在上述方案中，第二步中，所述PbBr2，醋酸铵和氧化剂A的摩尔比为1：1.0～3.0：1.0～3.0。
进一步地，在上述方案中，第二步中，所述反应温度为10～80℃，反应时间为2～10h。
发明的有益效果：
1）此合成路线，原料价廉易得，反应条件温和，收率高，产品质量稳定。
2）避免了剧毒物氧化汞及四氯乙烷的使用，所用催化剂和溶剂毒性小，几乎无废水产生，环境友好，适合较大规模的工业化生产，具有很高的经济意义和社会意义。
具体实施方式
【实施例1】环丙基溴的合成
第一步，500ml 四口瓶中，氮气保护下，先加入200ml氯苯，再加入21.25g(0.25mol)环丙甲酸和110.8g（0.25mol）Pb（OAc）4，开启搅拌，升温到80℃，分批加入溴化锂86.85g（1.0mol），保温反应5h～6h，TLC检测反应结束后，过滤出白色固体溴化铅，干燥待处理，然后将有机相减压精馏得到无色液体环丙基溴25.2g，纯度99.4%，收率85%。
第二步，将19.25g(0.25mol)醋酸铵加入到250ml四口瓶中，加入120ml乙醇，开启搅拌，加热到回流，然后分批加入第一步得到的氯化铅84.4g(0.23mol),反应4h，然后滴加双氧水17.0g(0.5mol)反应2h后降温，过滤出产品白色固体，将白色固体加入到200ml无水氯仿中，搅拌0.5h，过滤，将母液旋干得到白色固体四醋酸铅可回收套用。
【实施例2】环丙基溴的合成
第一步，500ml 四口瓶中，氮气保护下，先加入250ml四氯化碳，再加入21.25g(0.25mol)环丙甲酸和110.8g（0.25mol）Pb（OAc）4，开启搅拌，升温到80℃，分批加入溴化锂130.27g（1.5mol），保温反应8h～10h，TLC检测反应结束后，过滤出白色固体溴化铅，干燥待处理，然后将有机相减压精馏得到无色液体环丙基溴27.02g，纯度99.6%，收率88%。
第二步，将30.8g(0.4mol)醋酸铵加入到250ml四口瓶中，加入120ml乙醇，开启搅拌，加热到60℃，然后分批加入第一步得到的氯化铅90.7g(0.25mol),反应6h，然后分批加入m-CPBA 86.25g(0.5mol)反应6h后降温，过滤出产品白色固体，将白色固体加入到200ml无水氯仿中，搅拌0.5h，过滤，将母液旋干得到白色固体四醋酸铅可回收套用。
【实施例3】环丙基溴的合成
第一步，500ml 四口瓶中，氮气保护下，先加入250ml二氯苯，再加入21.25g(0.25mol)环丙甲酸和110.8g（0.25mol）Pb（OAc）4，开启搅拌，升温到80℃，分批加入溴化锂86.85g（1.0mol），保温反应10h～12h，TLC检测反应结束后，过滤出白色固体溴化铅，干燥待处理，然后将有机相减压精馏得到无色液体环丙基溴26.4g，纯度99.6%，收率86%。
第二步，将19.25g(0.25mol)醋酸铵加入到250ml四口瓶中，加入120ml乙醇，开启搅拌，加热到回流，然后分批加入第一步得到的氯化铅84.4g(0.23mol),反应6h，然后分批加入二氧化铅143.5g(0.6mol)反应4h后降温，过滤出产品白色固体，将白色固体加入到200ml无水氯仿中，搅拌0.5h，过滤，将母液旋干得到白色固体四醋酸铅可回收套用。

Claims (7)

1.一种环丙基溴合成新方法，其特征在于包括以下两个合成步骤：
1)以环丙甲酸为起始原料，在一定量的溶剂中，以一定的摩尔比，一定的反应温度下，与Pb（OAc）4和金属溴化物反应，将母液过滤得到环丙基溴粗品和含有PbBr2的滤饼，然后将母液经减压精馏得到合格品。
2)将PbBr2加入到含有一定浓度醋酸铵的乙醇溶液中，加热反应数小时后滴加加入氧化剂，反应数小时后过滤母液得到白色固体四醋酸铅可回收套用。
2.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤1）所述的金属溴化物为溴化锂，溴化钾，溴化钠，溴化铜，溴化铁，溴化镍，溴化铅，溴化铝，溴化锡中的至少一种，所述的反应溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯苯、二氯苯、乙腈、乙醇、乙醚、DMF、乙酸乙酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤1）所述环丙甲酸，Pb（OAc）4和金属溴化物的摩尔比为1：1～1.5：3.0～6.0。
4.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤1）所述反应温度为-10～120℃，反应时间为8～20h。
5.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤2）所述反氧化剂A为双氧水、NMO、铋酸钠、m-CPBA、O3，TBHP中的至少一种。
6.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤2）所述PbBr2，醋酸铵和氧化剂A的摩尔比为1：1.0～3.0：1.0～3.0。
7.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤2）所述反应温度为10～100℃，反应时间为2～10h。
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