CN102093417A - 一种可制备核苷膦酸类药物的化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制备研究领域，特别涉及一种可制备核苷膦酸类药物的化合物及其制备方法。该可制备核苷膦酸类药物的化合物，其特征在于：所述化合物的结构通式(I)为

其中，R1为H、NH₂或S；A为烷烃或无；R为甲基、H、乙基；n为0到3；X为H、甲基或其他烷烃。由化合物(I)制备核苷膦酸类药物，现有合成生产工艺中产生的杂质，在本发明合成方法中不再生成，产品纯度极大的提高，同时将药品因杂质带来的毒副作用排除。

Description

一种可制备核苷膦酸类药物的化合物及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及药物制备研究领域，特别涉及一种可制备核苷膦酸类药物的化合物及其制备方法。

(二)背景技术

病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是威胁人类健康的重大疾病，虽然抗病毒药物的研究已经取得重要的进步，发现了一些临床有效地抗病毒的药物，如干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等用于治疗乙肝，齐多夫定、司他夫定、奈韦拉平、茚地那韦等用于治疗艾滋病的药物，但是这些药物具有不少的副作用，而且长期使用，病毒会变异产生抗体，因此药学界推出新的抗病毒药物，其中以替诺福韦酯最为突出，所以广泛地进行替诺福韦所在的核苷膦酸类药物研究是必要和急需的。

核苷膦酸类药物是已知物质，其结构通式如下：

R₁为H、NH₂或S；A为烷烃或无；R₂为氧异丙基、氧丁基、叔丁基、氧异丁基、氧环丁基、氧环戊基、氧环己基；X为H、甲基或其他烷烃。

现有多种技术用于口服给药，其中以PMPA、PMEA、PMPDAP在临床上有上好的表现，现在部分化合物以可溶衍生物或盐得到FDA、SFDA批准上市用药，参见US5208221、US5124051、WO9119721、WO9403466、WO9213869、DE4138584、恩格尔化学综述Engel Chem.Rev 77：349-3671977、药理科学杂志J.Pharm.Sci.72：324-3251983、抗病毒研究Antiviral Res 19：267-2731992、药物研究Pharmaceutical Research10(9)：1350-1355 1993、药物化学杂志J.Med.Chem 37(26)：4423-4429 1994，双(POC)PMPA公开于WO9804569。

现有的合成核苷膦酸类药物及相关化合物的方法主要是通过图1所描述的两大路线实现的，其关键官能团为膦酰基乙氧基化，但是这样的官能团容易离去乙氧基，从而在药物合成过程中产生多种杂质，以替诺福韦酯药物的合成过程为例，就可以产生如下杂质：N⁶-CH2OH-POC PMPA、Mono-POC PMPA、Mono-POC Dimer、Me-POC PMPA、iPr-POC PMPA、DEC-POC PMPA、NPOC-POC PMPA、Mixed Dimer、IPC-MixedTrimer、Dimer。

(三)发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种制备产品纯度高的可制备核苷膦酸类药物的化合物及其制备方法，核苷膦酸类药物其结构通式如下：

R₁为H、NH₂或S；A为烷烃或无；R₂为氧异丙基、氧丁基、叔丁基、氧异丁基、氧环丁基、氧环戊基、氧环己基；X为H、甲基或其他烷烃。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种可制备核苷膦酸类药物的化合物，其特征在于：所述化合物的结构通式(I)为

其中，R1为H、NH₂或S；A为烷烃或无R为甲基、H、乙基；n为0到3；X为H、甲基或其他烷烃。

本发明所述化合物(I)由结构如式(II)所示的化合物或结构如式(III)所示的化合物反应得到。

其中，R为甲基、H、乙基，n为0到3，X为H、甲基或其他烷烃。

本发明所述化合物(III)由结构如式(IV)所示的化合物反应得到。

所述化合物(IV)由结构如式(V)所示的化合物和三氯化磷反应得到。

其中，R为甲基、H、乙基。

两种合成该化合物(I)的方法，如下所示：

方法一：化学方程式为：

方法二：化学方程式为：

合成该化合物(III)的化学方程式为：

合成该化合物(IV)的化学方程式为：

以制备得到的化合物(I)为原料进而得到核苷膦酸类药物的方法，如下所示：

由化合物(I)制备核苷膦酸类药物，现有合成生产工艺中产生的杂质：N⁶-CH2OH-POC PMPA、Mono-POC PMPA、Mono-POC Dimer、Me-POCPMPA、iPr-POC PMPA、DEC-POC PMPA、NPOC-POC PMPA、Mixed Dimer、IPC-Mixed Trimer、Dimer，在本发明合成方法中不再生成，产品纯度极大的提高，同时将药品因杂质带来的毒副作用排除。

(四)附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

图1为现有的合成核苷膦酸类药物及相关化合物的方法示意图；

图2为本发明合成核苷膦酸类药物及相关化合物的方法示意图。

(五)具体实施方式

化合物(I)的制备：

实施例1：

(1)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-醇的制备：

参照CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY VOL.45，1967 P2510将54.8g三氯化磷及50ml二氯甲烷加入干燥的500ml的四口瓶中，加热至回流，保持回流约2小时将溶有47.2g频哪醇的150ml二氯甲烷溶液滴入反应液中，滴毕保温回流30分钟，室温下通氮气赶氯化氢2小时，减压脱溶，得黄色油状物，向内滴加100ml石油醚，室温下敞口剧烈搅拌1小时，抽滤，滤饼用石油醚洗两次得黄色固体(固体易吸潮)，真空干燥，得固体41g；

(2)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-对甲基苯磺酸酯的制备：

将48.8g中间体1，10.4g多聚甲醛，21ml甲苯及2.96g三乙胺加入250ml的四口瓶中，加热至87℃(用甲苯调节温度不超过90℃)，于87℃保温2小时，然后再加热至回流，保温回流1.5小时，冰盐浴降温，与-5℃-5℃，将49.8g对甲苯磺酰氯加入，然后再与-5℃-5℃下将41.08g三乙胺滴入反应混合物中，滴毕撤掉冰盐浴，室温搅拌过夜，停止搅拌，抽滤，滤饼用甲苯泡洗两次，合并滤液分层，弃去下层，将上层依次用2次150ml的饱和碳酸氢钠溶液，2次150ml的水，一次150ml的饱和氯化钠溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干后得粘稠的透明蜡状物质，投入晶中迅速形成白色块状固体，得目标物52.2g，熔程：67-69°，收率50.3％，

¹H NMR(CDCl₃)81.406(s；2CH₃)，1.510(s；2CH₃)，2.462(s；Ph-CH₃)，4.31(d of P-CH₂-O)，7.374(d of Ph-2H)，7.792(d of Ph-2H)；

(3)(R)-9-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊基膦酰甲氧基)-丙基]腺嘌呤：

氩气下，将5g R-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，100ml四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌下加入12.66g2N的叔丁醇锂的四氢呋喃溶液，然后加入4.41g  4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-对甲基苯磺酸酯加热至35℃保温搅拌2小时，再加入5.4g4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-对甲基苯磺酸酯，于35℃下搅拌2小时，向反应液中加入2.3g2N的叔丁醇锂的四氢呋喃溶液及1.8g4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-对甲基苯磺酸酯，于35℃下搅拌2小时，再向反应液中加入2.3g2N的叔丁醇锂的四氢呋喃溶液及1.8g tainuo-2，于35℃下搅拌搅拌过夜，后处理如下：冰水降温，将1.8g冰醋酸加入减压脱溶，得泡沫状固体，向泡沫状固体中加入30ml二氯甲烷及6.29g水，待混合均匀后再加入6.29g水，室温下搅拌1小时，分液，收集二氯甲烷层，向水层中加入0.7g冰醋酸及30ml二氯甲烷，搅拌1小时，分液，合并二氯甲烷层，再向水层中加入0.7g冰醋酸及30ml二氯甲烷，搅拌1小时，分液，合并二氯甲烷层，弃去水层，将二氯甲烷层用3次30ml的水洗，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，降压脱溶，得到10.5g淡黄色的油状物。收率109％，不纯，将其纯化后得到白色固体(减压旋干得到泡沫状固体，用无水乙醚泡洗得到白色固体，TLC：二氯甲烷∶甲醇＝3.5∶1。HNMR(CDCl₃)δ1.10(s，CH₃-(CH-OH))；1.181-13.47(m，4CH₃)；3.541-3.581(m，

)；3.748(S，P-CH₂-O)；4.250-4.375(d of CH₂-(CH-O))；6.35(s，NH₂)7.859(d)；8.261(S)。

HNMR(CDCl₃)δ1.175(s，CH₃-(CH-OH))；1.20(S，4CH₃)；3.46(R-CH-O)3.748(S，P-CH₂-O)；4.12-4.14(d of CH₂-(CH-O))；8.04(d)；8.22(S)。

实施例2：

(1)1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-醇的制备：

以乙二醇替代频哪醇，其余步骤与实施例1步骤(1)相同；

(2)1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-对甲基苯磺酸酯的制备：

1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-醇替代4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-醇，其余步骤与实施例1步骤(2)相同；

(3)(R)-9-[2-(1，3，2-二氧环戊基膦酰甲氧基)-丙基]腺嘌呤：

1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-对甲基苯磺酸酯替代4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧磷杂环戊烷-2-对甲基苯磺酸酯，其余步骤与实施例1步骤(3)相同。

实施例3：核苷膦酸类药物的制备

(1)PMPA的制备：

取实施例1操作所得产物(R)-9-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊基膦酰甲氧基)-丙基]腺嘌呤20.5g及100ml乙腈加入反应瓶中，冰水降温，将50.9g三甲基溴硅烷滴入，加热至回流，保温回流6小时，回流毕，减压脱溶，向残留物中加入20ml水，用2次20ml的二氯甲烷萃取水层，弃去二氯甲烷层。将水层用浓氢氧化钠溶液调PH至2.6-3.0，搅拌下缓慢析晶，抽滤，固体用20ml水及丙酮洗涤，得到白色固体，至干得到12.43g，收率78％，质谱确认，数据MS 287.6286；

(2)双(POC)PMPA富马酸盐的制备：

将甲基吡咯烷酮20.6g，PMPA水合物5.0g，三乙胺5.0g混合搅拌30分钟，加入碳酸氯甲基-2-丙基酯12.5g，加热60℃，搅拌5小时，冷却至室温，加入乙酸异丙酯55ml，搅拌30分钟，过滤，乙酸异丙酯20ml洗涤，合并有机相，水萃取三次，合并水相，用乙酸异丙酯洗涤两次，合并全部乙酸乙酯相，低压脱溶剂，浓缩溶剂约剩余2/3时过滤，滤液低压浓缩，脱溶温度在40℃以内，剩余为黄色油状物，将剩余物加入35ml异丙醇，溶解，加入2.0g富马酸，加热45℃，搅拌1小时，热滤，滤液缓慢搅拌条件下降温至室温，加晶种，降温15℃以下，缓慢搅拌，搅拌1.5小时，出项固体，静置过夜，过滤，用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚(1∶4)，洗涤，滤饼低压干燥，得到富马酸替诺福韦酯白色粉末。

实施例4：

(1)PMPA的制备：

取实施例2操作所得产物(R)-9-[2-(1，3，2-二氧环戊基膦酰甲氧基)-丙基]腺嘌呤替代(R)-9-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊基膦酰甲氧基)-丙基]腺嘌呤，其余步骤与实施例3步骤(1)相同；

(2)(R)-9-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊基膦酰甲氧基)-乙基]腺嘌呤：

R-9-(2-羟乙基)腺嘌呤替代R-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，其余步骤与实施例1步骤(3)相同；

(3)PMEA的制备：

(R)-9-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊基膦酰甲氧基)-乙基]腺嘌呤替代(R)-9-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊基膦酰甲氧基)-丙基]腺嘌呤，其余步骤与实施例3步骤(1)相同。

Claims (4)

1.一种可制备核苷膦酸类药物的化合物，其特征在于：所述化合物的结构通式(I)为

其中，R1为H、NH₂或S；A为烷烃或无；R为甲基、H、乙基；n为0到3；X为H、甲基或其他烷烃。

2.根据权利要求1所述的可制备核苷膦酸类药物的化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物(I)由结构如式(II)所示的化

合物或结构如式(III)所示的化合物反应得到。

其中，R为甲基、H、乙基，n为0到3，X为H、甲基或其他烷烃。

3.根据权利要求2所述的可制备核苷膦酸类药物的化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物(III)由结构如式(IV)所示的化合物反应得到。

(IV)

4.根据权利要求3所述的可制备核苷膦酸类药物的化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物(IV)由结构如式(V)所示的化合物和三氯化磷反应得到。

其中，R为甲基、H、乙基。

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