CN107021985A - 药物中间体r‑9‑[2‑(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成方法 - Google Patents

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丁杰
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Abstract

本发明提供了一种合成R‑9‑[2‑(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的方法，包括如下步骤：以亚磷酸二乙酯和多聚甲醛为原料合成对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯；以腺嘌呤和R‑碳酸丙烯酯为原料合成R‑9‑(羟基丙基)腺嘌呤；R‑9‑(羟基丙基)腺嘌呤在溶剂中，在催化剂作用下与对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯进行缩合反应，从反应物中分离R‑9‑[2‑(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。使用本发明生产R‑9‑[2‑(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤收率都可提高到90%以上。

Description

药物中间体R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合 成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及以R-碳酸丙烯酯和腺嘌呤为原料，经N-烷基化、O-烷基化得到R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，具体为药物中间体R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成方法。
背景技术
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症，英文名称Acquired Immune DeficiencySyndrome(AIDS)。是人类因感染人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)后导致免疫力缺陷，并引发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合病症。艾滋病已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。1983年，人类首次发现HIV。目前，艾滋病以及从一种致死性疾病变为一种可控的慢性病。全世界HIV感染者和AIDS患者人数不断增加，我国HIV感染者每年以30％的速度增长，若不加以控制，2010年HIV感染人数将可能达到1000万。
富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)是一种开环的核苷酸逆转录酶抑制剂，是由美国Gilead公司开发，于2001年在美国上市主要用于治疗艾滋病(HIV)和慢性乙型肝炎(HBV)，具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点。它的前药替诺福韦是单磷酸腺苷类似物，由于替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，所以要进行酯化、成盐为富马酸替诺福韦酯，增强其水溶性，被快速吸收。
R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤是合成替诺福韦的关键中间体，以R-9-(羟基丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯为原料合成，其反应机理为R-9-(羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯反应碱性催化剂酰脱去腺嘌呤中羟基上的质子形成活泼的氧负离子，生成的氧负离子进攻对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯上的亚甲基，对甲苯磺酸离去后形成R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。上述反应过程中，必须在无水无氧的条件下进行。
发明内容
本发明基于以上技术问题，提供一种药物中间体R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成方法。采用该方法制备合成富马酸替诺福韦酯的关键中间体，产率高。
本发明的具体技术方案如下：
药物中间体R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成方法，该方法包括以下步骤：
将R-9-(羟基丙基)腺嘌呤溶于溶剂中，在催化剂作用下与对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯进行缩合反应，从反应物中分离R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。
反应温度为0～100℃，优选30～70℃；
反应时间为5～12小时，优选7～10小时；
反应在惰性气体的保护下进行，惰性气体优选氮气；
反应催化剂为叔丁醇镁、叔丁醇锂、叔丁醇钠，优选叔丁醇镁；
反应物R-9-(羟基丙基)腺嘌呤：催化剂：对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯的摩尔比为1：1～5：1～10，优选1：1～1.5：1.5～2.5；
反应溶剂优选DMF或乙腈，所有的溶剂都经过重蒸后使用；将R-9-(羟基丙基)腺嘌呤溶于溶剂中，在惰性气体保护下分批加入催化剂，分2～5次加入，每次间隔1小时，滴加对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯，滴加速度控制在最后一次加入催化剂后半小时。
本发明的积极效果体现在：
使用本发明的方法生产R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤摩尔收率提高到90％，所使用的试剂安全，工艺操作易控制。
具体实施方式
下面结合具体实施例和比较例进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解为，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
对甲苯磺酰氧甲基膦酰二乙酯的制备
100mL三口烧瓶中，依次投入亚磷酸二乙酯14.0g，多聚甲醛4.0g，三乙胺1.4mL，甲苯26.0mL，装好冷凝管，于氮气保护下升温至50℃(保温30min)、升温至60℃(保温30min)、升温至70℃(保温30min)，然后升温至110℃，回流3小时。反应结束后，自然冷却至室温，在低温反应器中冷却至0℃，然后同温下加入对甲苯磺酰氯17.0g以及甲苯22.0mL，在搅拌下缓慢滴加三乙胺17.0mL，滴加完毕后于0℃下搅拌2小时，最后于室温下搅拌12小时，TLC监测反应进度(以对甲苯磺酰氯消失来确定反应终点)。反应结束后过滤，有白色固体析出，用甲苯洗涤(10mL×2)，滤液依次用5％碳酸钠水溶液洗涤(30mL×2)、水洗涤(30mL×2)，分得的有机相用无水硫酸钠除水(约30min)，减压蒸馏有机相得黄色油状物。柱层析分离，以石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂，梯度洗脱(5:1-1:1,v/v)，得到无色油状物，即甲苯磺酰氧甲基膦酰二乙酯17.0g。
实施例2：
R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的制备
在三口烧瓶中依次加入腺嘌呤10.0g，DMF 50mL，R-碳酸丙烯酯10.0g，氢氧化钠0.3g，于氮气保护下室温下搅拌，待体系均匀后开始缓慢升温至120℃，保温反应8小时后体系逐渐由浑浊变为澄清，继续搅拌2小时后，降温至90℃，加入甲苯60mL，自然冷却至室温有白色固体析出，然后再低温反应器中冷却至0℃，继续搅拌1小时后抽滤，得到粗产品R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤13.0g。将制得的粗产品投入到70mL乙醇甲苯的混合溶液中(6:1,v/v)，搅拌加热至80℃，待体系沸腾后再回流1小时，趁热抽滤除去不溶物，滤液冷却结晶后抽滤，得到白色固体，80℃真空干燥后得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤9.7g。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.19(s,1H,CH＝N),8.10(s,1H,CH＝N),7.24(br s,2H,NH2),5.09(s,1H,OH),4.14(m,1H,CH),4.05(m,2H,CH2),1.11(d,3H,J＝6.2Hz,CH3)。
实例3R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备
向250mL四口烧瓶中依次加入R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤5.0g，重蒸过的DMF 30mL，装好冷凝管，氮气保护下于70℃加热搅拌至溶解。然后再将对甲苯磺酸氧甲基膦酰二乙酯8.5g用20mL重蒸的DMF溶解倒入恒压滴定管中，7.0g叔丁醇镁用20mL重蒸DMF溶解装入另一根恒压滴定管中，接入四口烧瓶，同温下缓慢分批次滴加恒压滴定管中的溶液。反应5小时后，TLC监测反应进度(以对甲苯磺酸氧甲基膦酰二乙酯点消失为终点)，后处理，减压蒸馏移除DMF溶剂，用30mL二氯甲烷搅拌30min，在依次用水(30mL×2)、碳酸氢钠(30mL×2)、饱和食盐水(30mL×2)洗涤，分得的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。柱层析分离，以二氯甲烷-甲醇作为流动相，梯度洗脱(30:1-10:1,v/v)，减压蒸馏后的到淡黄色的油状物，即R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(15.5g)，产率90％。ESI-MS m/z 344[M+H].1HNMR(CD3OD,400MHz):δ8.21(1H,s),8.12(1H,s),4.36(1H,d,J＝14.0Hz),4.21(1H,m),3.90～4.03(6H,m),3.71(1H,dd,J＝10.0,14.0Hz),1.22(9H,t,J＝7.0Hz).
R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成
以上所述实例仅是本专利的优选实施方式，但本专利的保护范围并不局限于此。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利原理的前提下，根据本专利的技术方案及其专利构思，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利的保护范围。

Claims (9)

1.合成R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的方法，其特征在于包括如下步骤：将R-9-(羟基丙基)腺嘌呤溶于溶剂中，在催化剂作用下与对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯进行缩合反应，从反应物中分离R-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。
2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应温度为0~100℃，反应时间为5~12 小时，反应在惰性气体保护下进行。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，R-9-(羟基丙基)腺嘌呤是由腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯在碱性催化剂的作用下合成。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，碱性催化剂为NaOH、KOH、Na2CO3或Cs2CO3。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯是由亚磷酸二乙酯和多聚甲醛为原料合成的。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，催化剂为叔丁醇镁、叔丁醇锂或叔丁醇钠。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所使用的溶剂为乙腈或DMF，并且所有溶剂都是重蒸溶剂。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，R-9-(羟基丙基)腺嘌呤：催化剂：对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯的摩尔比为1：1~2：1.5~2.5。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，将R-9-(羟基丙基)腺嘌呤溶于溶剂中，在惰性气体保护下分批加入催化剂，分2~5次加入，滴加对甲苯磺酸甲氧基膦酰二乙酯。
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