N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法
(一)技术领域
本发明涉及抗爱滋病药物奈非那韦(Nelfinavir)的关键中间体(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的合成方法。属有机化工合成技术领域。
(二)背景技术
(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇{(2S.3R)-N-benzyloxycarbonyl-3-amino-1-chloro-4-phenylthio-2-butanol}是抗爱滋病药物奈非那韦(Nelfinavir)的关键中间体。奈非那韦是一种非肽类人类免疫缺陷病毒(HIV)具有口服生物活性的蛋白酶抑制剂,可与其它逆转录酶抑制剂联用于成人和儿童HIV的治疗。美国国家癌症研究所的研究人员将6种已被批准的抗艾滋病药物作用于实验室中培养出的多种癌细胞,结果发现,其中3种药物能显著延缓癌细胞生长。这3种药物中最有效的是奈非那韦,它不仅能够抑制细胞中降解蛋白质的酶的活动,也可以阻止注射了癌细胞的实验鼠体内的肿瘤生长,是“鸡尾酒疗法”的基本药物之一。由于该产品生产工艺复杂,原料及中间体价格昂贵,生产过程安全控制较高,因此开发新的制备工艺,降低生产成本引起人们广泛关注。众多的文献和专利报道了各自的制备方法。
目前有文献报导了其制备方法,具体如下:
EP604185A1报道的合成方法需要进行三次快速层析,然后在-78℃的低温下用CH2Cl2重结晶纯化,收率仅为26.2%。
WO2002064553A1、EP0774453和WO9845271A1披露的方法或工艺路线长,或大量使用易燃易爆的化学品,因此人们仍在不停探索新的合成工艺,以满足医疗领域的需要。
(三)发明内容
本发明的目的在于克服上述不足,提供一种反应安全性高、产品收率相对较高、产品纯度高、熔点旋光度好、成本低的合成N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的方法。
本发明的目的是这样实现的:一种N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法,其特征在于所述方法是以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸为起始原料,经重氮化、选择性还原和水解制得,所述方法包括如下工艺步骤:
步骤一、重氮化
将吡啶和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶剂I中,在温度为-60~-20℃下反应0.5~2h,加入重氮甲烷的乙醚溶液,反应1~4h,反应进行完全后,加入饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷,将反应体系升温至室温,用等体积饱和氯化钠洗涤,减压蒸馏去除多余溶剂I即获得中间化合物I,
所述有机溶剂I是甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一种;该有机溶剂中N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比浓度为8%~12%;
所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比浓度为5~15%;
所述N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化剂的投料摩尔比为N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸∶重氮甲烷∶吡啶∶酸活化剂=1∶1~2∶1~2∶1~2,
所述的酸活化剂是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、PCl3、PCl5、SO2Cl2中的一种,
步骤二、选择性还原
滴加5~15%重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物I的有机溶剂II中,在-5~-40℃下保温反应1-2h,反应完成后,用饱和氯化钠洗涤,减压蒸馏去除多余有机溶剂II即得化合物II粗品,
所述中间化合物I与氯化氢的投料摩尔比为中间化合物I∶氯化氢=1∶1~2;
所述有机溶剂II是四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一种,该有机溶剂II中中间化合物I的重量百分比浓度为1~3%,
步骤三、水解
将化合物II粗品倒入含有催化剂的有机溶剂IH中,-10~-30℃下保温反应1-4h,然后用无机酸酸化反应产物至PH=2~4,加入与反应溶液等体积的环己烷,静置3-4h,然后离心、漂洗、干燥,即获得(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇,
所述化合物II粗品与催化剂的投料摩尔比为化合物II粗品∶催化剂=1∶1~2;
所述的催化剂是异丙醇铝、NaBH4或KBH4中的一种;
所述无机酸是HCl、HSO4或稀H3PO4中的一种;
所述有机溶剂III是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一种,该有机溶剂III中催化剂的重量百分比浓度为5~10%。
本发明方法工艺简便,原料易得,成本低,适于工业化的生产,产品总摩尔收率达65%,熔点旋光度好,产品光学纯度达99%以上,可用于合成奈非那韦药物,产品生产过程不使用有毒的原料和溶剂,因此生产过程安全可靠。
(四)具体实施方式
本发明涉及的N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法,所述方法是以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸为起始原料,经重氮化、选择性还原和水解制得,所述方法包括如下工艺步骤:
步骤一、重氮化
将吡啶和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶剂I中,在温度为-60~-20℃反应0.5~2h,加入重氮甲烷的乙醚溶液,反应1~4h,反应进行完全后,加入饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷,将反应体系升温至室温,用等体积饱和氯化钠洗涤,减压蒸馏去除多余溶剂I即获得中间化合物I,
所述有机溶剂I是甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一种;该有机溶剂I中N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比浓度为8%~12%;
所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比浓度为5~15%;
所述N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化剂的投料摩尔比为N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸∶重氮甲烷∶吡啶∶酸活化剂=1∶1~2∶1~2∶1~2。
所述的酸活化剂是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、PCl3、PCl5、SO2Cl2中的一种,
其反应通式为:
步骤二、选择性还原
滴加5~15%重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物I的有机溶剂II中,在-5~-40℃保温反应1-2h,反应完成后,用饱和氯化钠洗涤,减压蒸馏去除多余有机溶剂II即得化合物II粗品,
所述中间化合物I与氯化氢的投料摩尔比为中间化合物I∶氯化氢=1∶1~2;
所述有机溶剂II是四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一种,该有机溶剂II中中间化合物I的重量百分比浓度为1~3%,
其反应通式为:
步骤三、水解
将化合物II粗品倒入含有催化剂的有机溶剂III中,-10~-30℃保温反应1-4h,然后用无机酸酸化反应产物至PH=2~4,再通过浓缩、溶解和析晶从反应产物中收集本反应的目标产物——中间体N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇。
所述化合物II粗品与催化剂的投料摩尔比为化合物II粗品∶催化剂=1∶1~2;
所述的催化剂是异丙醇铝、NaBH4或KBH4中的一种,
所述无机酸是HCl、HSO4或稀H3PO4中的一种;
所述有机溶剂III是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一种,该有机溶剂III中催化剂的重量百分比浓度为5~10%;其反应通式为:
按照本发明优选的技术方案,所有反应必须在无水条件下进行,因此所采用的溶剂以及所反应的物料均先进行脱水处理。
按照本发明优选的技术方案,步骤三在反应结束后,加入与反应溶液等体积的环己烷,静置3-4h,然后离心、漂洗、干燥,即获得(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇。
本发明的生产方法,工艺简便,原料易得,适于工业化的生产,产品总摩尔收率达65%,产品光学纯度达99%以上,可用于合成奈非那韦药物,产品生产过程不使用有毒的原料和溶剂,因此生产过程安全可靠。
实施例:
步骤一、将8kgN-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸溶于100L醋酸乙酯中,将其冷却至-50℃,保持在该温度以下,加入4.3L吡啶和3L氯甲酸乙酯,0.5h后加入重氮甲烷的乙醚溶液28Kg(重氮甲烷的重量百分比浓度为10%)。TLC显示反应已进行完全后,加入3L饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷,将反应体系自然升温至室温,用等体积饱和氯化钠洗涤一次,减压蒸馏去除多余醋酸乙酯得中间化合物I。
步骤二、将15kg中间化合物I溶解于300L无水醋酸乙酯中,将其冷却至-10℃,保持该温度的情况下,滴加10%重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液60Kg。TLC显示反应完成后,用饱和氯化钠洗涤两次,减压蒸馏去除多余无水醋酸乙酯得化合物II粗品。
步骤三、将15kg催化剂异丙醇铝溶解于300L甲苯中,冷却至-20℃,加入20kg化合物II粗品,TLC显示反应完成以后,用10%的盐酸溶液调PH值至3,然后加入200L环己烷,搅拌5min后静置4h,然后将料液过滤,滤饼用环己烷洗涤后烘干,得到光学纯度为99.62%的目标产物N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇,三步摩尔总收率为65%。