CN101607971B - 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法 - Google Patents
9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种阿德福韦酯中间体9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法，本发明提供的合成方法包括如下步骤：(1)在溶剂中，碱催化条件下，加入碳酸亚乙酯与腺嘌呤，进行反应，至完全；(2)在(1)所得反应液中，加入对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯和碱，进行反应，至完全；(3)将(2)所得反应液进行后处理，即得。本发明的合成方法反应步骤少，操作简化，易于放大，环境友好，收率提高，成本大大降低。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种阿德福韦酯重要中间体9-[(2-二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法。
背景技术
乙型肝炎是严重威胁我国人民健康的重大疾病，目前我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者，有临床症状的患者高达几千万。目前临床有效的抗乙肝病毒药物并不多。
阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)系美国Gilead公司开发研制，2002年9月FDA批准用于治疗乙型肝炎的新药，这是FDA近年来批准的第一个治疗慢性乙型肝炎的新药，阿德福韦酯口服后在体内迅速转化为阿德福韦(Adefovir)，发挥抗病毒作用。临床研究结果表明，阿德福韦酯能够快速而有效地降低乙型肝炎患者的转氨酶，并且长期服用不产生抗药性，显示出巨大的应用前景。
由于阿德福韦酯治疗的疗程较长，治疗费用高，同时我国又是乙肝大国，所以，开发简单且适宜工业化生产的工艺，降低生产成本具有极其重要的意义。
现有技术公开的阿德福韦酯的合成方法均是以腺嘌呤为原料，经过不同的合成路线制得关键中间体9-[2-(二烷氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，经过处理制得阿德福韦，再与特戊酰氯甲酯缩合，制备目标物阿德福韦酯。
US 5514798和Org Process Res Dev 1999；3：53等多篇文献公开了了9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(DiPMEA)的合成方法，合成路线如下：
即以腺嘌呤(Ade)为起始原料，先与碳酸亚乙酯(EC)反应生成9-(2-羟乙基)腺嘌呤(HEAD)，后处理，再与对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯，即(C2H5O)2P(O)CH2OTs缩合制得，两步反应要经过分别后处理才能完成。特别是后处理过程要向反应液中加入甲苯，增加了溶剂回收处理的难度，从而增加了生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿德福韦酯中间体9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法，该方法解决了现有技术合成路线长，操作繁琐、成本高的问题。
本发明提供的合成方法是将现有技术中的两步反应合并进行，即腺嘌呤与碳酸亚乙酯反应生成的9-(2-羟乙基)腺嘌呤不经分离，直接与对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯缩合制得9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤。该方法提供的合成路线如下：
本发明提供的合成方法包括如下步骤：
(1)在溶剂中，碱催化条件下，加入碳酸亚乙酯与腺嘌呤，进行反应，至完全；
(2)在(1)所得反应液中，加入对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯和碱，进行反应，至完全；
(3)将(2)所得反应液进行后处理，即得。
本发明提供的合成方法，特别是步骤(2)，优选在惰性气体(如氮气、氩气)保护下进行。
其中，步骤(1)中所述的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的碱优选无机碱，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，可以是其中一种或两种以上的组合，优选氢氧化钠；腺嘌呤与碳酸亚乙酯和碱的摩尔比为1∶1～2∶0.005～0.05，优选为1∶1.2∶0.02。反应优选在加热条件下进行，加热温度优选为100～140℃，进一步优选为120℃。HPLC监测反应进程，直至反应完毕。
更好的，在进行步骤(1)反应前，还包括制备碳酸亚乙酯的步骤。所述的碳酸亚乙酯可以在市场上购得，但价格相对较高。所以为进一步降低生产成本，本发明自行制备碳酸亚乙酯。碳酸亚乙酯的合成路线如下：
合成碳酸亚乙酯的技术方案为将乙二醇、碳酸二乙酯和催化量的碱混合，加热；蒸馏除去乙醇即得到碳酸亚乙酯。其中所述的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或两种以上的组合；优选为无水碳酸钾。反应温度优选为80～120℃，进一步优选为100℃。反应时间为1～3小时，优选为3小时。所述蒸馏优选常压蒸馏。乙二醇与碳酸二乙酯和碱的摩尔比是1∶1.05～1.5∶0.0005～0.01，优选为1∶1.2∶0.001。
在制备碳酸亚乙酯过程中，由于其熔点较低，只有35℃，在后处理时有大量的产品留在母液中，对收率有很大影响。后处理过程中要经过多次浓缩、过滤、真空干燥，反复析晶，才能获得高收率的产品。不仅操作繁琐，而且增加了成本。分析碳酸亚乙酯的制备过程发现，只要控制好投料比，此步反应很完全。可以在反应完成后不经分离，直接向反应瓶中加入腺嘌呤，制备9-(2-羟乙基)腺嘌呤，而后再加入对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯，结果不但收率高于三步单独处理，而且大大简化了合成工艺，特别适合于工业化生产。优选的合成路线如下：
所述步骤(2)中碱优选为强碱，进一步优选为氢化钠、氢化钾、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、苯基锂，可以是其中一种或两种以上组合；最优选为叔丁醇钠。腺嘌呤与碱和对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的摩尔比为1∶1～2∶1～2，优选为1∶1.5∶1.3。HPLC监测反应进程，直至反应完毕。
所述步骤(2)中优选反应过程为将所述反应液冷却到10～40℃，加入碱，保持内容物温度为10～40℃；然后冷却到-5～5℃；加入对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的DMF溶液，加毕，将反应液保持在10～30℃，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。进一步优选为将所述反应液冷却到25℃左右，加入叔丁醇钠，剧烈搅拌，同时保持内容物温度在25℃左右；然后冷却到0℃；开始滴加对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的DMF溶液，加毕，将反应液保持在25℃左右，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。
所述步骤(3)所得反应液进行后处理包括除去溶剂的步骤，优选减压蒸馏。更好的，在除去溶剂前还包括调节反应液pH的步骤，pH优选6.5～7.5，最优选为7.0；调节pH可以用盐酸、硫酸、乙酸，优选乙酸。
所述步骤(2)中，对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯制备的一般方法为：
在氮气保护下，将亚磷酸二乙酯、多聚甲醛、三乙胺和甲苯加入到反应瓶中，加热到100℃左右，保持2-3小时，TLC监测反应进程，反应完毕，降温至15℃，加入对甲苯磺酰氯，然后于15℃以下滴加三乙胺，滴毕，将反应液升至室温，HPLC监测反应进程，反应结束。过滤除去固体，并用甲苯洗涤滤饼。合并有机相，用水洗涤两次，水层用甲苯反提，合并有机相后用5％碳酸钠水溶液洗涤一次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，最后用水洗涤一次。有机相在40℃以下减压蒸馏，除去甲苯，得产品。
步骤(3)中所述的后处理，可以是本领域常规的后处理方法。进一步可参见Org ProcessRes Dev 1999；3：53的方法，即加入乙酸调节pH后，20℃搅拌15分钟。80℃真空浓缩蒸出二甲基甲酰胺，冷却到40℃，加入二氯甲烷，加入硅藻土助滤，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并二氯甲烷层，真空浓缩，再加入二氯甲烷溶解浓缩物。二氯甲烷层用水洗涤一次，水层用二氯甲烷反提两次，合并二氯甲烷层，真空浓缩。浓缩物中加入甲苯，真空浓缩。再加入甲苯，加热使浓缩物溶解，搅拌，冷却，析晶，过滤，冷甲苯洗涤，干燥，得产品。
本发明的有益效果在于：
1.制备的9-(2-羟乙基)腺嘌呤不经分离，直接进行9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备。使反应步骤减少，不必额外再加入甲苯进行处理，所以不仅减少了溶剂用量，还减少了后处理步骤，易于放大，成本降低，环境友好。总收率40％左右。
2.碳酸亚乙酯自行制备，而且制备完成后不经分离直接投入本发明9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备，不仅使操作大为简化，收率也大大提高，成本大大降低。
3.由于将现有技术中三步反应合并成一步进行，只需要3天就可完成，总收率35％左右，而三步反应分别进行后处理至少需要5天，甚至更长的时间，总收率只有23％左右。大大简化了合成工艺，省时省力，特别适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，但不作为对本发明的限制。制备例对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的制备
将亚磷酸二乙酯138g(1mol)、多聚甲醛36g(1.2mol)、三乙胺30.3g(0.3mol)和甲苯400ml加入到反应瓶中。在氮气保护下，加热到100℃左右，保持2-3小时，TLC监测反应进程，反应完毕，降温至15℃，加入对甲苯磺酰氯187g(0.98mol)，然后于15℃以下滴加三乙胺121g(1.2mol)，滴毕，将反应液升至室温，HPLC监测反应进程，反应结束。过滤除去固体，并用甲苯150ml×3洗涤滤饼。合并有机相，用水80ml洗涤两次，水层用甲苯100ml×3反提，合并有机相后用5％碳酸钠水溶液80ml洗涤一次，再用饱和氯化钠水溶液100ml洗涤三次，最后用水30ml洗涤一次。有机相在40℃以下减压蒸馏，除去甲苯，得产品243g。收率77％。
实施例19-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备
将碳酸亚乙酯10.56g(0.12mol)、腺嘌呤13.5g(0.1mol)、氢氧化钠0.08g和DMF180ml加入到反应瓶中，搅拌下加热到120℃，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。在惰性气体保护下，将混合物冷却到室温，加入叔丁醇钠14.41g(0.15mol)，剧烈搅拌同时保持内容物温度在25℃左右。加毕，维持温度搅拌30分钟，然后冷却到0℃，开始滴加对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯41.86g(0.13mol)(按纯品计算)的DMF的溶液，滴毕，升至室温，搅拌，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。加入冰醋酸调节pH至7，20℃搅拌15分钟。80℃真空浓缩蒸出二甲基甲酰胺，冷却到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并二氯甲烷层，真空浓缩，再加入二氯甲烷250ml溶解浓缩物。二氯甲烷层用水洗涤一次，水层用二氯甲烷反提两次，合并二氯甲烷层，真空浓缩。浓缩物中加入甲苯200ml，真空浓缩。再加入甲苯60ml，加热使浓缩物溶解，搅拌，冷却，析晶，过滤，冷甲苯洗涤，干燥，得产品13.2克，收率40％。
实施例29-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备
将碳酸亚乙酯9.24g(0.105mol)、腺嘌呤13.5g(0.1mol)、氢氧化钾0.02g和DMF180ml加入到反应瓶中，搅拌下加热到100℃，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。在惰性气体保护下，将混合物冷却到10℃，加入氢化钠2.4g(0.1mol)，剧烈搅拌同时保持内容物温度在10℃左右。加毕，维持温度搅拌60分钟，然后冷却到-5℃，开始滴加对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯32.2g(0.1mol)(按纯品计算)的DMF的溶液，滴毕，升至室温，搅拌，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。加入盐酸调节pH至7，20℃搅拌15分钟。80℃真空浓缩蒸出二甲基甲酰胺，冷却到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并二氯甲烷层，真空浓缩，再加入二氯甲烷250ml溶解浓缩物。二氯甲烷层用水洗涤一次，水层用二氯甲烷反提两次，合并二氯甲烷层，真空浓缩。浓缩物中加入甲苯200ml，真空浓缩。再加入甲苯50ml，加热使浓缩物溶解，搅拌，冷却，析晶，过滤，冷甲苯洗涤，干燥，得产品9.1克，收率27.6％。
实施例39-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备
将碳酸亚乙酯17.6g(0.2mol)、腺嘌呤13.5g(0.1mol)、氢氧化钠0.2g和DMF180ml加入到反应瓶中，搅拌下加热到140℃，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。在惰性气体保护下，将混合物冷却到40℃，加入叔丁醇钾22.4g(0.2mol)，剧烈搅拌同时保持内容物温度在40℃左右。加毕，维持温度搅拌30分钟，然后冷却到5℃，开始滴加对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯57.96g(0.18mol)(按纯品计算)的DMF的溶液，滴毕，升至室温，搅拌，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。加入硫酸调节pH至7，20℃搅拌15分钟。80℃真空浓缩蒸出二甲基甲酰胺，冷却到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并二氯甲烷层，真空浓缩，再加入二氯甲烷250ml溶解浓缩物。二氯甲烷层用水洗涤一次，水层用二氯甲烷反提两次，合并二氯甲烷层，真空浓缩。浓缩物中加入甲苯200ml，真空浓缩。再加入甲苯50ml，加热使浓缩物溶解，搅拌，冷却，析晶，过滤，冷甲苯洗涤，干燥，得产品10.2克，收率31％。
实施例49-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备
将乙二醇7.44g(0.12mol)、碳酸二乙酯17g(0.144mol)和无水碳酸钠0.013g加入到反应瓶中，混合液加热回流3小时，然后进行蒸馏，蒸毕，冷却到室温。加入氢氧化钠0.08g、腺嘌呤13.5g(0.1mol)和DMF180ml，搅拌下加热到120℃，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。在惰性气体保护下，将混合物冷却到室温，加入叔丁醇钠14.4g(0.15mol)，剧烈搅拌同时保持内容物温度在25℃左右。加毕，继续搅拌30分钟，然后冷却到0℃，开始滴加对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯41.86g(0.13mol)(按纯品计算)的DMF溶液，滴毕，升至室温，搅拌，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。加入冰醋酸调节pH至7，20℃搅拌15分钟。80℃真空浓缩蒸出二甲基甲酰胺，冷却到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并二氯甲烷层，真空浓缩，再加入二氯甲烷250ml溶解浓缩物。二氯甲烷层用水洗涤一次，水层用二氯甲烷反提两次，合并二氯甲烷层，真空浓缩。浓缩物中加入甲苯200ml，真空浓缩。再加入甲苯60ml，加热使浓缩物溶解，搅拌，冷却，析晶，过滤，冷甲苯洗涤，干燥，得产品11.2g，收率34％。
实施例59-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备
将乙二醇6.2g(0.1mol)、碳酸二乙酯12.39g(0.105mol)和无水碳酸钾0.01g加入到反应瓶中，混合液加热回流3小时，然后进行蒸馏，蒸毕，冷却到室温。加入氢氧化钠0.02g、腺嘌呤13.5g(0.1mol)和DMF180ml，搅拌下加热到100℃，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。在惰性气体保护下，将混合物冷却到10℃，加入氢化钠2.4g(0.1mol)，剧烈搅拌同时保持内容物温度在10℃左右。加毕，继续搅拌60分钟，然后冷却到-5℃，开始滴加对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯32.2g(0.1mol)(按纯品计算)的DMF溶液，滴毕，升至室温，搅拌，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。加入盐酸调节pH至7，20℃搅拌15分钟。80℃真空浓缩蒸出二甲基甲酰胺，冷却到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并二氯甲烷层，真空浓缩，再加入二氯甲烷250ml溶解浓缩物。二氯甲烷层用水洗涤一次，水层用二氯甲烷反提两次，合并二氯甲烷层，真空浓缩。浓缩物中加入甲苯200ml，真空浓缩。再加入甲苯40ml，加热使浓缩物溶解，搅拌，冷却，析晶，过滤，冷甲苯洗涤，干燥，得产品7.9g，收率24％。
实施例69-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备
将乙二醇12.4g(0.2mol)、碳酸二乙酯35.4g(0.3mol)和无水碳酸钾0.28g加入到反应瓶中，混合液加热回流3小时，然后进行蒸馏，蒸毕，冷却到室温。加入氢氧化钠0.2g、腺嘌呤13.5g(0.1mol)和DMF180ml，搅拌下加热到140℃，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。在惰性气体保护下，将混合物冷却到40℃，加入叔丁醇钾22.4g(0.2mol)，剧烈搅拌同时保持内容物温度在40℃左右。加毕，继续搅拌30分钟，然后冷却到5℃，开始滴加对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯64.4g(0.2mol)(按纯品计算)的DMF溶液，滴毕，升至室温，搅拌，HPLC监测反应进程，直至反应完毕。加入硫酸调节pH至7，20℃搅拌15分钟。80℃真空浓缩蒸出二甲基甲酰胺，冷却到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并二氯甲烷层，真空浓缩，再加入二氯甲烷250ml溶解浓缩物。二氯甲烷层用水洗涤一次，水层用二氯甲烷反提两次，合并二氯甲烷层，真空浓缩。浓缩物中加入甲苯200ml，真空浓缩。再加入甲苯50ml，加热使浓缩物溶解，搅拌，冷却，析晶，过滤，冷甲苯洗涤，干燥，得产品8.7g，收率26.4％。
Claims (10)
1.一种9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在溶剂中，碱催化条件下，加入碳酸亚乙酯与腺嘌呤，进行反应，至完全；
(2)在(1)所得反应液中，加入对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯和碱，进行反应，至完全；
(3)将(2)所得反应液进行后处理，即得；
其中，步骤(1)中所述溶剂为DMF；
步骤(3)中所述的后处理，包括除去溶剂的步骤。
2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上的组合；腺嘌呤与碳酸亚乙酯和碱的摩尔比为1∶1～2∶0.005～0.05；反应在加热条件下进行，加热温度为100～140℃；所述步骤(2)中，所述的碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、苯基锂中的一种或两种以上的组合；腺嘌呤与碱和对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的摩尔比为1∶1～2∶1～2；
所述步骤(3)中，所述的后处理，包括调节反应液pH的步骤，和除去溶剂的步骤。
3.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
所述步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠；腺嘌呤与碳酸亚乙酯和碱的摩尔比为1∶1.2∶0.02；加热温度为120℃；
所述步骤(2)中，所述的碱为叔丁醇钠；腺嘌呤与碱和对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的摩尔比为1∶1.5∶1.3；
步骤(3)中，除去溶剂的方法为减压蒸馏，pH为6.5～7.5。
4.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应的过程为将所述反应液冷却到10～40℃，加入碱，保持内容物温度为10～40℃；然后冷却到-5～5℃；加入对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的溶液，加毕，将反应液保持在10～30℃，直至反应完毕。
5.权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应的过程为将所述反应液冷却到25℃，加入叔丁醇钠，剧烈搅拌，同时保持内容物温度在25℃；然后冷却到0℃；滴加对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的DMF溶液，加毕，将反应液保持在25℃，直至反应完毕。
6.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在进行步骤(1)反应前，还包括制备碳酸亚乙酯的步骤。
7.权利要求6所述的合成方法，其特征在于，制备碳酸亚乙酯的方法为将乙二醇、碳酸二乙酯和催化量的碱混合，加热至反应完全；蒸馏除去乙醇。
8.权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或两种以上的组合；乙二醇与碳酸二乙酯和碱的摩尔比是1∶1.05～1.5∶0.0005～0.01；加热的温度为80～120℃；反应的时间为1～3小时；所述的蒸馏为常压蒸馏。
9.权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为无水碳酸钾；反应温度为100℃；乙二醇与碳酸二乙酯和碱的摩尔比是1∶1.2∶0.001；反应时间为3小时。
10.权利要求1-9任意一项所述的合成方法，其特征在于，合成过程是在惰性气体保护下进行的。
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| CN101134765A (zh) * | 2006-08-30 | 2008-03-05 | 福建广生堂药业有限公司 | 一种阿德福韦酯的合成方法 |
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2008
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| US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
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| 蒋晔.阿德福韦酯的合成.《中国医药工业杂志》.2007,4-6. * |
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