CN109053799B - 一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，该方法以亚磷酸二乙酯、多聚甲醛、对甲苯磺酰氯、无机碱等为原料，经水相缩合、酯化两步反应和分层等后处理操作得到产物。本发明方法具有原料来源充足、价格低廉，合成工艺安全性高，产品收率高，三废污染少、绿色环保等特点，具有较高的工业化价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，属医药化工领域。
背景技术
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯是HIV、HBV一线抗病毒治疗药物富马酸替诺福韦酯、HBV治疗药物阿德福韦酯、CMV治疗药物西多福韦等的重要中间体。
目前公开的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成路线，一般以甲苯为溶剂，在三乙胺催化下，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛发生加成反应，得到羟甲基膦酸二乙酯，再向反应液中直接加入对甲苯磺酰氯进行酯化反应，以三乙胺作为缚酸剂。王世潇等（山东轻工业学院学报，2010，24（2），20-24）公开了一种以甲苯为溶剂，三乙胺为催化剂，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛发生缩合得到羟甲基膦酸二乙酯中间体，再与对甲苯磺酰氯进行酯化反应的工艺，采用低温滴加三乙胺的方式。该方法产物收率不高，为79.2%，且反应时间长，产品纯度低，需要使用硅胶柱层析提纯，耗时耗力，三废污染大，成本高。吴小峰在中国专利CN101565433中公开了如下的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯工艺：亚磷酸二乙酯与多聚甲醛在水中搅拌缩合，再以氯仿萃取，脱溶得到羟甲基膦酸二乙酯，再与对甲苯磺酰氯在氨水/水中进行酯化，甲苯萃取，过滤、脱溶，得到产物。该方法虽然缩合和酯化两步反应都以水为溶剂，但分别使用氯仿和甲苯萃取中间体和产物，收率仍只有80%，而且所用有机溶剂易燃易爆、有毒，操作繁琐，成本高，消耗大，含氨废水难处理。蔡霞等（齐鲁药事，2005，24（5），303-304）也以甲苯作溶剂，三乙胺为催化剂进行亚磷酸二乙酯与多聚甲醛的缩合反应，得到的中间体羟甲基膦酸二乙酯直接与对甲苯磺酰氯进行酯化反应，再经水洗、碳酸钠洗涤数次得到产品。该法后处理工序多，三废量大，并且收率仍只有72.5%，成本高。王洪权等在中国专利CN 102108086中公开了如下的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯工艺：亚磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺于80~110℃反应，反应完毕后加入有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺，再冷却至0~5℃，加入对甲苯磺酰氯进行酯化反应，得到产品。后处理需要使用乙酸乙酯和甲苯，及碳酸氢钠、水和饱和盐水洗涤。该方法需要使用三种有机溶剂，安全性差、污染严重，操作步骤繁琐。虽然最高收率达90%，但七个实施例均未给出含量数据。马永祥等在中国专利CN 105541910中公开了亚磷酸二乙酯、多聚甲醛、溶剂和催化剂升温反应得到中间体羟甲基膦酸二乙酯，经过滤，蒸馏回收溶剂，残留物降温后加二氯甲烷和对甲苯磺酰氯，滴加缚酸剂，升温反应，反应完毕后经萃取、水洗、蒸馏、提纯得到产品的工艺，需要使用两种有机溶剂和三乙胺等，纯度达99%，但收率仅80%，而且操作繁琐，三废严重，物耗能耗高。
由此可见，目前对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的生产工艺存在操作繁琐、安全性差、收率低、成本高、三废严重、杂质多等缺点。因此寻找成本低、操作简单、三废少、质量佳的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯合成工艺具有重要的价值。
发明内容
为了克服对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯合成技术中存在的成本高、三废严重、杂质多、质量差、操作繁琐等缺点，本发明提供了一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是：向含有相转移催化剂和无机碱的多聚甲醛水溶液中滴加亚磷酸二乙酯，滴完升温，保温缩合得到羟甲基膦酸二乙酯，缩合反应完成后，冷却，直接分批加入对甲苯磺酰氯，加完升温，保温酯化，酯化反应完成后，冷却，静置分层，分离得到产物对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。本发明的反应式如下（其中Ts=4-CH3C6H4 SO2-）：
上述方案中，所述缩合反应中相转移催化剂的用量为亚磷酸二乙酯的摩尔比为0.0005~0.03：1.0，优选0.001~0. 02：1.0。
上述方案中，所述缩合反应中无机碱与亚磷酸二乙酯的摩尔比为0.5~2.2：1.0，优选0.6~2.0：1.0。
上述方案中，所述缩合反应中多聚甲醛与亚磷酸二乙酯的摩尔比为1.05~ 1.45：1.0，优选1.10~1.35：1.0。
上述方案中，所述缩合反应中水与亚磷酸二乙酯的重量比为6~20：1.0，优选8~16：1.0。
上述方案中，所述缩合反应中的相转移催化剂为季铵盐，或聚乙二醇，或聚乙二醇单甲醚，或聚乙二醇双甲醚。
上述方案中，所述季铵盐为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三辛基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵中的任意一种，优选四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵中的任意一种。
上述方案中，所述聚乙二醇为聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、聚乙二醇-1000中的任意一种，优选聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800中的任意一种。
上述方案中，所述聚乙二醇单甲醚为聚乙二醇-400单甲醚、聚乙二醇-600单甲醚、聚乙二醇-800单甲醚、聚乙二醇-1000单甲醚中的任意一种，优选聚乙二醇-400双甲醚、聚乙二醇-600单甲醚、聚乙二醇-800单甲醚中的任意一种。
上述方案中，所述聚乙二醇双甲醚为聚乙二醇-400双甲醚、聚乙二醇-600双甲醚、聚乙二醇-800双甲醚、聚乙二醇-1000双甲醚中的任意一种，优选聚乙二醇-400双甲醚、聚乙二醇-600双甲醚、聚乙二醇-800双甲醚中的任意一种。
上述方案中，所述缩合反应无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙中的任意一种，优选碳酸钠、碳酸钾和碳酸镁中的任意一种。
上述方案中，所述缩合反应的滴加温度为-5~20℃，优选-2~16℃；滴加时间为2~18h，优选2.5~12h；升温时间为1~6h，优选1.5~4.5h；保温温度为60~110℃，优选70~100℃；保温时间为3~20h，优选3.5~16h。
上述方案中，在所述的缩合反应完成后，所述反应液无需经过任何后处理，冷却后直接用于下一步的酯化反应。
上述方案中，所述对甲苯磺酰氯的用量与亚磷酸二乙酯用量的摩尔比为1.08~1.40：1.0，优选1.10~1.35：1.0。
上述方案中，所述酯化反应的加料温度为-5~15℃，优选-2~12℃；加料时间为2~16h，优选3~12h；升温时间为1~6h，优选1~4.5h；保温温度为20~60℃，优选25~55℃；保温时间为3~16h，优选3.5~12h。
上述方案中，所述酯化反应对甲苯磺酰氯分小量多批间歇加入，或通过振动式固体加料器连续加入。
上述方案中，所述酯化反应完成后，冷却至25℃以下，优选20℃以下，静置分层，分离直接得到产物对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
本发明的有益效果是：
（1）本发明的合成方法以水替代价格高、有毒有害、易燃易爆的甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺等有机溶剂，作为两步反应的溶剂，经水相缩合、酯化两步反应和分层等后处理操作得到产物，提高了安全性，降低了物耗能耗，减少了三废特别是VOC的排放，有利于安全、稳定、绿色化生产。
（2）本发明的合成方法在以水为两步反应溶剂的基础上，添加相转移催化剂，提高反应物之间的碰撞几率，加快了两步反应之主反应的速率，减少了副反应，特别是对甲苯磺酰氯水解副反应的发生，降低了对甲苯磺酰氯的消耗，提高了产品的收率和质量。
（3）本发明的合成方法以价廉易得、安全无害的无机碱替代价格高、有毒、易燃易爆的三乙胺等有机碱作为两步反应的催化剂和缚酸剂，进一步提高了安全性，降低了物耗能耗，减少了三废特别是VOC的排放，简化了产物分离操作，节约了生产成本。
综上所述，本发明提出的一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，产品收率高，两步反应收率达93%以上，产物含量达98%以上，而且具有原料来源充足、价格低廉，操作简单、三废污染少、绿色环保等特点，具有较高的工业化价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
以下实施例所用原料等均为工业级产品，未经进一步纯化。含量测定使用高效液相色谱（HPLC）归一化法。
实施例1 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
34.5 g（1.15 mol）多聚甲醛、84.8 g（0.80 mol）碳酸钠和0.72 g（2.6 mmol）四丁基氯化铵溶于900 mL水中，良好搅拌下滴加138.0 g（1.0 mol）亚磷酸二乙酯，滴加过程维持5-10℃，4h滴完，1.5h内升温至80℃，于80-85℃保温10h。缩合结束后，冷却至3℃以下，分少量多批加入217.2 g（1.14 mol）对甲苯磺酰氯，加料过程保持3-8℃，4h加完，1.5h内升温至30℃，于30-35℃保温9h。酯化结束后，冷却至16℃以下，静置分层，分离得产品对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯307.2 g，收率95.4%，含量98.4%，HPLC显示与标准品相符。
实施例2 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
39.0 g（1.30 mol）多聚甲醛、68.9 g（0.65 mol）碳酸钠和2.86 g（10.5 mmol）苄基三乙基溴化铵溶于1800 mL水中，良好搅拌下滴加138.0 g（1.0 mol）亚磷酸二乙酯，滴加过程维持3-8℃，5h滴完，2.5h内升温至78℃，于78-83℃保温14h。缩合结束后，冷却至5℃以下，分少量多批加入247.6 g（1.30 mol）对甲苯磺酰氯，加料过程保持5-10℃，3h加完，4.5h内升温至48℃，于48-53℃保温3.5h。酯化结束后，冷却至18℃以下，静置分层，分离得产品对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯302.4 g，收率93.9%，含量98.1%，HPLC显示与标准品相符。
实施例3 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
36.6 g（1.22 mol）多聚甲醛、154.6 g（1.12 mol）碳酸钾和3.14 g（7.0 mmol）甲基三辛基溴化铵溶于2500 mL水中，良好搅拌下滴加138.0 g（1.0 mol）亚磷酸二乙酯，滴加过程维持0-5℃，10h滴完，4h内升温至90℃，于90-95℃保温4h。缩合结束后，冷却至5℃以下，分少量多批加入257.2 g（1.35 mol）对甲苯磺酰氯，加料过程保持5-10℃，6h加完，2.5h内升温至33℃，于33-38℃保温4h。酯化结束后，冷却至20℃以下，静置分层，分离得产品对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯300.8 g，收率93.4%，含量98.3%，HPLC显示与标准品相符。
实施例4 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
33.0 g（1.10 mol）多聚甲醛、83.2 g（0.99 mol）碳酸镁和7.47 g（22.0 mmol）十二烷基二甲基苄基氯化铵溶于1200 mL水中，良好搅拌下滴加138.0 g（1.0 mol）亚磷酸二乙酯，滴加过程维持-2-+3℃，12h滴完，4.5h内升温至82℃，于82-87℃保温8h。缩合结束后，冷却至0℃以下，分少量多批加入209.6 g（1.10 mol）对甲苯磺酰氯，加料过程保持0-5℃，8h加完，2h内升温至35℃，于35-40℃保温4.5h。酯化结束后，冷却至18℃以下，静置分层，分离得产品对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯306.9 g，收率95.3%，含量98.5%，HPLC显示与标准品相符。
实施例5 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
38.4g（1.28 mol）多聚甲醛、124.2 g（0.90 mol）碳酸钾和5.60 g（14.0 mmol）聚乙二醇-400溶于1500 mL水中，良好搅拌下滴加138.0 g（1.0 mol）亚磷酸二乙酯，滴加过程维持11-16℃，6.5h滴完，2.5h内升温至80℃，于80-85℃保温12h。缩合结束后，冷却至5℃以下，分少量多批加入251.5 g（1.32 mol）对甲苯磺酰氯，加料过程保持5-10℃，4h加完，3.5h内升温至38℃，于38-43℃保温8h。酯化结束后，冷却至22℃以下，静置分层，分离得产品对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯305.0 g，收率94.7%，含量98.4%，HPLC显示与标准品相符。
实施例6 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
35.4 g（1.18 mol）多聚甲醛、76.3 g（0.72 mol）碳酸钠和5.50 g（5.5 mmol）聚乙二醇-1000溶于1350 mL水中，良好搅拌下滴加138.0 g（1.0 mol）亚磷酸二乙酯，滴加过程维持2-7℃，2.5h滴完，3.5h内升温至88℃，于88-93℃保温6h。缩合结束后，冷却至4℃以下，分少量多批加入238.1 g（1.25 mol）对甲苯磺酰氯，加料过程保持4-9℃，6h加完，1.5h内升温至40℃，于40-45℃保温5h。酯化结束后，冷却至16℃以下，静置分层，分离得产品对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯303.7 g，收率94.3%，含量98.6%，HPLC显示与标准品相符。
实施例7 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
32.4 g（1.08 mol）多聚甲醛、168.0 g（2.00 mol）碳酸氢钠和1.30 g（1.6 mmol）聚乙二醇-800单甲醚溶于1600 mL水中，良好搅拌下滴加138.0 g（1.0 mol）亚磷酸二乙酯，滴加过程维持-1-+4℃，15h滴完，5.5h内升温至68℃，于68-73℃保温15h。缩合结束后，冷却至0℃以下，分少量多批加入221.0 g（1.16 mol）对甲苯磺酰氯，加料过程保持0-5℃，11h加完，1h内升温至28℃，于28-33℃保温12h。酯化结束后，冷却至22℃以下，静置分层，分离得产品对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯300.1 g，收率93.2%，含量98.2%，HPLC显示与标准品相符。
实施例8 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
41.4 g（1.38 mol）多聚甲醛、146.0 g（1.46 mol）碳酸氢钾和2.20 g（3.5 mmol）聚乙二醇-600双甲醚溶于2100 mL水中，良好搅拌下滴加138.0 g（1.0 mol）亚磷酸二乙酯，滴加过程维持7-12℃，8h滴完，3.5h内升温至97℃，于97-102℃保温3.5h。缩合结束后，冷却至5℃以下，分少量多批加入228.6 g（1.20 mol）对甲苯磺酰氯，加料过程保持5-10℃，4h加完，3.5h内升温至40℃，于40-45℃保温5h。酯化结束后，冷却至20℃以下，静置分层，分离得产品对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯301.4 g，收率93.6%，含量98.0%，HPLC显示与标准品相符。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征为：向含有相转移催化剂和无机碱的多聚甲醛水溶液中滴加亚磷酸二乙酯，滴完升温，保温缩合得到羟甲基膦酸二乙酯；所述相转移催化剂为季铵盐，或聚乙二醇，或聚乙二醇单甲醚，或聚乙二醇双甲醚；所述缩合反应的滴加温度为-5～20℃，滴加时间为2～18h，升温时间为1～6h，保温温度为60～110℃，保温时间为3～20h；缩合反应完成后，冷却，直接分批加入对甲苯磺酰氯，加完升温，保温酯化；所述对甲苯磺酰氯的加料温度为-5～15℃，加料时间为2～16h，升温时间为1～6h，保温温度为20～60℃，保温时间为3～16h；酯化反应完成后，冷却，静置分层，分离得到产物对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
2.如权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征为：所述缩合反应中，相转移催化剂的用量为亚磷酸二乙酯的摩尔比为0.0005～0.03：1.0，无机碱与亚磷酸二乙酯的摩尔比为0.5～2.2：1.0，多聚甲醛与亚磷酸二乙酯的摩尔比为1.05～1.45：1.0，水与亚磷酸二乙酯的重量比为6～20：1.0。
3.如权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征为：所述季铵盐为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三辛基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵中的任意一种。
4.如权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征为：所述聚乙二醇为聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、聚乙二醇-1000中的任意一种。
5.如权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征为：所述聚乙二醇单甲醚为聚乙二醇-400单甲醚、聚乙二醇-600单甲醚、聚乙二醇-800单甲醚、聚乙二醇-1000单甲醚中的任意一种。
6.如权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征为：所述聚乙二醇双甲醚为聚乙二醇-400双甲醚、聚乙二醇-600双甲醚、聚乙二醇-800双甲醚、聚乙二醇-1000双甲醚中的任意一种。
7.如权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征为：所述缩合反应无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙中的任意一种。
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