CN101279987A - 泰诺福韦生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种泰诺福韦的生产工艺，用于艾滋病治疗领域药物，该工艺是一种采用腺嘌呤为原料，先制得两个片段，然后合成两个重要中间体，最终制得泰诺福韦的方法，本发明克服了现有技术中成本高、收率低、事故隐患大、三废问题，具有成本低、收率高、无毒、无危险性等特点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种用于艾滋病治疗领域药物泰诺福韦的生产工艺。
背景技术：
近年来随着艾滋病的不断蔓延，现在已经成为世界性流行病，成为与癌症并列的人类健康的头号杀手。泰诺福韦是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其重要性也已被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。同时，由于泰诺福韦在抗病毒治疗领域的突出效果，除了将其应用于抗艾滋病治疗外，其用于抗乙肝病毒治疗的报道也不断见诸国外医学杂志。
在现在技术中，生产泰诺福韦的工艺是先制得两个片段，然后合成两个中间体，最终制得泰诺福韦，在片段一生产过程中常采用光气或者碳酸二甲酯作为缩合试剂，但光气属高毒类，系窒息性毒气，毒性比氯气大10倍。而使用碳酸二甲酯反应效果差，收率极低。在片段二生产过程中采用对甲苯磺酰氯作为离去基团，由于对甲苯磺酰氯价格昂贵使得成本偏高，而在中间体2的生产过程中，使用易燃易爆的叔丁醇锂带来了生产上的安全隐患。
发明内容：
本发明的目的就是提供一种泰诺福韦的生产工艺。该工艺克服了已有技术中原料成本高、事故隐患大的不足。
本发明采用的技术方案如下：
泰诺福韦的结构式如下：
本发明的工艺是采用腺嘌呤为原料，先制得两个片段，然后合成两个重要中间体，最终制得泰诺福韦。
所述制得片段一的反应式如下：
所述制得片段二的反应式如下：
所述制得中间体1的反应式如下：
所述制得中间体2的反应式如下：
其具体步骤如下：
制作片段一的工艺：在一定容量的反应器中加入1，2-丙二醇、固体三关气、二氯乙烷，在搅拌下加热升温至80-85℃回流反应8小时，待反应完毕，在80-85℃常压蒸镏然后改减压蒸镏，条件130℃，10mmHg，即可得到无色透明油状物。
制作片段二的工艺：在一定容量的反应器中加入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺在甲苯中及氮气保护下加热升温至90℃，搅拌反应2小时，后升温至120℃回流2小时，反应完毕冷却至0℃，加入对甲苯磺酰氯然后在5℃下缓慢加入三乙胺，同时保持温度10℃以下，加料完毕在室温下搅拌过夜。过滤除去固体，用甲苯洗涤，洗涤液和滤液用水洗涤，静置分层，弃去下层的水层，上层有机相在50℃脱溶即得到60-70％产率的片段二化合物，纯度为85-95％。
制作中间体1的工艺：在一定容量的反应器中加入腺嘌呤、氢氧化钠、片段1、溶剂N，N-二甲基甲酰胺在氮气保护下加热升温至130℃，搅拌反应18-30小时，把所得的混合物冷却到25℃，此时该中间体1会沉淀出来。
制作中间体2的工艺：在一定容量的反应器中加入中间体1、氢氧化钠水溶液、片段2保持温度在32℃下搅拌反应2-3小时，反应完全后使混合物冷却到25℃然后加入冰醋酸，所得混合物在80℃，29mmHg真空下真空浓缩，残留物冷却到50℃加入水，用水冲洗反应物，溶液用二氯甲烷连续萃取12-48小时，其中在大约5小时和10小时的连续萃取后定期向水相中加入冰醋酸。待萃取完成，将合并的二氯甲烷在80℃真空下浓缩，得到粘稠的橙色油状化合物即中间体2，产率为40-45％，纯度60-65％。
制作泰诺福韦的生产工艺：在一定容量的反应器加入溴代三甲基甲硅烷、中间体2、乙腈加热升温至60-75℃，搅拌下回流2-4小时，反应完毕先在常压下蒸镏脱溶，然后在70℃真空(24-27mmHg)下蒸镏除去挥发物。然后将反应器冷却到20℃，向残留物中加入水(加水时会放热故保持温度50℃以下)。将混合物冷却到20℃，在搅拌下用二氯甲烷洗涤大约30分钟，分离出的水相通过1μm的筒式过滤器过滤，用水稀释，加热到35-50℃用氢氧化钠水溶液调PH值到大约3.2，把溶液冷却到大约0-10℃这期间会有沉淀物开始产生，在该温度范围内缓慢搅拌至少3小时。然后过滤收集固体，依次用冷水和丙酮洗涤，得到粗的PMPA湿固体，纯度97％，然后将PMPA湿固体进行干燥纯化即制得最终产品泰诺福韦。
本发明的有益效果主要表现在：全部采用国产无毒、不易燃易爆原料，在片段一生产过程中没有采用常用的光气或者碳酸二甲酯作为缩合试剂，而是采用相对安全的三光气，近年来三光气作为化工原料越来越广泛的在国内市场使用。在片段二生产过程中我们没有采用价格昂贵的对甲苯磺酰氯作为离去基团，而是使用甲基磺酰氯通过反应条件的变更达到了与对甲苯磺酰氯同样的反应效果，而由于原料少了一个苯环，从分子经济学的角度讲也更为合理。在片段2与中间体1缩合制备中间体2的生产过程中，我们将易燃易爆的叔丁醇锂换成氢氧化钠，同时变更了溶剂体系，也取得了相当不错的反应效果，大幅度降低了原料成本，也减少了车间突发事故的可能性。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明：
片段一生产工艺
在装有0-200℃温度计、蛇形回流冷凝管、机械搅拌的5000ml四口瓶中加入228gl，2-丙二醇、296g固体三关气和2000ml二氯乙烷，在搅拌下加热升温至80-85℃回流反应8小时，待反应完毕，在80-85℃常压蒸镏然后改减压蒸镏，条件130℃，10mmHg，即可得到72g产率为70％的无色透明油状物。
片段二生产工艺
在装有0-200℃温度计、蛇形回流冷凝管、磁力搅拌的250ml四口瓶中加入40ml亚磷酸二乙酯、12g多聚甲醛和4.4ml三乙胺在甲苯中(7ml甲苯)及氮气保护下加热升温至90℃，搅拌反应2小时，后升温至120℃回流2小时，反应完毕冷却至0℃加入50g对甲苯磺酰氯和100ml甲苯在5℃下缓慢加入50ml三乙胺，同时保持温度10℃以下，加料完毕在室温下搅拌过夜。过滤除去固体，用甲苯洗涤，洗涤液和滤液用水洗涤，静置分层，弃去下层的水层，上层有机相在50℃，脱溶取得到50-60g产率为60-70％的片段二化合物，纯度为85-95％，不含有甲苯。
中间体1生产工艺
在装有0-200℃温度计、蛇形回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口瓶中加入100g腺嘌呤、1180g氢氧化钠、83g片段1和650gN，N-二甲基甲酰胺在氮气保护下加热升温至130℃，搅拌反应18-30小时，把所得的混合物冷却到25℃，此时该中间体1会沉淀出来，得71.3g收率49.8％。
中间体2生产工艺
在装有0-100℃温度计、蛇形回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口瓶中加入71.3g中间体1，2M的氢氧化钠(129g)水溶液、119g片段2保持温度在32℃下搅拌反应2-3小时，在加热期间混合物变为均相的，再次加入143g片断2，混合物在32℃下搅拌反应2-3小时，再加入2M的氢氧化钠23.5g和480g片段2，每次加完后在32℃下搅拌反应2-3小时，HPLC检测反应是否完全，如果反应不完全再次加入2M的氢氧化钠11.7g和24g片段2，反应混合物在32℃下搅拌反应2-3小时以使反应完全。然后使混合物冷却到25℃然后加入冰醋酸，所得混合物在80℃，29mmHg真空下真空浓缩，残留物冷却到50℃加入水，用水冲洗反应物，溶液用二氯甲烷连续萃取12-48小时，其中在大约5小时和10小时的连续萃取后定期向水相中加入冰醋酸。等萃取完成，将合并的二氯甲烷在80℃真空下浓缩，得到粘稠的橙色油状化合物即中间体2，产率为40-45％，纯度60-65％。浓缩后标题化合物的实际重量大约为理论重量的1.6倍(或预计产率的3.8倍)，多出的重量测定值归因于杂质和/或连续萃取和浓缩后剩余的溶剂。
泰诺福韦生产工艺
在装有0-100℃温度计、蛇形回流冷凝管、机械搅拌的1000ml四口瓶中在冷却下，把156g溴代三甲基甲硅烷加入到100g中间体2和90g乙腈的混合液中，保持温度在50℃，然后加热升温至60-75℃，搅拌下回流2-4小时，如果反应不完全再向反应器中加入溴代三甲基甲硅烷4g，反应混合物在搅拌下回流1小时，先在大气压下在不高于70℃下蒸镏，然后在70℃真空(24-27mmHg)下蒸镏除去挥发物。然后将反应器冷却到20℃，向残留物中加入水(加水时会放热故保持温度50℃以下)。将混合物冷却到20℃，在搅拌下用二氯甲烷170g洗涤大约30分钟，分离出的水相通过1μm的筒式过滤器过滤，用水320g稀释，加热到40℃用50％氢氧化钠水溶液调PH值到大约3.2，把溶液冷却到大约0-10℃这期间会有沉淀物开始产生，在该温度范围内缓慢搅拌至少3小时。然后过滤收集固体，依次用冷水35g和丙酮30g洗涤，得到粗的PMPA湿固体，纯度97％，然后将PMPA湿固体进行干燥，使其水含量低于10％。然后在搅拌下把粗的PMPA在水中的悬浮液加热到100℃，直到所有的固体都溶解，趁热过滤所得的溶液澄清，再用热水洗涤。把滤液加热到100℃然后在慢速搅拌下冷却，先用3-5小时冷却到大约30℃，然后继续冷却到大约10℃。在大约10℃下保温3小时，过滤收集固体，然后依次用冷水150g和丙酮100g洗涤。在真空下大约50℃下把湿的滤饼干燥到水含量为5.9％，得到纯的PMPA一水合物67g，收率80％，HPLC测得产品纯度为98％。
Claims (4)
1. 一种泰诺福韦生产工艺，所述泰诺福韦的结构式如下：
其生产工艺是以腺嘌呤为原料，先制得两个片段，然后合成两个重要中间体，最终制得泰诺福韦。
2. 根据权利要求1所述的泰诺福韦生产工艺，其特征在于所述两个片段的工艺方法按如下步骤进行：
制作片段一的工艺：在一定容量的反应器中加入1，2-丙二醇、固体三关气、二氯乙烷，在搅拌下加热升温至80-85℃回流反应8小时，待反应完毕，在80-85℃常压蒸镏然后改减压蒸镏，条件130℃，10mmHg，即可得到无色透明油状物；
制作片段二的工艺：在一定容量的反应器中加入亚磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺在甲苯中及氮气保护下加热升温至90℃，搅拌反应2小时，后升温至120℃回流2小时，反应完毕冷却至0℃，加入对甲苯磺酰氯然后在5℃下缓慢加入三乙胺，同时保持温度10℃以下，加料完毕在室温下搅拌过夜，过滤除去固体，用甲苯洗涤，洗涤液和滤液用水洗涤，静置分层，弃去下层的水层，上层有机相在50℃脱溶即得到60-70％产率的片段二化合物，纯度为85-95％。
3. 根据权利要求1所述的泰诺福韦生产工艺，其特征在于所述两个中间体的工艺方法按如下步骤进行：
制作中间体1的工艺：在一定容量的反应器中加入腺嘌呤、氢氧化钠、片段1、溶剂N，N-二甲基甲酰胺在氮气保护下加热升温至130℃，搅拌反应18-30小时，把所得的混合物冷却到25℃，此时该中间体1会沉淀出来；
制作中间体2的工艺：在一定容量的反应器中加入中间体1、氢氧化钠水溶液、片段2保持温度在32℃下搅拌反应2-3小时，反应完全后使混合物冷却到25℃然后加入冰醋酸，所得混合物在80℃，29mmHg真空下真空浓缩，残留物冷却到50℃加入水，用水冲洗反应物，溶液用二氯甲烷连续萃取12-48小时，其中在大约5小时和10小时的连续萃取后定期向水相中加入冰醋酸，待萃取完成，将合并的二氯甲烷在80℃真空下浓缩，得到粘稠的橙色油状化合物即中间体2，产率为40-45％，纯度60-65％。
4. 根据权利要求1所述的泰诺福韦生产工艺，其特征在于所述最终产品泰诺福韦的工艺方法按如下步骤进行：
在一定容量的反应器加入溴代三甲基甲硅烷、中间体2、乙腈加热升温至60-75℃，搅拌下回流2-4小时，反应完毕先在常压下蒸镏脱溶，然后在70℃真空下蒸镏除去挥发物，然后将反应器冷却到20℃，向残留物中加入水，将混合物冷却到20℃，在搅拌下用二氯甲烷洗涤大约30分钟，分离出的水相通过1μm的筒式过滤器过滤，用水稀释，加热到35-50℃用氢氧化钠水溶液调PH值到大约3.2，把溶液冷却到大约0-10℃这期间会有沉淀物开始产生，在该温度范围内缓慢搅拌至少3小时，然后过滤收集固体，依次用冷水和丙酮洗涤，得到粗的PMPA湿固体，纯度97％，然后将PMPA湿固体进行干燥纯化即制得最终产品泰诺福韦。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102899367A (zh) * | 2012-09-24 | 2013-01-30 | 常州大学 | 一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法 |
| CN104744512A (zh) * | 2013-12-26 | 2015-07-01 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺 |
| JP2015531761A (ja) * | 2012-08-13 | 2015-11-05 | エイチエスシー コーポレーション | トリフルオロメチル基含有環状炭酸エステルの製造方法 |
| US9908908B2 (en) | 2012-08-30 | 2018-03-06 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof |
| CN108358968A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-03 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 |
| CN114634530A (zh) * | 2020-12-15 | 2022-06-17 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法 |
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015531761A (ja) * | 2012-08-13 | 2015-11-05 | エイチエスシー コーポレーション | トリフルオロメチル基含有環状炭酸エステルの製造方法 |
| US9908908B2 (en) | 2012-08-30 | 2018-03-06 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof |
| CN102899367A (zh) * | 2012-09-24 | 2013-01-30 | 常州大学 | 一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法 |
| CN102899367B (zh) * | 2012-09-24 | 2014-04-30 | 常州大学 | 一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法 |
| CN104744512A (zh) * | 2013-12-26 | 2015-07-01 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺 |
| CN104744512B (zh) * | 2013-12-26 | 2017-01-11 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺 |
| CN108358968A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-03 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 |
| CN114634530A (zh) * | 2020-12-15 | 2022-06-17 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法 |
| CN114634530B (zh) * | 2020-12-15 | 2023-11-03 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法 |
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