CN102120748B - 高纯度9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的制备方法 - Google Patents

高纯度9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高纯度9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的制备方法。本发明的目的是提供一种高纯度阿德福韦酯中间体9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的制备方法。本发明提供的合成方法是将2-氯乙醇经氯甲基化后稍加处理直接与亚磷酸三乙酯反应得到侧链，侧链与腺嘌呤在DM做溶剂缩合，后处理制得9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤。该方法路线如下：

Description

高纯度9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的制备方法
【技术领域】
本发明涉及一种高纯度9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的制备方法，适用于抗病毒药阿德福韦酯的生产过程中，提高产品纯度。
【背景技术】
病毒性肝炎是一种严重威胁人类健康的传染性疾病，它不但直接导致患者肝功能障碍，还是肝硬化、肝癌的主要诱发因素。其中，乙型病毒性肝炎是最为常见的病毒性肝炎。我国是病毒性肝炎的高发区，现有乙肝病毒感染阳性者约有1.2亿人，其中慢性肝炎病人约3000万人，平均年发病约120-140/10万，居传染病第三位。阿德福韦酯是美国Gilead公司开发研制的，是FDA批准的第一个治疗慢性乙型肝炎的新药，阿德福韦酯口服后迅速转化为阿德福韦，阿德福韦已证实具有有效抑制乙肝病毒DNA链复制的关键。
合成阿德福韦酯的方法在现有公开的技术中都是以腺嘌呤为原料。第一条是以腺嘌呤为原料，与碳酸乙烯酯(EC)反应得到9-(2-羟乙基)腺嘌呤，在碱性催化剂存在下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)反应即得，反应中要用碱性催化剂(BASIC CATALYST)，催化剂要注意防潮，不利于操作，所得产品纯度低。其合成路线如下：
Figure BSA00000429851900011
公开号为CN 101607971A中国发明专利，将上述两步反应合并进行，所得产品纯度也不高，一般在83％左右。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种高纯度阿德福韦酯中间体9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的制备方法。
本发明提供的合成方法是，将2-氯乙醇经氯甲基化后稍加处理直接与亚磷酸三乙酯反应得到侧链，侧链与腺嘌呤在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)做溶剂缩合，后处理制得9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤。该方法路线如下：
Figure BSA00000429851900021
本发明提供的合成方法步骤如下：
(1)把多聚甲醛和2-氯乙醇加入反应器中，搅拌，通入干燥的氯化氢气体，直至固体全部溶解，分去水层，有机层用无水氯化钙脱水，过滤，滤液入反应瓶中升温至110℃，导出氯化氢气体用碱吸收，最后通氮气把氯化氢气体赶尽，慢慢滴加亚磷酸三乙酯，滴毕，缓慢升温至120℃，保温反应4小时，减压蒸馏，收集145--148℃/0.092MPa馏分，得2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯(无色透明液体)，该步骤中2-氯乙醇、多聚甲醛(以甲醛官能团计)和亚磷酸三乙酯的反应摩尔比为1∶1∶1，投料时，考滤各物料成本、及后续分离难度，适当调整设料量，如2-氯乙醇∶多聚甲醛(以甲醛官能团计)∶亚磷酸三乙酯＝1.418∶1.416∶1.145。
(2)把腺嘌呤和DMF加入反应器中，加入无水碳酸钾，升温至120℃保温1小时，降温至82℃后，加入步骤(1)所得2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯，于82℃保温反应18小时，降至室温过滤，滤液减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷回流溶解，过滤，蒸干二氯甲烷，加入溶剂溶解，滴加甲苯结晶，过滤得类白色固体，既得成品，该步骤中腺嘌呤和2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯的反应摩尔比为1∶1，为了提高二者收率，投料时，无水碳酸钾用量适度加大。一般而言腺嘌呤、无水碳酸钾和2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1∶2∶1，即可。
第(2)步所述溶剂为丙酮、醋酸乙酯、乙醇、甲醇中的一种。
本发明路线，以2-氯乙醇经甲基化后直接与亚磷酸三乙酯反应生成侧链，侧链与腺嘌呤反应后处理而得。
本发明提供了一种新的合成方法，适用于抗病毒药阿德福韦酯的生产过程，按本发明方法生产的阿德福韦酯中间体纯度高、杂质少，利于后步反应的处理以利于得到更高质量的成品原料药。
【具体实施方式】
下面通过具体的实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
a、2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯的制备
往250ML烧瓶中加入2-氯乙醇(114.2g，1.418mol)、多聚甲醛(42.6g，1.416mol)，通入干燥的氯化氢气体，控制温度在35℃，直至固体全部溶解，搅拌1小时后静置分去水层，有机层用无水氯化钙22g脱水，过滤。滤液入反应瓶中升温至110℃导出氯化氢气体用碱吸收，最后通氮气把氯化氢气体赶尽。
慢慢滴加亚磷酸三乙酯(190.3g，1.145mol)，滴毕，缓慢升温至120℃，保温反应4小时，减压蒸馏，收集145--147℃/0.092MPa馏分，得无色透明液体(226.3g)，经C检测2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯纯度为99.2％。
b、9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的制备
往500ML烧瓶中加入腺嘌呤(20.3g，0.15mol)和DMF(200ml)，加入无水碳酸钾(41.5g，0.3mol)，升温至120℃保温1小时，降温至82℃加入2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯(34.9g，0.15mol)，于82℃保温反应18小时，降至室温过滤，滤液减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷(260ml)回流溶解，过滤，蒸干二氯甲烷，加入丙酮(300ml)回流溶解，滴加甲苯(100ml)结晶，过滤得类白色固体，烘干得29.4g，HPLC检测含量99.2％，腺嘌呤收率71.2％。
实施例2
a、2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯的制备
往250ML烧瓶中加入2-氯乙醇(114.2g，1.418mol)、多聚甲醛(42.6g，1.416mol)，通入干燥的氯化氢气体，控制温度在35℃，直至固体全部溶解，搅拌1小时后静置分去水层，有机层用无水氯化钙22g脱水，过滤。滤液入反应瓶中升温至110℃导出氯化氢气体用碱吸收，最后通氮气把氯化氢气体赶尽。
慢慢滴加亚磷酸三乙酯(190.3g，1.145mol)，滴毕，缓慢升温至120℃，保温反应4小时，减压蒸馏，收集145--148℃/0.092MPa馏分，得无色透明液体(230.0g)，GC检测纯度为98％。
b、9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的制备
往500ML烧瓶中加入腺嘌呤(20.3g，0.15mol)和DMF(200ml)，加入无水碳酸钾(41.5g，0.3mol)，升温至120℃保温1小时，降温至82℃加入2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯(34.6g，0.15mol)，于82℃保温反应18小时，降至室温过滤，滤液减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷(260ml)回流溶解，过滤，蒸干二氯甲烷，加入醋酸乙酯(300ml)回流溶解，滴加甲苯(100ml)结晶，过滤得类白色固体，烘干得29.0g，HPLC检测含量99.1％，腺嘌呤收率70.1％。
相对于现有技术，本发明方法不但收率高，而且成品纯度也有大幅度提高。

Claims (1)

1.一种高纯度9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的制备方法，包括下述步骤：
(1)把多聚甲醛和2-氯乙醇加入反应器中，搅拌，通入干燥的氯化氢气体，直至固体全部溶解，分去水层，有机层用无水氯化钙脱水，过滤，滤液入反应瓶中升温至110℃，导出氯化氢气体用碱吸收，最后通氮气把氯化氢气体赶尽，慢慢滴加亚磷酸三乙酯，滴毕，缓慢升温至120℃，保温反应4小时，减压蒸馏，收集145--148℃/0.092MPa馏分，得2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯；
(2)把腺嘌呤和DMF加入反应器中，加入无水碳酸钾，升温至120℃保温1小时，降温至82℃后，加入步骤(1)所得2-氯乙氧基甲基膦酸二乙酯，于82℃保温反应18小时，降至室温过滤，滤液减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷回流溶解，过滤，蒸干二氯甲烷，加入溶剂溶解，滴加甲苯结晶，过滤得类白色固体，既得成品；
所述溶剂为丙酮、醋酸乙酯、乙醇、甲醇中的一种。
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