CN109627262A - 对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯及其制备方法、泰诺福韦的杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯(式I)及其制备方法，属于化学制药技术领域。本发明还提供了一种泰诺福韦的杂质(式II)及其制备方法，作为杂质对照品有助于富马酸泰诺福韦酯原料药和泰诺福韦的质量控制和安全性。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯及其制备方法、一种泰诺福韦的杂质及其制备方法。
背景技术
富马酸泰诺福韦酯(I)(Tenofovir disoproxil fumarate)是由美国GleadSciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂，是具有抗HIV和抗HBV活性的无环核苷磷酸酯类化合物，在体内水解后得到药用成分泰诺福韦(II)(Tenofovir)，在体外能够显著抑制HBV复制的活性，并对合并HIV/HBV感染及拉米夫定(Lamivudine)耐药株有效，已经成为HIV/HBV合并感染HAART疗法一员。
目前，富马酸泰诺福韦酯是广泛使用的治疗HIV和HBV的核苷酸类逆转录酶抑制剂之一，我国于2013年7月经过国家食品药品监督管理局批准上市，用于治疗慢性乙肝。富马酸泰诺福韦酯(I)和泰诺福韦(II)的化学结构如下所示：
目前，富马酸泰诺福韦酯的合成(WO2008007392A2,WO2011111074A2,EP2462935A1)主要采用(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(1)在碱性条件下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(2)发生亲核取代反应得到泰诺福韦二乙酯(3)，未经分离，再在酸性条件下水解得到泰诺福韦(II)，反应方程式如下所示：
为了提高富马酸泰诺福韦酯的用药安全性，达到有效控制其质量的目的，对药品中杂质的研究显得尤为重要。杂质的产生与工艺路线密切相关，尤其是反应原料带进去的微量杂质。
在工艺路线上，从原料(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(1)着手研究泰诺福韦杂质的较多，化合物(1)一般由腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯反应得到，6位和9位的-NH都有弱酸性，9位-NH的酸性强一些，得到的主要产物是化合物(1)，但6位-NH2也有弱酸性，高温下也会发生反应，得到杂质III和IV，如CN104530050A和CN105503875A分别公开了两种腺嘌呤反应产生的杂质III和IV。
专利CN105294761A、CN106831872A基于杂质III和IV进一步反应，合成了泰诺福韦的杂质V、VI、VII和VIII。
以上可以看出，目前从原料(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(1)着手研究泰诺福韦杂质已经有了很多的报道，研究的比较透彻底，但迄今为止还没有文献报道由原料对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(2)来研究泰诺福韦的杂质。
目前对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(2)的合成工艺主要采用亚膦酸二乙酯4与甲醛在碱性条件下缩合生成羟甲基膦酸二乙酯(5)，以三乙胺为缚酸剂，再与对甲基苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(2)。
反应方程式如下所示：
但化合物(2)不管是外购的标准样，还是采用上述方法自行制备均含有一个未知杂质，如购于湖北福尔嘉医药化工有限公司批号20170420的标准样的HPLC图谱数据，HPLC数据中10.073分钟为产品峰，11.553分钟为主要杂质峰。
经过大量分析工作，推测该杂质峰的化合物可能为对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯(7)，其形成的可能机理如下所示，羟甲基亚磷酸二乙酯(5)在碱性条件下会分解生成亚磷酸负离子和甲醛(path a)，另外，反应残留的亚磷酸二乙酯(4)在碱性条件下也会成亚磷酸负离子(pathb)，亚磷酸负离子会和化合物(2)发生取代反应生成化合物(6)，而化合物(6)的α-H的酸性较强，去质子化后与甲醛加成，最后与对甲基苯磺酰氯反应得到杂质(7)。
有鉴于此，对于对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯和泰诺福韦合成工艺过程中产生的杂质，在药物检测中，未知杂质的含量应该控制在千分之一以内，由于这些杂质在药物中的含量太少，难以用柱层析的方法获得。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯及其制备方法、一种泰诺福韦的杂质及其制备方法。本发明提供的对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯以及泰诺福韦的杂质有助于富马酸泰诺福韦酯原料药和泰诺福韦的质量控制和安全性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯，结构如式I所示:
本发明还提供了上述技术方案所述对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯的制备方法，包括以下步骤：
将亚膦酸二乙酯、第一碱性物质和二卤代甲烷混合进行第一亲核取代反应，得到亚甲基二膦酸四乙酯；
将所述亚甲基二膦酸四乙酯、第二碱性物质、有机溶剂与多聚甲醛混合进行缩合反应，得到羟甲基亚甲基二膦酸四乙酯；
所述羟甲基亚甲基二膦酸四乙酯、缚酸剂与对甲基苯磺酰氯混合进行第二亲核取代反应，得到对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯。
优选地，所述亚膦酸二乙酯与第一碱性物质的摩尔比为1:(1～2)；所述亚膦酸二乙酯与二卤代甲烷的摩尔比为1:(2.5～5)。
优选地，所述亚甲基二膦酸四乙酯与第二碱性物质的摩尔比为1:(1～1.5)；所述亚甲基二膦酸四乙酯与多聚甲醛的摩尔比为1:(1～1.5)；所述亚甲基二膦酸四乙酯与有机溶剂的体积比为1:(7～15)。
优选地，所述亚甲基二膦酸四乙酯与缚酸剂的摩尔比为1:(7～15)；所述亚甲基二膦酸四乙酯与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1:(7～15)。
优选地，所述缩合反应的温度为40～100℃。
一种泰诺福韦的杂质，结构如式II所示:
本发明还提供了上述技术方案所述的泰诺福韦的杂质的制备方法，包括以下步骤：
将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯、有机溶剂和碱性物质混合进行亲核取代反应，得到膦酸酯中间体；
将所述膦酸酯中间体与酸性物质进行水解，得到泰诺福韦的杂质。
优选地，所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯的摩尔比为1:(2～3)；所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与有机溶剂的体积比为1:(7～15)；所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与碱性物质的摩尔比为1:(2～3)；所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与酸性物质的摩尔比为1:(30～40)。
优选地，所述亲核取代反应的温度为40～100℃。
本发明提供了对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯以及一种泰诺福韦的杂质，作为杂质对照品有助于富马酸泰诺福韦酯原料药和泰诺福韦的质量控制和安全性。
本发明还提供了对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯以及泰诺福韦的杂质的制备方法，通过定向合成制得了最终产品。
具体实施方式
本发明提供了对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯，结构如式I所示:
本发明还提供了上述技术方案所述对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯的制备方法，包括以下步骤：
将亚膦酸二乙酯、第一碱性物质和二卤代甲烷混合进行第一亲核取代反应，得到亚甲基二膦酸四乙酯；
将所述亚甲基二膦酸四乙酯、第二碱性物质、有机溶剂与多聚甲醛混合进行缩合反应，得到羟甲基亚甲基二膦酸四乙酯；
所述羟甲基亚甲基二膦酸四乙酯、缚酸剂与对甲基苯磺酰氯混合进行第二亲核取代反应，得到对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯。
本发明制备对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯的原理如下式所示：
本发明将亚膦酸二乙酯、第一碱性物质和二卤代甲烷混合进行第一亲核取代反应，得到亚甲基二膦酸四乙酯。在本发明中，所述第一碱性物质优选包括氨基钠、三苯甲基钠、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇镁中的一种或多种。在本发明中，所述二卤代甲烷优选为二氯甲烷、二溴甲烷和二碘甲烷中的一种或多种，更优选为二氯代甲烷。
在本发明中，所述亚膦酸二乙酯与第一碱性物质的摩尔比优选为1:(1～2)，更优选为1:1.05；所述亚膦酸二乙酯与二卤代甲烷的摩尔比优选为1:(2.5～5)。
在本发明中，所述第一亲核取代反应的温度优选为二卤代甲烷的回流温度，本发明对所述第一亲核取代反应的时间没有特定的限定，能够使亚膦酸二乙酯完全反应即可。在本发明中，所述第一亲核取代反应优选在乙醇钠和无水乙醇中进行。
在本发明中，以二氯代甲烷为例，在无水乙醇和乙醇钠存在下，所述第一亲核取代反应的原理如下式所示：
第一亲核取代反应完成后，本发明优选将所述第一亲核取代反应产物加入水洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相后用无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸馏除去二氯甲烷，再减压蒸馏，800Pa时收集160～165℃的馏分，得到亚甲基二膦酸四乙酯。本发明对所述洗涤、萃取、过滤、蒸馏和减压蒸馏的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
得到亚甲基二膦酸四乙酯后，本发明将所述亚甲基二膦酸四乙酯、第二碱性物质、有机溶剂与多聚甲醛混合进行缩合反应，得到羟甲基亚甲基二膦酸四乙酯。在本发明中，所述第二碱性物质优选包括二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、N-甲基环己胺、N-甲基乙胺、N-甲基丙胺、N-甲基丁胺、N,N-二甲基苄胺、三乙胺、三正戊胺、苯胺、吡啶和咪唑中的一种或多种，更优选为三乙胺。在本发明中，所述有机溶剂优选包括苯、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和六甲基磷酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯。在本发明中，优选将所述亚甲基二膦酸四乙酯、有机溶剂与多聚甲醛混合后，再将所述第二碱性物质滴加到所得混合物中。滴加完成后，本发明优选将所得滴加混合物在90℃下搅拌2h至溶液澄清。
在本发明中，所述亚甲基二膦酸四乙酯与第二碱性物质的摩尔比优选为1:(1～1.5)，更优选为1:1.05；所述亚甲基二膦酸四乙酯与多聚甲醛的摩尔比优选为1:(1～1.5)，更优选为1:1.05；所述亚甲基二膦酸四乙酯与有机溶剂的体积比优选为1:(7～15)。
在本发明中，所述缩合反应的温度为40～100℃，更优选为65℃。本发明对所述缩合反应的时间没有特殊的限定，能够使所述亚甲基二膦酸四乙酯完全反应即可。
缩合反应完成后，本发明优选将所述缩合反应产物自然冷却至室温后再用冰水冷却至0℃。
得到羟甲基亚甲基二膦酸四乙酯后，本发明将所述羟甲基亚甲基二膦酸四乙酯、缚酸剂与对甲基苯磺酰氯混合进行第二亲核取代反应，得到对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯。在本发明中，所述缚酸剂优选包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶和咪唑中的一种或几种，更优选为三乙胺。
在本发明中，所述亚甲基二膦酸四乙酯与缚酸剂的摩尔比优选为1:(7～15)；所述亚甲基二膦酸四乙酯与对甲基苯磺酰氯的摩尔比优选为1:(7～15)。
在本发明中，所述第二亲核取代反应的温度优选为室温，不需要额外的加热或降温，所述第二亲核取代反应的时间优选为36～48h。
第二亲核取代反应完成后，本发明优选将所得第二亲核取代反应产物过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，合并有机相，5％碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除甲苯溶剂，得到浅黄色油状液体，柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚(体积比＝5:1)，得到无色油状产物对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯。
本发明还提供了一种泰诺福韦的杂质，结构如式II所示:
本发明还提供了上述技术方案所述泰诺福韦的杂质的制备方法，包括以下步骤：
将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯、有机溶剂和碱性物质混合进行亲核取代反应，得到膦酸酯中间体；
将所述膦酸酯中间体与酸性物质进行水解，得到泰诺福韦的杂质。
在本发明中，所述泰诺福韦的杂质的制备原理如下式所示：
在本发明中，所述泰诺福韦的杂质的化学名称为R-{1-甲基-2-N-[9-(6-氨基-9-氢)腺嘌呤基]}乙氧甲基亚甲基二膦酸。
本发明将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯、有机溶剂和碱性物质混合进行亲核取代反应，得到膦酸酯中间体。在本发明中，所述有机溶剂优选包括N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和六甲基磷酰胺中的一种或多种，更优选为N-甲基吡咯烷酮；所述碱性物质优选包括氨基钠、三苯甲基钠、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇镁中的一种或多种，更优选为叔丁醇镁。
在本发明中，所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯的摩尔比优选为1:(2～3)；所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与有机溶剂的体积比优选为1:(7～15)；所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与碱性物质的摩尔比优选为1:(2～3)，更优选为1:2.1。
在本发明中，所述亲核取代反应的温度优选为40～100℃，更优选为60℃，所述亲核取代反应的时间优选为12～24h。
亲核取代反应完成后，本发明优选将所述亲核取代反应产物减压蒸馏除去有机溶剂，自然降至室温，得到膦酸酯中间体。
得到膦酸酯中间体后，本发明将所述膦酸酯中间体与酸性物质进行水解，得到泰诺福韦的杂质。在本发明中，所述酸性物质优选包括三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、冰乙酸、盐酸、溴化氢和碘化氢中的一种或多种，更优选为溴化氢。在本发明中，所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与酸性物质的摩尔比优选为1:(30～40)。在本发明中，所述酸性物质优选为滴加。在本发明中，所述酸性物质优选为两次加入，本发明对所述每次加入的量没有特殊的限定。在本发明的实施例中，优选第一次滴加酸性物质后进行抽滤，抽滤所得酸液再进行第二次酸性物质的滴加。
在本发明中，所述水解的温度优选为0～95℃，所述水解的时间优选为12～24h。
水解完成后，本发明优选将水解产物减压蒸馏至液体蒸干，加纯化水搅拌溶解，二氯甲烷萃取，合并水层，用氨水调节pH值到2.8，析出固体，抽滤，水洗，烘干得到泰诺福韦的杂质，即R-{1-甲基-2-N-[9-(6-氨基-9-氢)腺嘌呤基]}乙氧甲基亚甲基二膦酸。
下面结合实施例对本发明提供的对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯及其制备方法、一种泰诺福韦的杂质及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
对购于湖北福尔嘉医药化工有限公司批号20170420的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯标准样进行HPLC检测，表1为购于湖北福尔嘉医药化工有限公司批号20170420的标准样的HPLC图谱数据，HPLC数据中10.073分钟为产品峰，11.553分钟为主要杂质峰，说明其中含有杂质。
表1标准样的HPLC图谱数据
实施例1
将23克金属钠分批加入300毫升无水乙醇中，当金属钠完全反应完加入171克亚膦酸二乙酯，室温下搅拌1小时后，蒸馏除去乙醇，加入350毫升二氯甲烷，回流4天，加入350毫升水洗涤，水相用二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机相后用无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸馏除去二氯甲烷，再减压蒸馏，800Pa时收集160～165℃的馏分，得到无色液体60.9克，收率42％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:1.28(t,J＝5.6Hz,12H),2.39(t,JPH＝22.0Hz,2H),4.12(q,J＝5.6Hz,8H).
实施例2
将亚甲基二膦酸四乙酯57.6克(0.20mol)和7.4克多聚甲醛(0.24mol)加入到80mL甲苯中，氮气保护下缓慢滴加10mL三乙胺，滴加完毕后90℃搅拌2小时至反应液澄清，加热回流2小时，冷却至室温，再用冰水冷却至0℃，加入38.0克对甲基苯磺酰氯(0.20mol)，搅拌反应1小时后，滴加40mL三乙胺，滴加完毕后室温搅拌36小时，过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，合并有机相，5％碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除甲苯溶剂，得到浅黄色油状液体，柱层析分离，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚(体积比＝5:1)，得到无色油状产物对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯76.7克，收率81.2％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:1.27(t,J＝6.4Hz,12H),1.57(m,1H),2.43(s,3H)，4.10(d,J＝6.4Hz,2H),4.20(q,J＝6.9Hz,8H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:145.2,140.3,130.8,128.4,62.2,45.7,35.5,21.6,16.2.EI-MS m/z：473[M+1]+.
表2对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯的HPLC图谱数据
实施例3
氮气保护下，在100mL反应瓶中依此加入5.79g(30.0mmol)R-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、5.61g(33.0mmol)叔丁醇镁和50mL DMF，升温至65℃，搅拌20分钟，往反应液中滴加14.17g(30.0mmol)对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯与15mL DMF的混和溶液，30分钟左右滴加完毕，继续反应12小时，减压蒸馏除去DMF，降至室温后缓慢滴加60mL 48％HBr溶液，降温至0℃，并在该温度保持12小时左右有固体析出，抽滤，滤出酸液转移至250mL圆底烧瓶中，再加入50mL 48％HBr溶液，在95℃常压反应4小时左右，再用水泵低真空减压水解12小时，再高真空减压蒸馏2小时至液体基本蒸干，加100mL纯化水搅拌溶解，25mL二氯甲烷萃取两次，合并水层，用氨水调节pH值到2.8左右，有固体析出，抽滤，水洗，烘干得到白色固体(泰诺福韦的杂质)5.04g。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ:8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.14(s,1H),4.24(dd,J＝14.8Hz,3.2Hz,1H),4.12(dd,J＝14.8Hz,3.2Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.90-3.80(m,4H),3.52-3.40(m,4H),1.04(d,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(DMSO-D6,100MHz)δ:160.2,152.4,149.8,140.4,119.4,74.2,60.5,53.4,40.3,18.2.EI-MS m/z:381[M]+.
对本实施例制得的泰诺福韦的杂质进行HPLC测试，结果如表3所示。
表3泰诺福韦的杂质的HPLC图谱数据
本发明提供了对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯以及一种泰诺福韦的杂质，作为杂质对照品有助于富马酸泰诺福韦酯原料药和泰诺福韦的质量控制和安全性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯，结构如式I所示:
2.权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将亚膦酸二乙酯、第一碱性物质和二卤代甲烷混合进行第一亲核取代反应，得到亚甲基二膦酸四乙酯；
将所述亚甲基二膦酸四乙酯、第二碱性物质、有机溶剂与多聚甲醛混合进行缩合反应，得到羟甲基亚甲基二膦酸四乙酯；
所述羟甲基亚甲基二膦酸四乙酯、缚酸剂与对甲基苯磺酰氯混合进行第二亲核取代反应，得到对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述亚膦酸二乙酯与第一碱性物质的摩尔比为1:(1～2)；所述亚膦酸二乙酯与二卤代甲烷的摩尔比为1:(2.5～5)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述亚甲基二膦酸四乙酯与第二碱性物质的摩尔比为1:(1～1.5)；所述亚甲基二膦酸四乙酯与多聚甲醛的摩尔比为1:(1～1.5)；所述亚甲基二膦酸四乙酯与有机溶剂的体积比为1:(7～15)。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述亚甲基二膦酸四乙酯与缚酸剂的摩尔比为1:(7～15)；所述亚甲基二膦酸四乙酯与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1:(7～15)。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为40～100℃。
7.一种泰诺福韦的杂质，结构如式II所示:
8.权利要求7所述的泰诺福韦的杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯、有机溶剂和碱性物质混合进行亲核取代反应，得到膦酸酯中间体；
将所述膦酸酯中间体与酸性物质进行水解，得到泰诺福韦的杂质。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯的摩尔比为1:(2～3)；所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与有机溶剂的体积比为1:(7～15)；所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与碱性物质的摩尔比为1:(2～3)；所述(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与酸性物质的摩尔比为1:(30～40)。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应的温度为40～100℃。
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