CN104530130B - 一种制备阿德福韦酯的方法 - Google Patents

一种制备阿德福韦酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备阿德福韦酯的方法，包括以下步骤：

Description

一种制备阿德福韦酯的方法
技术领域
本发明涉及化学与医药学领域，具体涉及一种制备阿德福韦酯的方法。
背景技术
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)，化学名为[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸二-(特戊酰氧基甲基)酯，是由美国Gilead Sciences公司研发的核苷类病毒抑制剂，2002年首次在美国上市，商品名为Hepsera，其结构式如式ⅠA所示。本品是阿德福韦的酯类前体药，具有光谱抗病毒活性，能有效抑制嗜肝病毒、逆转录病毒及疱疹病毒，。临床主治乙型肝炎病毒(HBV)感染,对野生HBV及拉米夫定(Lamivudine)耐药HBV疗效均较好。阿德福韦酯的上市改变了慢性乙肝病人缺少有效药物治疗的现状，具有很好的社会效益和经济效益。
目前，通过查阅文献，阿德福韦酯的合成方法主要有以下几条路线：
合成路线一：
该方法合成路线长,操作繁琐,收率较低,仅为30％，并且侧链XCH2CH20CH2P＝0(0R)2(X＝Cl、Br、TsO、MsO,R＝C2H5、CH(CH3)2)与腺嘌呤缩合需用NaH或CS2CO3作催化剂,NaH无水条件苛刻,CS2CO3价格昂贵,且会造成铯残留。(S Benzaria,H Pelicano,RJohnso.Journal of Medicinal Chemistry,1996,39(25):4958-4965.)
合成路线二：
步骤少,工艺相对简单,但仍需使用硅胶柱层析操作。
(Holy Antonin,Rosenberg ivan,Dvorakova Han.Colleetion of CzeehoslovakChemieal Connnlunieations.1989,54(8):2190一2210)
合成路线三：
步骤太长,总收率很低,不适合工业化生产。(HolyAntonin,Rosenbergivan.Collectionof Czeehoslovak Chemical Communieations.1987,52(11):2801-2809)
合成路线四：
此法步骤繁琐,每一步反应的产物要经过纯化处理,其中涉及到使用硅胶柱层析。(Holy Antonin,Rosenbergivan.Colleetion of Czeehoslovak ChemicalConununieations.1982,47(12):3447-3463)。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种制备阿德福韦酯的方法。
本发明的技术方案是：一种制备阿德福韦酯的方法，包括以下步骤：
。
本发明一种制备阿德福韦酯的方法，具体包括以下步骤：
步骤一；将1.5mmol的6-嘌呤加入到6mL MeCN中，加入0.1mmol的三氟甲烷磺酸钪催化剂，常温条件下搅拌10分钟后，慢慢滴加1mmol乙酸乙酯重氮，反应完后，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(乙酸乙酯基)嘌呤。产率87％；
步骤二；接着将0.5mmol的(Ⅲ)溶于10mlMeOH中，将反应置于0℃环境，慢慢加入NaBH4，通过爬板检测反应，直到反应结束，反应完后，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到化合物(Ⅳ)，产率96％；
步骤；将0.7mmol的NaH加入到一个50ml干燥的烧瓶中，并加入4.0ml干燥的THF，在氮气保护下将反应置于零下20度，接着将0.5mmol(Ⅳ)和0.7mmol(CH3CH2O)2P(O)CH2OTf加入到反应瓶中，之后将反应置于0℃环境中，检测反应结束后，将所得混合物通过柱色谱法在硅胶上直接提纯，得到粗产物；然后此粗产物放入密闭反应器中，将25ml新鲜的氨-甲醇溶液加入到反应器中，该反应于50℃下搅拌48小时，并在真空下将溶剂蒸发至干，然后将所得混合物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化，得到所需产物(Ⅴ)；
步骤四；将三颈瓶内通入氮气,加入化合物9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(Ⅴ),用乙睛作溶剂，搅拌冰浴冷却,慢慢滴加三甲基氯硅烷,加完药品后将反应置于室温反应，检测反应结束后，减压浓缩,加入水,丙酮,室温搅拌10h,冷却,抽滤,丙酮洗涤，干燥得到浅黄色固体(Ⅵ)；
步骤五，在装有磁子搅拌的25mL四口瓶中加入DMF(10mL)，搅拌下加入PMEA(5mmol)，N,N-二环已基-4-吗啉脒(10mmol)，三乙胺(4.5mmol)，特戊酸氯甲酯(22.5mmol)，升温至48-52℃，保温反应12h，TLC检测反应，反应完全后，滤出不溶物，减压蒸出DMF，加入甲醇制成浓溶液，过硅胶柱纯化，用甲醇:二氯甲烷(5:95)洗脱；收集的洗脱液减压蒸干，得黄色油状物,加入石油醚-乙酸乙酯(1:1)混合溶液50ml,加热使溶，加入活性炭5g脱色，趁热过滤,滤液放冷析晶，过滤，尽量抽干；滤饼用二氯甲烧-丙酮(95:5)(括号内是质量比还是摩尔比，最好解释一下，免得产生歧义后期影响授权)混合液溶解，水浴40℃减压蒸干,得白色固体(Ⅶ)。
本申请在对已有阿德福韦酯合成路线的研究基础上，设计了9-(2-羟乙基)腺嘌呤的新合成路线，为药物阿德福韦酯的合成提供了新的方法、新的思路，对以后的药物研发及生产提供帮助。
具体实施方式
下面的例子是为更好理解本发明所述的内容，但不以此限制本发明的保护范围。
将1.5mmol的6-嘌呤加入到6mL MeCN中，加入0.1mmol的三氟甲烷磺酸钪催化剂，常温条件下搅拌10分钟后，慢慢滴加1mmol乙酸乙酯重氮，反应完后，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(乙酸乙酯基)嘌呤。产率87％。
接着将0.5mmol的(Ⅲ)溶于10mlMeOH中，将反应置于0℃环境，慢慢加入NaBH4，通过爬板检测反应，直到反应结束，反应完后，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到化合物(Ⅳ)，产率96％。
将0.7mmol的NaH加入到一个50ml干燥的烧瓶中，并加入4.0ml干燥的THF，在氮气保护下将反应置于零下20度，接着将0.5mmol(Ⅳ)和0.7mmol(CH3CH2O)2P(O)CH2OTf加入到反应瓶中，之后将反应置于0℃环境中，检测反应结束后，将所得混合物通过柱色谱法在硅胶上直接提纯，得到粗产物。然后此粗产物放入密闭反应器中，将25ml新鲜的氨-甲醇溶液加入到反应器中，该反应于50℃下搅拌48小时，并在真空下将溶剂蒸发至干，然后将所得混合物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化，得到所需产物(Ⅴ)。
将三颈瓶内通入氮气,加入化合物9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(Ⅴ),用乙睛作溶剂,搅拌冰浴冷却,慢慢滴加三甲基氯硅烷,加完药品后将反应置于室温反应,检测反应结束后，减压浓缩,加入水,丙酮,室温搅拌10h,冷却,抽滤,丙酮洗涤,干燥得到浅黄色固体(Ⅵ)。
在装有磁子搅拌的25mL四口瓶中加入DMF(10mL),搅拌下加入PMEA(5mmol),N,N-二环已基-4-吗啉脒(10mmol),三乙胺(4.5mmol),特戊酸氯甲酯(22.5mmol),升温至48-52℃,保温反应12h,TLC检测反应,反应完全后,滤出不溶物,减压蒸出DMF,加入甲醇制成浓溶液,过硅胶柱纯化,用甲醇:二氯甲烷(5:95)洗脱。收集的洗脱液减压蒸干,得黄色油状物,加入石油醚-乙酸乙酯(1:1)混合溶液50ml,加热使溶,加入活性炭5g脱色,趁热过滤,滤液放冷析晶,过滤,尽量抽干。滤饼用二氯甲烧-丙酮(95:5)混合液溶解,水浴40℃减压蒸干,得白色固体(Ⅶ)。
Yellow solid；mp:168-171℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.72(s,1H),8.11(s,1H),5.15(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)27.2,52.4,130.7,145.9,150.9,151.8,152.1,198.8.HRMS(ESI+)m/z calcd for C8H8ClN4O[M+H]+211.0388,obsd 211.0385.
White power；mp:158-161℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.79(s,1H),8.33(s,1H),4.6-4.63(t,2H,J＝4.8Hz),4.14-4.11(m,2H).13C NMR(DMSO)152.57,151.81,149.28,148.45,131.32,59.35,47.08.HRMS(ESI+)m/z calcd for C7H8ClN4O[M+H]+199.0388,obsd199.0386.
1H NMR(CD3OD)δ:8.10(s,1H),8.03(s,1H),4.35(t,J＝5.0Hz,2H),3.93(dq,J＝8.0and J＝7.0Hz,4H),3.86(t,J＝5.0Hz,2H),3.76(d,JPH＝8.5Hz,2H),1.11(t,J＝7.0Hz,6H).13CNMR(CD3OD)δ:157.29,153.71,150.67,143.34,119.34,72.15(d,J＝11.9Hz),66.63(d,JCP＝166Hz),63.99(d,J＝6.6Hz),44.54,16.62(d,J＝5.8Hz).31P NMR(CD3OD)δ:21.56.MS(GT,FAB+):136(Adenine+1H)+,330(M+1H)+,352(M+Na)+.
1H NMR(200MHz,D20-NaOD)δ8.02(IH,s),7.95(lH,s),4.19(2H,t,J＝4.8Hz),3.72(2H,t,J＝4.8Hz),3.26(2H,d,J＝8.4Hz).13C NMR spectrum(deuterium oxide,ref.dioxane＝66.86ppm):153.02；149.42；118.88；156.04；44.47；71.38；69.78.Anal.Calcd.for C8H12N5O4P+0.85H2O:C:33.31,H:4.79,N:24.28.Found:C:33.02,H:4.73,N:23.94.
1H NMR(CDCl3):δ8.32(lH,8,H-8),7.91(lH,8,H-2),5.773.92(2H,t,J＝5.O,H-2'),3.82(2H,d,J＝7.7,H-49,1.18(18H,8,CH3).13C NMR(CDCl3)177.55,156.23,153.45,150.48,142.05,119.85,82.04,71.70,65.86,43.63,38.95.IR(KBr):3366,3178,2976,1754,1660,1600.
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (1)

1.一种制备阿德福韦酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
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